DE3781250T2 - Verwendung vom "cartilage-inducing faktor b(cif-b)" zur herstellung eines arzneimittels gegen das wachstum von tumoren. - Google Patents
Verwendung vom "cartilage-inducing faktor b(cif-b)" zur herstellung eines arzneimittels gegen das wachstum von tumoren.Info
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Description
- Die Erfindung fällt in das Gebiet der onkostatischen Verbindungen und betrifft insbesondere die Verwendung eines Peptids mit der Bezeichnung CIF-B oder TGF-β zum Hemmen des Tumorwachstums.
- In der (am 22. Januar 1986 unter der Veröffentlichungs-Nummer 0169016 veröffentlichten) europäischen Patentanmeldung 85304848.6 sind zwei aus Rindern gewonnene CIF's mit den Bezeichnungen CIF-A und CIF-B beschrieben. Beide haben bei Bestimmung durch SDS-PAGE-Analyse ein Molekulargewicht von etwa 26 000 Dalton und sind Dimere. Jedes von ihnen hat in vitro eine chondrogene Eigenaktivität, die durch die Erzeugung des knorpelspezifischen Proteoglycans in einer Agarosegel-Modellkultur mit Mesenchymzellen von Rattenföten nachweisbar ist. Dagegen hat keine dieser beiden Substanzen eine chondrogene Eigenwirksamkeit in vivo. Die Bestimmung der Aminosäurensequenz von CIF-A hat ergeben, daß sie mit der Aminosäurensequenz identisch ist, die für ein aus der Humanplazenta gewonnenes Polypeptid mitgeteilt worden ist, das als eine Umwandlung vom Betatyp bewirkender Wachstumsfaktor (BGF-β) bezeichnet wird. Die Teilsequenz mit endständigem N des CIF-B unterscheidet sich von der des TGF-β (elf der ersten dreißig Aminosäuren am endständigen N sind unterschiedlich). Es ist festgestellt worden, daß CIF-B eine neue Form von TGF-β ist, und er wird manchmal als TGF-β2 bezeichnet. Beide CIF's zeigen im TGF-β-Assay eine Aktivität (die Fähigkeit zum Anregen eines verankerungsunabhängigen Wachstums von normalen Nierenzellenkolonien von Ratten in Weich-Agar-Agar).
- In der (am 11. März 1987 unter Nr. 0213776 veröffentlichten) EPA 86306000.0 ist angegeben, daß beide CIF's eine entzündungshemmende Aktivität haben und die Vermehrung von mitogenstimulierten T-Zellen und die Aktivierung von B-Zellen hemmen. Dort ist ferner angegeben, daß CIF in den Zentren der Hämatopoiese und der Lymphopoiese lokalisiert ist und daher zur Behandlung von Indikationen nützlich sein kann, die einer Fehlfunktion oder Dysfunktion der Hämatopoiese oder Lymphopoiese zugeordnet werden.
- Aus Rindernieren, der Humanplazenta und Humanthrombozyten gewonnenes TGF-β wird in der (am 29. März 1984 unter Nr. WO84/01106 veröffentlichten) internationalen Patentanmeldung PCT/US83/01460 und in der (am 19. Dezember 1984 unter Nr. 0128849 veröffentlichten) EPA 84450016.5 beschrieben. In diesen Anmeldungen werden Daten mitgeteilt, aus denen hervorgeht, daß TGF-β in Kombination mit EGF oder TGF-α die Zellenvermehrung in dem vorgenannten Assay in der Weich-Agar-Agar-Kultur fördert und in einem Wundenheilmodell in weichem Rattengewebe die Zellenvermehrung und die Proteinablagerung fördert.
- Es ist gezeigt worden, daß TGF-β einem als Wachstumshemmer (growth inhibitor = GI) erkannten Polypeptid ähnlich oder sogar mit ihm identisch ist, das durch Reinigung eines mit Nierenzellen von Affen konditionierten Kulturmediums BSC-1 gewonnen wird (Tucker, R.F., u. a., Science (1984) 226:705). Es wurde festgestellt, daß sowohl TGF-β als auch GI das Wachstum verschiedener Tumorzellenlinien hemmen können (Assoian, R.K., u. a., Cancer Cells 3 / Growth Factors and Transformation, Cold Spring Harbor Laboratory, Juni 1985, S. 59 - 64, und Moses, H.L., u. a., Cancer Cells 3 / Growth Factors and Transformation, ebenda, S. 65 - 71).
- Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß CIF-B (TGF-β2) onkostatisch wirksam ist. Somit schafft die Erfindung für CIF-B eine neue Verwendung, und zwar als Medikament zum Hemmen des Tumorwachstums.
- Figur 1 ist ein Graph, in dem die Versuchsergebnisse des nachstehenden Beispiels 1 dargestellt sind.
- Die Reindarstellung von homogenem CIF-B aus demineralisiertem Knochen und die Kennzeichnung der reinen Polypeptide sind in der europäischen Patent-Veröffentlichung Nr. 0169016 beschrieben.
- Natürlicher CIF-B von Rindern ist ein Homodimer, das bei Bestimmung durch SDS-PAGE-Analyse ein Molekulargewicht von etwa 26 000 Dalton hat. Es hat am endständigen N folgende Aminosäurensequenz:
- CIF-B ist (hinsichtlich der Herabsetzung seiner biologischen Aktivität) gegenüber Wärme oder einer Trypsinbehandlung relativ unempfindlich, verliert aber seine Aktivität bei seiner Reduktion mit Mitteln wie dem 2-Mercaptoethanol oder Dithiothreitol.
- Als "CIF-B" werden hier das vorgenannte Polypeptid von Rindern bezeichnet sowie die entsprechenden Polypeptide, die aus anderen Säugetierarten gewonnen worden sind, z. B. aus Menschen, Schweinen, Schafen und Pferden, und synthetische Analoga (Muteine) der Polypeptide von Rindern oder anderen Säugetieren. Die Analoga haben gewöhnlich eine im wesentlichen ähnliche Aminosäurensequenz, (d. h., ihre Sequenz ist mindestens zu etwa 90 % mit der der jeweiligen natürlichen Art identisch). Diese Polypeptide können aus natürlichen Quellen gewonnen oder durch CNA-Rekombinationstechnologie erzeugt werden. Rekombinierte Polypeptide können sich von dem natürlichen Polypeptid in anderer Hinsicht als in der Aminosäurensequenz unterscheiden (z. B. durch das Fehlen der Glycosylation).
- Es wird angenommen, daß die onkostatische Aktivität des CIF-B ebenso wie seine anderen biologischen Aktivitäten nicht artenspezifisch ist. Beispielsweise ist von einer Säugetierart stammender CIF-B auch bei seiner Applikation an eine andere Säugetierart wirksam. Zum Vermindern der Wahrscheinlichkeit einer Immunogenität soll das Polypeptid jedoch vorzugsweise von der Art stammen, zu der auch das Behandlungsobjekt gehört. CIF-B wird als Onkostat vor allem zur Behandlung von krebskranken Menschen verwendet werden, doch können beim Vorhandensein von Neoplasmen auch Haustiere behandelt werden, wie Rinder, Schafe und Schweine, ferner Tiere für Sportzwecke und in Wohnungen gehaltene Tiere, wie Hunde, Katzen und Pferde.
- CIF-B kann als Onkostat zum Behandeln von zellulären Neoplasmen jeder Art verwendet werden, zu denen Karzinome, Myelome, Melanome und Lymphome gehören. Besonders bevorzugte Ziele sind Karzinome der Brust und der Lunge, des Dickdarms und der Eierstöcke. Je nach der Art und dem Entwicklungsgrad des zu behandelnden Neoplasmas kann CIF-B lokal oder systemisch appliziert werden. Zur lokalen Applikation kann man eine onkostatisch wirksame Menge von CIF-B in einem Ansatz mit einer pharmazeutisch verwendbaren Trägersubstanz zur parenteralen Applikation injizieren oder als Feststoff oder halbfesten Stoff implantieren, und zwar in einer Form, in der er anhaltend oder gesteuert abgegeben wird, oder in einer anderen Form.
- Man kann den Onkostaten auch insbesondere festen Tumoren zuführen, zu denen auch inoperable Tumoren gehören, und dabei bekannte Kathetertechnologien zur lokalen Zuführung durch die zu dem Tumor führende Arterie anwenden. Dabei kann der Onkostat mit einem gefäßverschließenden Mittel, beispielsweise mit injizierbarem Kollagen, gemischt werden, um die Perfursion des Tumors zu vermindern und gleichzeitig für eine lokale Zuführung des onkostatischen Mittels zu sorgen. Damit eine hohe Dosierung von CIF-B in der Tumormasse aufrechterhalten wird, kann man mit Klemmen einen Abfluß über die Venen verhindern.
- Zur systemischen Applikation werden onkostatisch wirksame Mengen von CIF-B mit üblichen Trägersubstanzen (z. B. mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit Zuckerlösungen) gemischt, wie sie zum Injizieren von wasserlöslichen Proteinen in den Blutkreislauf verwendet werden. Sie können aber auch zu einem Präparat mit Depotwirkung angesetzt werden, das das CIF während eines längeren Zeitraums in den Blutkreislauf abgibt. Bei systemischen Applikationen kann der Faktor bestimmten Tumorzellen dadurch zugeführt werden, daß der CIF mit einem Antikörper gegen ein oder mehrere tumorspezifische Zellenoberflächenantigene konjugiert wird. Eine stärkere Zytotoxizität gegen Tumorzellen kann erzielt werden, indem der CIF-B mit ¹³¹J oder anderen zytotoxischen Mitteln radioaktiv markiert wird. Der CIF-B kann leicht jodiert werden und behält dabei seine volle biologische Aktivität. Monoklonale Antikörperpräparate mit spezifischer Wirkung gegen bestimmte Arten von Tumoren, wie Brust- und Eierstocktumoren, sind in der Wissenschaft bekannt. Man kann in den Ansatz gegebenenfalls auch andere Onkostate oder chemotherapeutische Medikamente aufnehmen.
- Als "onkostatisch wirksam" wird eine Dosis bezeichnet, die die Vermehrung von Tumorzellen nennenswert (> 50 %) hemmt. Eine Hemmung um 50 % wird im allgemeinen bei CIF-B-Konzentrationen einer Größenordnung von 0,2 Mikrogramm/ml beobachtet; bei 10 Mikrogramm/ml wird eine Sättigung erzielt. Die Hemmung in vivo kann durch Überwachung der Tumorbelastung des Patienten überwacht werden. Die bei einer gegebenen Behandlung onkostatisch wirksame Menge von CIF-B ist von dem Patienten, der Art und dem Entwicklungsgrad des zu behandelnden Krebses und der Art der Applikation abhängig. Im allgemeinen liegen die an erwachsene Menschen applizierten Mengen im Bereich von 0,1 bis 1000 Mikrogramm. Bei lokaler Applikation (z. B. zum Behandeln eines festen Tumors) werden normalerweise Mengen im unteren Teil dieses Bereiches verwendet, gewöhnlich Mengen von 0,1 bis 10 Mikrogramm. Für eine systemische Applikation werden wegen der Clearance oder sonstiger das Polypeptid in situ inaktivierender Einflüsse Mengen im oberen Teil des Bereiches (0,1 bis 10 Mikrogramm) verwendet.
- Durch die nachstehenden Beispiele soll die onkostatische Wirksamkeit des CIF-B weiter erläutert werden. In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet: Gdn.HCl = Guanidinhydrochlorid; EDTA = Ethylendiamintetraessigsäure; CM = Carboxymethyl; HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie; SDS-PAGE = Elektrophorese mit Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel; DMEM = nach Dulbesso modifiziertes Eaglesches Kulturmedium; (¹²&sup5;J)IdUdr = 5-[¹²&sup5;J]jodo-2-desoxyuridin; DNS = Desoxyribonukleinsäure.
- Aus demineralisiertem Knochenpulver wurde gereinigtes CIF-B gemäß der Lehre der europäischen Patentanmeldung 85304848.6 gewonnen. Kurz gesagt wurden Metatarsalknochen von Rindern 16 Stunden in 0,5 M HCl bei 4 ºC demineralisiert und wurden die Peptide durch Extraktion mit 4 M Gdn.HCl/1 mM N-Ethylmaleimid/10 mM EDTA bei pH 6,8 löslichgemacht. Danach wurden die CIF's durch Gelfiltration auf einer Säule aus Sephacryl S-200 gereinigt, die mit 4 M Gdn.HCl/0,02% Natriumazid/10 mM EDTA bei pH 6,8 im Gleichgewicht gehalten wurde, worauf eine Kationenaustausch- Chromatographie auf CM-Cellulose mit einem linearen NaCl- Gradienten von 10 bis 400 mM in 6 M Harnstoff/10 mM NaCl/1 mM N-Ethylmaleimid/50 mM Natriumacetat bei pH 4,5 durchgeführt wurde. Die abschließende Reinigung und die Trennung von CIF-B von CIF-A wurde durch HPLC mit Phasenumkehr auf C&sub1;&sub8;-Säulen durchgeführt, die mit von 0 auf 60 % ansteigendem Acetonitril in 0,1%-iger Trifluoressigsäure bei pH 1,9 durchgeführt wurde. Die Homogenität wurde durch SDS-PAGE- Analyse mit Silberbeizung und durch die Bestimmung der Aminosäurensequenz mit endständigem Amino nachgewiesen.
- Auf Gewebekulturplatten mit 96 Küvetten wurden Zellenlinien mit einer Konzentration von 3 . 10³ Zellen pro 50 Mikroliter DMEM gezüchtet, das 10 % Kalbfötusserum enthielt. Proben wurden in 0,2 M Essigsäure getestet und wurden für das Assay in sterilen Reagensgläsern von 12 mm x 75 mm lyophilisiert. Danach wurden die Proben erneut in DMEM mit 10 % Kalbfötusserum suspendiert und nach entsprechender Verdünnung in einer Menge von 50 Mikrolitern 5 Stunden nach dem Züchten auf der Platte in je drei Prüfküvetten gegeben. Nach einer 27 Stunden dauernden Inkubation bei 72 ºC in einer befeuchteten Atmosphäre aus 5 % CO&sub2; und 95 % Luft wurde (¹²&sup5;J)IdUdr, ein Thymidinanalogon, in 10 Mikrolitern Kulturmedium (37.10&supmin;¹&sup6; Bq/ml = 10 Mikrocurie/ml) zugesetzt. Die Zellen wurden weitere 24 Stunden lang inkubiert und nach diesem Zeitraum einmal mit phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, dann 10 min in 200 Mikrolitern Methanol fixiert und 15 min an der Luft getrocknet. Zum Messen des Wachstums der Zellen wurde in die DNS der Zellen (¹²&sup5;J)IdUdr eingeführt. Die Zellen wurden in 200 Mikrolitern 1 M NaOH 20 min bei 60 ºC solubilisiert, und markiertes Material wurde mit dem Titertek Supernatant Collection System gesammelt. Die Hemmung bzw. Förderung des Wachstums wurde durch die prozentuelle Abnahme bzw. Zunahme des Gehalts der behandelten Zellen an (¹²&sup5;J)IdUdr im Vergleich mit den unbehandelten Zellen festgestellt.
- Gemäß der von Iwata, K.K., u. a. in Canc. Res. (1985) 45: 2689-2694 gegebenen Beschreibung wurden Assays in 10 % Kalbfötusserum enthaltendem DMEM durchgeführt. In Platten mit je 6 Küvetten wurde eine 0,5 % Agar-Agar enthaltende Grundschicht von 1 ml gegossen. In 750 Mikrolitern eines Kulturmediums, das Zellen (2 . 10&sup4; Zellen/ml) und 0,3 % Agar- Agar enthielt, wurden sterile lyophilisierte Proben suspendiert. Das Gemisch wurde auf die Grundschicht gegossen und 15 min bei Zimmertemperatur erhärten gelassen. Dann wurden die Platten 1 bis 2 Wochen in einer befeuchteten Atmosphäre aus 5 % CO&sub2; und 95 % Luft bei 37 ºC inkubiert. Zum Bewerten der Küvetten wurde die Anzahl der Kolonien gezählt, die sich in acht zufällig gewählten Feldern geringerer Leistung gebildet hatten.
- Reiner CIF-A und reiner CIF-B (bestimmt durch SDS- PAGE und Analyse der Sequenz am endständigen Amino) wurden bei verschiedenen Konzentrationen auf nicht zusammenfließende Einschichtkulturen (3 . 10&sup4; Zellen/Küvette) einer bekannten Nerz-Epithelzellenlinie (CCl 64) gegossen, für die vorher nachgewiesen worden war, daß sie gegenüber tumorhemmenden Polypeptiden empfindlich ist. Die Kulturen wurden am vierten Tag mit (¹²&sup5;J)IdUdr (3,7 . 10&supmin;¹&sup6; Bq/ml oder 1 Mikrocurie/ml) markiert und am fünften Tag abgeerntet und wie oben beschrieben bewertet (In-Vitro-Assay-System). Zum Vergleich wurden identische Versuche mit aus Humanthrombozyten gewonnenem TGF-β durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Versuche mit CIF-A und CIF-B sind in der Figur 1 dargestellt. Die Werte für die Hemmung in Prozent sind der Durchschnitt von je drei Bestimmungen. Gemäß der Figur 1 werden für CIF-A und CIF-B gleiche Dosis-Wirkungs-Kurven erhalten, wobei sowohl für CIF-A als auch für CIF-B die Hälfte der maximalen Hemmung bei 0,5 ng/ml erhalten und eine Sättigung (Hemmung > 90 %) bei etwa 10 ng/ml erzielt wurde. Bei aus Humanthrombozyten gewonnenem TGF-β wurden ähnliche Dosis-Wirkungskurven erhalten wie bei den beiden CIF's. Ferner wurde bei Einschichtkulturen mit CCl 64 schon drei Tage nach der Behandlung mit den CIF's eine auffällige Veränderung der Morphologie der Zellen beobachtet. Diese beobachtete Wirkung war zwischen mit CIF-A bzw. CIF-B behandelten Kulturen nicht unterscheidbar. Zum Unterschied von den unbehandelten Kontrollproben, bei denen eine aufgequollene quaderförmige Morphologie erhalten wurde, sehen mit 7,8 ng/ml CIF-A oder CIF-B behandelte Zellen von CCl 64 stark abgeflacht aus und ist ihr Phänotyp dem eines normalen abgeflachten Lungenepithels sehr ähnlich.
- Bei der Verwendung von CIF-B in einer Konzentration, mit der auf Grund der in Figur 1 dargestellten Dosis- Wirkungs-Kurve die maximale Hemmung von CCl 64 erzielt wird, wurden verschiedene Humanzellen und Nichthumanzellen, und zwar einerseits Tumorzellen als auch "normale" Zellen, in dem vorstehend beschriebenen In-Vitro-Assay-System hinsichtlich des Einflusses von CIF-B auf ihr Wachstum getestet. Zu Plattenkulturzellen (3000 Zellen/Küvette) wurde am ersten Tag CIF ( > 10 ng/ml) zugesetzt. Die Kulturen wurden vierten Tag mit (¹²&sup5;J)IdUdr markiert und am fünften Tag abgeerntet. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben. TABELLE 1 Einfluß von CIF-B auf das Wachstum von verschiedenen Zellenlinien in einer Kultur Aufnahme von ¹²&sup5;J IdUdr Zellenlinie Hemmung % Anregung % Humantumor Lungenkarzinom A594 Lungenadenokarzinom 2981 Melanom A375 Epidermoidkarzinom A 431 MCF-7 Rhadomyosarkom A673 Normale Zellen Human-Lungenfibroblaste (WI 38) Humanfibroblaste (Sagamoto) Normale Nierenzellen von Ratten (SA&sub6;) Nichthumanzellen Nerz-Lungenzellen CCl 64 SR Balb/C (nach Schmidt-Rupin-RSV-Transformation)
- Wie in der Tabelle 1 für die verschiedenen geprüften Human-Tumorzellen angegeben ist, wurde bei den Zellenlinien von Human-Lungenkarzinomen die stärkste Hemmung von 48 % bzw. 46 % erzielt. Auch ein Melanom und ein Brustkarzinom erwiesen sich als empfindliche Zielzellen.
- Eine geringere Hemmung von 24 % wurde bei einer Zellenlinie eines Epidermoidkarzinoms (A431) festgestellt. Bei einigen Zellenlinien wurde eine nur minimale oder gar keine Empfindlichkeit für CIF-B festgestellt. Z. B. wurde bei der Zellenlinie A673 eines Rhamdomyosarkoms im späten Stadium bei keiner getesteten Konzentration eine erkennbare Hemmung festgestellt. Die Hemmwirkung von CIF-B ist nicht auf Zellen humanen Ursprungs eingeschränkt, sondern war (wie aus der Figur 1 hervorgeht) auch bei der Epithelialzellenlinie CCl 64 von Nerz ausgeprägt (> 90 %). Dagegen wurde bei Murinzellen, die durch den Schmidt-Rupin-Stamm des Rous-Sarkomvirus (SR Balb/C) transformiert worden waren, nur eine minimale Hemmung festgestellt. Andererseits wurden einige nichttransformierte Zellenlinien durch CIF-B nicht gehemmt, sondern angeregt. Sowohl bei Human-Lungenzellen (WI 38) als auch bei Sagamotofibroblasten wurde eine Anregung der DNS-Synthese festgestellt, und zwar um 119 % bei WI 38 und um 188 % bei Sagamoto-Fibroblasten. Kulturen von normalen Nierenzellen von Ratten wurden ebenfalls bei Konzentrationen angeregt, mit denen Zielzellen von Tumoren gehemmt wurden.
- Die Wirksamkeit von CIF-B als Onkostat auf Human- Lungenkarzinomzellen (A549) wurde mit dem vorstehend beschriebenen Weich-Agar-Agar-Assay getestet. Die Zellen (2 . 10&sup4;) wurden mit homogenen Zubereitungen von CIF-B in verschiedenen Konzentrationen gemischt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben. Die für die Weich- Agar-Agar-Kolonien angegebenen Werte sind jeweils die Durchschnittszahl der Kolonien mit einem Durchmesser > 20 Zellen pro acht zufällig ausgewählten Feldern geringer Leistung bei einer Auswertung 10 Tage nach dem Impfen. TABELLE 2 Einfluß von CIF-B auf das Wachstum von Zellen von Human- Lungenkarzinomen in Weich-Agar-Agar Kontrollkultur (keine Zusätze) Kolonien in Weich-Agar-Agar
- Aus der Tabelle 2 geht hervor, daß bei Plattenkulturen, die mit Tumorzellen geimpft waren, die nur 1,0 ng/ml CIF-B enthielten, die Anzahl der Kolonien geringer war. Bei diesen niedrigen Konzentrationen ist die Verkleinerung der Kolonien noch auffälliger. Die Hemmung, die hinsichtlich der Anzahl der Kolonien der Hälfte der maximalen Hemmung entspricht, wird bei etwa 5 ng/ml erzielt (Abnahme 47 %). Bei einer Konzentration von 20 ng/ml hatten die restlichen festgestellten Kolonien eine Größe von nur 20 bis 30 Zellen.
- Zur Bewertung der onkostatischen Wirksamkeit von CIF-A und CIF-B auf ein verankderungsunabhängiges Wachstum von primären Humantumorzellen in Agar-Agar wurden mit dem Weich-Agar-Agar-Assay weitere Versuche durchgeführt (Tabelle 3). Die CIF's wurden bei 10 und 100 ng/ml getestet. Es wurden vier verschiedene Adenokarzinome getestet, die aus Brust- und Eierstockgewebe gewonnen worden waren, ferner ein Lymphom und ein Tumor unbekannter Ätiologie. In diesen Versuchen hat sieh CIF-B als der potentere Onkostat erwiesen und bei 3 von 4 getesteten Adenokarzinomen die Bildung von Kolonien zu 100 % und bei den anderen Zellen zu 90 % gehemmt. Die von CIF-A mit entsprechenden Konzentrationen bewirkte Hemmung lag im Bereich von 60 bis 97 %. Bei diesen Zellen wurde mit CIF-B in entsprechenden Konzentrationen eine Hemmung von 70 % bzw. 95 % erzielt. Die Tumorzellen unbekannter Ätiologie wurden durch CIF-B ebenfalls stärker gehemmt als durch CIF-A.
- Es ist interessant, daß die Vermehrung von mehreren der getesteten Tumorzellen durch 18 verschiedene chemotherapeutische Medikamente nicht gehemmt wurde. Zu diesen gehören Adriamycin, Platin und 5-Fluoruracil. Diese Zellen waren aber für CIF-B sehr empfindlich und wurden bei einer Konzentration des Faktors von 100 ng/ml zu 100 % gehemmt. Unter Bedingungen, unter denen die Hemmung der Zellenvermehrung der durch CIF-B bewirkten vergleichbar war, betrug im Vergleich mit bestimmten chemotherapeutischen Medikamenten, wie 5-Fluorouracil und Platin, die Potenz von CIF-B auf molarer Basis das 10 0000- bis 100 000-fache der Potenz der genannten Medikamente. TABELLE 3 Probe-Nr. Ursprung Typ Brust Eierstock unbek. Adenok. Lymphom
Claims (4)
1. Verwendung von CIF-B (TGF-β2) zum Erzeugen
eines Medikaments zum Behandeln von Krebs.
2. Verwendung von CIF-B nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das CIF-B die folgende
Aminosäurenteilsequenz mit endständigem N enthält:
3. Verwendung von CIF-B nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der Krebs ein Karzinom,
Adenokarzinom, Melanom oder Lymphom ist.
4. Verwendung von CIF-B nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Karzinom, Karzinom ein Brust-, Lungen-,
Dickdarm- oder Eierstockkarzinom ist.
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