DE3780618T2

DE3780618T2 - Verwendung von buspiron zur verbesserung des kurzzeitgedaechtnisses.

Info

Publication number: DE3780618T2
Application number: DE8787307054T
Authority: DE
Inventors: Marc T Alderdice
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1986-10-07
Filing date: 1987-08-10
Publication date: 1993-01-21
Anticipated expiration: 2007-08-11
Also published as: JPH045648B2; DE3780618D1; US4687772A; EP0276536A2; EP0276543A2; EP0276536B1; EP0276543A3; EP0276536A3; ATE78399T1; JPS63101324A

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein biologisch wirksames, den Körper behandelndes medikamentöses Verfahren unter Anwendung der Pyrimidinverbindung 8-[4-[4-(Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon.
Diese Pyrimidinverbindung, mit der sich die vorliegende Erfindung beschäftigt, besitzt die folgende Strukturformel
und ist unter dem Namen Buspiron bekannt. Das Hydrochloridsalz davon wurde im Stand der Technik als MJ 9022-1 und als Buspironhydrochlorid bezeichnet. Andere Säureadditionssalze davon werden durch Kombination von "Buspiron" mit einem geeigneten Wort benannt, um die Säure zu definieren, aus der sie hergestellt werden, wie z.B. "Buspironhydrochlorid". Bei letzterem handelt es sich um den United States Adopted Name (USAN); vgl. J. American Med. Assoc. 225, 520 (1973).
Die Synthese der Verbindung und ihre psychotropen Eigenschaften sind in den folgenden Patenten und Publikationen beschrieben:
1. Y.H. Wu, et al, J. Med. Chem., 15, 477 (1972).
2. Y.H. Wu, et al., US-PS 3 717 634, veröffentlicht am 20. Februar 1973.
3. L.E. Allen, et al., Arzneim. Forsch., 24, Nr.6, 917-922 (1974).
4. G.L. Sathananthan, et al., Current Therapeutic Research, 18/5, 701-705 (1975).
5. Y.H. Wu, et al., US-PS 3 976 776, veröffentlicht am 24. August 1976.
Die Verwendung von Buspironhydrochlorid als neues Mittel gegen Angst zur Behandlung von neurotischen Patienten is beschrieben in G.P. Casten, et al., US-PS 4 182 763, veröffentlicht am 9. Januar 1980. Eine "New Drug Application" (NDA) wurde von der U.S. Food & Drug Administration für die Verwendung von Buspiron bei der Behandlung allgemeiner krankhafter Angstzustände genehmigt.
Die Nützlichkeit von Buspiron bei der Behandlung anderer Krankheiten wurde ebenfalls beschrieben. Allen, et al., US-PS 4 438 119, veröffentlicht am 20. März 1984, beschrieben die Verwendung von Buspiron zur Linderung extrapyramidaler motorischer Erkrankungen.
Gegenwärtig werden andere klinische Untersuchungen durchgeführt, um die Verwendung von Buspiron bei panischen Erkrankungen sowie bei der Behandlung sexueller Dysfunktion zu untermauern. Die Verwendung von Buspiron zur Linderung panischer Erkrankungen wird in der US-A-4 634 703 und die Verwendung von Buspiron zur Behandlung sexueller Dysfunktion wird in der US-A- 4 640 921 beschrieben. I. Lucki et al., diskutieren in Psychopharmacology, Band 89, Nr.4, (1) die differentiellen Effekte der anxiolytischen Wirkstoffe Drazepam und Buspiron auf das Gedächtnis. Es wurde gefunden, daß 5 mg oder 10 mg Dosen von Buspiron keinen Einfluß auf ein verzögertes Erinnerungsvermögen bezüglich verbaler Information besitzen.
Die vorliegende Erfindung ist vom vorliegenden Stand der Technik dadurch zu unterscheiden, daß sie eine unerwartete Verwendung betrifft und zwar eine Verwendung, die von einer Applikation bei den oben beschriebenen Erkrankungen unterschieden werden kann. Die Anwendbarkeit bei irgendeiner oder bei allen diesen klinischen Erkrankungen würde die Verwendung von Buspiron zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses weder vorschlagen noch in irgendeiner Weise naheliegend erscheinen lassen.
Die Nützlichkeit anderer Stoffe zur Verbesserung des Gedächtnisses wurde bereits beschrieben, obwohl es keinen Wirkstoff gibt, der gegenwärtig als Standard für eine solche Verwendung akzeptiert worden wäre. Das Gebiet wird im allgemeinen weiter kompliziert hinsichtlich der Anwendbarkeit einer Verbesserung, d.h. ob eine Verbesserung eine Normalisierung einer kognitiven Funktion in einer geschädigten Population, eine übernormal erhöhte Leistung in einer ungeschädigten Population oder eine Gedächtnisverbesserung unabhängig vom Grad der Schädigung darstellt. Jedenfalls wurde berichtet, daß pharmakologische Wirkstoffe zu einer kognitiven Verbesserung in verschiedenen Populationen von behandelten Menschen führten. Einige Beispiele für solche Populationen sind geriatrische Individuen, Patienten mit Alzheimer'scher Krankheit, Patienten mit Demenz, kognitiv geschädigte Patienten, Angst-Patienten und normale Individuen. Substanzen, welche bei diesen Studien verwendet wurden, umfassen cholinerge, präsynaptische Mittel, wie Cholin, Piracetam, 4-Aminopyridin und Lecithin; synaptische Mittel, wie z.B. Physostigmin; und postsynaptische Mittel, wie Arecholin. Verschiedene Mittel, wie Vasopressin und Naloxon, und Vasodilatoren, wie Cyclospasmol und Hydergin wurden ebenfalls beschrieben. Keine dieser Verbindungen weist jedoch auf die Verwendung von Buspiron zur Verbesserung des Gedächtnisses hin.
Die folgenden speziellen Literaturstellen können als repräsentativ für den Stand der Technik in Bezug auf Berichte über die Gedächtnisförderung durch pharmakologische Mittel betrachtet werden.
Friedman, et al., New England Journal of Medicine, 304;1490-1491 (1981) berichten über eine Untersuchung von zehn Patienten mit leichter bis moderater Gedächtnisschädigung, welche mit Cholin und Piracetam sieben Tage behandelt wurden. Eine mittlere Verbesserung von 70% bei der Wiedererlangung des Verbalgedächtnisses wurde beobachtet.
Wesseling, et al., New England Journal of Medicine, 310:985-989 (1984) beschrieben eine Studie an 14 Patienten mit Alzheimer-Krankheit, denen 12 Wochen 4-Aminopyridin in einer randomisierten Doppelblind-Cross-Over-Studie verabreicht wurde. Die Behandlung mit 4-Aminopyridin führte zu einer signifikanten Verbesserung bei Kurzzeitgedächtnistests mit den Patienten.
Davis, et al., American Journal of Psychiatry, 139:1421- 1424 (1981) beschreiben eine Verbesserung bei Wiedererkennungs- Gedächtnistests mit 10 Alzheimer-Patienten, denen Physostigmin verabreicht wurde. Davis, et al., Science, 201:272-274 (1978) berichteten jedoch, daß Physostigmin bei normalen Individuen in signifikanter Weise Langzeitgedächtnisprozesse, jedoch nicht Kurzzeitgedächtnisprozesse fördert.
Sitaram, et al., Science, 201:274-276 (1978) berichten, daß Arecholin in signifikanter Weise regelmäßiges Lernen bei normalen menschlichen Individuen fördert.
Shader, et al., Journal American Geriatric Society, 22:107-113 (1974) berichten, daß Hydergin-behandelte Patienten eine kleine aber signifikante Verbesserung im Kurzzeitgedächtnis zeigten.
Insgesamt ist aus dem Stand der Technik keine Lehre oder kein Hinweis darauf entnehmbar, daß Buspiron und dessen pharmazeutisch verträglichen Salze zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses geeignet wären.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Buspiron oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses. Buspiron dient zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses. Das Medikament wird an denjenigen verabreicht, der einer solchen Behandlung bedarf. Die orale Verabreichung von Buspironhydrochlorid in einer Menge von etwa 20 - 60 mg/Tag wird gemäß bekanntem, bevorzugtem Dosierungsplan in Dosen aufgeteilt. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Buspiron und Verfahren zur pharmazeutischen Formulierung sind in den oben genannten Patenten von Wu et al., US-PS 3 717 634 und Casten et al., US-PS 4 182 763 beschrieben.

Kurze Beschreibung der Figuren

Fig. 1 zeigt die Bewertung des sofortigen Erinnerungsvermögens, welche das Kurzzeitgedächtnis reflektiert. Diese Bewertungen sind als mittlere Veränderungen in bezug auf die Grundbewertung dargestellt.
Fig. 1 zeigt eine graphische Darstellung der Erhöhung des Kurzzeitgedächtnisses für die Hochdosis-Buspirongruppe (20 - 30 mg/Tag). Es werden auch Bewertungen für die anderen drei Behandlungsarten gezeigt: Niedrige Dosis Buspiron (15 - 20 mg/Tag); Diazepam (15 - 20 mg/Tag); und Placebo. Die durchgeführten Vergleichsbestimmungen stellen die Abweichung der mittleren Bewertung für eine behandelte Gruppe von der Grundlinie (Vorstudie) dar. Die Bewertungen für den Erinnerungstest erhält man an den Tagen 1, 4 und 7 von Vorstudie und Studie.
In Fig. 2, die das verzögerte Gedächtnis darstellt, sind die Bewertungen des Erinnerungsvermögens als mittlere Veränderungen in den Testbewertungen, und zwar wieder im Vergleich mit der Grundlinienbewertung der Vorstudie für jede Gruppe dargestellt. Wie oben ergeben sich bei der Hochdosis- Buspirongruppe höhere Bewertungen an den Tagen 4 und 7 im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Eine Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses im Anschluß an die Verabreichung von Buspiron wurde beobachtet, als man die Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Untersuchung der Kurzzeitwirkungen von Buspiron und Diazepam bei Angst-Individuen analysierte. Bei der Studie handelte es sich um eine 7-tägige, randomisierte Doppelblindstudie an parallelen Gruppen, die vier Behandlungsgruppen mit 10 Patienten je Gruppe umfaßte. Die Individuen wurden willkürlich einer der folgenden vier Gruppen zugeordnet: Placebo, Diazepam (15-20 mg/Tag, verabreicht in drei Teildosen); niedrige Buspiron-Dosis (15-20 mg/Tag, verabreicht in drei Teildosen); und hohe Buspiron-Dosis (20-30 mg/Tag, verabreicht in zwei oder drei Teildosen). Sämtliche Gruppen umfaßten schließlich zehn bewertbare Patienten mit Ausnahme der Hochdosis-Buspirongruppe mit nur neun Patienten.
Bei sämtlichen Individuen der Studie handelte es sich um ambulante Patienten mit zumindest moderaten Angstsymptomen und welche die Bedingungen für generalisierte Angst-Störungen gemäß den diagnostischen DSM-III-Kriterien erfüllten. Dies ist dem mit klinischen Studien psychotroper Mittel betrauten Fachmann bekannt. Es wurden verschiedene Tests der psychomotorischen Funktion und des Verhaltens im Bezugszeitraum, d.h. etwa 1 Woche bis 3 Tage vor Beginn der Studie, und an den Tagen 1, 4 und 7 der Studie durchgeführt. Zu diesen Zeitpunkten wurden an jeden der Patienten für die relevanten Erinnerungstests Punkte vergeben.
Sowohl das unmittelbare als auch das verzögerte Erinnerungsvermögen wurden dadurch getestet, daß man Listen von jeweils 16 Wörtern jedem Individuum vorlas und es aufforderte, diejenigen Wörter zu wiederholen, an die es sich erinnerte, und zwar entweder sofort (unmittelbares Erinnerungsvermögen) oder 20 min nach Vorlesen der Liste (verzögertes Erinnerungsvermögen) . Bei der Ausarbeitung der Untersuchung wurde bei der Planung der Testphase berücksichtigt, daß diese Gedächtnistests nur durchgeführt und genau ausgewertet werden können, wenn sie nicht öfter als an jeden dritten Tag und einmal täglich durchgeführt werden.
Die für das unmittelbare Erinnerungsvermögen erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt. Der Grundwert für jede Behandlungsgruppe wurde bestimmt, indem man den Mittelwert der Patientenbewertungen für jede Behandlungsgruppe während der Voruntersuchungsphase ermittelte. Die anschließende Veränderung in der Bewertung während des zeitlichen Verlaufs der Untersuchung ist in Fig. 1 als Änderung der Grundbewertung für die einzelne Gruppe dargestellt. Am ersten Tag während der Behandlung (etwa 1 Stunde nach Verabreichung des Wirkstoffs) war bei den Buspirongruppen eine Tendenz zu verbessertem Gedächtnis, bezogen auf die Grundwerte, zu beobachten. Am Tag 4 zeigte die Hochdosis-Buspirongruppe eine Verbesserung sowohl hinsichtlich ihres Grundwertes als auch gegenüber den anderen Gruppen, jedoch zeigte die Niederdosis-Buspirongruppe keinen großen Unterschied zu den anderen Gruppen. Die Ergebnisse am Tag 7 waren mit denjenigen am Tag 4 im wesentlichen gleich. Die anderen Behandlungsgruppen zeigten eine Tendenz zur Verschlechterung, bezogen auf die Kontrollwerte.
Ein etwas anderes Muster erhält man als Ergebnis bei den Tests zum verzögerten Erinnerungsvermögen. Dies ist in Fig. 2 gezeigt. Diazepam zeigt eine signifikante Verschlechterung im Vergleich zu den Kontrollwerten während allen drei Zeitabschnitten, d.h. an den Tagen 1, 4 und 7. Die Placebogruppe zeigte ebenfalls eine signifikante Verschlechterung an den Tagen 4 und 7. Die Niederdosis-Buspirongruppe zeigte eine Verschlechterung am Tag 7. Demgegenüber zeigte die Hochdosis- Buspirongruppe keine signifikante Verschlechterung der mittleren Bewertung während der Untersuchung.
Faßt man die Ergebnisse der Gedächtnistests zusammen, so weisen die Ergebnisse darauf hin, daß Buspiron das Gedächtnis verbessert. Dies wird am klarsten demonstriert bei der Untersuchung des unmittelbaren Erinnerungsvermögens bei der Hochdosis-Buspirongruppe. Aufgrund der großen Streuung der individuellen Test-Bewertungen und der geringen Anzahl von Patienten in jeder Behandlungsgruppe gab es insgesamt keinen signifikanten Unterschied (p< 0,05) zwischen irgendeiner der behandelten Gruppen zu irgendeinem bestimmten Zeitpunkt. Obwohl für die Buspirongruppen eine statistische Signifikanz nicht erreicht werden konnte, so weisen die Daten doch auf eine höhere Gedächtnisleistung bei diesen Testgruppen im Vergleich zu der Diazepam- und der Placebogruppe hin. Wenn die Versuchsbedingungen aus bestimmten Gründen zu einer verschlechterten Erinnerung während des Versuchszeitraums bei allen Patienten geführt hätte (es sei an die zeitliche Abnahme der Bewertungen für die Placebogruppe erinnert), so könnte gefolgert werden, daß sogar eine größere Zunahme des unmittelbaren Erinnerungsvermögens für Buspiron, das diese Tendenz zur Verringerung des Gedächtnisses nicht zeigte, beobachtet worden wäre. Es erscheint außerdem vernünftig zu erwarten, daß ein noch deutlicherer Effekt auf die Gedächtnisverbesserung mit höheren Buspirondosen zu beobachten wäre.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Buspiron oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Buspiron und Methoden zur pharmazeutischen Formulierung sind in den oben erwähnten Patenten von Wu, et al. und Casten, et al. beschrieben, die beide bereits früher erwähnt wurden. Außerdem ist zu erwähnen, daß Buspiron mit keinem der Wirkstoffe strukturell verwandt ist, von denen berichtet wurde, daß sie eine Gedächtnisverbesserung bewirkten. Außerdem kann keine der bereits früher beschriebenen Verwendungsmöglichkeiten für Buspiron dessen Verwendung zur Gedächtnisverbesserung nahe legen.
Die Verabreichung von Buspiron kann auf parenteralem, oralem, sublingualem oder rektalem Weg, sowie durch nasale oder dermale Applikation erfolgen. Der orale Weg ist jedoch bevorzugt. Der klinische Dosierungsbereich zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses liegt wahrscheinlich etwa im Bereich von oder geringfügig über derjenigen Dosis, welche für eine Verwendung zur Behandlung von Angst empfohlen wird, kann jedoch in gewissem Umfang variieren. Im allgemeinen liegt die erwartete Menge für verabreichtes Buspiron bei weniger als etwa 100 mg/Tag, im allgemeinen im Bereich von etwa 30 - 80 mg, wobei etwa 20 - 60 mg bevorzugt sind. Da die Dosierung dem individuellen Patienten angepaßt werden sollte, besteht die übliche Praxis darin, mit einer Dosis von etwa 5 - 10 mg, zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht, zu beginnen und dann die Dosis jeden zweiten oder dritten Tag um 5 mg bei jeder Dosierungszeit zu erhöhen, bis das gewünschte Ansprechen beobachtet wird oder bis der Patient Nebenwirkungen zeigt. In einigen Fällen kann eine einzelne Tagesdosis anwendbar sein.

Claims

1. Verwendung von Buspiron oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses.

2. Verwendung von Anspruch 1, worin das Salz Buspironhydrochlorid ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Medikament für eine orale Verabreichung formuliert ist.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Medikament in Dosiseinheitsform vorliegt.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Dosiseinheit 5 bis 15 mg beträgt.