DE3751478T2

DE3751478T2 - Herstellungsverfahren einer viskositätsstabilen antisäurezusammensetzung.

Info

Publication number: DE3751478T2
Application number: DE3751478T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Feld; Wayne Grim; Richard Harwood; Joseph Luber
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer International Holdings Inc
Current assignee: Rhone Poulenc Rorer International Holdings Inc
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1987-03-05
Publication date: 1996-03-21
Anticipated expiration: 2007-03-06
Also published as: JPH07103039B2; JPH0899885A; WO1987005217A1; CA1283360C; JP2533754B2; JPH01501861A; AU607132B2; AU7161787A; EP0297109A1; ATE126697T1; EP0297109B1; EP0297109A4; DE3751478D1; US4744986A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Reizungen des Ösophagus und des Gastrointestinaltraktes brauchbar sind.
Schmerzen des Ösophagus, allgemein als Sodbrennen empfunden, ist ein Symptom für Magen-Reflux (gastrischen Reflux). Magen- Reflux tritt auf, wenn kleine Mengen Magensaft und/oder Gallensäuren in den unteren Teil des Ösophagus gelangen und eine Ösophagusreizung verursachen. Typischerweise verschlimmert sich der Magen-Reflux, der nach Mahlzeiten, insbesondere großen Mahlzeiten auftritt, wenn man sich nach vorne beugt oder sich hinlegt, und tritt allgemein bei Patienten mit einer Hiatushernie oder einer Schwäche des Ösophagussphinkters auf. Häufigeres Vorkommen von Magen-Reflux kann zu Entzündungen der Schleimhaut des Ösophagus führen und zu dem schwerwiegenderen Zustand der Reflux- Ösophagitis, bei dem ernstere Schäden oder Verlust des Pflasterepitheliums des unteren Teils des Ösophagus auftreten können. Wenn die Ösophagitis persistierend oder ernsthaft ist, kann sich eine entzündliche Blockierung des Ösophagus entwickeln.
Persistierender Magen-Reflux ist durch Versuche zur Verringerung des Magenvolumens, des Säuregehalts des Mageninhalts und beschleunigtes Entleeren des Magens behandelt worden. Die Verringerung des Magensäuregehalts wird üblicherweise durch häufige Einnahme, beispielsweise in stündlichen Intervallen, von Antacidumzubereitungen wie Aluminiumhydroxidgel oder Magnesiumhydroxid etc. bewirkt. Weitere Methoden zur Behandlung von Magen-Reflux schließen die Verabreichung von Medikamenten wie Bethanechol (Urecholin) und Metachloproamid (Reglan) ein, die den Tonus des unteren Ösophagussphinkters erhöhen und die Magenentleerung beschleunigen. Wenn diese Methoden den entzündlichen Prozeß nicht zur Umkehr bringen, wird oft eine chirurgische Behandlung empfohlen.
Ein weiterer Ansatz für das Problem des Magen-Refluxes umfaßt die Verabreichung einer Zubereitung, die einen gelatineartigen Schaum oder ein gelatineartiges Floß bildet, welches auf dem Mageninhalt schwimmt. Das schaumhaltige Antacidum gelangt vor dem Mageninhalt in den Ösophagus, wenn Reflux auftritt, und trägt zum Schutz der Schleimhaut vor weiteren Reizungen bei. Der gelatineartige Schaum wird durch die Kombination eines säureunlöslichen gelatineartigen Materials, das CO&sub2;-Gas umschließt, gebildet. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Formulierung von Zubereitungen, die in der Lage sind, solche Schäume zu bilden.
Bislang bekannte Zubereitungen, die zur Erzeugung der Schäunie des genannten Typs verwendet werden, umfassen Natriumbicarbonat und entweder feste Zusammensetzungen oder flüssige Suspensionen von Alginsäure oder deren Natriumsalz. Beispiele für solche Zubereitungen des Standes der Technik schließen das Produkt Gaviscon (Marion Laboratories) und die in US-A-4 140 760 beschriebenen Zusammensetzungen ein. Solche bekannten Zusammensetzungen enthalten relativ geringe Mengen an Antacidummaterial und relativ große Mengen an Natrium. Daher sind sie nicht besonders wirksam, wenn sie von Patienten verwendet werden, die einer wesentlichen Einstellung des pH-Wertes des Magensaftes bedürfen und/oder wo Probleme auftreten können, wenn sie von Patienten verwendet werden, die keine übermäßige Menge an Natrium bekommen sollen.
In unserer internationalen Patentanmeldung, die als WO 85/04806 veröffentlicht worden ist (aus der sich unsere gleichzeitig anhängige europäische Patentanmeldung Nr. 85 9 02269.1, Veröffentlichungsnummer EP-A-0 179 858, ableitet), haben wir Antacidumzusammensetzungen offenbart, die Magnesiumalginat einschließen und brauchbar zur Unterdrückung von Magen-Reflux sind. Die dort beschriebenen bevorzugten Zusammensetzungen haben einen niedrigen Natriumgehalt und schließen relativ große Mengen an aluminiumhaltigen Antaciduminaterialien ein. Es wird dort auch vorgeschlagen, daß solche Zusammensetzungen zur Dosierung bequem und schmackhaft in Form einer wäßrigen Suspension formuliert werden können.
Wie wir nachfolgend gefunden haben, besteht unglücklicherweise ein Problem mit den Zusammensetzungen von WO 85/04806 dahingehend, daß sie, wenn sie als wäßrige Suspensionen formuliert werden, eine Neigung haben, unvorhersagbare Viskositätsschwankungen zu zeigen und in der Tat gelieren und Klumpen bilden.
Wir haben dieses Phänomen untersucht und (wie sich nachfolgend zeigt) seine Ursache sowie ein Gegenmittel gefunden, und es ist demzufolge jetzt die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Antacidumzusammensetzung (und ein Verfahren zu ihrer Herstellung) zu finden, die sowohl ein aluminiumhaltiges Antacidum als auch ein Alginsäuresalz umfaßt, brauchbar zur Behandlung von Reflux-Ösophagitis ist und in wäßriger Suspension im wesentlichen viskositätsstabil ist und somit den Nachteil unser zuvor offenbarten Zusammensetzungen vermeidet.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wäßrige Antacidumzusammensetzung geschaffen, die im wesentlichen aus einer wirksam säureneutralisierenden Menge Aluminium enthaltenden, säureneutralisierenden Materials (Antisäure, Antacid) und Alginsäuresalz besteht, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusammensetzung Aluminium enthaltendes, säureneutralisierendes Material umfaßt, das frei oder im wesentlichen frei von Materialien ist, die dazu neigen, Reaktionsprodukte mit dem Alginsäuresalz zu bilden, welche die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, so daß diese Zusammensetzung deshalb einen solchen stabilisierten Viskositätswert aufweist, daß innerhalb eines Zeitraums von 12 Wochen Viskositätsänderungen darin bei Raumtemperatur 50 % nicht übersteigen und/oder bei 50 ºC 130 % nicht übersteigen.
Wie oben gesagt wird der Begriff "viskositätsstabil" hier zur Bezeichnung von jeder wäßrigen Antacidumzusammensetzung verwendet, bei der die Viskositätsveränderungen 50 % bei Raumtemperatur und/oder 130 % bei 50ºC während der Lagerung über einen Zeitraum von zwölf Wochen nicht überschreiten. In der Praxis scheinen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in der Lage zu sein, eine relativ stabile Viskosität ausgehend vom Zeitpunkt der Formulierung bis zu einem Zeitraum, der sich über Wochen, Monate oder sogar Jahre hinzieht, bei Raumtemperatur oder geringfügig über Raumtemperatur von 40ºC bis 50ºC aufrechtzuerhalten.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung kommt aus der Beschaffenheit des in der wäßrigen Suspension der Zusammensetzung verwendeten Antacidummaterials. Zur Erläuterung des Hintergrundes wird gesagt, daß die Menge an Antacidummaterial, die bislang effektiv in bekannte fließende Antacidumzusammensetzungen eingebracht werden konnte, relativ gering war und daher solche Zusammensetzungen zur Neutralisierung einer begrenzten Säuremenge in der Lage waren und den pH-Wert im Magen nicht wesentlich änderten. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, in die Zusammensetzung eine relativ große Menge an Antacidummaterial einzuschließen, die zum Neutralisieren von im Magen vorhandener überschüssiger Magensäure in der Lage ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer viskositätsstabilen wäßrigen Antacidumzusammensetzung, die ein Alginsäuresalz enthält, geschaffen, bei dem
(A) eine wäßrige Mischung von Alginsäuresalz und Aluminium enthaltenden, säureneutralisierendem Material (Antacidum) mit einer Neigung zur Bildung von Reaktionsprodukten mit dem Alginsäuresalz, welche die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, gebildet wird,
(B) ein stabilisiertes Reaktionsprodukt unter Bedingungen gebildet wird, die das Erhitzen dieser wäßrigen Mischung auf eine erhöhte Temperatur umfassen, und
(C) das stabilisierte Reaktionsprodukt in einer Form gewonnen wird, die in der Lage ist, in einer wäßrigen, säureneutralisierenden Zusammensetzung (Antacidumzusammensetzung) verwendet zu werden, die einen solchen stabilisierten Viskositätswert aufweist, daß innerhalb eines Zeitraums von 12 Wochen Viskositätsänderungen darin bei Raumtemperatur 50 % nicht übersteigen und/oder bei 50 ºC 130 % nicht übersteigen.
Gemäß einem bevorzugten Arbeitsverfahren wird die wäßrige Mischung für einen ausreichenden Zeitraum zur Bildung des Reaktionsprodukts auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60ºC bis etwa 90ºC erwärmt und das Produkt wird in einem relativ kurzen Zeitraum, beispielsweise innerhalb von wenigen Minuten, auf Umgebungstemperatur abgekühlt.
Das Antacidummaterial ist ein Aluminium enthaltendes Antacidummaterial, das pharmazeutisch zugelassen ist und in der Lage ist, wäßrige Säure und insbesondere Magensäure zu neutralisieren. Das Antacidummaterial kann ein Material wie Aluminiumhydroxid oder dessen Komplexe mit Magnesiumhydroxid, Magnesiumtrisilikat, Magnesiumcarbonat oder -bicarbonat, Natriumcarbonat oder -bicarbonat, Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Calciumcarbonat oder -bicarbonat sein. Komplexe Antacida schließen die natürlich vorkommenden und synthetischen Materialien wie Hydrotalcit, Magaldrat oder Komplexe, die eine nicht stöchiometrische Mischung aus Carbonat, Hydroxyl, Sulfat, Phosphat, Silikat, Aluminium- und Magnesiumionen enthalten, ein.
Die bevorzugten Antacidummaterialien umfassen Aluminiumhydroxid oder Magnesiumcarbonat und Aluminiumhydroxid in einer kombinierten Form. Dies schließt miteinander getrocknete oder copräzipitierte Pulver aus Magnesiumcarbonat und Aluminiumhydroxid und Verbindungen wie die Hydrotalcite mit einer Formel (Al)w(Mg)x(OH)y(CO&sub3;)z ein, die in US-A-4 351 814 beschrieben sind. Bevorzugte kombinierte Materialfarmen schließen Al(OH)&sub3; in einer Menge von etwa 30 bis etwa 40 Gew.% (als Al&sub2;O&sub3;) und MgCO&sub3; in einer Menge von etwa 5 bis etwa 20 % (als MgO) ein. Eine bevorzugte Zusammensetzung wird von Societé des Products Chimiques Alumineux (SPCA) verkauft und enthält etwa 35 % Al&sub2;O&sub3; und etwa 12 % MgO.
Ein besonders bevorzugtes Antacidummaterial zur erfindungsgemäßen Verwendung umfaßt einen Aluminium enthaltenden Bestandteil, der aktives und komplexiertes Aluminium und einen Magnesiumcarbonat-Bestandteil in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:2 einschließt. Der begriff "aktives Aluminium" bedeutet Aluminiumionen, die verfügbare reaktive Stellen aufweisen, die in der Lage sind, mit einem Carboxylat-Anion wie einem Alginat-Anion zu reagieren. Aktives Aluminium ist in Aluminiumverbindungen vorhanden, die Hydroxyl, Carbonat und andere schwach gebundene Liganden enthalten. Der Begriff "konplexiertes Aluminium" bedeutet Aluminium, das keine verfügbaren reaktiven Stellen aufweist und unter Bedingungen von Raumtemperatur und atmosphärischen Druck nicht in der Lage ist, ein Reaktionsprodukt mit einen Carboxylat-Anion wie einem Alginat-Anion zu bilden. Aluminium-Magnesium-Komplexe sind Beispiele für Antacidummaterialien, die komplexiertes sowie aktives Aluminium enthalten.
Die Gesamtmenge an in der Gesamtzusammensetzung vorhandenen Antacidummaterial umfaßt eine Menge, die, wenn sie in einem Verfahren zur Behandlung von überschüssiger Magensäure verwendet wird, mindestens ausreichend zum Neutralisieren von im Magen vorhandener überschüssiger Magensäure ist. Die bevorzugten erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen schließen eine Menge an Antacidummaterial ein, das eine säureneutralisierende Kapazität von 1 bis 3 mÄq/ml Suspension liefert. Das Antacidummaterial kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von 20 bis 120 g/L vorhanden sein.
Alginatsalze zur erfindungsgemäßen Verwendung können beispielsweise aus Alginsäure hergestellt werden, die ein polymeres Material ist, das aus 1,4'-verbundenen Resten von α-D-Mannuronsäure und β-L-Guluronsäure zusammengesetzt ist. Die Proportionen der Manuron- zu Guluronsäurereste variieren und hängen von der Quelle der Braunalgen ab, aus denen das Alginat extrahiert wird. Tabelle 1 zeigt die Zusammensetzungen von Alginsäure, die aus verschiedenen Typen von im Handel bedeutenden Braunalgen erhalten worden sind. Tabelle 1 Mannuronsäure (M)- und Guluronsäure(G)-Zusammensetzung von Alginsäuren, die aus im Handel erhältlichen Braunalgen erhalten wurden Spezies M-Gehalt G-Gehalt M/G-Verhältnis M/G-Verhälthäitnisbereich Macrocyctis pyrifera Ascophyllyum nodosum Laminaria digitata Laminaria hyperborea (stipes) Ecklonia cava und Eisenia bicyclis
Eine gründliche Diskussion von Struktur und Eigenschaften von Alginsäuren und eine Reihe ihrer im Handel erhältlichen Salze findet sich in der Handelsveröffentlichung von Kelco, Abteilung von Merck und Co., Inc., mit dem Titel "Algin/hydrophilic Derivatives of Alginic Acid for Scientific Water Control" (zweite Auflage).
Die variierende Zusammensetzung von Alginsäure und ihren Derivaten spiegelt sich in Variationen von einigen ihrer physikalischen Eigenschaften einschließlich der Viskosität wieder. Die Viskositätsmessungen von im Handel erhältlichen Alginaten unter Verwendung eines Brookfield Modell LVF Viskosimeters bei 60 UpM mit der geeigneten Spindel bei 25ºC mit 1 bis 2 % Lösungen lagen im Bereich von 0,01 bis 17 N s/m² (10 bis 17 000 centipoise).
Die Menge an in der vorliegenden Zusammensetzung vorhandenen Alginatsalz ist eine Menge, die zur Bildung einer steifen oder halbsteifen Gelmatrix durch einen wesentlichen Teil eines sauren Mediums hindurch ausreichend ist. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Alginatsalz zu Antacidummaterial im Bereich von 1:1 bis 1:2.
Das bevorzugte Alginsäurersalz zur erfindungsgemäßen Verwendung ist das Magnesiumsalz von Alginsäure, obwohl andere Salze einschließlich des Natrium- oder Kaliumsalzes verwendet werden können. Das am meisten bevorzugte Magnesiumalginat zeigt eine Viskosität in 7,5 Gew.% Lösung von 0,01 bis 2 N s/m² (10 bis 2000 centipoise) und vorzugsweise 1 bis 1,7 N s/m² (1000 bis 1700 centipoise), gemessen bei 25ºC mit dem Brookfield Modell LVT Viskosimeter bei 12 UpM unter Verwendung von Spindel Nr. 2.
Der bevorzugte Magnesiumalginatbestandteil kann im Handel von Protan Scotia Marine Inc. erhalten werden oder nach einer Vielzahl von Verfahren einschließlich dem in WO 85/04 806 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Zusammensetzungen, die als wesentlichen Bestandteil Antacidummaterial und Alginatsalz wie oben beschrieben enthalten und die wie nachfolgend beschrieben erfindungsgemäß hergestellt sind, können als Antacidumzusammensetzung verwendet werden. Es wird allerdings angenommen, daß die üblicherweise verwendeten Zusammensetzungen auch ein Material einschließen, das ein ungiftiges Gas erzeugt, wenn es mit wäßriger Säure wie Magensäure in Kontakt kommt. Das Gas erzeugende Material kann auch als Antacidummaterial wirken oder es kann ein Gas erzeugendes Material sein, das keine Antacidumeigenschaften hat. Das bevorzugte Gas erzeugende Material ist Kaliumbicarbonat, das wie oben erwähnt Antacidumeigenschaften hat.
Zusammensetzungen, die ein Gas erzeugendes Material einschließen, bilden nach der Einnahme als Resultat der Reaktion mit Magensäure in den Magen ein Gas. Das Gas wird in dem von der Zusammensetzung gebildeten Alginsäuregel eingeschlossen und ist verantwortlich für die Entstehung einer gelatineartigen schaumigen Masse mit geringerer Dichte als der Mageninhalt. Die gelatineartige Masse treibt zur Oberfläche des Mageninhalts und bildet eine physikalische Barriere gegen Magen-Reflux und verhindert, daß Mageninhalt in den Ösophagus gerät.
Das Gas erzeugende Material ist in einer Menge vorhanden, die ein ausreichendes Gasvolumen liefert, um das Alginsäuregel an die Oberfläche des Mageninhalts treiben zu lassen. Aus diesem Grund sind bevorzugte Mengen des Gas erzeugenden Materials gleich etwa ein Achtel bis etwa ein Drittel des Gewichts des Alginsäuresalzes. Die Steifheit, Festigkeit und Dicke der schaumigen Masse, die durch Kontakt mit Magensäure gebildet wird, hängt auch von dem Verhältnis des Gas erzeugenden Materials zu dem Alginat, von der Viskosität des Alginats und von der Gegenwart von beliebigen zweiwertigen Kationen ab, die als Vernetzungsmittel dienen. In bestimmten Anwendungen der vorliegenden Erfindung wird angenommen, daß es günstig ist, in die Zusammensetzung eine wirksame vernetzende Menge eines zweiwertigen Kations wie Calcium in Form eines Salzes, beispielsweise als Calciumcarbonat, einzuschließen.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen in Form von Suspensionen sollen über relativ lange Zeiträume, beispielsweise ein bis zwei Jahre, stabil sein oder mindestens durch Bewegung nach der Trennung wiederherstellbar sein. In Suspensionen kann das Absetzen eines "suspendierten Teils" in konzentrierten Zusammensetzungen ein größeres Problem sein. Das vorhergehende Problem kann Verwendung eines Suspensionsstabilisators und wie oben gesagt einer kombinierten Form von Magnesiumcarbonat und Aluminiumhydroxid verhindert oder gehemmt werden. Das Suspensionsstabilisierungsmittel wird in einer effektiven Menge eingeschlossen, um das Antacidumnaterial in Suspension zu halten. Die Wahl des Stabilisierungsmittels hängt von verschiedenen Faktoren einschließlich der Menge und der Viskositätsstufe des in der Zusammensetzung verwendeten Alginats und der Menge, Dichte und Teilchengröße des Antacidummaterials ab. Vorzugsweise enthalten die wäßrigen Suspensionen 0,1 bis 1,5 % Gewicht/Volumen von jeden pharmazeutisch zulässigen Stabilisierungsmittel, das vorzugsweise kein Natrium enthält. Beispielhafte Suspensionsstabilisatoren schließen Tragant, Guar Gum (Guarana), Solka-floc, Karragen, Pektin, vorgelatinierte Kartoffelstärke, Zitronensäure, Hydroxypropylmethylcellulose und Xanthan ein.
Es ist bevorzugt, daß Zusammensetzungen innerhalb des erfindungsgemäßen Bereichs eine lange Lagerungsbeständigkeit und Widerstandsfähigkeit gegenüber Abbau durch Mikroorganismen aufweisen. Demnach sollen die Zusammensetzungen ein Konservierungsmittel enthalten. Eine Kombination aus Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat (Methyl- und Propyl-paraben) kann beispielsweise in einer Menge von 0,25 % beziehungsweise 0,1 % Gewicht/Volumen verwendet werden. Die Suspension kann Antioxidantien einschließen, um Verfärbungen im Verlauf der Zeit zu verhindern, und kann auch ein oder mehrere Farb-, Süßungs- oder Aromastoffe einschließen.
In bevorzugter Form sind erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzungen im wesentlichen natriumfrei, das heißt, die Menge an Natrium beträgt nicht mehr als etwa 10 ng auf 10 ml einer wäßrigen Suspension der Zusammensetzung.
Eine bevorzugte wäßrige Suspension schließt eine effektive Menge eines Suspensionsstabilisators wie oben beschrieben ein und zeigt eine säureneutralisierende Kapazität von 1 bis 3 mÄq/ml und eine Viskosität von 0,1 bis 1 N s/m² (100 bis 1000 centipoise).
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Suspension umfaßt 30 bis 90 mg/ml Magnesiumalginat, 10 bis 50 mg/ml Magnesiumcarbonat, 10 bis 50 mg/ml einer kombinierten Form von Aluminiumhydroxid und Magnesiumcarbonat und 2 bis 20 mg/ml Kaliumbicarbonat.
Wenn wir uns nun einer Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer viskositätsstabilen wäßrigen Antacidumsuspension zuwenden, schließt das vorliegende Verfahren die Stufe der Bildung eines Reaktionsprodukts unter Bedingungen ein, die das Erwärmen einer wäßrigen Mischung eines Alginsäuresalzes und eines Antacidummaterials einschließen.
Es ist so zu verstehen, daß bestimmte oben beschriebene Antacidummaterialien abgebaut werden können, beispielsweise durch Verlust von CO&sub2;, wenn sie gemäß speziellen Ausführungsformen des vorliegenden Verfahrens erwärmt werden, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aber dennoch solche Antacidummaterialien einschließen können, wenn sie nach der Erwärmungsstufe in die Zusammensetzung eingebracht werden.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die wäßrige Mischung aus dem Antacidummaterial und den Alginatsalz für eine zur Bildung des Reaktionsproduktes ausreichende Zeit auf eine erhöhte Temperatur erwärmt. Beispielsweise kann ein Schnellerhitzungsverfahren wie eines, das die Pasteurisierung verwendet, auf 60ºC bis 90ºC für 10 bis 80 Sekunden, oder ein langsameres Verfahren, das das Erwärmen einer wäßrigen Mischung auf die erhöhte Temperatur von 60ºC bis 90ºC für 20 bis 40 Minuten beinhaltet, oder eine Kombination aus beiden verwendet werden.
Das Reaktionsprodukt kann gewonnen werden, indem die Temperatur des warmen Reaktionsproduktes auf Umgebungstemperatur verringert wird. Dies kann beispielsweise durch den natürlichen Wärmeverlust an die Umgebung bewirkt werden. Allerdings wird in der bevorzugten Form das stabilisierte Reaktionsprodukt durch Verwendung von Einrichtungen gewonnen, um die Wärme mit einer rascheren Geschwindigkeit abzuziehen als durch natürliche Abkühlung auftritt. Die Temperaturverringerung kann beispielsweise durch Kühlen bewirkt werden, das ein Teil einer Heiz/Kühlschleife ist, oder indem das warme Reaktionsprodukt mit einer kühleren wäßrigen Zusammensetzung gemischt wird. Die Temperatur des Reaktionsprodukts wird typischerweise auf eine Stabilisierungstemperatur von 20ºC bis 45ºC, vorzugsweise 30ºC bis 40ºC verringert.
Das bevorzugte Verfahren zur Verringerung der Temperatur des Reaktionsproduktes umfaßt die Verwendung einer die Temperatur verringernden Menge einer wäßrigen Zusammensetzung, das heißt, einer Zusammensetzung mit einer niedrigeren Temperatur als das Reaktionsprodukt, die mit dem Reaktionsprodukt gemischt wird. So kann das Reaktionsprodukt durch Pumpen, Gießen, Injizieren oder Sprühen in eine kühlere wäßrige Zusammensetzung abgekühlt werden. Die in dem Reaktionsprodukt vorhandene Wärme wird in der wäßrigen Zusammensetzung verteilt, die als Kühlvorrichtung wirkt. Die kühlere wäßrige Zusammensetzung kann vor dem Mischen mit dem Reaktionsprodukt eine Temperatur von 0ºC bis 30ºC aufweisen und hat vorzugsweise eine Temperatur von 15ºC bis 25ºC.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung umfaßt das Temperaturquenchen des warmen Reaktionsprodukts, das bedeutet, daß die Temperatur der erwärmten Reaktionsmischung rasch in 10 Sekunden bis 2 Minuten auf eine niedrigere Stabilisierungstemperatur verringert wird. Ein Mittel zum Quenchen der Reaktionsmischung ist die Bereitstellung eines ausreichenden Volumens an wäßriger Zusammensetzung, um eine ausreichend rasche Verringerung der Temperatur des warmen Reaktionsproduktes zu liefern. Zu diesem Zweck wird empfohlen, daß ein bevorzugtes Volumenverhältnis von Reaktionsprodukt zu wäßriger Zusammensetzung von eins zu drei bis zwanzig verwendet wird.
Die bevorzugte temperaturverringernde wäßrige Zusammensetzung ist eine wäßrige carbonathaltige Zusammensetzung, am meisten bevorzugt eine wäßrige Suspension von Magnesiumcarbonat. Die Konzentration der wäßrigen carbonathaltigen Zusammensetzung kann im Bereich von 5 bis 100 g/Liter und vorzugsweise 60 bis 90 g/Liter liegen.
Ein erfindungsgemäßes bevorzugtes Verfahren umfaßt
(D) die Verwendung eines Antacidummaterials, das komplexiertes w und aktives Aluminium umfaßt, als Antacidummaterial zur Bildung des Reaktionsproduktes, und Erwärmen der wäßrigen Reaktionsmischung, bis im wesentlichen das gesamte Aluminium, das eine Neigung zur Bildung von Reaktionsprodukten hat, die die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, mit dem Alginat reagiert hat, und
(E) das resultierende warme Reaktionsprodukt abgekühlt wird, indem es mit einer wäßrigen Suspension eines carbonathaltigen Materials mit niedrigerer Temperatur kombiniert wird.
Wenn ein Antacidummaterial mit "aktiven Aluminium" verwendet wird, ist bevorzugt, daß im wesentlichen das gesamte Material in die wäßrige Mischung aus Stufe (D) oben eingeschlossen wird.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Stufen, in denen
(F) eine wäßrige Mischung eines copräzipitierten Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat-Gels gebildet wird, die aktives und komplexiertes Aluminium und eine erste Portion Magnesiumalginat enthält,
(G) die wäßrige Mischung für einen ausreichenden Zeitraum auf eine Reaktionstemperatur erwärmt wird, um im wesentlichen das gesamte Aluminium, das eine Neigung zur Bildung von Reaktionsprodukten hat, die die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, mit der ersten Portion des Magnesiumalginats umzusetzen,
(H) die erwärmte Mischung abgekühlt wird, indem sie mit einer wäßrigen Suspension von Magnesiumcarbonat mit niedrigerer Temperatur kombiniert wird, und
(I) das in Stufe (H) erhaltene abgekühlte Reaktionsprodukt mit einer zweiten Portion Magnesiumalginat kombiniert wird.
Gemäß einer sehr bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in der wäßrigen Mischung aus Stufe (F) oben eine relativ kleine Portion der Gesamtmenge an in die viskositätsstabilisierte Antacidumsuspension eingeschlossenem Alginat verwendet. Die bevorzugte Menge an Alginat in der wäßrigen Mischung beträgt 3 bis 15 Gew.% und am meisten bevorzugt 5 bis 10 Gew.% der Gesamtmenge an Alginat.
Es sind Überlegungen angestellt worden, warum die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Bildung einer viskositätsstabilen wäßrigen Suspension von Antacidummaterial und einem Material führt, das von bislang bekannten Suspensionen des Typs mit der Neigung zu unvorhersagbaren Schwankungen der Viskosität so deutlich verschieden ist. Es wird angenommen, daß Suspensionen des letzteren Typs reaktive Materialien einschließen, die über einen verlängerten Zeitraum unter Lagerungs- oder Aufbewaahrungsbedingungen Reaktionen eingehen, die zur Bildung von Produkten führen, welche direkt oder indirekt eine Auswirkung auf die Viskosität der Suspension haben. Es wird angenommen, daß das erfindungsgemäße Erwärmen einer Mischung aus Alginsäuresalz und Antacidummaterial zur Verarmung oder wesentlichen Verarmung an reaktiven Materialien oder zur Bildung von Msaterialien führt, die wenig oder keine Neigung zur Weiterreaktion haben. Als Folge davon wird angenommen, daß das Reaktionsprodukt frei oder im wesentlichen frei von materialien ist, die dazu neigen, entweder direkt oder indirekt signifikante Veränderungen der Viskosität der Suspension zu verursachen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert:

Beispiel 1

Eine Mischung aus Magnesiumalginat (2,5 g) und einem copräzipitierten Aluminiumhydroxid/Magnesiumoxid-Trockengel [(28 g, SPCA 35 % Al&sub2;O&sub3;, 12 % MgO)] in gereinigtem Wasser (USP) (etwa 75 ml) wird bei 70ºC bis 80ºC 30 Minuten lang gerührt. Die erwärmte Reaktionsmischung wird rasch unter Rühren in 400 ml einer wäßrigen Suspension von Magnesiumcarbonat (35 g) mit einer Temperatur von etwa 25ºC gegossen. Die Temperatur der resultierenden Mischung wird innerhalb von 30 Sekunden nach den anfänglichen Mischen der Zusammensetzungen 35ºC. Eine zweite Portion Magnesiumalginat (47,5 g) wird zu der gerührten Mischung gegeben. Nachfolgend werden die folgenden Additive in den unten angezeigten Mengen zugegeben. g(Liter Xanthan Caldumcarbonat Kaliumbicarbonat USP Methylparaben USP Propylparaben USP Saccharin-Calciumsalz Sorbit USP Aromastoffe
Gereinigtes Wasser wird zugegeben, um ein Volumen von einem Liter zu erreichen, und die fertige Suspension wird unter Verwendung einer Kolloidnühle gemahlen. Das resultierende Produkt hat eine glatte Konsistenz, ist fließfähig und physikalisch und chemisch über einen Zeitraum von sechs Monaten bei Ungebungstenperatur stabil. Die Suspension hat eine Säureneutralisierungskapazität von etwa 8,2 mÄq/5 ml (etwa 1,6 mÄq/ml) und einen Natriumgehalt von weniger als 4 ng auf 5 ml.
Tabelle 2 unten zeigt die Resultate einer Vergleichsuntersuchung der Viskositäten von erfindungsgemäß hergestellten Antacidumsuspensionen und Suspensionen, die einfach durch Kombinieren der identischen Ausgangsmaterialien zu der fertigen Suspension hergestellt sind. Über einen Zeitraum von 12 Wochen vorgenommene Viskositätsmessungen sind unten unter der Spalte gezeigt, die die Temperatur, auf der die Zusammensetzung gehalten wurde, und die Zeitdauer nach der Formulierung bezeichnet, bei der die Messung durchgeführt wurde. Leerzeichen in einer Spalte bedeuten, daß zu dem speziellen Zeitpunkt und bei der speziellen Temperatur keine Messung gemacht wurde. Die Viskositäten der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen sind unten als Beispiele 2 bis 4 angegeben.
Die Viskositäten der Vergleichszusammensetzungen sind als Beispiele C-1 bis C-9 angegeben. Tabelle 2A - Viskositätsmessungen in centipoise Beispiel Anfangswert Wochen Raumtemperatur Tabelle 2B - Viskositätsmessungen in N s/m² Beispiel Anfangswert Wochen Raumtemperatur

Claims

1. Wäßrige, säureneutralisierende Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer wirksam säureneutralisierenden Menge Aluminium enthaltenden, säureneutralisierenden Materials (Antisäure) und Alginsäuresalz besteht, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusammensetzung Aluminium enthaltendes, säureneutralisierendes Material umfaßt, das frei oder im wesentlichen frei von Materialien ist, die dazu neigen, Reaktionsprodukte mit dem Alginsäuresalz zu bilden, welche die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, so daß diese Zusammensetzung deshalb einen solchen stabilisierten Viskositätswert aufweist, daß innerhalb eines Zeitraums von 12 Wochen Viskositätsänderungen darin bei Raumtemperatur 50 % nicht übersteigen und/oder bei 50 ºC 130 % nicht übersteigen.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Alginsäuresalz Magnesiumalginat ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei dem die Menge an Magnesiumalginat so groß ist, daß sie der Zusammensetzung eine Viskosität im Bereich von 0,4 Ns/m² bis 0,8 Ns/m² (400 cps bis 800 cps) vermittelt.

4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die im wesentlichen aus zusammen ausgefälltem Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat-Gel und Magnesiumalginat besteht.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer wäßrigen Suspension, in der das säureneutralisierende Material in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um eine Säureneutralisationskapazität im Bereich von 1 bis 3 mÄq/ml Suspension zu liefern, und bei der das Gewichtsverhältnis des Aluminium enthaltenden, säureneutralisierenden Materials zu dem Alginatsäuresalz im Bereich von 1 : 1 bis 2 : 1 liegt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die auch ein Material umfaßt, das ein nicht-toxisches Gas erzeugt, wenn es mit Magensäure in Kontakt gelangt.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer wäßrigen Suspension, die im wesentlichen aus 10 bis 50 mg/ml einer kombinierten Form von Aluminiumhydroxid und Magnesiumcarbonat, 30 bis 90 mg/ml Magnesiumalginat, 10 bis 50 mg/ml Magnesiumcarbonat und 2 bis 20 mg/ml Kaliumcarbonat besteht.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die frei oder im wesentlichen frei von Natrium ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer viskositätsstabilen, wäßrigen, säureneutralisierenden Zusammensetzung (Antisäurezusammensetzung), die ein Alginsäuresalz enthält, bei dem

(A) eine wäßrige Mischung von Alginsäuresalz und Aluminium enthaltenden, säureneutralisierendem Material (Antisäure) mit einer Neigung zur Bildung von Reaktionsprodukten mit dem Alginsäuresalz, welche die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, gebildet wird,

(B) ein stabilisiertes Reaktionsprodukt unter Bedingungen gebildet wird, die das Erhitzen dieser wäßrigen Mischung auf eine erhöhte Temperatur umfassen, und

(C) das stabilisierte Reaktionsprodukt in einer Form gewonnen wird, die in der Lage ist, in einer wäßrigen, säureneutralisierenden Zusammensetzung (Antisäurezusammensetzung) verwendet zu werden, die einen solchen stabilisierten Viskositätswert aufweist, daß innerhalb eines Zeitraums von 12 Wochen Viskositätsänderungen darin bei Raumtemperatur 50 % nicht übersteigen und/oder bei 50 ºC 130 % nicht übersteigen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die wäßrige Mischung auf eine erhöhte Temperatur im Bereich von 60 ºC bis 90 ºC erhitzt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei den die wäßrige Mischung schnell auf die erhöhte Temperatur für einen Zeitraum von 10 bis 80 Sekunden erhitzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10, bei den die wäßrige Mischung langsam auf die erhöhte Temperatur über einen Zeitraum von 20 bis 40 Minuten erhitzt wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, bei dem nach dem Erhitzen die Temperatur des Reaktionsprodukts innerhalb von 2 Minuten oder weniger auf unter 45 ºC verringert wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, bei dem nach dem Erhitzen die Temperatur auf im wesentlichen 30 ºC verringert wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14, bei den nach dem Erhitzen die Temperatur des Reaktionsprodukts verringert wird, indem es mit einer kühleren, wäßrigen Zusammensetzung gemischt wird, die 5 bis 100 g/l Magnesiumcarbonat enthält.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, bei dem die wäßrige Mischung erhitzt wird, bis im wesentlichen alles von dem Aluminium enthaltenden, säureneutralisierenden Material mit einer Neigung zur Bildung von Reaktionsprodukten mit dem Alginsäuresalz, welche die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, mit den Salz reagiert hat, und anschließend das so erhaltene stabilisierte Reaktionsprodukt abgekühlt wird, indem es mit einer wäßrigen Suspension eines Carbonat enthaltenden Materials mit niedrigerer Temperatur kombiniert wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 16, bei dem eine wäßrige Mischung eines Aluminium enthaltenden, säureneutralisierenden Materials, das Aluminiumhydroxid/ Magnesiumcarbonat-Gel ist, und ein erster Anteil Magnesiumalginat auf eine erhöhte Temperatur für einen ausreichenden Zeitraum erhitzt werden, um im wesentlichen das ganze Aluminium enthaltende, säureneutralisierende Material mit einer Tendenz zur Bildung von Reaktionsprodukten mit dem Alginsäuresalz, welche die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, mit dem ersten Anteil Magnesiumalginat reagieren zu lassen, dann diese erhitzte Mischung abgekühlt wird, indem sie mit einer wäßrigen Suspension von Magnesiumcarbonat mit niedrigerer Temperatur kombiniert wird, und anschließend das so erhaltene abgekühlte Reaktionsprodukt mit einem zweiten Anteil Magnesiumalginat kombiniert wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem der erste Anteil des Magnesiumalginats weniger als 10 Gew.-% der kombinierten ersten und zweiten Anteile des Magnesiumalginats ausmacht.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, bei dem die wäßrige Mischung im wesentlichen das ganze Aluminium enthaltende, säureneutralisierende Material umfaßt, das in der wäßrigen, säureneutralisierenden Suspension enthalten ist.

20. Verfahren nach einen der Ansprüche 17 bis 19, bei den die wäßrige Mischung 5 bis 20 Gew.-% des Wassers enthält, das insgesamt in der säureneutralisierenden Suspension enthalten ist.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, bei dem die Mischung auf eine erhöhte Temperatur von 60 ºC bis 90 ºC erhitzt und für einen Zeitraum von 20 bis 40 Minuten gehalten wird.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, bei den das stabilisierte Reaktionsprodukt abgekühlt und gewonnen wird, indem eine Volumeneinheit der erhitzten Mischung in 3 bis 20 Volumeneinheiten der Carbonat enthaltenden, wäßrigen Suspension eingeführt wird.

23. In einen Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen, säureneutralisierenden Zusammensetzung (Antisäurezusammensetzung) durch Kombination von Aluminium enthaltenden, säureneutralisierendem Material undeines Alginsäuresalz zur Bildung einer Mischung daraus, wobei das Aluminium enthaltende, säureneutralisierende Material über einen ausgedehnten Zeitraum unter Lagerbedingungen reaktiv ist, um Reaktionsprodukte mit dem Alginsäuresalz zu bilden, welche die Viskosität der Zusammensetzung beeinflussen, die Verbesserung, die die Umsetzung des Materials mit diesen Salz unter Bedingungen, die das Erhitzen der wäßrigen Mischung auf eine erhöhte Temperatur zur Bildung eines stabilisierten Reaktionsprodukts umfassen, und die Gewinnung des Produkts in einer Form umfaßt, die in der Lage ist, in einer wäßrigen, säureneutralisierenden Zusammensetzung verwendet zu werden, die einen solchen stabilisierten Viskositätswert aufweist, daß über einen Zeitraum von 12 Wochen Viskositätsänderungen darin bei Raumtemperatur 50 % nicht übersteigen und/oder bei 50 ºC 130 % nicht übersteigen.