DE3606584A1 - 8-oxo-2-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)octan-3- carbonsaeure- und -essigsaeure verbindungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Der Ausdruck Älkylrest und Alkoxyrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste. Bevorzugt sind Reste mit 1 bis

¹^ 10 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck substituiertes Phenyl bedeutet eine Phenylgruppe, die durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Cyanogruppen, AIkoxycarbony!gruppen, Aminocarbonylgruppen, Alkanoyloxygruppen Trif luormethylgruppen, Cj _₄~Alkylreste oder ^c-j_₄-

Alkoxyreste substituiert ist.

Der Ausdruck Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Der Ausdruck Alkanoyloxy bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Der Ausdruck substituiertes Alkyl bedeutet Alkylreste, die einfach oder mehrfach substituiert sind. Als Substituenten kommen Azidogruppen, Aminogruppen, Halogenatome, Hydroxyl-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Phenyloxy-, (substituierte Phenyl)-oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen sowie 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Heterocyclo-oxygruppen in Frage.

Der Ausdruck ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Heterozyklus bedeutet eine Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl-, Tetrazolyl-, Acetidinyl-, Oxetanyl-, Thietanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-,

Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- oder Hexahydroazepinylgruppe oder eine der vorstehend genannten Gruppen, die einfach oder mehrfach substituiert sind. Als Substituenten kommen hier Oxogruppen, Halogenid atome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, C₁ .-Alkyl-, C .-Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, 2-Furylidinimino-, Benzylidenimino- oder substituierte Alkylgruppen in Frage, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. 10

Der Ausdruck Acyl umfaßt sämtliche organischen Reste, die sich von einer Carbonsäure durch Entfernung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylgruppen sind natürlich bevorzugt. Dies ist jedoch nicht einschränkend aufzufassen.

Beispiele für Acylgruppen sind solche Gruppen, wie sie zur Acylierung von ß-Lactam-Äntibiotika, einschließlich 6-Aminopenicillansäure und ihren Derivaten und 7-Aminocephalosporansäure und ihren Derivaten verwendet wurden; vgl. z.B. Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von Flynn, Academic Press (1972), DE-OS 27 16 677, BE-PS 867 994, ÜS-PSen 4 152 432, 3 971 778 und 4 172 199 sowie GB-PS 1 348 894. Auf den Offenbarungsgehalt dieser Druckschriften, die verschiedene Acylgruppen beschreiben, wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Nachstehend werden weitere Acylgruppen aufgeführt, um den Ausdruck Acyl noch weiter zu erläutern. Beispiele für Acylgruppen sind:

(a) aliphatische Gruppen der allgemeinen Formel

Il

R -C-

in der R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest oder ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, der durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkyl-

thio- oder Cyanomethylthiogruppen substituiert ist; 35

(b) durch aromatische Reste substituierte Acylgruppen der

allgemeinen Formel

/ ^vv-"2'n

oder

O K S-CH₂-C-

J-,

*b

^d 8

-^h₂-S-C -

in der η den Wert 0,1,2 oder 3 hat und %, Rc · und R<j jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Carboxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, Aminocarbonyl-, C₁ .-Alkyl-, C₁ .-Alkoxy- oder Amino-

bedeuten ' ~⁴ ' ~⁴ methylgruppen/,und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe in der Salzform, eine SuIfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder ein £( Alkyl thio)-thioxomethylj-thiogruppe ist.

Bevorzugte Acylreste, die durch carbocyclische aromatische Reste substituiert sind, haben die Formeln

/ ^we2

O Il

CH--C-,

in denen

-δι R vorzugsweise eine Carboxylgruppe oder Sulfogruppe in der Salzform ist
oder die Formel

O
Il
CH-C-

in der R₆ vorzugsweise eine Carboxyl- oder Sulfogruppe in der Salzform ist.

(c) Heteroaromatische Gruppen der allgemeinen Formeln

O O

R_f-(CH₂ J_n-C-, Rf-CH-C- ,

O O OO

Rf-O-CH₂-C- , Rf-S-CH₂-C- , Rf-C-C-

in denen η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Rf ein substituierter oder unsubstxtuxerter 5-, 6- oder 7-gliedriger hetero-

ist
cyclischer Ring/, der ein, zwei, drei oder vier, vor-

²^ zugsweise ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält. Beispiele für heterocyclische Ringe sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl und Tetrazolyl. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, C, .-AlRyI- und C₁_₄~Alkoxygruppen und die Gruppe

0
Il

HOOC-CH-CH₂-O-C-NH--

Bevorzugte heteroaromatische Acylgruppen haben die vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln, in denen R_f eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halo-4-thiazolyl-, ^Amxnopyrimidin^-yl-, 5-Amino-1 , 2 , 4-thiadiazol-3-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-Amino-

pyridin-2-yl-Gruppe ist.

(d) [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino}-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel

-C-CH-NH-C-N N-R.

K M

in der R eine aromatische Gruppe (einschließlich carbocyclischer aromatischer Gruppen z.B. der allge-¹^ meinen Formel

und heteroaromatische Gruppen innerhalb der Definition von R_£) und R einen Älkylrest, der durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert sein kann, eine Arylmethylenaminogruppe (-N=CH-R , wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat), eine Arylcarbonylaminogruppe der allgemeinen Formel

-NH-C-R

wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder eine Älkylcarbonylaminogruppe bedeutet.

Bevorzugte [X (4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl^-amino]-arylacetylgruppen sind diejenigen Gruppen, in denen Rj₁ eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

(e) (Substituierte Oxyirnino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel

0
Il

-C-C=N-O-R.
I 1

^R=r

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und

ein Alkylrest,
R. ein Wasserstoff atom./ eine Cycloalkyl-, Alkylamino-

¹ ' gruppe

carbonyl-, Arylaiminocarbonyl der allgemeinen Formel

Il

-C-NH-R , in der R die vorstehend angegebene Be-

y 3
deutung hat,oder ein substituierter Alkylrest ist, wobei der Alkylrest durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto- oder Alkylthiogruppen, aromatische Gruppen, wie sie durch R definiert sind, Carboxylgruppen, einschließlich deren Salzformen, Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppen substituiert ist.

Bevorzugte (substituierte Oxyimino)-arylacetylgruppen sind diejenigen Gruppen, in denen R eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Gruppen, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-i-methyläthyl-, 2,2,2-Tri-

fluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe bedeutet, (f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel

O 0
Il M

-C-CH-NH-C-R.

R_g

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R. eine Gruppe der allgemeinen Formel

(CH,

eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder eine der folgenden Gruppen bedeutet

NH

-CH-CH₂-C-NH-CH₃,

HO

oder

Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen Formel sind diejenigen Gruppen, in den R. eine Amino- oder Amidogruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Gruppen, in denen

R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, (g ) Jj_ [p-substituierte-2-Oxo-i -imidazolidinylj -carbonylj aminoj-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel

0 0 C

Il Il ' ^
-C-CH-NH-C-N N-R.

I ι ι *

R_g CH₂-CH₂

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und

y
R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminogruppe der allgemeinen Formel -N=CH-R , in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, eine Gruppe der allgemeinen Formel

-C-R

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein

tn

Halogen-substituierter Alkylrest ist, oder R^ einen aromatischen Rest (wie vorstehend für R definiert), einen

Alkyl- oder substituierten Alkylrest bedeutet, wobei der Alkylrest durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist.

Bevorzugte £[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyljcarbonyl]] -amino] -arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind diejenigen Verbindungen, bei denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Gruppen, in denen R, ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Beispiele für die Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin und mit Aminosäure, wie Arginin oder Lysin. Die ungiftigen, pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt. Andere Salze sind jedoch ebenfalls geeignet, z.B. zur Isolierung oder Reinigung des Produkts.

Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Säure mit einem oder mehreren Äquiva-

das gewünschte .Kation liefernden lenten der entsprechenden/Base m einem Losungsmittel oder Reaktionsmedium.hergestellt, in dem das Salz unlöslich ist. Die Umsetzung kann auch in Wasser erfolgen. Anschließend wird das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlös-

* lichen Säure, wie einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstoff-Form, z.B. einem Polystyrolsulfonsäure-Harz, wie Dowex 50, oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyl-

° acetat oder Dichlormethan, kann die freie Säure erhalten und gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt werden.

Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I und ihre Salze I^ sind Antibiotika, die gegen einen Bereich von gram-negativen und gram-positiven Keimen wirken. Die Verbindungen der Erfindung können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, z.B. der Harnleiter oder der Atmungsorgane, eingesetzt werden. Zu diesem Zweck können sie in einer Tagesdosis von etwa 1,4 bis etwa 350 mg/kg, vorzugsweise von etwa 14 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht gegeben werden. Die Verbindungen der Erfindung können zu den üblichen Darreichungsformen verarbeitet werden, z.B. zur oralen, intravenösen, intramuskulären Gabe oder als Suppositorien.

Die Verbindungen der Erfindung können folgendermaßen hergestellt werden. Ausgangsverbindung ist ein Dioxolan der allgemeinen Formel II

-halogen

^(II)

LJ

in der Brom das bevorzugte Halogen ist. Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit Magnesium oder mit Lithium oder mit tert.-Butyllithium, anschließende Behandlung mit Ultraschall und Umsetzung mit Acrolein bei verminderter Temperatur wird die Verbindung der Formel III erhalten.

-14-

OH CH-CH=

CH-

(III)

Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Katalysator, wie Dimethylaminopyridin, und einer organischen Base, wie Triäthylamin, und anschließende Umsetzung mit einer Schutzgruppe, wie tert.-Butylhalogendiphenylsilan (vorzugsweise tert.-Butylchlordxphenylsilan) wird die Verbindung der Formel IV erhalten.

(IV)

CH₂-CH-CH=CH₂

Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und Wasser liefert die Verbindung der Formel V

C(CH₃)

(V)

Alternativ kann die Verbindung der Formel V hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel VI

=CH-CH₂-CH₂-halogen

mit tert.-Butyllithium und anschließende Umsetzung mit Acrolein. Es wird die Verbindung der Formel VII erhalten.

^ η ^{νΐΐ)

i-CH=CH₂

CH- CH-

Die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit einer Schutzgruppe, wie tert.-Butylhalodiphenylsxlan (vorzugsweise tert.-Butylchlordiphenylsilan) liefert die Verbindung der Formel VIII

(VIII) 15

Diese Verbindung wird dann der selektiven Ozonolyse unterworfen. Es wird die Verbindung der Formel V erhalten.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit dem Lithiumenolat von N,N-Bis-(trimethylsilyl)-glycin-trimethylsilylester bei verminderter Temperatur und anschließende Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und danach mit einer anorganischen Base liefert die Verbindung der Formel IX
H

(IX)

M bedeutet ein Kation.

Der Schutz der Aminogruppe in der Verbindung der Formel IX erfolgt in an sich bekannter Weise, übliche Schutzgruppen (nachstehend mit A bezeichnet) können verwendet werden. Bevorzugte Schutzgruppe ist die Benzyloxycarbonylgruppe. Die erhaltene Verbindung hat die allgemeine Formel X

H OH ,

j t' H (χ)

10 ^C

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel XI

H₂N-O-A₂ . ₌ (XI)

in der A_ eine Schutzgruppe wie eine Triphenylmethylgruppe bedeutet, liefert eine Verbindung der allgemeinen

Formel XII

H OH ^ H

C N^₂-CH₂-i-CH=CH₂ (X₁₁)

:-o-i

Die Umsetzung verläuft besonders glatt, wenn die Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel X zunächst aktiviert wird und ein Kupplungsreagens vorliegt.

Der Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel XII kann durch Umsetzung dieser Verbindung mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester erreicht werden. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII erhalten.

C(CH-)-

H H O-Si-f-φ )₂ (XIII)

A₁-NH j J .CH--CH,-C-CH=CH,

λ N-O-A,

3806 5 84

Andere Redox-Reaktionen können ebenfalls verwendet werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XII in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII zu überführen. Beispielsweise können Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin verwendet werden.

Ein olefin der allgemeinen Formel XIII kann mit Ozon in Gegenwart von Methanol umgesetzt und anschließend mit Dimethylsulfid in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV überführt werden.

' °K)₂

(XIV)

Die Oxidation des Aldehyds der allgemeinen Formel XIV mit Rutheniumtetroxid liefert die entsprechende Carbon säure der allgemeinen Formel XV.

A₁-NH 5

¹ NL

H,

O-Si -CH₂-CH₂-C-COH

(XV)

-0-A,

Die Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XV kann in an sich bekannter Weise geschützt werden, übliche Schutzgruppen (nachstehend mit A₃ bezeichnet) können verwendet werden. Benzyl ist die bevorzugte Schutzgruppe. Die erhaltenen Verbindungen haben die allgemeine Formel XVI.

A₁-NH

I I

(XVI)

,CH₂-CH₂-C-C-O-A₃ H 0

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII.

-CH₂-CH₂-C-C-O-i -0-A₂ H

(XVII)

Die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel XVII kann in eine Abgangsgruppe überführt werden. Die Abgangsgruppe wird nachstehend mit "OL" bezeichnet. Beispiele für Abgangsgruppen sind die Tosylat- und Mesylatgruppe. Aus der erhaltenen Verbindung wird anschließend die "A„"-Schutzgruppe abgespalten. Diese Reaktion hängt natürlich von der Art der A₂-Gruppe ab. Wenn die A_-Gruppe z.B. eine Tritylgruppe ist, wird sie durch Behandlung mit Essigsäure abgespalten. Die erhaltene Verbindung hat die allgemeine Formel XVIII.

(XVIII)

A₁-

NH-

*Ϊ-ΟΗ

Diese Verbindungen lassen sich durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, zu einem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel XIX und XX cyclisieren.

A₁-NH

^H ι

-0-A,

P¹

(XIX)

(XX)

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIX und XX lassen sich durch Chromatographie an Kieselgel voneinander trennen.

Alternativ läßt sich das Gemisch der Verbindungen der

allgemeinen Formeln XIX und XX durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit Essigsäure herstellen. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI erhalten.
10

HH OH

i ^,CH--CH.-C-C-O-A. (XXI)

Die Verbindung der allgemeinen Formel XXI wird dann einer Redox-Reaktion unterworfen, z.B. mit Triphenylphosphxn und Azodicarbonsauredxathylester. Es werden die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formeln XIX und XX als Gemisch erhalten.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XIX oder XX wird die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten. Es werden die wichtigen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXII erhalten

(XXII)

in der einer der Reste Y und Y' ein Wasserstoff atom und der andere die Gruppe -COOH bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXII sind neu und sie bilden einen Gegenstand der Erfindung.
35

Zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXII

in die Endprodukte der allgemeinen Formel I, in der R_ ein Wasserstoffatom und einer der Reste R₃ und R' ein Wasserstoffatom und der andere eine -COOH Gruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII

(XXIII)

werden die üblichen Acylierungs-Methoden durchgeführt.

Beispielsweise wird die Acylierung mit einer Carbonsäure (R₁-OH) oder dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid, durchgeführt. Die Umsetzungen mit einer Carbonsäure verlaufen besonders glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Verbindung, die in situ ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt bildet, wie N-Hydroxybenzotriazol oder 4-Dimethylaminopyridin. Sofern die Acylgruppe (R₁) reaktionsfähige Reste trägt, z.B. Amino- oder Carboxylgruppen, kann es notwendig sein, zunächst diese funktioneilen Gruppen zu schützen, sodann die Acylierung durchzuführen und schließlich aus dem erhaltenen Produkt die Schutzgruppe abzuspalten.

Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel XXIII, die jedoch in der 6-Stellung in der ß-Konfiguration ein Wasserstoffatom tragen, lassen sich durch Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel V mit einem ÖC-Isocyanoessigsäurealkylester herstellen. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV erhalten.

alkyl-O-cJ 1 -CH₂-CH₂-C-CH=CH₂

0 H

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XXIV

3806584

mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXV.

C(CH₃J₃

0-si-t-O )·

C CH--

CH₀-CH=CH₀
H

C-O-alkyl

(XXV)

Die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel XXV mit einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäurehydrat, liefert die entsprechende Aminoverbindung der allgemeinen Formel XXVI.

C(CH₃J₃

Si±

0-Si-

Q CH₂-CH₂-C-CH=CH₂

(XXVI)

Die umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XXVI mit einer anorganischen Base, Methanol und Wasser liefert das Salz der Carbonsäure der allgemeinen Formel XXVII.

OH

C CH₂-CH₂-C-CH=CH₂

(XXVII)

Analog der Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formeln XXII und XXIII läßt sich die Verbindung der allgemeinen Formel XXVII über Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln XXVIII, XXIX und XXX umwandeln

-22-

-CH₂-C-OH

bedeutet, können folgendermaßen hergestellt werden. Zunächst wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII umgesetzt.

OH - CH₂ -CH₂ -C-CH=CH₂

^H (XXXIII) -0-A₂

Ξ ι

Sofern die Gruppe Ä„ eine säurelabile Gruppe ist, z.B. eine Tritylgruppe, kann die Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII mit Trifluoressigsäure zu einem Gemisch der allgemeinen Formeln XXXIV und XXXV cyclisiert werden.

(XXXIV)

(XXXV)

CH=CH,

Durch aufeinanderfolgende Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formeln XXXIV oder XXXV mit Diboran und Jones-Reagens wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI erhalten.

(XXXVI)

in der einer der Reste Y2 und Y'2 ein Wasserstoff atom und der andere die Gruppe -CH₂-COOH ist.

10

Die Abspaltung der Schutzgruppe aus der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI nach üblichen Methoden liefert das wichtige Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXXVII,

(XXXVII)

Dxe Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII sind neu und sie bilden einen Gegenstand der Erfindung.

Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffatom und einer der Reste R- und R' ein Wasserstoffatom und der andere Rest die Gruppe -CH₂-COOH bedeutet, d.h. in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII

(XXXVIII)

erfolgt nach üblichen Äcylierungsmethoden.

Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII in eine Verbindung der allgemeinen Formel IXL

H H OH

A₁-NH-

-CH₂-CH₂

(IXL)

-N-OH

überführt werden.

-24-

Diese Verbindung kann mit Trifluoressigsäure oder unter Redox-Bedingungen in ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln XXXIV und XXXV überführt werden.

Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel XXXVIII, die jedoch in der 6-Stellung der ß-Konfiguration ein Wasserstoff atom tragen, lassen sich folgendermaßen herstellen. Zunächst wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX mit Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XL umgesetzt.

^Al

-NH

OH CH₂ -CH, -C-CH=CH₂

(XL)

-N-OA-

Die A₂-Schutzgruppe wird abgespalten und die erhaltene Verbindung mit Triphenylphosphin, Triäthylamin und Tetrachlorkohlenstoff zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln XLI und XLII cyclisiert.

--CH=CH.

CH=CH„

(XLI) (XLII)

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XLI und XLII lassen sich durch Chromatographie an Kieselgel voneinander trennen.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV oder XXXV in ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXXVII

und XXXVIII können die Verbindungen der allgemeinen Formeln XLI oder XLII in ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XLIII

(XLIII)

und sodann in ein Produkt der allgemeinen Formel XLIV 10

(XLIV)

überführt werden.

Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XL mit Trifluoressigsäure unter wasserfreien Bedingungen in ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln

XLI und XLII überführt werden, wenn die Gruppe A₂ eine säurelabile Gruppe, wie eine Tritylgruppe, ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R₃ und R" die Gruppe -COOR. oder -CH₇-COOR₄

bedeutet und R. einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom darstellt, können durch Alkylierung eines Salzes der entsprechenden Carbonsäure oder durch andere Veresterungsverfahren, wie die Umsetzung der Carbonsäure mit einem Alkohol in Gegenwart eines Kupplungsmittels, her-

"0 gestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Methoxygruppe darstellt, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel XVI oder der entsprechenden 4ß- ^° Wasserstoff-Verbindung hergestellt werden, in der die Gruppe A₁-NH- eine Carbamat-Gruppe ist, z.B. A₁ eine

-26-

Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet. Die Halogenierung, vorzugsweise Chlorierung des Ürethan-Stickstoffatoms, liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel XLV.

ρ ei

^VCH^-O-C-N-

CH.

H O

(XLV)

I-O-Ä-

Reagentien und Verfahren zur N-Chlorierung von Amiden (Urethanen) sind bekannt. Beispiele für Reagentien sind tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, wie Wasser/Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-Dekahydrat, erfolgen. Die Umsetzung wird bei verminderter Temperatur durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XLV mit einem Reagens, das eine Methoxygruppe liefert, z.B. einem Alkalimetallmethoxid, liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVI.

(XLVI)

CH₂-CH₂-C-C-O-A₂

N-O-A.

Auf die vorstehend beschriebene Weise zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI in ein Endprodukt der allgemeinen Formel I, in der R„ ein Wasserstoff atom bedeutet, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVI in das entsprechende Endprodukt der allgemeinen Formel I überführt werden, in der R_ eine Methoxy-

1 gruppe bedeutet,

-27-

Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVI aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI (oder der entsprechenden ß-Wasserstoff-Verbindung) hergestellt werden, in der A₁ eine Schutzgruppe darstellt, die sich in Gegenwart der anderen Schutzgruppen selektiv abspalten läßt. Die Abspaltung der Schutzgruppe A₁ liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XLVII

(XLVII)

Die Verbindung der allgemeinen Formel XLVII wird mit einem Überschuß eines SuIfenylhalogenids (A.-S-halo, in der A. ein Alkyl- oder Arylrest ist), wie p-Toluolsulfenylchlorid oder Methansulfenylchlorid, in Gegenwart eines Säureacceptors behandelt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVIII erhalten.

(XLVIII)

Diese Verbindung wird mit Trxphenylphosphin, Quecksil ber ( II) -acetat und Methanol in einem halogenierten Lö sungsmittel, wie Methylenchlorid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IL umgesetzt.

OCH-

!³

NH-

C(CH₃), 0-Si-
-CH, -C-C-O-A-

²L ³

(IL)

-N-O-A-

Die Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel IL mit Chlorameisensäurebenzylester liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XLVI.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_ eine Formamidogruppe bedeutet, lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XLVIII herstellen. Die Behandlung dieser Verbindungen mit Triphenylphosphxn und Kieselgel in Methylenchlorid bewirkt eine Umlagerung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel L.

S-A,

CH-, -CH-, -C-C-O-A-

' ^{2 2} η ³

H 0

N-O-i

Die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel L mit Chlorameisensäurebenzylester liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel LI.

C(CH₃ O-Si-

⁰V⁰Vf⁰,-⁰-^

N-O-A,

Die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel LI mit einem nucleophilen Derivat von Formamid, wie N, N-Bis-(trimethylsilyl)-formamid, in Gegenwart einer thiophilen Verbindung, wie Quecksilber(II)-acetat, liefert die Verbindung der allgemeinen Formel LII.

C(CH₃), HN-C¹
_L 0/-CH₀-O-C¹-N

Entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI in ein Endprodukt der allgemeinen Formel I läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel LII in das entsprechende Endprodukt der allgemeinen Formel I umwandeln, in der R_ eine Formamid-Gruppe bedeutet.

Die Beispiele erläutern die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.

Beispiel 1

[ßOC, 6 (V, 7ß ( Z fj -7- [ [(2-Amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acety\}~^ami^no3-8-oxo-2-oxa-1 -azabicyclo£4. 2 . 0Qoctan-3-carbonsäure-Monokaliumsalz

A) of-Äthenyl-1 ,3-dioxolan-2-propanol

In einen trockenen Dreihalskolben, der mit einem Gaseinleitungsrohr, Rührstab und Tropftrichter ausgerüstet ist, werden nacheinander 1,047 g (43,05 g-Atome) Magnesiumspäne sowie eine Lösung von 6 g (33,14 mMol) 2-(2-Bromäthyl)-1,3-dioxolan in 70 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgefäß wird in ein Ultraschall-Bad eingestellt und 2 1/2 Stunden unter gelegentlichem Umschütteln mit Ultraschall bei einer Temperatur von 25 bis 30⁰C behandelt. Sodann wird das braungefärbte Gemisch auf -78⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 2,21 ml (33,14 mMol) frisch destilliertem Acrolein in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene dicke Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Sodann wird das Kältebad durch

QQ ein Eisbad ersetzt und das Reaktionsgemisch mit etwa 30 ml gesättigter Natriumsulfatlösung und anschließend mit festem Natriumsulfat versetzt. Der klare Überstand wird von der Fällung dekantiert. Die Fällung wird dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die Waschlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es

werden 4,28 g eines Öls erhalten- Das Rohprodukt wird an 140 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) chromatographiert. Als Laufmittel wird 40 %iges Äthylacetat in Hexan verwendet. Es werden 2,41 g der Titelverbindung als klares farbloses Öl erhalten.

B) 2- [3- [Q 1 ,1 -Dimethyläthyl) -diphenylsilylj -oxyJ-4-pentenylJ-1,3-dioxolan

Eine Lösung von 49,4 g (315 mMol) Of-Äthenyl-1 , 3-dioxolan-2-propanol in 175 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 5,72 g (47 mMol) Dimethylaminopyridin und 52,8 ml (380 mMol) Triäthylamin versetzt. Danach wird eine Lösung von 89,5 g (332 mMol) tert.-Butylchlordxphenylsilan in 150 ml Dimethylformamid eingetropft. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 25⁰C unter Argon als Schutzgas gerührt, sodann in 2,5 Liter Eiswasser eingegossen und mit 1,2 Liter Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit 1 Liter Wasser und einmal mit 1 Liter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 130 g eines viskosen gelben Öls erhalten. Das Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst, abfiltriert, unter vermindertem Druck eingedampft und chromatographiert (Waters, Prep 500 L. C, 10 % Äthylacetat/Hexan) . Es werden 106 g der Titelverbindung erhalten.

C) 4-[]j1 ,1-Dimethyläthyl )-diphenylsilyl3-oxy]-5-hexenal

Ein Gemisch aus 3,27 g (8,24 mMol) 2-£3-[[(1,1-Dimethyläthyl )-diphenylsilylj-oxyJ-4-pentenylj -1 ,3-dioxolan und 1,566 g (8,24 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 24 ml eines 3 : 1 Gemisches aus Aceton und Wasser wird 6 Stunden bei 40⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kaliumbicarbo-

natlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,1 g eines farblosen Öls erhalten. Dieses Öl ist ein Gemisch von 2- [3-[[(1 ,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-pentenyl]-1,3-dioxolan und 4- [£(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-5-hexenal. Das Rohprodukt wird nochmals den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen und auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Sodann wird das Rohprodukt an 130 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) mit 5 % Äthyiacetat/Hexan chromatographiert. Es werden 2,075 g der Titelverbindung als klares farbloses Öl erhalten .

D) (erythro)-2-Amino-3-hydroxy-6-[[(1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilylj-oxy]-T-octensäure-Monokaliumsalz (Gemisch der C-S Epimeren)

Eine Lösung von 2,85 ml (20,301 mMol) Diisopropylamin in 55 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf -25⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 12,5 ml einer 1,25M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (15,616 mMol) versetzt. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wird 20 Minuten gerührt, sodann auf -78⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 4,34 g (14,872 mMol) N,N-Bis-(trimethylsilyl)-glycintrimethylsilylester versetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird 1 Stunde gerührt und danach innerhalb 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (14,164 mMol) 4-[£(1 ,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxo]-5-hexenal in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wird eine weitere Stunde bei -78⁰C und sodann 1 Stunde bei 0⁰C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch langsam bei 0⁰C mit einer Lösung von 4 ml konzentrierter Salzsäure in 60 ml Äthanol versetzt, bis der pH-Wert des Gemisches 2,5 beträgt. Anschließend wird der pH-Wert mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf 10,5 einge-

stellt, und der größte Teil der flüchtigen Verbindungen wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Dies wird zweimal wiederholt. Danach wird der Rückstand mit Chloroform und anschließend bis zur beginnenden Trübung mit Hexan versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Dies wird zweimal wiederholt. Sodann wird der erhaltene Rückstand zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit weiterem Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit konzentrierter wäßriger Kaliumcarbonatlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5 g Rohprodukt erhalten, das an 500 ml HP-20 mit 90 % Methanol/Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Geringe Mengen Wasser werden durch Auflösen des Produkts in Tetrahydrofuran, Zugabe von Hexan bis zur Trübung und Eindampfen (dies wird zweimal wiederholt) entfernt. Die Titelverbindung wird als schwachgelbes Pulver in einer Ausbeute von 3,181 g erhalten.

E) (erythro)-6-[£(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy] -3-hydroxy-2- [£( phenylmethoxy) -carbonyl]] -amino] 7-octensäure (Gemisch der C-6 Epimeren)

Eine Lösung von 3,181 g (6,841 mMol) (erythro)-2-Amino-3-hydroxy-6-[ [(1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilylj -oxyj-

2Q 7-octensäure-Monokaliumsalz (Gemisch der C-6 Epimeren) und 648 mg (6,841 mMol) Kaliumbicarbonat in 70 ml eines

1 : 1 Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser wird auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise mit Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt.

Danach wird der pH-Wert von 6,5 auf 2,5 mit 0,6N Salzsäure vermindert. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthyl-

acetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 3,868 g der Titelverbindung als Schaum erhalten, der unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt wird.

F) (erythro) -6- [[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxyl -3-hydroxy-2- [[(phenylmethoxy)-carbonyl}-amino]-N-(triphenylmethoxy)-7-octenamid (Gemisch der C-6 Epimeren)

Eine Lösung von 3,645 g (6,498 mMol) (erythro)-6-[[(1,1 Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-3-hydroxy-2-[ [(phenylmethoxy )-carbony lj-amino]-7-octensäure (Gemisch der C-6 Epimeren), 995 mg (6,498 mMol) N-Hydroxybenzotriazolhydrat und 1,78 7 g (6,5 mMol) O-Tritylhydroxylamin in 55 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,341 g (6,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei 0⁰C gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 72 Stunden gerührt. Danach wird etwa die Hälfte des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus dem Rückstand wird

der Dxcyclohexylharnstoff abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung mit gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung und Koch-Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren mit Äthylacetat. Der Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Äthylacetat und Hexan gewaschen. Es werden 1,2 g des Hydroxamats erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 4,75 g eines Öls

erhalten, das an 200 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) mit 75 % Hexan/Äthylacetat chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft. Es werden
weitere 1,59 g Produkt erhalten. Die Titelverbindung

fällt in einer Gesamtausbeute von 2,79 g an.

G) 3,4-(eis)-4-[3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy] -4-pentenyl] -3- \_[(phenylmethoxy)-carbonyl] aminoJ-1-(triphenylmethoxy)-2-azetidinon (Gemisch
XO der Epimeren)

Eine Lösung von 5,42 g (6,623 mMol) (erythro)-6-[[(1 _r 1 Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-3-hydroxy-2-[[(phenylmethoxy )-carbonyl^-amino]-N-(triphenylmethoxy)-7-octen- amid (Gemisch der C-6 Epimeren) und 5,266 g (19,877 mMol) Triphenylphosphin in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf -5^eC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,03 ml (19,215 mMol) Azodicarbonsäurediäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird innerhalb 15 Minuten auf 10⁰C erwärmt. Sodann wird das Kältebad entfernt und das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 400 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh)

chromatographiert. Es werden 4,381 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

H) 3 , 4- (eis ) -Of- [ [(1 ,1 -Dimethyläthyl) -diphenylsilyl] -

oxy]-4-OXO-3-[Qphenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-(triphenylmethoxy)-2-azetidinbutanal (Gemisch der Epimeren)

Ein Gemisch von 2,069 g (2,59 mMol) 3,4-(cis)-4-[3-[|j 1 ,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxyj-4-pentenyl] gtj 3- £[( phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -1 - (triphenylmethoxy) 2-azetidinon (Gemisch*von Epimeren), 258 mg (0,259 mMol)

Kaliumbicarbonat und etwa 2 mg Sudan III Farbstoff in 90 ml eines 1 : 1 Gemisches aus Methanol und Dichlormethan wird auf -78⁰C abgekühlt und mit Ozon behandelt, bis die Farbe verschwunden ist. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff gespült. Hierauf werden 20 ml (25.9 mMol) Dimethylsulfid bei -78⁰C zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird filtriert, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Verdrängung des Methanols wird Äthylacetat verwendet. Das erhaltene Öl wird an 100 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) mit 30 % Äthylacetat/Hexan chromatographiert. Es werden 1,463 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

I) 3,4(eis)-K-[£(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxyJ-4-oxo-3-[_[(phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -1-(triphenylmethoxy)-2-azetidinbutansäure (Gemisch der Epimeren)

20

Ein Gemisch von 345 mg (0,430 mMol) 3 , 4-(cis J-(V-[£( 1 ,1-Dimethyläthyl )-diphenylsilyl]-oxyJ-4-oxo-3- [[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1 -(triphenylmethxoy)-2-azetidinbutanal (Gemisch der Epimeren) in einem 3:2:2 Gemisch aus Wasser, Tetrachlorkohlenstoff und Acetonitril (2,1 ml, 1,4 ml, 1,4 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 184 mg (0,860 mMol) Natriumperjodat eingetragen und hierauf 3,5 mg (1 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial) Rutheniumdioxid-hydrat zugesetzt. Das Gemisch

3Q wird 90 Minuten kräftig gerührt. Es bildet sich eine grauweiße Fällung. Das Reaktionsgemisch wird mit 75 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 20 ml Wasser und einmal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einge-

gg dampft. Es hinterbleibt ein graues Öl, das an 30 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) chromatographiert wird. Eluiert

wird mit 40 % Äthylacetat/Hexan. Es werden 158 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

J) 3,4 (eis ) -IK-[XS 1 ,¹ -Dimethyläthyl) -diphenylsilyl] -oxy] 4-oxo-3-[£(phenylmethoxy)-carbonyl2-amino]-1-(tri- phenylmethoxy)^-azetidinbutansäurephenylmethylester (Gemisch der= Epimeren)

Eine Lösung von 553 mg (0,676 mMol) 3 , 4-(eis )-Qf- [[(1 ,1 Dimethyläthyl)-diphenylsilylj-oxy]-4-oxo-3-[[(phenyl- methoxy)-carbonyl] -amino] -1-(triphenylmethoxy)-2-azetidinbutan säure (Gemisch der Epimeren) in 5 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von Pheny!diazomethan in Methylenchlorid versetzt, bis eine schwach rosa-orange Farbe bestehen bleibt und durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wird, daß die Reaktion vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 20 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Essigsäure versetzt, bis die rosa Farbe verschwunden ist. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene viskose Öl wird an 55 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) chromatographiert. Eluiert wird mit 20 % Äthylacetat/Hexan. Es werden 401 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

K) 3 , 4- (eis ) -Of-Hydroxy-4-oxo-3- £[( phenylme thoxy) -carbo nyl]-amino]-1-(triphenylmethoxy)-2-azetidinbutansäurephenylmethylester (Gemisch der Epimeren)

Eine Lösung von 2,22 ml einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wird mit 158 uLiter (2,77 mMol) Essigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 499,5 mg (0,555 mMol) 3,4-(cis)-

Ot- Γ£(¹ > ¹ -Dimethyläthyl) -diphenylsilyl] -oxy] -4-oxo-3-[Jj phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-(triphenylmethoxy)-2-azetidinbutansäurephenylmethylester (Gemisch der Epimeren) in 2,5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Argon als Schutzgas bei 45⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 10 ml gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung, einmal mit 15 ml Wasser und einmal mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) chromatographiert. Eluiert wird mit 20 % Äthylacetat/Hexan. Es werden 311,5 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

L) 3 , 4- (eis) -DC- [[(4-Methylphenyl) -sulfonyl] -oxy] -4-qxo-3-[[( phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-(triphenylmethoxy )-2-azetidinbutansäurephenylmethylester (Gemisch der Epimeren)

Eine Lösung von 501 mg (0,748 mMol) 3 , 4-(eis )-Of-Hydroxy-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl] -amino]-1-(triphenylmethoxy)-2-azetidinbutansäurephenylmethylester (Gemisch der Epimeren) in 2 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 156 uLiter (1,122 mMol) Triäthylamin, 157 mg (0,822 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid und 9 mg (0,0 75 mMol) Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann unter vermindertem Druck eingedampft und an 45 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) mit 35 % Äthylacetat/Hexan chromatographiert. Es werden 388 mg der Titelverbindung erhalten,

M) 3 , 4-(eis )-1 -Hydroxy-0f-[[(4-methylphenyl) -sulfonyl] oxy] -4-OXO-3- [[_(phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -2-azetidinbutansäurephenylmethylester (Gemisch der Epimeren)

Eine Lösung von 388 mg (0,480^mMoI) 3 , 4-(cis )-0c- [[( 4-Methylphenyl)-sulf onyljoxy] -4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino] -1 -(triphenylmethoxy)-2-azetidinbutansäurephenylmethylester (Gemisch der Epimeren) in 5,5 ml eines 43 : 7 Gemisches von Essigsäure und Wasser wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit 150 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung in einen Erlenmeyer-Kolben gegeben. Nach beendeter Gasentwicklung wird die organische Phase mit 50 ml gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 342 mg der Titelverbindung (Gemisch der Epimeren) erhalten, die mit Triphenylcarbinol verunreinigt ist. Das NMR-Spektrum zeigt ein 1 : 1 Gemisch der Titelverbindung und Triphenylcarbinol.

N) [3or, 6<v, 7ßJ-8-Oxo-2-oxa-7-[£(phenylmethoxy)-carbonyl2-amino^ -1 -azabicyclo Ql .2 . oQoctan-3-carbonsäurephenylmethylester und £3«·, 6ß, 7orf -0x0-2-0X3-7-£[(phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -1 -azabicyclo j~4.2 . O^octan-3-carbonsaurephenylmethylester

Eine Lösung von 340 mg des in Stufe M) erhaltenen Produkts in 5 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas bei 0⁰C gerührt und mit 172 mg (1,248 mMol) festem Kaliumcarbonat versetzt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein weißer gummiartiger Feststoff. Das Produkt wird an 25 g Kieselgel (230 bis 400 Mesh) chromatographiert. Es werden 68 mg [J3or, 6flr, 7ß~} -8 Oxo-2-oxa-7-[Q(phenylmethoxy)-carbonyl] -amino] -1 -azabicyclo £4 . 2.oQoctan-3-carbonsäurephenylmethylester sowie 75,7 mg [3<V, 6<V, 7ß] -8-Oxo-2-oxa-7-[[(phenylmethoxy )-carbonyl] -aminoj-i -azabicyclo [4 . 2 .oJoctan-S-carbonsäure-

-39-phenylmethylester als Weißer Feststoff erhalten.

0) \jOC,SO(, 7ß(Z)]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino) -acetylj -amino¹] -8-oxo-2-oxa-1 -azabicyclo [4. 2 .θ] octan-S-carbonsäure-Monokaliumsalz

Eine Lösung von 10,8 mg (0,0263 mMol) [3 OT, 6<V, 7ß] -8-Oxo-2-oxa-7-[[(phenylroethoxy)-carbonyl] -amino]-1-azabicyclo-[4.2.0]octan-3-carbonsäurephenylmethylester in 0,3 ml Dimethylformamid wird unter Wasserstoff bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10,8 mg 10 %igem Palladium-auf-Kohlenstoff 30 Minuten gerührt.

Gleichzeitig wird durch Umsetzung von 5,3 mg (0,0263 mMol) der Säure in 0,2 ml Dimethylformamid mit 5,0 uLiter (0,0289 mMol) Diisopropyläthylamin das gemischte Anhydrid von (Z)-2-Amino-0f-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure hergestellt. Das Gemisch wird unter Argon als Schutzgas 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch auf -25⁰C abgekühlt, mit 5,4 uLiter (0,0263 mMol) Diphenylchlorphosphat versetzt und weitere

__n -U¹¹¹I¹¹ Stickstoff gespülte Hydrogenolyse-. „__o„

30 Minuten gerührt. Das/Reaktlonsgemiscn wird auf -25 C abgekühlt und die gelbgefärbte Lösung des gemischten Anhydrids wird mittels einer Injektionsspritze in das Hydrierungsgemisch gegeben. Sodann werden 15,3 uLiter (0,0 789 mMol) Diisopropyläthylamin zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 5⁰C erwärmt und etwa 16 Stunden gerührt. Der Palladiumkatalysator wird durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein graugefärbtes Öl, das in 5 % Aceton/Wasser aufgenommen und an 12 ml Dowex 50 χ 8-400 Ionenaustauscherharz in der Kaliumform chromatographiert wird. Eluiert wird mit Wasser. Nach dem Gefriertrocknen wird der erhaltene weiße Feststoff in Wasser aufgenommen (der pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt) und die wäßrige Lösung wird an 5 ml HP-20

Harz chromatographiert. Eluiert wird mit Wasser. Die gewünschten Fraktionen werden gefriergetrocknet. Es werden 6,0 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

IR (KBr) 1770, 1655, 1610 cm'¹

NMR(D₂O) 6 6.88 (S,IH), 5.12(d,J=4), 4.22(dd,J=12, 2Hz), 4.02(m,lH), 3.92(S,3H), 2.19-2.14(m,lH), 2.03-1.98(m,IH), 1.81-1.78(m,IH), 1.68-1.6(m,IH).

M.S. (FAB): C₁₃H₁₅N₅OgSK; ber.: m/e 408,0380;

gef.: m/e 408,0382.

Beispiel 2

£3Or, 6ß, 7(y( Z rj -7- J₁₁ [(2-Amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetylj-amino]-8-oxo-2-oxa-l-azabicyclo £4.2. 03octan-3-carbonsäure-Monokaliumsalz

Eine Lösung von 15,6 mg (0,038 mMol) [W, 6ß, 70?] _8-Oxo-2-oxa-7-£([( phenylmethoxy)-carbonyl}-amino--1 -azabicyclo- |~4· 2 . oQoctan-S-carbonsäurephenylmethylester (vgl. Beispiel 1 N) in 0,3 ml Dimethylformamid wird in Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur in Gegenwart von 15,6 mg 10 %igem Palladium-auf-Kohlenstoff 30 Minuten gerührt. Gleichzeitig wird durch Behandlung von 7,6 mg (0,038 mMol) (Z)-2-Amino-0f-(methoxyimino) - 4-thiazolessigsäure in 0,4 ml Dimethylformamid mit 7,2 uLiter (0,042 mMol) Diisopropyläthylamin das gemischte Anhydrid hergestellt. Das Gemisch wird 5 Minuten unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf -25"C werden 7,9 uLiter (0,038 mMol) Diphenylchlorphosphat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -25⁰C gerührt.

Das Hydrogenolyse-Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült, auf -25⁰C abgekühlt und die gelbgefärbte Lösung des gemischten Anhydrids wird mittels einer Injektions-

spritze in das Hydrogenolyse-Reaktionsgemisch gegeben. Sodann werden 19,7 uLiter (0,114 mMol) Diisopropyläthylamin zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Gemisch auf +5⁰C erwärmt und etwa 16 Stunden gerührt. Hierauf wird der Palladiumkatalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene graugefärbte Öl wird in 5 % Aceton/ Wasser gelöst und an 18 ml Dowex 50 χ 2-400 Ionenaustauscherharz in der Kaliumform chromatographxert. Eluiert wird mit Wasser. Nach dem Gefriertrocknen wird der erhaltene weiße Feststoff in Wasser gelöst (der pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt) und an 8 ml HP-20 Harz chromatographxert. Eluiert wird mit Wasser. Die gewünschten Fraktionen werden gefriergetrocknet. Es werden 7,6 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

IR(KBr) 1770, 1660, 1610 cm"¹

NMR(D20) δ 6.86 (S,IH), 5.07(d,J=4.3Hz), 4.43(dd,J= 5, 2Hz), 4.07-4.02(m,IH), 3.9(s,3H), 2.27-2.23 (m,lH), 2.14-2.05 (m,lH), 1.78-1.71 (m,lH), 1.5-1.41 (m,lH).

M.S. (FAB): C₁₃H₁₅N₅O₆SK; ber.: m/e 408,0380

gef.: m/e 408,0384.

Claims (13)

1. VOSSIUS & PARTNER

   PATE NTA NWSlTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

   u.Z.: U 385 (Vo/ko)

   Case: A-707 357-S · 2 *

   E. R. SQUIBB & SONS, INC.
   Princeton, N.J., V.St.A.
   10

   " 8-Oxo-2-oxa-1 -azabicyclo [β. 2 . θ} octan-3-carbonsäure- und -essigsäure-Verbindungen "

   Priorität: 1.3.1985, V.St.Α., Nr. 707 357

   Patentansprüche -.·£

   1 . 8-Oxo-2-oxa-1 -azabicyclo \ji . 2 .0} octan-3-carbonsäure und -essigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I

   und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der R₁ ein Acylrest ist, der sich von einer Carbonsäure ableitet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Formamidogruppe und einer der Reste R₃ und R'₃ ein Wasserstoffatom und der andere Rest die Gruppe

   0 0

   __c_oR oder -CH₂-C-OR₄ bedeutet und R. ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, ein Phenyl-

   ί ■

   ~* ^*■*■■

   alkylrest oder ein (substituierter Phenyl)-alkylrest ist, wobei der Ausdruck "substituierter Alkylrest" einen Alkylrest bedeutet, der durch eines oder mehrere Halogenatome, Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Phenyloxy-, (substituierte Phenyl)-oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, (4-,5-,6- oder 7-gliedrige Heterocyclo)-oxy-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen substituiert ist und der Ausdruck "substituiertes Phenyl" Phenylgruppen bedeutet, die durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyl-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Trifluormethyl-, C-.-Alkyl- oder C₁ .-Alkoxygruppen substituiert sind.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R« ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R₂ eine Methoxy-

   * gruppe bedeutet.

   t -

   * 20
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R- eine Formamido-

   gruppe bedeutet.
5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei einer der Reste R₃ und R'₃ ein Wasserstoffatom und der andere Rest die Gruppe O

   -C-OR₄
   ist.
6. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei einer der Reste R^, und R¹, ein Wasserstoff atom und der andere Rest die Gruppe 0

   -CH₂-C-OR₄

   ist.
7. 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R/ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   *
8. 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei

   die Gruppe

   -C-C=N-O-R.
   R

   ist und R₄ eine 1-Carboxy-1-methyläthyl- oder Carboxy-

   methylgruppe und R eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet.
9. 9 . \ßOf, Sex, 7ß (Z )J-7- [\_( 2-Amino-4-thiazolyl) -(methoxyimino) -acetylj-amino] -8-oxo-2-oxa-1 -azabicyclo J~4.2. ojoctan-3-carbonsäure und ihre Salze.
10. 10. [3 V, 6ß, 70f( Z Q -7- [ [(2-Amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino)-acetyl] -amino] -8-oxo-2-oxa-1 -azabicyclo^ . 2 . ojoctan-3-carbonsäure und ihre Salze.
11. 11. 7-Amino-8-oxo-2-oxa-1-azabicyclo[4.2.6]octan-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel XXII

    NE-,

    Ξ
    ι

    H
    ι

    (XXII)

    in der einer der Reste Y₁ und Y^ ein Wasserstoffatom und der andere Rest die Gruppe 0

    Il

    -C-OH
    ist.
12. 12. 7-Amino-8-oxo-2-oxa-1 -azabicyclo^. 2. o]octan-3-essigsäuren der allgemeinen Formel XXXVII

    (XXXVII)

    1 in der einer der Reste Y- und Y'_ ein Wasserstoffatom und der andere Rest die Gruppe

    -CH,-C-OH

    ist. 5
13. 13. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis

    bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.