DE3688788T2

DE3688788T2 - Benzazepinderivate.

Info

Publication number: DE3688788T2
Application number: DE86117264T
Authority: DE
Inventors: Jagabandhu Das; David Mack Floyd; John Krapcho
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1985-12-12
Filing date: 1986-12-11
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2006-12-12
Also published as: PL151569B1; NO168820B; FI865056A; CA1294617C; NO865012D0; FI83775C; NO865012L; KR870005999A; CZ915486A3; JPS62164668A; FI83775B; DK595686D0; IE61757B1; NZ218292A; DK595686A; PL271723A1; NO168820C; PL262928A1; ES2058059T3; EP0229329B1

Description

Verbindungen der Formel I
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon haben nützliche gefäßerweiternde Wirkung. In Formel I und der gesamten Beschreibung sind die Symbole wie nachstehend definiert.
R und R&sub1; ist jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest, R ist ein Wasserstoffatom und R&sub1; ist ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl-, Aryl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest, R&sub2; und R&sub3; sind jeweils unabhängige C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylreste oder R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylreste;
R&sub4; und R&sub5; sind jeweils unabhängige Wasserstoff-, Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy-, Aryloxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Hydroxy-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;-Alkanoyloxy-,
Difluormethoxy-, Trifluormethyl-, -NX&sub3;X&sub4;,
-S(O)mC&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, oder -S(O)m-Arylreste;
n ist der Wert 2 oder 3;
m ist der Wert 0, 1 oder 2;
X&sub1; und X&sub2; sind jeweils unabhängige Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste, oder X&sub1; und X&sub2; sind zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom ein stickstoffhaltiger Heteroarylrest;
X&sub3; und X&sub4; sind jeweils unabhängige Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;-Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder Carbamoylrest; mit der Maßgabe, daß wenn R&sub4; ein 7-Alkylrest ist, muß er ein am Ring gebundenes tertiäres Kohlenstoffatom aufweisen.
Nachstehend sind Definitionen verschiedener, diese Erfindung betreffende Benzazepine beschreibende Begriffe aufgelistet.
Diese Definitionen werden für die Begriffe der gesamten Beschreibung entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe benutzt (wenn sie nicht in speziellen Fällen anders festgesetzt werden).
Die Begriffe "Alkylrest" und "Alkoxyrest" werden sowohl für die unverzweigte als auch für die verzweigte Kette verwendet. Die Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt. Niedrigere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt. Innerhalb dieser ist die Methylgruppe am meisten bevorzugt.
Der Begriff "Arylrest" wird für Phenylgruppen und substituierte Phenylgruppen verwendet. Typische substituierte Phenylgruppen sind mit 1-, 2- oder 3-Amino- (-NH&sub2;), Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitrogruppen, Halogenatomen, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Alkyl-(von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxy-(von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkanoyloxy-, Carbamoyl- oder Carbonsäuregruppen substituierte Gruppen.
Der Begriff "Alkanoylrest" wird für Gruppen der Formel Alkyl
verwendet. Die Alkynoylreste mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
Der Begriff "Heteroarylrest" wird für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit mindestens einem Heteroatom im Ring verwendet. Bevorzugte Gruppen sind Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Thienyl- und Thiazolylgruppen.
Der Begriff "stickstoffhaltiger Heteroarylrest" wird für eine aromatische heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom im Ring verwendet. Bevorzugte Gruppen sind Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- und Thiazolylgruppen.
Der Begriff "Cycloalkylrest" wird für Gruppen mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen verwendet.
Der Begriff "Halogenatom" wird für Fluor, Chlor, Brom oder Iod verwendet.
Die Begriffe "Alkenylrest" und "Alkynylrest" wird für sowohl unverzweigte als auch verzweigte Kettenreste verwendet. Die Gruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Diese Säureadditionssalze stellen häufig nützliche Mittel zur Isolierung der Produkte von den Reaktionsgemischen durch Umsetzen des Salzes in einem unlöslichen Medium dar. Die freie Base kann dann durch Neutralisation, z. B. mit einer Base wie Natriumhydroxid erhalten werden. Jedes andere Salz kann dann aus der freien Base und der zugehörigen anorganischen und organischen Säure gebildet werden.
Sie werden durch die Halogenwasserstoffe, speziell Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Salicylat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dergleichen, veranschaulicht.
Die Kohlenstoffatome in den 3- und 4-Positionen des Benzazepinkerns der Verbindung der Formel I sind asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindung der Formel I existiert deshalb in enantiomerer und diastereomerer Form und als Racematgemisch davon. All diese sind im Bereich dieser Erfindung. Es ist davon auszugehen, daß die Verbindungen der Formel I in d-cis-Konfiguration am stärksten sind und werden deshalb bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützliche Herzgefäßmittel. Diese Verbindungen wirken gefäßerweiternd und sind besonders nützlich als anti-hypertensive Mittel. Bei der Verabreichung eines eine Verbindung (oder eine Kombination dieser Verbindung) enthaltendes Arzneimittels wird der Blutdruck eines hypertensiven Säugers (z. B. des Menschen) erniedrigt. Tägliche Dosen von ungefähr 0.1 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag eignen sich zur Blutdruckserniedrigung und können in einer oder in verteilten Dosen verabreicht werden. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, jedoch-können parentale Wege, wie subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Wege auch verwendet werden.
Als Folge der gefäßerweiternden Wirkung der Verbindungen der Formel I ist anzunehmen, daß solche Verbindungen zusätzlich zu ihrer anti-hypertensiven Eigenschaft auch nützlich als antiarrhythmische, antianginale, antifibrillatorische, antiasthmatische Mittel sind und Herzinfarkte einschränken.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in Kombination mit einem diuretischem, einem beta-adrenergischen Mittel oder einem Angiotensin-converting-Enzymhemmer formuliert werden. Geeignete Diuretika enthalten die Thiaziddiuretika wie Hydrochlorthiazid und Bendroflumethiazid, geeignete beta-adrenergische Mittel enthalten Nadolol und geeignete Angiotensin-converting-Enzymhemmer enthalten Captopril.
US-A-3 075 967 bezieht sich auf Bezothiazepinderivate zur Behandlung von Parkinsonismus.
US-A-3 330 823 erschließt Benzoazepinone und Benzoocinone, die ebenso nützlich in der Behandlung von Parkinsonismus und Hypertension sind.
Der Merck Index, 9. Ausgabe 1976, Seite 425, Abstract Nr. 3187 offenbart die Verbindung Dilthiazem, ein gefäßerweiterndes Arzneimittel.
EP-A-0 205 334 bezieht sich auf, in der dritten Position mit einer sauerstoffverbrückten Gruppe substituiertes Benzoazepinon.
Die Verbindungen der Formel I können durch erste Umsetzung von einem 2-Nitrotoluol der Formel II
mit einem Benzylidenmalonat der Formel III,
wobei Y ein Alkylrest ist dargestellt werden. Die Umsetzung kann in einem polaren nichtprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) in der Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid durchgeführt werden und liefert ein Produkt der Formel IV
Die Reduktion einer Verbindung der Formel IV liefert die entsprechende Verbindung der Formel V
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung (durch Verwendung von z. B. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator) ausgeführt werden oder durch Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z. B. Eisen(II)-sulfat oder Zinn(II)-chlorid).
Die Behandlung eines Amins der Formel V mit einem Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid) und einem Alkohol (z. B. Methanol) liefert das entsprechende Benzazepin der Formel VI
Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI wird mit einer starken Base (z. B. Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumhexamethyldisilazid) in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur durchgeführt. Die Alkylierung wird durch Zufügen eines alkylierenden Mittels
einer Verbindung wie
halogenid) ausgeführt und liefert eine Verbindung der Formel VII
In manchen Beispielen kann die Alkylierungsreaktion vollständiger verlaufen, wenn das sich im Benzazepinkern einer Verbindung der Formel VI befindliche Stickstoffatom zuerst vor der Beteiligung an der Reaktion, z. B. durch Behandlung eines Benzazepins der Formel VI mit einer Base wie Natriumhydrid, gefolgt von der Umsetzung mit einem Alkoxylmethylbromid, geschützt wird. Nach Beendigung der Alkylierungsreaktion wird die Stickstoff-Schutz-Gruppe abgespalten.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel VII durch eine Verbindung der Formel VI kann mit einem anderen Verfahren durchgeführt werden. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel IV durch Behandlung mit einer Base wie Natriumhydrid, gefolgt durch eine Umsetzung mit einem alkylierenden Mittel (z. B. einer Verbindung wie
halogenid) liefert eine Verbindung der Formel VIII
Die Reduktion einer Verbindung der Formel VIII liefert die entsprechende Verbindung der Formel IX
Die Reduktion kann durch Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z. B. Eisen(II)-sulfat oder Zinn(II)-chlorid) oder durch katalytische Hydrierung (durch Verwendung von z. B. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator) ausgeführt werden.
Die Behandlung eines Amins der Formel IX mit einem Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid) und einem Alkohol (z. B. Methanol) liefert das entsprechende Benzazepin der Formel VII.
Die Decarboxylierung einer Verbindung der Formel VII kann durch Behandlung der Verbindung mit überschüssigem Lithiumiodid in heißem Pyridin ausgeführt werden, um ein Gemisch von Isomeren der Formeln X und XI
cis- Isomer
trans-Isomer
zu erhalten.
Das bevorzugte cis-Isomer ist im allgemeinen das während der vorstehend erwähnten Umsetzung vorherrschend gebildete Isomer. Die Verwendung von wenigen Tropfen Wasser in dem vorstehend beschriebenen Umsetzungsgemisch vergrößert das Verhältnis von cis-Isomer zu trans-Isomer. Die Isomere können durch dem Gebiet bekannte Techniken wie Kristallisation oder Chromatographie isoliert werden. In einer anderen Ausführungsform können die nachstehend beschriebenen Umsetzungen durch Verwendung des diastereomeren Gemisches (Gemische der Verbindungen der Formel X und XI) durchgeführt werden. Die isomeren Gemische können während der Umsetzung jederzeit in ihre Bestandisomere isoliert werden.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel X oder XI mit einem Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XII
Halogen-(CH&sub2;)nNR&sub2;R&sub3;,
liefert die entsprechende Verbindung der Formel XIII
oder das entsprechende trans-Isomer.
Die gelösten Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindung können hergestellt werden, indem man zuerst eine Verbindung der Formel hydrolysiert, um die entsprechend Carbonsäure der Formel XIV
zu erhalten.
Die Hydrolyse kann z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel VI mit einem Alkalimetallhydroxid in einem Alkohol (z. B. Kaliumhydroxid in Methanol) ausgeführt werden.
Eine Carbonsäure der Formel XIV kann durch Verwendung eines chiralen Amins gespalten werden. Die Umsetzung der Säure und des Amins in einem entsprechenden Lösungsmittel liefert die diastereomeren Salze, welche durch Verwendung von konventionellen Techniken wie Kristallisation isoliert werden können. Die Wiedergewinnung der Carbonsäure aus dem reinen diastereomeren Salz, gefolgt von Veresterung liefert die gewünschte nichtracematische Form einer Verbindung der Formel VI. Diese nichtracematische Verbindung kann in das entsprechende nichtracematische Produkt der Formel I über die nichtracematischen Formen der Zwischenverbindungen der Formeln X und XI durch Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
Weitere Methoden, die hierin beschiebenen Verbindungen darzustellen sind dem Fachmann bekannt. Z.B. können die Verbindungen der Formel I, wobei R&sub1; ein Alkylrest ist, durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel X oder XI, wobei R&sub1; ein Alkenyl- oder Alkynylrest ist, und nachfolgender Behandlung der resultierenden Verbindung mit einem Alkalimetallhydrid, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XII, dargestellt werden.
Bevorzugte Vertreter der jeweiligen Substituentengruppen der Benzazepine der Formel I sind die folgenden: R und R&sub1; sind Wasserstoffatome oder R ist ein Wasserstoffatom und R&sub1; ist eine Vinyl- oder Methylgruppe; n ist der Wert 2; R&sub2; und R&sub3; sind jeweils Methylgruppen; R&sub4; ist ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe (speziell eine 6- oder 7- Trifluormethylgruppe) und R&sub5; ist eine p-Methoxygruppe.
Die folgenden Beispiele sind besondere Ausführungsformen dieser Erfindung.

Beispiel 1

(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

A) [2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

Einem gerührten Gemisch von Dimethyl-p-methoxybenzilidinmalonat (40 g, 0,16 mol) und einer 60%iger Dispersion von Natriumhydrid (9,6 g, 0,24 mol) in 350 ml trockenem Dimethylformamid, wurde 2 Stunden lang eine Lösung von 5- Chlor-2-nitrotoluol (30 g, 0,176 mol) in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Die Umsetzung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eisessig (15,4 ml, 0,26 mol) abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Die gelben Feststoffe wurden filtriert und ergaben, mit Methanol verrieben, 50,3 g eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 128,5-130,5ºC.

B) [2-(2-Amino-5-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

Einem refluxierenden Gemisch von [2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)propandisäure-Dimethylester (40 g, 95,0 mmol) und hydratisiertem Eisen(II)sulfat (184,5 g, 0,663 mol) in einer Lösung von (1 : 10) Methanol:Wasser (1,2 l) wurde konzentrierter wäßriger Ammoniak (142,5 ml) innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Die Umsetzung wurde unter Rückfluß 20 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat und Celite® wurden zugesetzt und das Gemisch durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde in eine Ethylacetat- und eine Wasserphase getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 28,22 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 114-116ºC.

C) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4- methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Einer Lösung von [2-(2-Amino-5-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester (2312 g, 59,2 mmol) in Methanol (200 ml) wurde eine 25% Lösung von Natriummethoxid in Methanol (16 ml, 69,97 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 3 h unter Argon reifluxiert. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml 1 n Salzsäure behandelt. Ein weißer Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und ergab, im Vakuum getrocknet, 19,5 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 189-190,5ºC.

D) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4- methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-bezazepin-2-on

25 mmol (3 Äquiv.) einer frisch angesetzten Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (Hergestellt durch Zusetzen von 9,6 ml einer 2,6 m Lösung aus n-Butyllithium in Hexan zu 7,5 ml einer frisch destillierten Diisopropylaminlösung in 50 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC) wurden 3,0 g 7- Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (8,35 mmol) zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren bei -78ºC, wurden 1,5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zusammen mit 5,9 g Methyliodid (41,7 mmol, 5 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 6 Stunden von -78ºC auf 20ºC unter Rühren aufgewärmt, und dann mit 50 ml 1 n Salzsäure abgeschreckt. Es wurde bei 50ºC 30 Minuten lang weitergerührt. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit zwei 50 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit zwei 20 ml Portionen gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 20 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde über einer Silicagel-Kolonne gereinigt. Die Elution mit 25% Ethylacetat/Hexan ergab 1,4 g 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on in Form eines weißen Feststoffs.

E) (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3- methyl-2H-1-benzazepin-2-on

Ein Gemisch von 800 mg 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on (2,16 mmol), 1,14 g Lithiumiodid (8,56 mmol, 4 Äquiv.) in 20 ml Pyridin wurde 20 Stunden refluxiert. Das abgekühlte Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit vier 30 ml Portionen 1 n Salzsäure, zwei 30 ml-Portionen gesättigter Kupfer(II)-sulfatlösung und 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand ergab, mit Ether verrieben, 400 mg (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on in Form eines weißen Feststoffs.

F) (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on- Monohydrochlorid

Einer mit Hexan gewaschenen Natriumhydrid-Aufschlämmung (132 mg 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl, 2,74 mmol) in 20 ml Dimethylformamid wurden bei 25ºC 720 mg (cis)-7- Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1- benzazepin-2-on (2,28 mmol) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 25ºC wurde die Lösung klar, und es wurden 6,7 ml einer 1,7 in 2-Dimethylaminoethylchloridlösung (11,4 mmol, 5 Äquiv.) in Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 80ºC gerührt, dann auf 25ºC abgekühlt, mit 1 n Salzsäure abgeschreckt, mit 1 n Natronlauge basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt, mit einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Ether versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen, und ergab getrocknet 780 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Schmelzpunkt 228-231ºC.
Dünnschichtchromatographie: Silicagel; 10% Methanol/Dichlormethan-Lösung; Rf = 0,48
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;Cl·0,8H&sub2;O:
C, 60,36; H, 6,82; N, 6,40; Cl, 16,20 Gef.: C, 60,39; H, 6,45; N, 6,32; Cl, 16,40.

Beispiel 2

(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

A) 7-Chlor-3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)- 4-(4-methoxypheny)-2H-1-benzazepin-2-on

Einer frisch zubereiteten Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (6 Äquivalente; bereitet durch Zusetzen von 19,2 ml einer 2,6 m n-Butyllithiumlösung in Hexan zu 15 ml einer frisch destillierten Diisopropylaminlösung in 80 ml Tetrahydrofuran) wurden bei -78ºC 3,0 mg (8,35 mmol) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4- methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (siehe Beispiel 1C) zugesetzt. Nach 1,5stündigen Rühren bei -78ºC wurden 3 ml Hexamethylphosphortriamid zusammen mit 13,6 ml Ethyliodid (durch Aluminiumoxid filtriert um Iod abzutrennen) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78ºC (unter Argon), dann sechs Tage lang bei -20ºC (Trockeneis/Kohlenstofftetrachloridbad) gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 n Salzsäure (50 ml) abgeschreckt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert (drei mal). Die Ethylacetatextrakte wurden mit Tetrahydrofuran vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde eingeengt, mit dem vorher hergestellten Rohprodukt vereinigt und ergab flashchromatographiert (Silicagel/3 : 1-Hexan:Ethylacetat) 0,61 g des Produkts.

B) 7-Chlor-3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)- 2H-1-benzazepin-2-on

Lithiumiodid (0,65 g, 4,84 mmol) wurde zu 7-Chlor-3- ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-3-methoxycarbonyl-4-(4-methoxy-phenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,47 g, 1,21 mmol) in Pyridin (15 ml) und Wasser (3 Tropfen) zugesetzt und unter Rühren 33 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Ethylacetat gelöst und mit 1 n Salzsäure gewaschen (3 mal). Die vereinten Ethylacetatschichten wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergaben 0,40 g Rohprodukt. Dieses Material wurde mit einer anderen Rohproduktcharge (0,49 g, gesamt) vereint. Reinigung durch Flashchromatographie (Silicagel/1 : 1-Hexan:Ethylacetat) ergab 0,38 g der Titelverbindung.

C) (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-ethyl- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on- Monohydrochlorid

Einer vorgewaschenen (Hexan) Natriumhydrid-Aufschlämmung (ca. 50%ig in Mineralöl) (0,064 g; 1,34 mmol; 1,2 Äq.) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde 7-Chlor-3-ethyl- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (370 mg; 1,12 mmol) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 25ºC, wurden 3,2 ml (5,6 mmol) 1,7 n N,N-Dimethyl-2-Chlorethylaminlösung (in Toluol) zugesetzt und die Lösung auf 80ºC 24 Stunden lang erhitzt. Die Reaktion wurde mit 1 n Salzsäurelösung abgeschreckt, mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt, mit Ethylacetat extrahiert (zwei Mal) und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Entfernen des Lösungsmittels blieben 0,49 g eines braunen Öls zurück. Das Rohprodukt wurde flashchromatographiert (Silicagel/3 : 1- Hexan/Ethylacetat, gefolgt von 2 : 1-Hexan:Ethylacetat, gefolgt von 1 : 1-Hexan:Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat). Jene Fraktionen, welche das cis-Aminprodukt enthielten wurden in Ether gelöst. Das Salz wurde durch Zutropfen von chlorwasserstoffgesättigter Etherlösung ausgefällt. Der resultierende weiße Feststoff ergab, abgesaugt, 200 mg. Das niedrigere Rf-trans-Isomer der Titelverbindung wurde gleicherweise erhalten (10 mg), ebenso ein cis-trans-Gemisch (50 mg) und unreagierte Ausgangsverbindung (40 mg).
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;·HCl·0,23H&sub2;O:
C, 62,56; H, 6,95; N, 6,36; Cl, 16,06. Gef.: C, 62,56; H, 6,80; N, 6,22; Cl, 16,00.

Beispiel 3

(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-Methoxcyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on- Monohydrochlorid

A) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- (methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Einer auf 0-5ºC in einem Eiswasserbad abgekühlten Lösung von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- (4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (270 mg; 0,75 mmol; siehe Beispiel 1C) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 50%iges Natriumhydrid zugesetzt (72 mg; 1,5 mmol). Nach 15-minütigem Rühren bei 0-5ºC wurde Methoxymethylbromid (4,2 ul, 3 mmol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde zwei weitere Stunden lang bei 0-5ºC gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Wasserzugabe vernichtet und das resultierende Gemisch mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert (drei Mal) und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde flashchromatographiert (Silicagel/5-20% Ethylacetat:Hexan) und ergab 233 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.

B) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- (methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1- benzazepin-2-on

Einer auf 0-5ºC abgekühlten Suspension von 50%igem Natriumhydrid (48 mg, 1 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde eine Lösung von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H- 1-benzazepin-2-on (102 mg, 0,25 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) zugetropft. Nach 20 minütigem Rühren bei 0-5ºC wurde Allylbromid (360 ul, 4 mmol) zugetropft und das Reaktionsgemisch durch Rühren innerhalb von zwei Stunden von 0ºC auf Raumtemperatur erwärmt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde mit Wasser vernichtet und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert (zwei Mal) und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Hexan (20 ml) verrieben, und es wurden 93 mg der weißen, kristallinen Titelverbindung erhalten. [Die Mutterlauge enthielt weiteres Produkt].

C) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4- methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Einer Suspension von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3- (2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (715 mg, 1,61 mmol) in Methanol (40 ml) wurde unter Rühren konzentrierte Schwefelsäure (6 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang refluxiert (Badtemperatur 75-80ºC), und dann mit Dichlormethan verdünnt. Die Schwefelsäure wurde vorsichtig durch Zusetzen einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert (zwei mal) und die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die eingeengte Lösung wurde flashchromatographiert (Silicagel/10-30% Ethylacetat:Hexan), und es wurden 700 mg der Titelverbindung erhalten.

D) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Lithiumiodid (0,96 g; 6,7 mmol) wurde 7-Chlor-1,3,4,5- tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2- propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (670 mg; 1,68 mmol) in Pyridin (5 ml) zugesetzt, drei Tropfen Wasser wurden zugesetzt, und das Gemisch unter Rühren über Nacht refluxiert. Die Lösung wurde in Ethylacetat gegeben und mit 1 n Salzsäure gewaschen (3 mal). Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das bräunliche Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst und durch eine Silicagelplatte gesaugt (um etwas von der braunen Farbe zu entfernen). Das Silicagel wurde einige Male mit Ethylacetat gespült, die organische Lösung eingeengt, und es blieben, vakuumgetrocknet, 0,52 g der Titelverbindung in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs zurück.

E) (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin- 2-on-Monohydrochlorid

Einer gewaschenen (Hexan) Natriumhydrid-Aufschlämmung (ca. 50%ig in Mineralöl) (0,09 g; 1,83 mmol, 1,2 Äq.) in Dimethylformamid (13 ml) wurde 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (520 mg; 1,52 mmol) unter Rühren zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 25ºC wurde 1,7 n N,N-Dimethyl-2-chlorethylaminlösung (4,5 ml; 7,60 mmol) (in Toluol) zugesetzt und das Gemisch auf 80ºC drei Stunden lang unter Rühren erhitzt. Die Umsetzung wurde mit 1 n Salzsäure abgeschreckt. Das Gemisch wurde dann mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt, mit Ethylacetat extrahiert (zwei Mal), getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und im Vakuum getrocknet. Das Rohmaterial wurde flashchromatographiert (Silicagel/1% Methanol : Dichlormethan, gefolgt von 2% Methanol:Dichlormethan). Die cis-Isomer-enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, und ergaben eingeengt ca. 400 mg eines Halbfeststoffs. Der Rückstand wurde mit Ether coevaporiert und so 310 mg eines flockigen weißen Feststoffs hergestellt. Diese Substanz wurde in Ether gelöst, chlorwasserstoffgesättigter Ether zugesetzt und ein weißer Niederschlag erhalten, der abgesaugt 200 mg der Titelverbindung ergab. Ein cis/trans-Gemisch und etwas reines trans- Produkt wurden ebenfalls durch Flashchromatographie erhalten.
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;·HCl:
C, 64,14; H, 6,73; N, 6,23; Cl, 15,78. Gef. : C, 63,92; H, 6,72; N, 6,13; Cl, 15,74.

Beispiel 4

(cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-benzazepin-2- on-Monohydrochlorid

A) [2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

In einem Zweiliter-Dreihalskolben (unter Stickstoff) wurden 67,0 g (0,293 mol) Dimethyl-p-Methoxybenzylidenmalonat und 450 ml Dimethylformamid gegeben. Die gerührte Lösung wurde mit 18,7 g (0.39 mol) einer Natriumhydrid-Dispersion versetzt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 60,5 g (0,253 mol) 2-Nitro-5-(trifluormethyl)toluol in 50 ml Dimethylformamid innerhalb 1 Stunde zugetropft, wobei die Temperatur auf 28-30ºC gehalten wurde (gegen Ende der Zugabe stieg die Temperatur auf 38ºC, und es wurde schnell auf 30ºC abgekühlt). Das Gemisch wurde vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt, portionsweise mit 25 ml Essigsäure versetzt und in 250 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 250 ml Dichlormethan (drei Mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und ergab 126 g eines blaßbraunen Halbfeststoffs. Dieser wurde in 270 ml Methanol gelöst, abgekühlt, filtriert und ergab 72,8 g eines blaßgelben Produkts, Schmelzpunkt 110- 112ºC, Rf = 0,74 (1 : 1 Ethylacetat/Hexan). Eine Probe, aus Methanol umkristallisiert, schmolz bei 111-113ºC.

B) α-Methyl-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-niethoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

[2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester (7,00 g; 15,4 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (35 ml) unter Argon gelöst. Vorgewaschenes (Hexan) 50%iges Natriumhydrid (0,86 g, 18,4 mmol) wurde unter Rühren zugesetzt. Es wurde 20 Minuten weitergerührt, bevor Methyliodid (filtriert durch Aluminiumoxid) (11,6 g; 5,1 ml; 81,5 mmol; Dichte = 2,24-2,27; 5 Äq) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde insgesamt 4,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in eine Ethylacetat- und eine 1-n-Salzsäurephase getrennt, die organische Schicht aufgenommen und wieder mit 1 n Salzsäure, gesättigter Kaliumcarbonatlösung, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der eingeengte Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel/9 : 12-Hexan:Ethylacetat, gefolgt von 8 : 2-Hexan:Ethylacetat). Das Produkt wurde den entsprechenden Fraktionen entnommen, eingeengt und ergab 6,90 g der Titelverbindung in Form eines viskosen Öls.

C) α-Methyl-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-niethoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

α-Methyl-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4- methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester (6,80 g; 14,9 mmol) wurde in Methanol (200 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gelöst. Pulverisiertes Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (17,48 g; 77,5 mmol) wurde unter Rühren zugesetzt, gefolgt von konzentrierter Salzsäure (19 ml). Nach 1,5 Stunden, wurden Celite®, Ethylacetat und gesättigte Kaliumcarbonatlösung unter Rühren zugesetzt (die Kaliumcarbonatlösung wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde durch eine Celite®-Platte filtriert. Die Platte wurde dann mit Ethylacetat gespült (drei Mal). Das Filtrat wurde eingeengt und der resultierende weiße Feststoff wurde mit 10% Methanol:Wasser behandelt und ergab getrocknet 6,02 g der Titelverbindung.

D) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Eine 25 gew.-%ige Natriummethoxidlösung in Methanol (14,2 ml; 625 mmol; 4,6 Äq); d = 0,945), α-methyl-[2-(2- amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propansäuredimethylester (5,96 g; 13,56 mmol) in Methanol (30 ml) und trockenes Dimethylformamid (35 ml) wurden über Nacht refluxiert (ca. 95ºC). Nachdem 1 n Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt wurde, entstand ein weißer Niederschlag der abgesaugt, mit Wasser gewaschen (drei mal) und im Vakuum getrocknet 4,88 g eines weißen Feststoffs ergab, der, durch NMR-Chromatographie sichtbar gemachte Verunreinigungen enthielt. Die Verunreinigungen verschwanden, nachdem die Probe Übernacht gestanden hatte.

E) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-7- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Lithiumiodid (5,26 g; 39,3 mmol) wurde 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-7- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4,00 g; 9,82 mmol) in Pyridin (40 ml) (fünf Tropfen Wasser wurden zugesetzt) zugesetzt und das Gemisch unter Rühren 8,5 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 n Salzsäure gewaschen (drei Mal). Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und ergab eingeengt 3,43 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffs.

F) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid

Einer Lösung von 1,3,4, 5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,37 g; 9,65 mmol) in trockenem Dimethylformamid (75 ml) wurde vorgewaschenes (Hexan) 50%iges Natriumhydrid (5,56 g; 11,58 mmol; 1,2 Äq.) unter Rühren zugesetzt. Nach ca. 20 Minuten wurde 1,7 n N,N-Dimethyl-2-Chlorethylamin (24,0 ml; 40,8 mmol) (in Toluol) zugesetzt und das Gemisch auf 85ºC vier Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde mit 50%igem Natriumhydrid basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert (drei Mal). Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, und der dunkle, ölige Rückstand evakuiert. Das Rohprodukt wurde flashchromatographiert (Silicagel/1% Methanol:Dichlormethan, gefolgt von 3% Methanol:Dichlormethan). Das angesäuerte (chlorwasserstoffgesättigter Ether) Produkt wog 1,06 g. Berechnete Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub2;·H&sub2;O·HCl:
C, 58,10; H, 6,36; N, 5,89; Cl, 7,46; F, 12,0 Gef.: C, 58,10; H, 5,90; N, 5,75; Cl, 7,94; F, 11,5

Beispiel 5

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

Verfahren I

A) [2-(2-Amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

Eine Suspension von 25,0 g (0,055 mol) [2-(2-Nitro-5- trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propansäure- Dimethylester (siehe Beispiel 4A) in 200 ml Methanol wurde mit einer Suspension von 2,5 g 5%igem Palladium auf Aktivkohle in 50 ml Methanol (unter Stickstoff) versetzt und in die Parr-Apparatur unter 58 lbs. Wasserstoff gefüllt. Der theoretische Wasserstoffgehalt wurde in 30 Minuten verbraucht und dieses Gemisch dann eine Stunde lang auf 50-55ºC erhitzt um sicherzustellen, daß sich die ganze Nitroverbindung gelöst hat. Das Gemisch wurde aus der Parr-Apparatur entfernt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der Kolben wurde erhitzt, um das kristallisierte Produkt zu lösen, die heiße Lösung durch Celite® filtriert (unter Stickstoff) und mit heißem Methanol gewaschen. Das farblose Filtrat ergab, an einem Rotationsverdampfer eingeengt, 22,2 g eines fast farblosen Feststoffs. Dieser wurde mit 100 ml Hexan und dann mit 50 ml Hexan verrieben. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und das mitgerissene Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer entfernt, was 21,3 g eines Produkts, Schmelzpunkt 124-127ºC, ergab.

B) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Unter einer Argonatmosphäre wurde eine gerührte Lösung von [2-(2-Amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester (20,0 g; 0,047 mol) in 200 ml Methanol mit 13,3 ml einer 25%igen Natriummethoxidlösung in Methanol versetzt und zum Rückfluß erhitzt. Nach ungefähr 2,75-stündigem Erhitzen wurde das Gemisch in Eiswasser abgekühlt und 1 n Salzsäure zugesetzt, um das Produkt auszufällen. Im Eiswasserbad gerührt, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wurden 19,0 g des Produkts erhalten. Das Produkt wurde in 30 ml Isopropanol suspendiert, eine Stunde stehengelassen, filtriert, mit Isopropanol und Hexan gewaschen und ergab 13,64 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 161-163ºC.

C) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- (methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on

Einer auf 0-5ºC abgekühlten Suspension von Natriumhydrid (360 mg; 7,5 mmol; 50%ige Öldispersion, einige Male mit Ether vorgewaschen) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) wurde eine Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,9 g; 5 mmol) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten bei 0-5ºC gerührt, worauf Brommethylmethylether (800 ul; 10 mmol) zugetropft und bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang weitergerührt wurde. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser vernichtet, das Gemisch mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert (drei Mal) und die vereinigten Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat)und eingeengt. Das ölige Rohprodukt wurde flashchromatographiert (Silicagel/5-25% Ethylacetat:Hexan) und es wurden 1,67 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.

D) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)- 2H-1-benzazepin-2-on

Einer im Eiswasserbad gekühlten Suspension von Natriumhydrid (384 mg; 8 mmol; 50%ige Öldispersion) in trockenem Dimethylformamid (35 ml) wurde eine Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (917 mg; 21 mmol) in Dimethylformamid (8 ml) unter Rühren zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0-5ºC wurde Allylbromid (1,5 ml) auf einmal zugesetzt und das Gemisch bei 0-5ºC drei weitere Stunden stehengelassen, worauf überschüssiges Natriumhydrid durch Wasserzugabe vernichtet wurde. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert (drei Mal), die vereinigten Etherextraktionen getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde flashchromatographiert (Silicagel/5-20% Ethylacetat:Hexan) und es wurden 905 mg der Titelverbindung in kristalliner Form erhalten.

E) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Konzentrierte Schwefelsäure (8 ml) und wasserfreies Lithiumbromid (720 mg; 8 mmol) wurden einer Suspension von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4- (4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on (905 mg; 1,9 mmol) in Methanol (40 ml) unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß neun Stunden lang erhitzt (Badtemperatur = 80-85ºC) und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Säure wurde vorsichtig durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert (drei Mal). Die vereinigten organischen Schichten ergaben getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt 858 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffs.

F) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Lithiumiodid (1,08 g; 8,04 mmol) wurde 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (870 mg; 2,01 mmol) in Pyridin (14 ml) zugegeben, drei Tropfen Wasser wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 6,5 Stunden lang unter Rühren refluxiert. Die Lösung wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 n Salzsäure gewaschen (drei Mal). Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und ergab eingeengt 0,79 g eines Feststoffs. Das Rohmaterial wurde, wie es war im nächsten Schritt verwendet.

G) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

Einer Aufschlämmung von gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (ca. 50%ig in Mineralöl) (0,10 g; 2,11 mmol) in Dimethylformamid (13 ml) wurde 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2- on (660 mg; 1,76 mmol) unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde bei 25ºC, wurde 1,7 n N,N-Dimethyl-2-Chlorethylaminlösung (in Toluol) (5,2 ml; 8,80 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rühren auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde mit 1 n Salzsäure abgeschreckt, mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt, mit Ethylacetat extrahiert (zwei Mal) und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das eingeengte Rohgemisch wog 0,77 g. Der Feststoff wurde flashchromatographiert (Silicagel/1% Methanol:Dichlormethan, gefolgt von 3% Methanol:Dichlormethan). Die entsprechenden Fraktionen enthielten das gewünschte cis-freie Aminprodukt, das aufgefangen (Rotationsverdampferfraktionen) und in Ether gelöst wurde. Etwas etherunlöslische Substanz (vermutlich Silicagel) wurde abfiltriert und das Filtrat mit chlorwasserstoffgesättigtem Ether versetzt. Der resultierende Niederschlag wurde abgesaugt und mit Ether gespült. Die Titelverbindung wog 190 mg. Sowohl ein Gemisch von cis-/trans-Produkt als auch reines trans-Produkt wurden ebenso durch Flashchromatographie erhalten.
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,44H&sub2;O:
C, 61,17; H, 6,34; N, 5,71; Cl, 7,22; F, 11,61 Gef. : C, 61,17; H, 6,07; N, 5,58; Cl, 6,98; F, 11,32

Verfahren II

A) α-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4- methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

[2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester (46,54 g; 0,102 mol; siehe Beispiel 4A) wurde in trockenem Dimethylformamid (290 ml) unter Argon gelöst. 50%iges Natriumhydrid (5,89 g; 0,123 mol; vorgewaschen in Hexan) wurde unter Rühren zugesetzt und 20 Minuten lang weitergerührt, bevor Allylbromid (44 ml; 61,7 g; 0,510 mmol; d = 1,398; 5 Äq) zugetropft wurde. Nach sechs Stunden und 40 Minuten wurde die Reaktion mit 1 n Salzsäure abgeschreckt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (zwei Mal), das Extrakt mit 1 n Salzsäure (zwei Mal), gesättigter Kaliumcarbonatlösung (zwei Mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die eingeengte Lösung (viskoses Öl) wurde in zwei Portionen flashchromatographiert (Silicagel/9 : 1 Hexan: Ethylacetat, gefolgt von 8 : 2 Hexan:Ethylacetat). Nachdem im Vakuum über Nacht getrocknet wurde, wog das gelbe, viskose, ölige Produkt 54,77 g. Das Produkt wurde, so wie es war, in der nächsten Stufe eingesetzt.

B) α-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4- methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

oL-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1- (4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester (50,49 g; 0,102 mol) wurde in Methanol (350 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gelöst. Pulverisiertes Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (119,67 g; 0,53 mol; 5,2 Äq.), gefolgt von konzentrierter Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt. Celite®, Ethylacetat und gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurden unter Rühren zugesetzt (das Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde durch eine Celite®-Platte (drei Mal mit Ethylacetat gespült) filtriert, an einem Rotationsverdampfer eingeengt und abgesaugt. Der gesammelte weiße Feststoff wurde mit 10% Methanol:Wasser gespült und ergab getrocknet 51,97 g der Titelverbindung.

C) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

α-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1- (4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester (47,47 g; 0,102 mol) und eine 25%ige (Gewichts-%) Natriummethoxidlösung in Methanol (107 ml; 0,469 mol; d = 0,945; 4,6 Äq.) wurden in Methanol (200 ml) und trockenem Dimethylformamid (200 ml) über Nacht refluxiert (ca. 95ºC). 1 n Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, wodurch ein Niederschlag, der abgesaugt und mit Wasser versetzt (zwei Mal) wurde, entstand. Der Feststoff wurde in Tetrachlorkohlenstoff aufgeschlämmt und ergab, am Rotationsverdampfer eingeengt und unter Vakuum getrocknet 42,99 g eines Rohprodukts.

D) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Lithiumiodid (13,75 g; 102 mmol) wurde 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (42,94 g; 99 mmol) in Pyridin (300 ml) zugesetzt, wenige Tropfen Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch unter Rühren zwei Tage lang refluxiert. Das Pyridin wurde unter Vakuum abdestilliert, der fast trockene Rückstand in Chloroform gelöst, mit 1 n Salzsäure (vier Mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die organische Lösung wurde eingeengt und über Nacht im Vakuum getrocknet, wodurch 35,12 g eines rötlichen Rohprodukts erhalten wurden. Diese Substanz wurde mit Methanol verrieben, wodurch 19,87 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffs übrig blieben.

E) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on-Monohydochlorid

Einer Aufschlämmung von vorgewaschenem Natriumhydrid (320 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl) in 30 ml Dimethylformamid wurden 2,5 g 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2- on bei 25ºC zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 25ºC wurden 4,65 ml einer 2,15 in 2-Dimethylaminoethylchloridlösung (9,99 mmol; 1,5 Äq) in Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang bei 80ºC gerührt, dann auf 25ºC abgekühlt, mit 1 n Salzsäure abgeschreckt, mit 1 n Natronlauge basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und der Rückstand über eine vorgewaschene Silicagelkolonne flashchromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und ergaben unter Vakuum über Nacht getrocknet 1,92 g freies Aminprodukt. Diese Substanz wurde in Ether gelöst und durch Zugabe von chlorwasserstoffgesättigten Ether ergaben sich 2,08 g der Titelverbindung erhalten.
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,22H&sub2;O:
C, 61,66; H, 6,30; N, 5,75; Cl, 7,28; F, 11,70 Gef.: C, 61,66; H, 6,15; N, 5,73; Cl, 7,17; F, 11,46

Beispiel 6

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin- 2-on-Monohydrochlorid

A) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)- 7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (350 g; 9,32 mmol; siehe Beispiel 5, Verfahren II, Teil D) wurde in Eisessig (100 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst. Palladium auf Aktivkohle (0,71 g) wurde der entgasten Lösung zugesetzt und das Gemisch in eine Parr-Apparatur vier Stunden lang gegeben. Die Lösung wurde dann durch eine Celite®-Platte filtriert und das Celite® mit Ethylcetat mehrmals gespült. Das eingeengte Gemisch ergab im Vakuum getrocknet 3,53 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffs.

E) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

Kaliumbicarbonat (1,86 g; 15,5 mmol), 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on (3,50 g; 9,27 mmol) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurden in Methylethylketon (55 ml) suspendiert. 2-Dimethylaminoethylchlorid (5,5 ml einer 2,15 in Lösung in Toluol; 11,9 mmol) wurde unter Rühren zugesetzt und das Gemisch eine Stunde lang refluxiert. Weitere 5,5 ml 2-Dimethylaminoethylchloridlösung wurden zugesetzt und zwei Stunden lang weiterrefluxiert. Dimethylformamid (10 ml) wurde zugesetzt und nach zusätzlichem vierstündigen Refluxieren wurde die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt und das Dimethylformamid an einer Hochvakuumpumpe entfernt. Der Rückstand wurde in eine Ethylacetat und eine Wasserphase geteilt, die organische Schicht getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das rohe freie Amin der Titelverbindung (4,29 g) wurde durch Verwendung von 0,1%-2,0% Methanol:Dichlormethan flashchromatographiert und ergab 2,28 g Produkt. Dieses Produkt wurde durch Verwendung von chlorwasserstoffgesättigten Ether in das Hydrochloridsalz der Titelverbindung umgewandelt; Schmelzpunkt 233, 5-235ºC. Berechnete Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2;·HCl:
C, 61,91; H, 6,65; N, 5,78; Cl, 7,31; F, 11,75 Gef.: C, 61,79; H, 6,31; N, 5,73; Cl, 7,05; F, 11,71

Beispiel 7

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

A) [2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

In einen trockenen Zwei-Liter-Dreihalskolben wurde 52,7 g (0,21 mol) p-Methoxybenzylidenmalonat und 350 ml Dimethylformamid gegeben. Diese Lösung wurde gerührt (unter Stickstoff), mit 11,0 g (0,27 mol) einer 60%igen Natriumhydriddispersion versetzt, und dieser Aufschlämmung wurde eine Lösung von 43,0 g (0,21 mol) 2-Nitro-6- (trifluormethyl)toluol in 50 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugetropft, während die Temperatur bei 28- 30ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur sechs Stunden lang gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, abgekühlt und portionsweise mit 20 ml Essigsäure versetzt. Die Aufschlämmung wurde in zwei Liter Eiswasser gegossen und mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde erst mit 250 ml und dann mit 100 ml (zwei Mal) Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurde vereinigt, mit 500 ml Wasser extrahiert (drei Mal), getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, und das Entfernen des Lösungsmittels ergab 99,1 g eines körnigen Feststoffs. Dieser wurde in 150 ml heißem Methanol digeriert. Diese Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, über Nacht gekühlt, filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und ergab getrocknet 78,3 g Feststoff, Schmelzpunkt 117-119ºC.

B) α-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4- methoxyphenyl)-ethyl] propansäure-Dimethylester

[2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propansäure-Dimethylester (14,55 g; 31,96 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (90 ml) unter Argon gelöst. Vorgewaschene 50%ige Natriumhydridlösung (1,85 g; 38,5 mmol) wurde unter Rühren zugesetzt und weitergerührt bevor Allylbromid (19,33 g; 159,8 mmol; 13,8 ml; d = 1,398; 5 Äq) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde nach wenigen Minuten Reaktionszeit abgeschreckt (1 n Salzsäure) und mit Ethylacetat extrahiert (zwei Mal). Das organische Extrakt wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen (zwei Mal) und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde an einer Hochvakuumpumpe eingeengt, wobei 23,0 g übrigblieben. Diese Substanz wurde flashchromatographiert (Silicagel/9 : 1- Hexan:Ethylacetat), die entsprechenden Fraktionen wurde vereinigt und ergaben eingeengt 15,45 g der Titelverbindung in Form eines Öls.

C) α-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4- methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

α-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethylphenyl)-1- (4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester (15,42 g; 31,12 mmol) wurde in Methanol (110 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gelöst. Pulverisiertes Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (36,52 g; 161,8 mmol; 5,2 Äq.), gefolgt von konzentrierter Salzsäure (50 ml) wurden unter Rühren zugesetzt. Nach ca. 1,5 Stunden, wurden Celite®, Ethylacetat und gesättigte Kaliumcarbonatlösung unter Rühren zugesetzt (die Kaliumcarbonatlösung wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gespült (drei Mal). Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit 10% Methanol/Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden eingeengt und ergaben im Vakuum getrocknet 16 g eines gelben Öls. Die, von dem Reaktionsgemisch abfiltrierten Feststoffe (Zinnsalze, Celite®, Kaliumbicarbonat, etc.) wurden in Aceton verrieben (einige Male) und durch eine Celite®-Platte vakuumfiltriert. Das Acetonfiltrat wurde eingeengt und der zurückgebliebene Rückstand in eine Chloroform- und eine Wasserphase aufgeteilt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt und es blieben 9,06 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffs übrig. Von dem zurückgebliebenen Produkt wurde vorausgesetzt, daß es das vorstehend erwähnte gelbe Öl mit ca. 16 g ist. Das gelbe Öl wurde, so wie es war, im nächsten Schritt als 9,06 g eingesetzt.

D) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trofluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

α-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1- (4-methoxyphenyl)ethyl]propansäure-Dimethylester (9,03 g; 19,4 mmol) und eine 25% gew.-%ige Natriummethoxidlösung in Methanol (20,5 ml; 89,5 mmol; d = 0,945; 4,6 Äq.) in Methanol (100 ml) und trockenem Dimethylformamid (100 ml) wurden vier Stunden lang refluxiert (ca. 95ºC). 1 n Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, wodurch ein Niederschlag entstand, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen (drei Mal) und im Vakuum getrocknet ca. 10 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab. Die "Roh"-Substanz wurde, so wie sie war, eingesetzt.

E) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Lithiumiodid (11,98 g; 89,44 mmol) wurde 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycabonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (9,69 g; 22,36 mmol) in Pyridin (40 ml) und Wasser (wenige Tropfen) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 11 Stunden lang refluxiert. Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst, mit 1 n Salzsäure (drei Mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der eingeengte Rückstand zeigte durch seine schwarze Farbe auftretende Zersetzung an. Die 9,67 g dieses schwarzen Rückstands wurden flashchromatographiert (Silicagel/3 : 1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von 1 : 1 Hexan:Ethylacetat). Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben eingeengt 5,87 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffs.

F) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on

1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)- 6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,40 g; 9,05 mmol), Kaliumbicarbonat (1,81 g; 18,1 mmol) und Kaliumiodid (katalytische Menge) in Methylethylketon suspendiert, wurde eine 2,15 in 2-Dimethylaminoethylchloridlösung (5,1 ml; 10,9 mmol) in Toluol unter Rühren zugesetzt. Nach ca. 30-minütigem Refluxieren wurden weitere 5,1 ml des Amins und nach 1,5 stündigem Refluxieren weitere 1,81 g Kaliumbicarbonat zugesetzt. Nach sechsstündigem Refluxieren wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und es blieben eingeengt 4,07 g des viskosen, öligen, freien Amins der Titelverbindung übrig. Diese Substanz wurde flashchromatographiert (Silicagel/0,5%-3% Gradient Methanol :Dichlormethan) und die cis-enthaltenen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt, in Ether gelöst, mit 1 n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und mit chlorwasserstoffgesättigtem Ether angesäuert. Das Gemisch wurde eingeengt und der weiße Rückstand in Ether verrieben. Der Feststoff wurde abgesaugt und ergab 1,39 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 226-228ºC.
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;ClF&sub3;O&sub2;·0,23H&sub2;O:
C, 61,63; H, 6,30; N, 5,75; F, 11,70; Cl, 7,28 Gef.: C, 61,63; H, 6,26; N, 5,62; F, 11,60; Cl, 7,53

Beispiel 8

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazpin-2- on-Monohydrochlorid

A) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on (4,25 g; 11,3 mmol) wurde in Ethylacetat (65 ml) gelöst. Palladium auf Aktivkohle (0,86 g) wurde der entgasten Lösung zugesetzt und das Gemisch vier Stunden lang in eine Parr-Apparatur gegeben. Die Substanz wurde durch eine Celite®-Platte filtriert und ergab eingeengt 4,3 g eines kristallinen Feststoffs.

B) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4,23 g; 11,21 mmol), Kaliumbicarbonat (4,49 g; 44,8 mmol; 4 Äq) und Kaliumiodid (katalytische Menge), in Methylethylketon (70 ml) suspendiert, wurde eine 2,15 in 2-Dimethylaminoethylchloridlösung (12,6 ml; 27,0 mmol; 2,4 Äq) in Toluol unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 10,5 Stunden lang refluxiert und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel-Kolonne/0,5% Methanol:Dichlormethan gefolgt von 2,0% Methanol:Dichlormethan) und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und chlorwasserstoffgesättigter Ether zugesetzt. Das Gemisch wurde eingeengt und mit Ether einige Male coevaporiert. Der Feststoff wurde in eine Etherphase und eine 1 n Natriumbicarbonatlösliche Phase getrennt. Die Etherschicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Nach dem er über Nacht stehen gelassen wurde, war der feste Rückstand in Ether viel weniger löslich. Der Feststoff wurde in Ether verrieben, das Gemisch zentrifugiert und ein Feststoff wurde erhalten. Durch Verwendung von chlorwasserstoffgesättigtem Ether erfolgte die Umwandlung zum Hydrochloridsalz und die Titelverbindung wurde erhalten, Schmelzpunkt 180,8-182,5ºC. Berechnete Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,4H&sub2;O:
C, 60,94; H, 6,71; N, 5,69; Cl, 7,20; F, 11,57 Gef.: C, 60,94; H, 6,58; N, 5,65; Cl, 7,38; F, 11,32

Beispiel 9

(d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

A) [2-(2-Amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisäure-Dimethylester

Eine Suspension von 40,4 g (0,088 mol) [2-(2-Nitro-6- trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandisöure-Dimethylester (siehe Beispiel 7A) in Methanol wurde unter Stickstoff mit einer kalten Suspension von 5%igem Palladium auf Aktivkohle in Methanol versetzt und bei 58 psi Wasserstoffin eine Parr-Apparatur gegeben. Das Gemisch wurde erhitzt und eine Stunde lang auf 50-55ºC erhitzt, um sicher zu gehen, daß sich die ganze Ausgangssubstanz gelöst hat. Das Gemisch wurde aus der Parr-Apparatur entfernt und bei Raumtempertur über Nacht stehen gelassen. Der Kolben wurde erhitzt um das kristalline Produkt zu lösen, die heiße Lösung durch eine Celite®-Platte filtriert (unter Stickstoff) und mit heißem Methanol gewaschen. Das farblose Filtrat ergab, an einem Rotationsverdampfer eingeengt, 36,9 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 111-113ºC. Eine Probe, aus Methanol kristallisiert schmolz bei 112- 114ºC.

B) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

In einen Zweiliter-Dreihalskolben wurden 34,5 g (0,081 mol) [2-(2-Amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-propandisäure-Dimethylester und 350 ml Methanol gegeben. Die Suspension wurde auf 45ºC erhitzt, die resultierende Lösung auf 30ºC abgekühlt und mit 23 ml einer 25%igen Natriummethoxidlösung in Methanol versetzt. Das Gemisch wurde erhitzt und 1 Stunde lang refluxiert. Die Aufschlämmung wurde auf 15ºC abgekühlt und mit 30 ml einer 6 n Salzsäurelösung in 350 ml Wasser versetzt. Nach zweistündigem Rühren in einem Eisbad, wurde der blaßgraue Feststoff filtriert und getrocknet; Ausbeute 30,8 g, Schmelzpunkt 214- 216ºC. Eine Probe, aus Methanol kristallisiert, schmolz bei 218-220ºC.

C) 3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Einer gerührten warmen Lösung von 58,0 g (0,88 mol) Kaliumhydroxid (85%) in 500 ml Methanol wurden portionsweise 81,7 g (0,21 mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- (4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on zugesetzt - der meiste Feststoff löste sich. Das Gemisch wurde mit 100 ml Dioxan verdünnt und die resultierende Lösung 6 Stunden lang refluxiert. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurden ungefähr 50% des Lösungsmittels an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 4 Liter kaltem Wasser verdünnt. Die unlösliche Substanz wurde filtriert, getrocknet (10 g), das Filtrat gekühlt und ergab, portionsweise mit 270 ml Essigsäure versetzt, einen farblosen, körnigen Feststoff. Dieser wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet; Ausbeute 69,0 g, Schmelzpunkt 179-181ºC (s. 128ºC)

D) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-(-)-α-methylbenzylaminsalz

Ein Gemisch von 67,0 g (0,176 mol) 3-Carboxy-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on und 1 Liter Ethanol wurde erwärmt und die resultierende Lösung (52ºC) mit einer Lösung von 21,4 g (0,176 mol) (-)-α-Methylbenzin in 100 ml Ethanol versetzt. Die Lösung wurde mit Kristallkeimen geimpft und ungestört 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Produkt schied sich in Form von gutgeformten Kristallen an der Kolbenwand ab. Die Mutterlauge wurde vom Feststoff abdekantiert, dieser in 70 ml Ethanol suspendiert, filtriert und ergab, mit frischem Ethanol gewaschen, 34,6 g eines farblosen Feststoffs, Schmelzpunkt 156ºC (Zers.); [α]D -10,3º (c, 1% Methanol).

E) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetreahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

(d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-(-)-α-Methylaminsalz (34,0 g; 67,9 mmol) wurden in Dichlormethan (780 ml) und Wasser (390 ml) gerührt und mit 1 n Salzsäure (78 ml) versetzt. Um das Auflösen zu beschleunigen wurde in Teilen Methanol (195 ml) zugesetzt. Nachdem sich 2 klare Schichten bildeten (15-20 Minuten), wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (zweimal) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton coevaporiert (drei Mal). Rohausbeute = 27,1 g.

F) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4- methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

(d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (25,75 g; 67,87 mmol) wurde in Aceton (200 ml) gelöst und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (10,54 g; 10,4 ml; 69,22 mmol; 1,01 Äq.; d = 1,018) unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. (Nach weniger als einer Minute bildete sich ein weißer Niederschlag). Methyliodid (43 ml; 96,3 g; sp. gr. 2,24- 2,26; 678,7 mmol; 10 Äq.) wurde zugesetzt und das Gemisch auf 45ºC erhitzt. (Nach ca. 1 Minute wurde die Lösung homogen und gelb). Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, bevor eingeengt und der Rückstand in eine Chloroform- und eine gesättigte- Kaliumbisulfatlösungsphase aufgeteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert (vier Mal), die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumsulfat) und ergaben eingeengt 51,74 g eines gelben viskosen Öls. Ein schwachgelber Niederschlag wurde durch Coevaporation des Rückstands mit Ether erhalten. Diese Substanz wurde an 60-200-mesh-Silicagel vorabsorbiert und auf eine Silicagel-Kolonne (10 cm hoch) geschichtet. 1 : 1 Hexan:Ethylacetat wurde benutzt, um das Produkt aus der Kolonne zu waschen um Verunreinigungen am Startpunkt zu binden. Das Filtrat wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt, mit Ether coevaporiert (zwei Mal) und ergab im Vakuum getrocknet 24,78 g der Titelverbindung.

G) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- (methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on

Wie die Arbeitsweise von Beispiel 5, Verfahren I, Teil C, jedoch durch Verwendung von (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro- 3-(Methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H- l-benzazepin-2-on (10,87 g; 27,63 mmol), frisch destilliertem Methoxymethylbromid (2,5 ml; 3,8 g; 30,39 mmol; d 1,531; 1,1 Äq.), vorgewaschenem (Ether) Natriumhydrid, (0,86 g; 35,92 mmol; 1,3 Äq.) und Dimethylformamid (110 ml) wurde die rohe Titelverbindung (15,83 g) erhalten. Die Rohsubstanz wurde durch Verwendung eines Gradienten von 10% Ethylacetat/Hexan bis 20% Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert. Die Ausbeute des reinen Produkts betrug 4,23 g. Weitere 4,44 g eines Gemischs von Ausgangssubstanz und Produkt und 1,98 reines wiederhergestelltes Ausgangsprodukt wurden ebenfalls erhalten.

H) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- (methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Wie die Arbeitsweise von Beispiel 5, Verfahren I, Teil D, jedoch durch Verwendung von (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro)-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10,39 g; 23,7 mmol), Allylbromid (4,1 ml; 5,75 g; 47,5 mmol; d = 1,398; 2 Äq.), 50% Natriumhydridlösung (2,28 g; 47,5 mmol; 2 Äq.) und trockenem Dimethylformamid (110 ml) wurde die rohe Titelverbindung (17,84 g) in Form eines gelben Öls erhalten. Das Öl verfestigte sich durch Coevaporation mit Ether.

I) (d)-1,3,4-5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethy)-2H-1-benzazepin-2- on

Wie die Arbeitsweise von Beispiel 5, Verfahren I, Teil E, jedoch durch Verwendung von (d)-1,3,4,5-Tetrahydro)-3- (methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3- (2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (11,27 g; 23,62 mmol), Methanol (240 ml), Schwefelsäure (40 ml) trockenem Lithiumbromid (8,65 g; 99,6 mmol) wurde die rohe Titelverbindung in Form eines gelben öligen Rückstands erhalten. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und durch eine Silicagel-Platte gesaugt. Das klare, gelbe Filtrat wurde eingeengt und bildete einem hellgelben Halbfeststoff.

J) (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Wie die Arbeitsweise von Beispiel 5, Verfahren 1, Teil F, jedoch durch Verwendung von (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10,20 g; 23,53 mmol), Lithiumiodid (12,60 g; 94,12 mmol; 4 Äq.), Pyridin (210 ml) und Wasser (4 ml) wurden 8,95 g der rohen Titelverbindung erhalten.

K) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

Wie die Arbeitsweise von Beispiel 5, Verfahren I, Teil G, jedoch durch Verwendung von (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on (8,79 g, 23,42 mmol), Kaliumiodid (katalytische Menge), Kaliumbicarbonat (9,47; 93,68 mmol), Methylethylketon (105 ml), 2,15 in N,N-Dimethyl-2-chlorethylaminlösung in Toluol (27,2 ml; 58,55 mmol) wurde die rohe Titelverbindung erhalten. Die Umkristallisation (Hexan) des Rohprodukts, gefolgt von der Hexanverreibung des Niederschlags ergab reine cis-Substanz, welche in Ether gelöst und mit Salzsäure versetzt wurde. Das resultierende Hydrochlorid-Salz ergab aus Ethylacetat umkristallisiert 3,55 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 225-227ºC (Zers.), [α]D+96,7º Berechnete Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub2;·HCl·1,8H&sub2;O:
C, 58,28; H, 6,57; N, 5,43; Cl, 6,88; F, 11,06 Gef.: C, 58,25; H, 6,15; N, 5,39; Cl, 6,70; F, 11,00

Beispiel 10

(d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-etrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2- on-Monohydrochlorid

A) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on

Einer im Eiswasserbad auf 0-5ºC abgekühlten Suspension von 1,2 g Natriumhydrid (25 mmol; 50%ige Öl-Dispersion, mit Ether vorgewaschen) in 50 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 5,2 g Rohfeststoff (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (siehe Beispiel 9G) in kleinen Portionen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0-5ºC 20 Minuten lang gerührt, worauf 2 ml Methyliodid (25 mmol, 2 Äquivalente) zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 0ºC bis Raumtemperatur stehen gelassen, worauf überschüssiges Hydrid durch vorsichtiges Zusetzen von Wasser zerstört wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden einmal mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der rohe, gelbe Rückstand wurde über eine Silicagel-Kolonne chromatographiert und es wurden durch Eluieren mit 5-20% Ethylacetat in Hexan 5,01 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.

B) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2-H-1-benzazepin-2-on

Einer im Eiswasserbad gekühlten Lösung von 4,85 g (10,7 mmol) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- (methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-ethyl-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 100 ml Methanol wurden 20 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Dieser Lösung wurden 2,7 g wasserfreies Lithiumbromid zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch unter Refluxieren erhitzt (Badtemperatur 80ºC). Es wurde weitere 2,5 Stunden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt (Eiswasserbad) und mit Wasser verdünnt wurde. Ein weißer Niederschlag wurde beobachtet. Die Säure wurde vorsichtig durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde gründlich mit Ethylacetat extrahiert (4 Mal). Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf einer Silicagel-Kolonne chromatographiert, und es wurden, mit 20-50% Ethylacetat in Hexan eluiert, 4,36 g weißes, kristallines Produkt erhalten; Schmelzpunkt 77-81ºC.

C) (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-ethyl-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Lithiumiodid (3,96 g; 29,6 mmol) wurde (d)-1,3,4,5- tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-ethyl- 6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,12 g; 7,4 mmol) in 40 ml Pyridin und 3 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch 4,5 Stunden lang bei 133ºC refluxiert. Weiteres Lithiumiodid (1,00 g) und Dimethylformamid (10 ml) wurden zugesetzt und über Nacht weiter refluxiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und in eine Ether- und eine 1-n-Salzsäure-Phase aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde einige Male mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe, dunkel ölige Rückstand ergab flashchromatographiert (Silicagel; 1%-10% Pyridin:Hexan) 2,65 g rohes (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2- on (ein ca. 80 : 20-cis:trans Gemisch wurde erhalten).

D) (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

Vorgewaschenes (Hexan) Natriumhydrid (0,26 g; 10,7 mmol) und (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3- ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (2,60 g; 7,15 mmol) wurden in 50 ml trockenem Dimethylformamid 35 Minuten lang-gerührt. Eine 2,15 m Toluollösung von N,N-Dimethyl-2- chlorethylamin (13,3 ml; 28,6 mmol) wurde dann zugesetzt und das Gemisch 1,5 Stunden lang auf 80ºC unter Rühren erhitzt. Die Reaktion wurde mit 1 n Salzsäure abgeschreckt, mit 50% Natronlauge basisch gestellt und in Ethylacetat-/Wasser- Phasen aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das freie Amin wurde aus heißem Hexan umkristallisiert (3 mal), in Ethylacetat gelöst und mit 1 n Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann mit chlorwasserstoffgesättigtem Ether versetzt. Das eingeengte Gemisch ergab, über Nacht im Vakuum getrocknet, 0,52 g weißes, festes Produkt, Schmelzpunkt 162-164ºC, [α]D+112º. (Die Mutterlauge enthielt weiteres Produkt).
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub2;F&sub3;·HCl·0,95H&sub2;O:
C, 59,07; H, 6,59; N, 5,74; F, 11,67; Cl, 7,26 Gef.: C, 59,07; H, 6,71; N, 5,76; F, 11,89; Cl, 7,51

Beispiel 11

(d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin- 2-on-Monohydrochlorid

A) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Einer in einem Eiswasserbad gekühlten Suspension von 1,2 g Natriumhydrid (25 mmol) in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Rühren 5,2 g (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (12 mmol, roh; siehe Beispiel 9G) in kleinen Portionen zugesetzt. Nach 20- minütigem Rühren bei 0-5ºC wurden 1,6 ml Iodmethan (25 mmol) rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde von 0ºC auf Raumtemperatur 3 Stunden lang stehen gelassen, worauf überschüssiges Hydrid durch vorsichtige Wasserzugabe vernichtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Etherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck eingeengt. Das rohe, gelbe Produkt wurde über eine Silicagelkolonne chromatographiert und es wurden durch Eluieren mit 5-20% Ethylacetat in Hexan 4,68 g der Titelverbindung erhalten.

B) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Einer in einem Eiswasserbad gekühlten Lösung von 4,37 g (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on (9,7 mmol) in 100 ml Methanol wurden 2,7 g wasserfreies Lithiumbromid zugesetzt, gefolgt vom Zutropfen von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch unter Refluxieren (Badtemperatur 80-85ºC) 4 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit eiskaltem Wasser abgekühlt. Die Säure wurde durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen bei reduziertem Druck ließ einen gelben öligen Rückstand zurück, der über eine Silicagelkolonne chromatographiert wurde. Die Eluierung mit 5-25% Ethylacetat in Hexan erbrachte 1,6 g des gewünschten kristallinen Produkts, Schmelzpunkt 71-76ºC.

C) (d-cis)-1,3,4,5-Tetrhydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl- 6-(trifluormethyl)-2H-1,benzazepin-2-on

Einer Lösung von 1,5 g (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4 mmol) in 12 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 2 g wasserfreies Lithiumbromid und 920 mg p-Aminothiophenol (ca. 8 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über ein Ölbad gegeben und auf 135ºC unter Argon 5 stunden lang erhitzt. Es wurde abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert (3 Mal) und die vereinigten Etherschichten mit Wasser, 1 n Salzsäure (2 Mal) und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen der Etherschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Einengen bei reduziertem Druck wurden 1,3 g eines hellgelben viskosen Öls erhalten. Das NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte das cis/trans-Verhältnis von ungefähr 20 : 1 an.

D) (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-Monohydrochlorid

Einer Aufschlämmung von gewaschenem (Ether) Natriumhydrid (0,13 g; 5,58 mmol) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) wurde (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3- methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,27 g; 3,64 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 35 Minuten lang gerührt, bevor eine 2,15 M Toluollösung von N,N- Dimethyl-2-chlorethylamin (5,2 ml; 11,2 mmol) zugesetzt und die Lösung auf 80ºC 6 Stunden lang erhitzt wurde. Die Reaktion wurde mit 1 n Salzsäure abgeschreckt, mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt, mit Ethylacetat extrahiert (3 Mal), und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die eingeengte Lösung wurde mit Hexan coevaporiert (3 Mal) und über Nacht unter Vakuum gesetzt. Die Rohsubstanz wurde durch präparative Schichtchromatographie (Silicagel, 5% Methanol:Dichlormethan, 3 Mal entwickelt), in Ethylacetat gelöst, mit 1 n Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde mit etherischer Salzsäure versetzt, eingeengt, mit Ether coevaporiert (4 Mal) und ergab im Vakuum getrocknet 870 mg weißes, festes Produkt, Schmelzpunkt 146-148ºC, [α]D+11,4º (Methanol).
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;F&sub3;·HCl·1,91H&sub2;O:
C, 56,23; H, 6,53; N, 5,70; Cl, 11,60; F, 7,22 Gef.: C, 56,44; F, 6,69; N, 5,83; Cl, 11,62; F, 7,04
Weitere, in den Bereich dieser Erfindung fallende Verbindungen sind:
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyophenyl)-3-isopropyl-2-H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-butyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-isobutyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-cyclohexylmethyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-cyclopentylmethyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-phenylmethyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-allyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-butenyl)-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-pyrrolyl)methyl]-2H-1-benzazepin- 2-on
(cis)-7-Methoxy-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-isopropyl-2H-1-benzazepin- 2-on
(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-ethyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-ethyl-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-butenyl)-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(furanyl)methyl]-2H-1- benzazepin-2-on
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on.

Claims

1. Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R und R&sub1; jeweils ein Wasserstoffatom oder ein

C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest ist, R ein Wasserstoffatom und R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl-, Aryloder

C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest ist, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängige C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylreste sind oder R&sub2; und

R&sub3; zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylreste bilden;

R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängige Wasserstoff-, Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy-, Aryloxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Hydroxy-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;-Alkanoyloxy-,

Difluoromethoxy-, Trifluormethyl-, -NH&sub3;X&sub4;,

-S(O)mC&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, oder -S(O)m-Arylreste sind;

n der Wert 2 oder 3 ist;

m der Wert 0, 1 oder 2 ist;

X&sub1; und X&sub2; jeweils unabhängige Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste sind, oder X&sub1; und X&sub2; zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Arylrest bilden;

X&sub3; und X&sub4; jeweils unabhängige Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;-Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl oder Carbamoylreste sind; mit der Maßgabe, daß wenn R&sub4; ein 7-Alkylrest ist, er ein am Ring gebundenes tertiäres Kohlenstoffatom aufweisen muß;

wobei der Begriff "Aryl" sich auf eine Phenylgruppe und einen mit 1, 2 oder 3 Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluoromethylresten, Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy-, Carbamoyl- oder Carbonsäuregruppen substituierten Phenylrest bezieht; der Begriff "Heteroaryl" sich auf eine Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder Thiazolylgruppe und der Begriff "stickstoffhaltiger Heteroarylrest" sich auf eine Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe bezieht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R und R&sub1; Wasserstoffatome sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom und R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest ist oder R und R&sub1; jeweils C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylreste sind.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom und R&sub1; ein C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R ein Wasserstoffatom und R&sub1; eine Vinylgruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom und R&sub1; ein C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylrest ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom und R&sub1; ein Arylrest ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom und R&sub1; ein C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; und R&sub3; jeweils C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylreste sind.

10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R&sub2; und R&sub3; jeweils Methylreste sind.

11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; und R&sub3; jeweils C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylreste sind.

12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppen sind.

13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub4; ein Wasserstoffatom ist.

14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub4; ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe ist.

15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei R&sub4; ein Chloratom oder eine Trifluomethylgruppe ist und sich in 7- Stellung des Benzazepinkerns befindet.

16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyrest ist.

17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub5; eine Methoxygruppe ist und sich in 4-Stellung des an sie gebundenen Phenylrings befindet.

18. Verbidung nach Anspruch 1, wobei n den Wert 2 hat.

19. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n den Wert 3 hat.

20. Das d-cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 1.

21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (cis)-7-Chlor-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (cis)-7-Chlor-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (cis)-7-Chlor-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (cis)-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (cis)-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (cis)-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (cis)-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

28. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (cis)-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

29. Verbindung nach Anspruch 20, nämlich (d-cis)-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trif1uormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

30. Verbindung nach Anspruch 20, nämlich (d-cis)-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

31. Verbindung nach Anspruch 20, nämlich (d-cis)-1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

32. Das d-cis-Enantiomer einer Verbindung der Formel

wobei R und R&sub1; jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylrest ist, R ein Wasserstoffatom und R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl-, Aryl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest ist, R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängige Wasserstoff-, Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy-, Aryloxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Hydroxy-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;-Alkanoyloxy-,

Difluoromethoxy-, Trifluormethyl-, -NH&sub3;X&sub4;,

-S(O)mC&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, oder -S(O)m-Arylreste sind; m der Wert 0, 1 oder 2 ist;

X&sub1; und X&sub2; jeweils unabhängige Wasserstoffatome,

C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Aryl-oder Heteroarylreste sind, oder X&sub1; und X&sub2; zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Arylrest bilden;

X&sub3; und X&sub4; jeweils unabhängige Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub1;-Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder Carbamoylreste sind.

33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

Halogen-(CH&sub2;)n-NR&sub2;R&sub3;

und gegebenenfalls die Umwandlung des Produktes zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz.

34. Verfahren nach Anspruch 33, wobei der Benzazepin- Reaktant und das Produkt jeweils d-cis-Enantiomere sind.

35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 32, umfassend die Decarboxylierung des d-cis- Enantiomers einer Verbindung der Formel

wobei Y ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest ist.

36. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.