DE3650189T2

DE3650189T2 - Mittel zur nichsystemischen Verabreichung von Sedativa und Analgetika.

Info

Publication number: DE3650189T2
Application number: DE3650189T
Authority: DE
Inventors: Brian Hague; Theodore H Stanley
Original assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Current assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Priority date: 1985-05-01
Filing date: 1986-04-25
Publication date: 1995-05-04
Anticipated expiration: 2006-04-26
Also published as: DE68926169T2; JP2704019B2; WO1991003234A1; EP0404205B1; EP0487520A1; DK30192D0; EP0200490B1; US4671953A; WO1991003099A1; EP0490891A4; DK175779B1; DK19392A; EP0200490A3; DE68926169D1; DK19392D0; JPH05500041A; EP0404205A1; CA1338978C; AU4206389A; EP0490891A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Verwendung beim Verabreichen eines Arzneimittels an einen Patienten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zur nichtinvasiven Verabreichung von Arzneimitteln mit sedativen oder analgetischen Eigenschaften.
In den letzten Jahren ist eine große Anzahl an starken neuen Arzneimitteln zur klinischen Verwendung zur Verfügung gestellt worden, und derzeitigen Erwartungen zufolge werden künftig zusätzliche starke Arzneimittel erhältlich sein. Zusätzlich zur Behandlung spezifischer Krankheiten und Zustände können Ärzte Arzneimittel verschreiben, die es dem Arzt erlauben, viele Funktionen und Abläufe des Körpers zu regulieren. Trotz der großen Fortschritte auf dem pharmazeutischen Gebiet werden diese neuen Arzneimittel von den Ärzten immer noch unter Anwendung von im wesentlichen denselben Techniken verabreicht, die viele Jahrzehnte lang angewendet worden sind.
Daher werden beinahe sämtliche Arzneimittel auf zwei Wegen, nämlich über den Mund oder durch Injektion verabreicht, obwohl beide Wege bei bestimmten Situationen bedeutende Nachteile aufweisen.
Der einfachste und am häufigsten beschrittene Weg der Verabreichung ist die orale Einnahme. Um diese Vorgehensweise anwenden zu können, wird ein Arzneimittel in eine Tablette, eine Kapsel oder in eine flüssige Grundlage eingearbeitet. Der Patient nimmt dann eine geeignete Dosis ein. Die orale Verabreichung eines Arzneimittels ist extrem praktisch und wird daher auch zukünftig für viele Arzneimittel die Methode der Wahl sein. Eine derartige Verabreichung ist für den Patienten schmerzlos und nicht beängstigend. Für die meisten Patienten ist sie ferner sehr einfach. Die US-A-3 943 928 beschreibt beispielsweise einen Lutscher, der Palliativa, Milderungsmittel, Linderungsmittel, Expektorantien oder Antihistaminika, nicht aber starke Sedativa oder starke Analgetika umfaßt.
Trotzdem weist die orale Verabreichung eines Arzneimittels den Nachteil auf, daß pädiatrische und geriatrische Patienten häufig Schwierigkeiten beim Schlucken von Pillen haben, und derartige Patienten verweigern häufig auch das Schlucken einer flüssigen Medikation. Von noch größerer Bedeutung ist jedoch, daß die Absorption eines Medikaments in den Blutstrom nach Schlucken einer Tablette von Patient zu Patient variiert. Die Absorption eines Medikaments ist abhängig von der Fortbewegung vom Magen zum Dünn- und Dickdarm und von den Sekretionsleistungen dieser Organe. Darüberhinaus kommt es häufig zu einer wesentlichen Verzögerung vom Zeitpunkt der oralen Verabreichung eines Medikaments bis zum Beginn seiner erwünschten therapeutischen Wirkung auf das System des Patienten. Im allgemeinen muß ein Wirkstoff vom Magen in den Dünn- und Dickdarm eintreten, bevor er vom Blutstrom des Patienten absorbiert wird. Unglücklicherweise nimmt dieser Vorgang typischerweise 45 Minuten oder länger in Anspruch. Für einige Anwendungsgebiete ist eine derartige Verzögerung nicht akzeptabel.
Ferner werden viele oral eingenommene Arzneimittel beinahe sofort metabolisiert - sie werden aus dem System des Patienten entfernt oder unwirksam gemacht, bevor sie jegliche therapeutische Wirkung entfalten können. Dies geschieht, da die Venen des Dünn- und Dickdarms in die Leber abgeleitet werden. Demgemäß passieren die in den Blutstrom des Patienten durch die Gedärme eintretenden Wirkstoffe unmittelbar die Leber des Patienten, bevor sie über den Rest des Körpers des Patienten verteilt werden. Unglücklicherweise können mehr als 60% eines Wirkstoffs (und im Grunde genommen 100% bestimmter Arzneimittel) während dieser ersten Passage durch die Leber aus dem Blutstrom des Patienten entfernt werden; der orale Weg der Verabreichung ist daher im Ergebnis für viele Arzneimittel nicht ausführbar.
Noch eine weitere Schwierigkeit im Zusammenhang mit der oralen Verabreichung von Arzneimitteln liegt darin, daß Dosierungen zur Verwendung bei einem "durchschnittlichen" Patienten hergestellt oder festgelegt werden. Dies ist für viele Arzneimittel vollkommen akzeptabel, aber einige Arzneimittel, wie diejenigen, die einen Effekt auf das zentrale Nervensystem des Patienten ausüben, weisen einen in weiten Bereichen variierenden Effekt auf unterschiedliche Patienten aus in Abhängigkeit individuell unterschiedlicher Empfänglichkeiten für das bestimmte verwendete Arzneimittel.
Eine Unterdosierung eines Patienten aufgrund einer geringen Empfänglichkeit für den Wirkstoff führt dazu, daß das von dem Arzt beabsichtigte Ansprechen nicht erfolgt. Eine Überdosierung des Patienten kann zu einer gefährlichen Schwächung lebenswichtiger Körperfunktionen führen. Darüber hinaus wird es aufgrund der langsamen und ungewissen Ansprechzeit für den Beginn einer zu beobachtenden Reaktion auf einen Wirkstoff bei oraler Einnahme noch schwieriger, für einen bestimmten Patienten eine korrekte Dosierung zu bestimmen. Es ist möglich, daß der Arzt über einen Zeitraum von 1 Stunde unsicher darüber ist, ob der Patient unter- oder überdosiert wurde.
Um die dem Weg der oralen Verabreichung innewohnenden gravierenden Nachteile zu vermeiden, greifen Ärzte häufig auf die Injektion als Mittel zur Verabreichung vieler Arzneimittel zurück. Das Injizieren eines Arzneimittels (im allgemeinen intravenös oder intramuskulär) führt zu einem schnellen Eintritt des Arzneimittels in den Blutstrom des Patienten. Zusätzlich wird durch diesen Verabreichungsweg vermieden, daß größere Mengen des Arzneimittels von der Leber des Patienten entfernt werden, was bei einer oralen Verabreichung der Fall ist. Demgegenüber ist es eher so, daß das Arzneimittel rasch an verschiedene Bereiche des Körpers des Patienten verteilt werden kann, bevor es der Leber ausgesetzt wird. Daher wird das Arzneimittel von der Leber in einer wesentlich langsameren Geschwindigkeit entfernt.
Unglücklicherweise haben die meisten Patienten jedoch gegenüber Injektionen zumindest gewisse Aversionen. Bei einigen Patienten kann diese Aversion so stark ausgeprägt sein, daß bei dem Arzt hinsichtlich der Anwendung von Injektionen ernsthafte Bedenken ausgelöst werden. Da ein intensiver psychologischer Streß den geschwächten Zustand eines Patienten verschlimmern kann, ist die Anwendung von Infektionen manchmal unerwünscht, wenn der Patient schwer erkrankt ist oder an einem geschwächten Zustand oder einer Verletzung leidet.
Um die Schilderung des Problems für den Arzt abzurunden wird festgestellt, daß die individuelle Variation hinsichtlich der Empfänglichkeit und des Metabolismus zahlreicher Arzneimittel, die es schwierig macht, eine geeignete Dosis zur oralen Verabreichung auszuwählen, unter Anwendung des Injektionsweges noch gravierender ist. Der Grund dafür liegt darin, daß kleinere Dosierungen aufgrund der Schnelligkeit des Eintritts des Arzneimittels in den Blutstrom einen gesteigerten Effekt aufweisen, und daß größere Mengen des Arzneimittels nicht sofort von der Leber metabolisiert werden.
Um zu vermeiden, daß ein Patient mit starken Arzneimittel überdosiert wird, injiziert ein vorsichtiger Arzt einem Patienten typischerweise eine unterdurchschnittliche Dosis und ergänzt diese Dosis erforderlichenfalls durch zusätzliche Injektionen. Dadurch werden selbstverständlich wiederholte Injektionen erforderlich, wodurch wiederum der auf den Patienten einwirkende Streß in hohem Maße verstärkt wird. Es ist für einen Patienten nicht ungewöhnlich, sich bereits beim Anblick eines Angehörigen des Krankenhauspersonals vor einer weiteren Injektion zu fürchten, was häufig bei Patienten der Fall ist, die starke Arzneimittel benötigen.
Unter Berücksichtigung dieser Probleme bei der Verabreichung eines Medikaments in einer gegebenen Situation liegt eine der schwierigsten Aufgaben eines Arztes in der psychologischen Vorbereitung eines Patienten auf die Härte eines bedeutenden operativen Eingriffs und in dem Beistand für den Patienten während der schmerzhaften Phase nach der Operation. Vor einer Operation ist es häufig erwünscht, ein Arzneimittel mit einer sedativen Wirkung zu verabreichen. Unmittelbar vor der Operation ist es notwendig, den Patienten zu anästhesieren, und nach der Operation ist es notwendig, ein Analgetikum zu verabreichen.
Ein häufig beschrittener Weg der Vorbereitung eines Patienten für einen operativen Eingriffist die orale Verabreichung eines Sedativums. In dieser Phase ist ein schnelles Eintreten der Sedierung nicht entscheidend, da das Arzneimittel im allgemeinen frühzeitig verabreicht werden kann, bevor seine Wirkung erforderlich ist. Sobald der Patient sediert worden ist, ist er weniger ängstlich gegenüber Injektionen. Im Anschluß an eine Operation ist das Schmerzniveau häufig so hoch, daß ein Patient Injektionen eines schnell wirkenden Analgetikums begrüßt.
Dies ist der Weg, der derzeit am häufigsten praktiziert wird. Er ist im allgemeinen erfolgreich, um einen Patienten während des Stresses und des Unbehagens im Zusammenhang mit einem operativen Eingriff beizustehen. Nichtsdestoweniger weist dieser Weg auch bestimmte gravierende Nachteile auf.
Beispielsweise wird ein ängstliches Kind häufig die Einnahme eines Sedativums ablehnen. Darüber hinaus kann die Unfähigkeit zur Toleranz eines starken Arzneimittels kurz nach Einnahme eines Arzneimittels durch orale Verabreichung zum Erbrechen führen. In beiden Fällen wird der Streßpegel des Kindes bedeutend erhöht, und es wird noch schwieriger, eine Kooperation des Kindes mit dem Arzt und dem Personal des Krankenhauses herbei zuführen. Ein späteres Zurückgreifen auf Injektionen führt zu einer Verstärkung der kindlichen Ängste und vermindert die Bereitschaft des Kindes zur Kooperation. Es ist nicht ungewöhnlich, einen erwachsenen Patienten zu finden, der als Kind ein derartiges traumatisches Erlebnis dieser Art durchgemacht hat, wodurch beim Erwachsenen im Hinblick auf einen bevorstehenden chirurgischen Eingriff schwerwiegende Beklemmungen oder Ängste ausgelöst werden.
Ein anderes Problem tritt häufig während der postoperativen Behandlung eines Patienten mit einem Analgetikum auf. Schmerz ist eine extrem individuelle Erfahrung. Zwei Personen, die denselben chirurgischen Eingriff erleben, können hinsichtlich der Schmerzen stark voneinander abweichende subjektive Erfahrungen machen. Unter Berücksichtigung der individuellen Schmerzerfahrungen und der individuellen Variationen in der Empfänglichkeit gegenüber den Wirkungen eines Analgetikums ist es sehr schwierig für einen Arzt, eine geeignete Dosis eines Analgetikums für einen bestimmten Patienten zu verschreiben. Auch hier wird die typische Lösung darin liegen, eine "durchschnittliche" Dosis zu verschreiben, die in einem gegebenen Fall zu stark oder zu schwach sein kann. Um dieses Problem zu lösen, verschreiben viele Ärzte eine Schmerzmedikation "nach Bedarf". Dem Patienten wird eine Schmerzmedikation im wesentlichen dann zugeteilt, wenn er oder sie sie einfordert.
Im Zuge der Erholung eines Patienten wird die subjektive Schmerzempfindung von ihm oder ihr eventuell auf ein Niveau abfallen, das nicht mehr als hoch zu bezeichnen ist. Wenn der Patient eine Schmerzmedikation mittels Injektion erhält, wird ein Patient mit Aversionen gegenüber Injektionen möglicherweise den Punkt erreichen, an dem der Vorgang der Verabreichung des Analgetikums stressig wird. Ein derartiger Patient kann auswählen, ob er lieber unnötigen Schmerz erleidet als zusätzliche Injektionen zu erhalten. Die ablehnende Haltung gegenüber einer Behandlung mit einer Schmerzmedikation kann tatsächlich den Erholungsverlauf des Patienten verlangsamen sowie die Erholungsphase sowohl für den Patienten als auch für das Krankenhauspersonal unangenehmer machen.
Vor dem Hintergrund der vorstehenden Ausführungen wird klar, daß es ein wichtiger Fortschritt auf dem Gebiet der Verabreichung von Arzneimitteln wäre, wenn geeignete Zusammensetzungen bereitgestellt werden könnten, die in der Lage wären, schnell zu wirken, und mit denen die Nachteile eines sofortigen Metabolismus durch die Leber des Patienten vermieden werden könnten, ohne jedoch eine Injektion erforderlich zu machen.
Es wäre ebenfalls ein wichtiger Fortschritt, wenn Zusammensetzungen bereitgestellt werden könnten, die einem Arzt Kontrolle über die Verabreichung einer Medikation in der Weise ermöglichen würden, daß ein erwünschter Effekt erhalten und beibehalten wird. Es wäre weiterhin von entscheidender Bedeutung, wenn Zusammensetzungen bereitgestellt werden könnten, die es einem Patienten ermöglichten, die Menge an Schmerzmedikation, die er oder sie empfängt, entsprechend seinem oder ihrem eigenen subjektiven Bedürfnis nach Medikation auf einfache Weise zu kontrollieren. Derartige Zusammensetzungen werden vorliegend offenbart und beansprucht.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Verabreichung starker sedativer oder analgetischer Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Einführung eines Arzneimittels in den Blutstrom des Patienten in einer Geschwindigkeit, die der einer Injektion beinahe entspricht und sehr viel schneller ist, als die auforalem Wege erzielbare. Darüber hinaus ist sie nicht beängstigend und schmerzlos.
Diese bedeutenden Vorteile werden erreicht, indem ein Arzneimittel, welches durch das Schleimhautgewebe des Mundes, Rachens und der Speiseröhre eines Patienten absorbiert werden kann, in eine Süßwarenmatrix eingearbeitet wird. Die resultierende Mischung wird anschließend vorteilhafterweise zu einem Lutscher geformt, der, wie nachfolgend detaillierter dargelegt wird, im Dosis-Wirkungs-Verhältnis verabreicht werden kann.
Selbst Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken einer Pille haben oder es ablehnen, eine Flüssigkeit einzunehmen, werden kaum Probleme beim Lutschen eines Lutschers haben. Insbesondere beim Umgang mit Kindern ruft ein Lutscher beim Patienten ein angenehmes Gefühl hervor und stellt für den Patienten etwas nicht beängstigendes dar, auf das er sich konzentrieren kann.
Ein auf diese Weise verabreichtes Sedativum wird schnell durch die die Schleimhautgewebe versorgenden Venen in den Blutstrom des Patienten eintreten und auf diese Weise dazu beitragen, daß die möglicherweise noch verbleibenden Spannungen und Ängste weiter abgebaut werden. Durch ein geeignetes Überwachen des Ansprechens des Patienten auf das Arzneimittel wird angezeigt, wenn das Arzneimittel eine geeignete Reaktion hervorgerufen hat. Der Lutscher kann dann entfernt oder sein Konsum herabgesenkt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß das stets vorhandene Risiko der Überdosierung eines Patienten durch die korrekte Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wesentlich minimiert, wenn nicht beinahe vollständig eliminiert wird. Die Rate, in der das Arzneimittel vom Körper absorbiert werden soll, kann durch Veränderung der Auflösungsgeschwindigkeit des Lutschers variiert werden. Demgemäß wird die Arzneimitteldosis eher über einen Zeitraum als auf einmal verabreicht, und die Verabreichungsrate kann erforderlichenfalls reduziert werden. Wenn ein Patient zu sehr sediert werden sollte, wird er einfach mit dem Lutschen des Lutschers aufhören und/oder der Arzt kann den Lutscher aus dem Mund des Patienten leicht entfernen.
Im Anschluß an einen operativen Eingriff erlaubt es die Verwendung eines erfindungsgemäßen, Analgetika enthaltenden Lutschers, die an einen Patienten verabreichte Arzneimittelmenge in außergewöhnlicher Weise kontrollieren zu können. Ein Patient kann sich kleine Arzneimittelmengen "nach Bedarf" selbst verabreichen, indem er den Lutscher entsprechend seines subjektiven Schmerzempfindens leckt oder lutscht.
Anders als bei der Anwendung von Injektionen oder einer oralen Einnahme einer Medikation, bei denen eine relativ große Dosis an Medikation intermittierend verabreicht wird, kann es dem Patienten durch die Verwendung eines Lutschers ermöglicht werden, sehr kleine Dosierungen eines analgetischen Arzneimittels auf einer nahezu kontinuierlichen Basis einzunehmen. Darüber hinaus kann eine derartige Verabreichung entsprechend des Bedarfs des Patienten an einer Medikation und angesichts seiner eigenen subjektiven Schmerzwahrnehmung und seiner eigenen persönlichen Empfänglichkeit für das verwendete spezielle Arzneimittel reguliert werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beschreibung im Zusammenhang mit den begleitenden Zeichnungen beispielhaft ausgeführt.
Fig. 1 ist eine graphische Darstellung und zeigt die durchschnittliche Plasmakonzentration an Fentanyl in einer Gruppe von Individuen, denen mit Fentanyl versehene Lutscher auf zweierlei Weise, nämlich einer schnellen und einer langsamen, verabreicht wurden.
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung der Messungen zur Schmerzschwelle der Individuen, deren Plasmakonzentrationen an Fentanyl in Fig. 1 dargestellt sind.
Wie oben ausgeführt, betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zur Verwendung bei der nichtinvasiven Verabreichung von Sedativa und Analgetika. Vorteilhafterweise erlaubt die vorliegende Erfindung trotz Metabolismus und individueller Empfänglichkeit für das Arzneimittel eine außergewöhnliche Kontrolle über die Wirkung des verabreichten Arzneimittels.
Durch die vorliegende Erfindung wird die Praktikabilität der oralen Verabreichung mit den Vorteilen des Injektionsweges kombiniert. Gleichzeitig werden die oben im Zusammenhang mit diesen beiden traditionellen Wegen der Verabreichung diskutierten Nachteile beseitigt. Diese Ergebnisse werden von der vorliegenden Erfindung erzielt, indem ein dritter Verabreichungsweg beschritten wird, nämlich die Absorption durch die Schleimhautgewebe des Mundes und im Bereich des Rachens und der Speiseröhre.
Sehr wenige Arzneimittel wie Nitroglycerin sind immer schon auf dem Wege der Absorption durch das Schleimhautgewebe verabreicht worden, da der Weg über die Schleimhaut schneller ist als die orale Verabreichung, und es anders als bei Injektionen auf einfache Weise selbst verabreicht werden kann. Obgleich Arzneimittel auf einfache Weise über die Schleimhaut verabreicht werden, sind sie unglücklicherweise nicht auf der Grundlage eines Dosis- Wirkungs-Verhältnisses verabreicht worden. Bei der Verabreichung eines Arzneimittels auf der Grundlage eines Dosis-Wirkungs-Verhältnisses wird das Arzneimittel verabreicht, bis eine vorgegebene Wirkung erzielt worden ist. Danach wird die Verabreichung verändert oder beendet.
Trotz einer in gewisser Weise beschränkten Anwendung hat sich der Weg über die Schleimhaut im Rahmen einer routinemäßigen Anwendung nicht durchgesetzt. Vielmehr haben die meisten Ärzte den oralen Weg bevorzugt, wenn eine Verzögerung der Arzneimittelwirkung akzeptabel ist, und Injektionen sind angewendet worden, wenn eine Verzögerung nicht akzeptabel ist.
Verglichen mit der Anwendung einer Injektion ist die Verteilung eines über die Schleimhaut verabreichten Arzneimittels in gewisser Weise langsamer bei der Bereitstellung aktiver Konzentrationen eines Arzneimittels in dem System eines Patienten. Nichtsdestoweniger hat man herausgefunden, daß der Weg über die Schleimhaut so angepaßt werden kann, daß jeglicher Verlust der Aufnahmegeschwindigkeit eines Arzneimittels durch die Möglichkeit der nichtinvasiven Verabreichung des Arzneimittels (sehr zum Wohle des Patienten) und durch die Möglichkeit der Kontrolle der von dem Patienten erhaltenen Dosierung mehr als ausgeglichen wird.
Ein Arzneimittel muß lipophil sein, um durch das Schleimhautgewebe absorbiert werden zu können. Dieses Erfordernis ist jedoch keine schwerwiegende Beschränkung, da eine große Anzahl von Arzneimitteln natürlicherweise lipophil ist oder in lipophiler Form bereitgestellt werden kann.
Erfindungsgemäß wird ein geeignetes Arzneimittel in einer Kohlenhydratmasse oder einer anderen geeigneten Matrix dispergiert. Die das Arzneimittel enthaltende Kohlenhydratmasse wird anschließend dem Patienten zum Lutschen gegeben, so daß das Arzneimittel in dem Mund des Patienten freigesetzt wird, wenn sich die Kohlenhydratmasse auflöst. Im Falle des Vorliegens einer lipophilen Substanz wird eine signifikante Menge des Arzneimittels durch die Schleimhautgewebe des Mundes sowie der Bereiche des Rachens und der Speiseröhre absorbiert. Das Arzneimittel tritt schnell in den Blutstrom des Patienten ein, und - was wichtig ist - das Blut in den Venen aus den Bereichen des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre passiert einen wesentlichen Bereich des Körpers (so daß das Arzneimittel absorbiert werden kann), bevor das Blut die Leber passiert (wo das Arzneimittel inaktiviert werden kann).
Die Verwendung einer Kohlenhydratmatrix oder einer "Süßware" zur Verabreichung eines Arzneimittels bietet einige wichtige Vorteile, insbesondere beim Umgang mit Kindern. Zunächst einmal ist eine Süßware bekannt und weist nicht die Schrecken einer Spritze auf. Da es sich um eine Substanz handelt, die normalerweise mit Wohlbehagen assoziiert wird, ruft eine Süßware sofort eine positive psychologische Reaktion hervor.
Es ist wichtig, daß man herausgefunden hat, daß es die Verwendung einer arzneimittelhaltigen Süßware in Form eines Lutschers dem Arzt erlauben kann, die Dosierung des an den Patienten verabreichten Arzneimittels zu kontrollieren, um einen gewünschten Zustand der Sedierung oder Anästhesie herzustellen, wodurch eine Verabreichung des Arzneimittels auf der Grundlage eines Dosis- Wirkungs-Verhältnisses resultiert. Durch Verwendung einer derartigen arzneimittelhaltigen Süßware wird es dem Patienten ferner ermöglicht, eine Kontrolle über die empfangene Dosis eines Analgetikums auszuüben, um Gefühle des Unbehagens oder des Schmerzes zu vermindern.
Diese wichtigen Vorteile stehen zur Verfügung, da einem Patienten kleine Mengen eines Arzneimittels im wesentlichen kontinuierlich zugeteilt werden können, und eine Verabreichung des Arzneimittels kann jederzeit eingestellt werden, indem die Süßware aus dem Mund des Patienten entfernt wird. Dies ermöglicht einem Arzt nicht nur, den Zustand eines Patienten zu überwachen, so daß ein bestimmter Effekt erzielt und aufrecht erhalten wird, sondern liefert ferner einen wichtigen Beitrag zur Sicherheit. Es ist sehr viel unwahrscheinlicher, daß ein Patient, der eine Medikation in Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auf der Grundlage eines Dosis-Wirkungs-Verhältnisses erhält, überdosiert wird, da sich die Dosis relativ langsam einstellt, bis ein erwünschter Effekt erzielt wird. Ferner ist es wahrscheinlich, daß ein Patient bei leichter Überdosierung das Lutschen des arzneimittelhaltigen Lutschers einstellt, bevor er ernsthaft überdosiert wird, und/oder der Arzt oder ein anderes Mitglied des ärztlichen Personals wird die Situation beobachten und den Lutscher entfernen.
Demgegenüber gibt es keine Umkehr, sobald eine typische hohe Dosierung eines Arzneimittels oral oder mittels Injektion verabreicht worden ist, und demgemäß werden die vollen Wirkungen des verabreichten Arzneimittels gespürt. Ferner führt eine alle paar Stunden verabreichte hohe Dosierung zu weiten Schwankungen der Plasmakonzentration des Arzneimittels, während die Verwendung eines erfindungsgemäßen Lutschers die Plasmakonzentration dieses Arzneimittels konstant hält.
In der Praxis kann ein Arzt dem Patienten ein Stück einer mit einer Arznei versehenen Süßware auf einem Stil anbieten und gleichzeitig die einfache Anweisung ausgeben, daß die Süßware eher gelutscht als gekaut werden soll. Insbesondere der Umgang mit Kindern wird auf diese Weise erleichtert. Der Arzt kann anschließend den Zustand des Patienten überwachen, um sicherzustellen, daß der gewünschte Effekt erzielt wird. Wenn die arzneimittelhaltige Süßware beispielsweise ein Sedativum enthält, kann der Arzt den Zustand des Patienten überwachen, bis ein geeigneter Sedierungszustand erreicht ist.
Wie oben ausgeführt, ist es bevorzugt, daß die mit einem Arzneimittel versehene Süßware die Form eines Lutschers aufweist. Die Verwendung eines Stils oder eines anderen geeigneten Halters erlaubt das einfache Entfernen der Süßware, wenn ein Arzt denkt, daß ein Patient eine korrekte Dosierung des darin enthaltenen Arzneimittels erhalten hat. Durch die Bereitstellung eines geeigneten Halters wird ferner die intermittierende Verabreichung eines Arzneimittels erleichtert, um einen gewünschten Zustand aufrecht zu erhalten, und es ist für einen Patienten bequemer, sich ein Analgetikum in Abhängigkeit unterschiedlicher subjektiver Schmerzwahrnehmungen des Patienten schrittweise selbst zuzuführen.
Die Geschwindigkeit, mit der eine ausreichende Menge eines Arzneimittels in den Blutstrom des Patienten eintritt, um einen gewünschten Effekt hervorzurufen, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Beispielsweise erfordert ein sehr starkes Arzneimittel den Zugang von weniger Wirkstoffmolekülen in das System des Patienten, als es bei einem schwachen Arzneimittel der Fall ist, um einen gewünschten Effekt hervorzurufen. Demgemäß könnte im Falle eines beabsichtigten schnellen Auslösens einer Sedierung, Analgesie oder Anästhesie eher ein starkes als ein schwaches Arzneimittel eingesetzt werden.
Zusätzlich beeinflußt das Ausmaß der Lipophilie eines Arzneimittels auf direkte Weise die Absorptionsrate des Arzneimittels. Ein im hohen Maße lipophiles Arzneimittel wird im Vergleich zu einem eher moderat lipophilen Arzneimittel zu einer schnelleren Auslösung einer gewünschten Reaktion des Patienten führen. Beispielsweise ist Fentanyl ein sehr starkes Arzneimittel, das in hohem Maße lipophil ist. Sufentanil ist jedoch gegenüber Fentanyl nahezu doppelt so lipophil und kann daher schneller absorbiert werden. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß andere pharmakinetische Eigenschaften eines Arzneimittels die Geschwindigkeit beeinflussen werden, mit der die Wirkung des Arzneimittels in dem Patienten beobachtet wird. Obgleich beispielsweise Alfentanil nicht so lipophil ist, sorgen seine anderen pharmakinetischen Eigenschaften dafür, daß es extrem schnell wirkt, sobald es vom Blutstrom absorbiert worden ist.
Die Auswahl der Matrix und der Konzentration des Arzneimittels in der Matrix sind ebenfalls wichtige Faktoren im Hinblick auf die Geschwindigkeit der Arzneimittelaufnahme. Eine Matrix, die sich schnell auflöst, wird ein Arzneimittel im Mund des Patienten schneller zur Absorption bereitstellen als eine Matrix, die sich langsam auflöst. In ähnlicher Weise wird eine Süßware, die ein Arzneimittel in hoher Konzentration enthält, eine größere Menge des Arzneimittels in einer gegebenen Zeitspanne freisetzen als eine Süßware mit einer geringen Arzneimittelkonzentration.
Es wird darauf hingewiesen, daß eine Veränderung der Konzentrationen des Arzneimittels in der Matrix oder der Eigenschaften der Matrix (insbesondere die Auflösungsrate der Matrix) vorteilhafterweise bei der Schaffung spezifischer Zusammensetzungen für spezifische Zwecke angewendet werden kann. Ein Lutscher mit einer gegebenen Konzentration kann angewendet werden, um die Spannung des Patienten vor einem chirurgischen Eingriff zu lösen, während ein Lutscher mit einer höheren Konzentration (und vorzugsweise einer unterschiedlichen Farbe, um einem Verwechseln vorzubeugen) verwendet werden kann, wenn es gewünscht wird, eine Anästhesie zu induzieren. Nach dem chirurgischen Eingriff kann dann ein dritter Lutscher zur Herbeiführung der notwendigen Analgesie eingesetzt werden, dessen Matrix aus einem sich langsamer auflösenden Material besteht.
Eine weitere Nutzbarmachung dieser Eigenschaften liegt in der Herstellung eines Lutschers mit einer Mehrzahl von Schichten, wobei die äußere Schicht hinsichtlich ihrer Konzentration von derjenigen der inneren Schicht abweicht. Eine derartige Pharmakotherapie hat eine Vielzahl von Anwendungsmöglichkeiten. Beispielsweise kann es gewünscht sein, in kurzer Zeit eine vorgegebene Dosierung eines Arzneimittels in den Blutstrom zu bekommen, um einen erwünschten Effekt zu erzielen, und anschließend eine abweichende Konzentration einzusetzen, um diesen Effekt aufrecht zu erhalten.
Zusätzlich zur Veränderung der physikalischen Eigenschaften des Lutschers kann auch die Art und Weise, wie der Patient den Lutscher lutscht, verändert werden, um die Absorptionsrate des Arzneimittels zu beeinflussen. Wenn wesentliche Mengen der aufgelösten Süßware und des Arzneimittels geschluckt werden, werden die normalen Komplikationen einer oralen Verabreichung angetroffen (d. h. langsames Ansprechen und Verlust an Arzneimittel im Magen und in der Leber). Wenn die Süßware langsam und unter einer geringen Speichelbildung gelutscht wird, wird eine sehr geringe Menge des Arzneimittels geschluckt, aber eine Verminderung der Speichelmenge wird auch eine Verminderung der Auflösungsgeschwindigkeit der mit der Arznei versehenen Süßware nach sich ziehen. Es wird darauf hingewiesen, daß die Art und Weise des Lutschens einen bedeutenden Effekt auf die Aufnahmegeschwindigkeit des Arzneimittels in den Blutstrom des Patienten ausüben kann.
Anders als bei einem einfachen Tropfen oder einem Pellet hilft die Verwendung eines Lutschers, die korrekte Plazierung der Süßware innerhalb des Mundes des Patienten zu kontrollieren, da ein Arzt oder eine Krankenschwester die Süßware durch Demonstrieren der korrekten Plazierung gegenüber dem Patienten manipulieren kann, und die medizinische Fachkraft kann die Plazierung leicht durch Beobachtung des Winkels des herausragenden Stils überwachen sobald eine geeignete Art und Weise des Lutschens des Lutschers ausgewählt worden ist, können die übrigen Faktoren entsprechend eingestellt werden.
Dem vorstehenden ist zu entnehmen, daß die vorliegende Erfindung auf eine Vielzahl starker Sedativa und Analgetika breit anwendbar ist. Beispielsweise kann die vorliegende Erfindung angewendet werden bei der Verabreichung von Narkotika wie Morphin, Fentanyl, Sufentanil, Lofentanil, Carfentanil und Alfentanil, bei agonistisch-antagonistischen Mitteln wie Buprenorphin, Pentacozin und Nalbuphin, bei Phenylcyclidinen wie Ketamin, bei Butorphanolen wie Droperidol und Haloperidol, bei Nezodiazepinen wie Midazolam und Lorazepan, bei GABA-Stimulatoren wie Etomidat, bei Barbituraten wie Pentathol und Methohexitol, bei barbituratähnlichen Arzneimitteln wie Deprivan, bei Eugenolen wie Propanidid und bei Steroiden wie Minoxalon. Es wird darauf hingewiesen, daß auch andere Arzneimittel verwendet werden können. Wichtig ist, daß das Arzneimittel lipophil und stark ist.
Bei dem Einarbeiten eines Arzneimittels in einen Lutscher wird die Menge des eingesetzten Arzneimittels im allgemeinen von der Menge abweichen, die bei der eher traditionellen Injektion und der oralen Verabreichung eingesetzt wird. In Abhängigkeit der lipophilen Beschaffenheit des Arzneimittels, seiner Stärke, seines Verwendungszwecks (Sedierung gegenüber Analgesie) kann die Gesamtkonzentration des Arzneimittels in einem typischen Lutscher die 1 bis 50-fache Menge des Arzneimittels enthalten, die bei einer Injektion verwendet werden kann.
Zum Zwecke der Veranschaulichung sind jedoch in Tabelle I derzeit üblicherweise angewendete Dosierungsbereiche bestimmter Arzneimittel aufgeführt, die typischerweise eingesetzt werden würden.

Tabelle I

Arzneimittel Dosisbereich des Lutschers

Fentanyl 500 ug - 10 mg
Sufentanil 50 - 100 ug
Lofentanil 0,1 - 10 ug
Carfentanil 0,2 - 5 ug
Methohexitol 10 - 200 mg
Buprenorphin 100 - 400 ug
Ketamin 100 - 300 mg
Droperidol 1 - 5 mg
Midazolam 5 - 25 mg
Etomidat 20 - 60 mg
Minoxalon 1 - 6 mg
Propofol 5 - 20 mg.
Die Auswahl einer bestimmten Kohlenhydratmatrix ist Gegenstand eines breiten Variationsbereichs. Es können übliche Süßstoffe wie Saccharose oder Kohlenhydrate für Diabetiker wie Sorbitol oder Mannitol eingesetzt werden. Andere Süßstoffe wie die Aspartane können ebenfalls auf einfache Weise in eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eingearbeitet werden. Die Süßwarengrundlage kann sehr weich und schnell auflösend oder hart und langsamer auflösend sein. Verschiedene Formen werden bei unterschiedlichen Situationen Vorteile aufweisen.
Aus dem vorhergehenden wird ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung eine breite Anwendbarkeit aufweist und in einer Vielzahl von Situationen geeignet sein wird. Es wird eine geeignete Alternative zu der traditionellen oralen und injektiven Verabreichung bereitgestellt, und die Erfindung ermöglicht dem Arzt eine außergewöhnliche Kontrolle der Dosierung eines einem Patienten verabreichten starken sedativen oder starken analgetischen Arzneimittels.
Einige der wichtigeren Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden unter Bezugnahme auf einige veranschaulichende Beispiele besser verständlich.

Beispiel 1

Die Süßwarenmatrix oder -grundlage für die arzneimittelhaltige Süßware wird vorteilhafterweise unter Verwendung von bekannten Rezepten und Verfahren zur Herstellung von Süßwaren zubereitet. Beispielsweise wird eine harte Süßwarengrundlage hergestellt, indem 50 g Saccharose in 50 g Wasser gelöst und die Lösung auf etwa 116ºC (240ºF) erhitzt wird. Anschließend werden etwa 40 g Stärkezuckersirup aus Mais mit einem Dextroseäquivalent von 42 Einheiten und einem hohen Maltosegehalt (30 bis 35% Maltose) zugegeben, und die Mischung wird bei etwa 149ºC (300ºF) gekocht, um den Wassergehalt auf etwa 3% zu senken. Nach Abkühlen der eingedickten Süßwarenmasse auf etwa 116ºC (240ºF) wird ein geeigneter öliger Aromastoff (z. B. Zitrone oder Kirsche) zugegeben.
Gleichzeitig wird eine Lösung hergestellt, die ein geeignetes Arzneimittel enthält und in eine Süßwarenmatrix eingearbeitet werden soll. In diesem Beispiel ist der ausgewählte Wirkstoff Fentanyl. Fentanyl ist ein starker lipophiler Wirkstoff und eignet sich als Analgetikum und zur Sedierung eines Patienten. Sein starkes Potential und seine hohe Lipophilie machen es zu einem ausgezeichneten Wirkstoff zur erfindungsgemäßen Verabreichung durch die Schleimhaut. Eine geeignete Fentanyllösung wird hergestellt durch Auflösen von 157 mg Fentanylcitrat (äquivalent mit 100 mg Fentanylbasis) in 10 cm³ sterilem Wasser.
Diese Fentanyllösung wird mit 110 cm³ der wie oben beschrieben erhaltenen heißen Süßwarenmasse vermischt, und die resultierende Mischung wird vorsichtig vermischt, sobald sie sich auf etwa 107ºC (225ºF) abgekühlt hat, wobei darauf geachtet wird, daß sich in der Süßwarenmasse keine Luftblasen bilden.
Die Lösung wird anschließend in geeignete Formen mit einem Fassungsvermögen von 6 cm³ geschüttet, die zuvor zur Vermeidung eines Anklebens mit Speiseöl eingefettet worden sind. Als nächstes wird ein handelsüblich erhältlicher, mit Wachs beschichteter komprimierter Papierstil von 4 Inch in die Basis einer jeden Form eingeführt. Anschließend gestattet man der Mischung, sich zu setzen.
Das vorstehend beschriebene Verfahren führt zur Herstellung von 20 Lutschern, wobei jeder einzelne 5 mg Fentanyl-Äquivalent enthält. Diese Dosis ist etwa 5 bis 10-fach höher als die im allgemeinen mittels intravenöser Injektion verabreichte. Eine typische pädiatrische, mittels Injektion verabreichte Fentanyldosis ist 500 ug, und eine typische Dosis für einen Erwachsenen beträgt etwa 1 mg.

Beispiel 2

Das Verfahren dieses Beispiels zeigt den Effekt der Veränderung der Konzentration an Fentanyl in einem mit Wirkstoff versehenen Lutscher sowie den Effekt der Veränderung der Rate, mit der ein mit Fentanyl versetzter Lutscher konsumiert wird.
Lutscher mit drei verschiedenen Fentanyldosierungen (2 mg, 4 mg bzw. 5 mg Fentanyl pro Lutscher) wurden nach dem allgemeinen Verfahren des obigen Beispiels 1 hergestellt. Die Lutscher wurden an insgesamt 18 Individuen ausgegeben. Ungefähr die Hälfte der jede Dosierung erhaltenden Individuen wurde angewiesen, ihren Lutscher aggressiv zu lutschen, um ihn so schnell wie möglich (z. B. in etwa 5 Minuten) aufzulösen. Die übrigen Individuen wurden angewiesen, den Lutscher in einer Weise zu lutschen, daß er sich langsamer auflöst (z. B. über eine Zeitdauer von etwa 1 Stunde).
In der Tabelle II ist die Anzahl der an einer jeden Testbedingung beteiligten Individuen zusammengefaßt. Tabelle II Demographie der Fentanylstudie Geschwindigkeit der Verabreichung Lutscher schnell langsam
10 Minuten nach Ausgabe eines Lutschers an den Patienten wurden Blutuntersuchungen vorgenommen, die signifikante Plasmakonzentrationen an Fentanyl in den Individuen anzeigten, die ihren Lutscher aggressiv gelutscht hatten, sie zeigten aber lediglich sehr leichte Spuren in den Individuen an, die angewiesen worden waren, ihren Lutscher langsam zu lutschen. In den Tabellen III und IV sind die Plasmakonzentrationen der Individuen aufgeführt, denen Lutscher mit einer Dosis von 4 mg und einer solchen von 5 mg gegeben worden waren. Tabelle III Plasmakonzentration an Fentanyl in der ersten Stunde (ng/ml Plasma) Individuum Nr. Fentanyl-Dosis Abgabeverfahren Zeit Minuten langsam schnell Tabelle IV Anhaltende Plasmakonzentration an Fentanyl (ng/ml Plasma) Individuum Nr. Fentanyl-Dosis Abgabeverfahren Zeit Stunden langsam schnell
Eine graphische Darstellung, die die mittlere Plasmakonzentration an Fentanyl veranschaulicht, ist in Fig. 1 dargestellt, in der die Linie 10 die mittlere Plasmakonzentration der Individuen repräsentiert, die in aggressiver Weise ihren Lutscher gelutscht hatten, und die Linie 12 die mittlere Plasmakonzentration derjenigen repräsentiert, die ihren Lutscher in einer Weise gelutscht hatten, die zu einer langsamen Freisetzung des Wirkstoffes führt.
Es ist bemerkenswert zu beobachten, daß die Plasmakonzentration von relativ schnell verabreichtem Fentanyl, dargestellt durch Linie 10, höher verläuft als die Konzentration von langsamer verabreichtem Fentanyl, dargestellt durch Linie 12, für eine Zeitdauer von mehreren Stunden nach Aufbrauchen der Lutscher auf beiden Wegen. Dieses unerwartete Ergebnis kann einem Arzt bei der Auswahl einer geeigneten Verabreichungsweise für einen bestimmten Zweck oder eine bestimmte Situation behilflich sein.
Die Individuen dieser Studie wurden ebenfalls hinsichtlich der Quantifizierung ihres subjektiven Schmerzempfindens vor und zu verschiedenen Zeiten nach Erhalt eines fentalylhaltigen Lutschers untersucht. Jedes Individuum erhielt eine Elektrode, mit der ein Elektroschock ausgeübt werden konnte. Die meisten Patienten waren in der Lage, vor der Behandlung lediglich etwa eine Spannung von 2 bis 3 mA zu tolerieren (unter den 18 Individuen wurde ein Kontrollbereich von 1,4 bis 7,1 mA toleriert), aber sie waren im Anschluß an die Behandlung in der Lage, bis zu 25 mA, die maximale untersuchte Spannung, zu tolerieren (im Anschluß an die Behandlung wurde ein Bereich von 2,1 bis 25,0 mA toleriert).
In Fig. 2 sind die Messungen über die mittlere Schmerzschwelle der an dieser Untersuchung beteiligten Individuen im Zeitverlauf dargestellt. Die Linie 14 repräsentiert die Schmerzschwelle derjenigen Individuen, die angewiesen worden waren, ihren Lutscher so schnell wie möglich zu lutschen, und die Linie 16 repräsentiert die Schwellenmessungen derjenigen Individuen, die angewiesen worden waren, ihre Lutscher zum Zwecke einer passiveren Abgabe langsam zu lutschen.
Unter den 18 untersuchten Individuen hatte die Gruppe einen durchschnittlichen Abfall der Atemfrequenz im Vergleich zu derjenigen vor dem Test auf etwa die Hälfte. Die Atemfrequenz eines Individuums sank in einem solchen Ausmaß, daß es notwendig war, Naloxon zu verabreichen, ein Medikament, welches in der Lage ist, der Wirkung eines Narkotikums wie Fentanyl entgegenzuwirken. Einige der anderen Individuen mußten von Zeit zur Zeit zur Atmung veranlaßt werden, während andere weniger beeinflußt wurden.
In diesem Beispiel werden die von Individuum zu Individuum extrem breiten Variationen des Metabolismus und der subjektiven Schmerzwahrnehmung herausgestellt. Vor dem Hintergrund dieser Befunde wird leicht verständlich, wie schwierig es ist, ein Arzneimittel wie Fentanyl einem bestimmten Individuum im Vertrauen darauf zu verabreichen, daß ein solches Individuum eine geeignete Dosis erhält.
Selbstverständlich machte es die in diesem Beispiel angewendete Technik der Verabreichung erforderlich, daß jedes Individuum einen vollständigen Lutscher erhielt, der eine bestimmte Fentanyldosis enthielt. Es wird davon ausgegangen, daß eine Person unter tatsächlichen Gegebenheiten einen Lutscher solange erhalten würde, bis der geeignete Effekt erreicht ist. Demgemäß würde eine Person mit einer hohen Empfänglichkeit für den Wirkstoff den Lutscher mit einer Konzentration, wie sie in diesem Beispiel eingesetzt wurde, nicht einmal aufbrauchen, während solche mit einer geringen Empfänglichkeit für den Wirkstoff einen zweiten Lutscher erhalten könnten, um einen erwünschten Effekt zu erreichen.

Beispiel 3

Die Vorgehensweise dieses Beispiels veranschaulicht die Verwendung eines erfindungsgemäßen, ein Sedativum enthaltenden Lutschers zur Vorbereitung eines Kindes für einen ambulanten operativen Eingriff.
Der ambulante chirurgische Eingriffist als kostensparende Möglichkeit vieler chirurgischen Maßnahmen zunehmend akzeptiert worden. Unglücklicherweise werden dem Arzt und dem Krankenhauspersonal jedoch nicht viele Möglichkeiten gegeben, den Patienten zu beruhigen oder sich den Patienten an seine oder ihre Umgebungssituation gewöhnen zu lassen. Insbesondere Kinder sind unruhig und ängstlich, wenn sie aus ihrer familiären und typischen häuslichen Umgebung in das Gedränge und Gehetze der entfremdeten Umgebung eines Krankenhauses gebracht werden.
Es ist selbstverständlich wünschenswert, die ambulante Visite so angenehm wie möglich zu gestalten. Ein wichtiges Ziel des Arztes und seiner Mitarbeiter liegt in der Minimierung des Stresses und des Unbehagens während der Behandlung der Krankheit oder des Zustandes des Patienten. Im übrigen läßt sich mit einem entspannten und kooperierenden Patienten einfacher arbeiten.
Es ist sehr schwierig, ein Kind zur Ruhe zu bringen, wenn es lediglich kurze Zeit vor Beginn des operativen Eingriffs ankommt. Das Kind wird beinahe sofort gestoßen, gestochen und bedrängt, um Blut- und Urinproben abzugeben. Anschließend wird das Kind einer fremden Umgebung überlassen, um sich noch schlimmere Dinge vorzustellen, die auf ihn eintreffen könnten.
Die Verwendung eines erfindungsgemäßen, ein Sedativum enthaltenden Lutschers kann sehr viel dazu beitragen, einem Patienten in dieser Situation über eine sehr streßreiche Phase hinweg beizustehen. Statt eine orale Medikation vorzunehmen, die langsam wirkt und hinsichtlich der Reaktion ungewiß ist, und statt eine Injektion zu verabreichen, die einem Kind sofort das Vertrauen entzieht und es noch verstörter macht, wird dem Kind ein Lutscher angeboten.
Die Anspannung des Kindes sinkt sofort, wenn seine Aufmerksamkeit auf die angenehme Aufgabe des Lutschens eines Lutschers gelenkt wird. Anschließend beginnt die beruhigende Wirkung des Sedativums. Obgleich ein typischer Lutscher eine Arzneimitteldosierung enthält, die selbst für Kinder mit einer geringen Empfänglichkeit für den Wirkstoff stark genug ist, wird ein Arzt oder ein Mitglied seines Personals sehr einfach den Punkt erkennen, an dem das Kind eine geeignete Dosis erhalten hat. Ein zur Verwendung bei der Sedierung eines Kindes angepaßter Lutscher könnte vorteilhafterweise etwa 1 mg Fentanyl enthalten.
In dieser Phase wird der mit einem Wirkstoff versehene Lutscher dem Kind entnommen und möglicherweise durch einen normalen Lutscher ersetzt (vorzugsweise mit einer Farbe, die von der mit dem Arzneimittel versehenen Lutscher leicht unterscheidbar ist). Dem Kind wird anschließend gestattet, an dem mit dem Arzneimittel versehenen Lutscher gelegentlich zu lecken, um das gewünschte Sedierungsniveau aufrecht zu erhalten.

Beispiel 4

In diesem Beispiel wird einem Kind ein arzneimittelhaltiger Lutscher gegeben, um auf einer der Situationen des Beispiels 3 ähnlichen Weise einen sedativen Effekt hervorzurufen. In diesem Beispiel wird jedoch Fentanyl in einer Lutscherdosis von 3 mg eingesetzt, und dem Kind wird gestattet, eine ausreichende Dosis der Medikation aufzunehmen, so daß er oder sie einschläft.
Sobald das Kind einschläft, wird der arzneimittelhaltige Lutscher entfernt und verworfen. Diese Vorgehensweise ist nicht nur sehr human im Hinblick auf das Kind, sondern es ist ebenfalls beruhigend für die Eltern des Kindes mit anzusehen, wie friedlich es ohne die ansonsten übliche Panik und Lärm einschläft.

Beispiel 5

In diesem Beispiel wird einem erwachsenen Patienten ein arzneimittelhaltiger Lutscher gegeben, um sedative Wirkungen hervorzurufen. In diesem Beispiel wird Fentanyl jedoch in einer Lutscherdosis von 10 mg eingesetzt. Dem erwachsenen Patienten wird gestattet, eine ausreichende Dosierung der Medikation aufzunehmen, damit er oder sie einschläft. Der arzneimittelhaltige Lutscher wird anschließend entfernt und verworfen.

Beispiel 6

In diesem Beispiel wird einem erwachsenen Patienten ein arzneimittelhaltiger Lutscher gegeben, um ähnlich der Situation des Beispiels 5 sedative Effekte hervorzurufen. In diesem Beispiel wird jedoch Sufentanil in einer Lutscherdosis von 50 ug verwendet. Dem erwachsenen Patienten wird gestattet, eine ausreichende Dosis der Medikation aufzunehmen, damit er oder sie einschläft. Der arzneimittelhaltige Lutscher wird anschließend entfernt und verworfen.

Beispiel 7

In diesem Beispiel wird einem Erwachsenen ein arzneimittelhaltiger Lutscher gegeben, um ähnlich der Situation in Beispiel 5 sedative Effekte hervorzurufen. In diesem Beispiel wurde jedoch Methohexitol in einer Lutscherdosis von 20 ug eingesetzt. Dem Erwachsenen wird gestattet, eine ausreichende Dosis der Medikation einzunehmen, damit er oder sie einschläft. Der arzneimittelhaltige Lutscher wird anschließend entfernt und verworfen.

Beispiel 8

Die Vorgehensweise dieses Beispiels veranschaulicht die Verwendung eines erfindungsgemäßen analgetikahaltigen Lutschers zur Schmerzbehandlung.
Wie oben ausgeführt ist Schmerz eine extrem persönliche Erfahrung. Zwei Patienten, die denselben chirurgischen Eingriff erlebt haben, können stark abweichende Empfindungen des postoperativen Schmerzes haben. Unter zusätzlicher Berücksichtigung der großen Variationsbreite unterschiedlicher Reaktionen eines Individuums auf eine Schmerzmedikation wird deutlich, daß es sehr schwierig für einen Arzt ist, in jeder bestimmten Situation eine geeignete Dosis eines Schmerzmittels zu verschreiben.
Ein erfindungsgemäßer analgetikahaltiger Lutscher ist für diese Situationen in idealer Weise geeignet. In diesem Beispiel ist ein Lutscher, der 0,5 mg Fentanyl enthält, für die Analgesie gut geeignet. Ein Patient erhält einen derartigen Lutscher und es wird ihm zur Kontrolle des Schmerzes angeboten, an ihm zu lutschen oder zu lecken.
Sobald der erwünschte Effekt erzielt wird, kann der Patient den Lutscher passiv in seinem Mund belassen, um eine kontinuierliche Verabreichung eines niedrigen Spiegels des Analgetikums zu erhalten, und gelegentlich lecken, wenn die passive Weise nicht in adäquater Weise ausreicht, um den Bedarf des Patienten für eine Medikation zu befriedigen. Durch regelmäßige Überwachung sowie durch Kontrolle der Anzahl und Häufigkeit der zur Verfügung gestellten Lutscher wird sichergestellt, daß der Patient sich nicht selbst eine unakzeptabel hohe Dosis des Analgetikums verabreicht.
Das Gefühl der Kontrolle seines eigenen Zustandes und das Vermeiden streßreicher Injektionen werden einem Patienten bei seiner schnelleren Erholung beistehen.

Beispiel 9

In diesem Beispiel wird die Vorgehensweise des Beispiels 8 mit der Abweichung angewendet, daß der Lutscher 0,5 ug Lofentanil enthält. Da sich dieser Wirkstoff gut für eine analgetische Verwendung eignet, hat der Patient die Kontrolle über die empfundene Schmerzmenge.

Beispiel 10

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach der Vorgehensweise des Beispiels 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Buprenorphin in einer Lutscherdosis von 0,2 mg substituiert wird. Der buprenorphinhaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 verwendet.

Beispiel 11

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Vorgehen des Beispiels 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Ketamin in einer Lutscherdosis von etwa 40 mg substituiert wird. Der ketaminhaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 eingesetzt.

Beispiel 12

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Droperidol in einer Lutscherdosis von etwa 20 mg substituiert wird. Der droperidolhaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 eingesetzt.

Beispiel 13

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Valium in einer Lutscherdosis von etwa 20 mg substituiert wird. Der valiumhaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 eingesetzt.

Beispiel 14

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Midazolam in einer Lutscherdosis von etwa 10 mg substituiert wird. Der midazolamhaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 eingesetzt.

Beispiel 15

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Etomidat in einer Lutscherdosis von etwa 40 mg substituiert wird. Der etomidathaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 eingesetzt.

Beispiel 16

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Methohexitol in einer Lutscherdosis von etwa 100 mg substituiert wird. Der methohexitolhaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 eingesetzt.

Beispiel 17

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Minoxalon in einer Lutscherdosis von etwa 3 mg substituiert wird. Der minoxalonhaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 eingesetzt.

Beispiel 18

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Deprivan in einer Lutscherdosis von etwa 10 mg substituiert wird. Der deprivanhaltige Lutscher wird in den Verfahren gemäß Beispielen 5 und 8 eingesetzt.

Beispiel 19

Ein erfindungsgemäßer arzneimittelhaltiger Lutscher wird im wesentlichen nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Abweichung hergestellt, daß das Fentanyl durch den Wirkstoff Carfentanil in einer Lutscherdosis von etwa 0,2 mg substituiert wird. Der carfentanilhaltige Lutscher wird eingesetzt, wie in den Beispielen 5 und 8 beschrieben.
Aus dem vorhergehenden wird deutlich, daß die vorliegende Erfindung eine große Flexibilität ermöglicht und es einem Arzt gestattet, hinsichtlich der einem bestimmten Patienten verabreichten Dosis und der Rate, mit der die Dosis verabreicht worden ist, eine Kontrolle von Fall zu Fall durchzuführen.
Die Verwendung eines arzneimittelhaltigen Lutschers zur Verabreichung von Sedativa oder Analagetika ist sehr viel schneller wirkend als die orale Verabreichung und führt ferner zu einer Vermeidung unakzeptabler Verluste des Arzneimittels auf seiner Passage durch die Leber, bevor es systemisch verteilt wird. Ferner wird durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Lutschers ein relativer Konzentrationslevel des Arzneimittels im Plasma geschaffen, was beim Umgang mit Sedativa und Analgetika bevorzugt wird.
Ferner kann ein Arzt auf einfache Weise den Zustand eines Patienten überwachen, um sicherzustellen, daß der Patient eine Dosis erhält, die angemessen ist, um einen gewünschten Zustand der Sedierung hervorzurufen. Erforderlichenfalls kann der Arzt einen Patienten anweisen, die Aggressivität des Lutschens zu verändern, oder er kann dem Patienten den Lutscher wegnehmen.
Ferner kann ein Patient sich selber unter Verwendung des erfindungsgemäßen Lutschers ein geeignetes Analgetikum verabreichen. Demgemäß kann ein Patient einen analgetikahaltigen Lutscher passiv in seinen Mund einführen, damit eine kontinuierliche Verabreichung eines Arzneimittels in geringer Menge erfolgt, oder er kann den Lutscher gelegentlich nach Bedarfablecken, um sein eigenes subjektives Schmerzempfinden zu vermindern.

Claims

1. Zusammensetzung zur Verwendung beim systemischen Herbeiführen einer vorgegebenen sedativen oder analgetischen Wirkung bei einem Patienten, wobei die Zusammensetzung umfaßt:

- eine wirksame Dosis eines starken sedativen oder starken analgetischen Arzneimittels in einer Form, die durch das Schleimhautgewebe von Mund, Rachen und Speiseröhre absorbiert werden kann und in der Lage ist, in dem Patienten systemisch einen Zustand der Sedierung oder Analgesie herbeizuführen,

- ein lösliches Matrixmaterial, in dem das Arzneimittel innerhalb der Matrix im wesentlichen gleichmäßig dispergiert wird, so daß das Arzneimittel zur Absorption durch das Schleimhautgewebe freigesetzt wird, wenn sich die Matrix auflöst, nachdem sie in den Mund des Patienten eingebracht wurde, und

- an der arzneimittelhaltigen Matrix befestigte Haltemittel, die so ausgebildet sind, daß die Verabreichung einer Dosis des Arzneimittels auf der Grundlage eines Dosis- Wirkungs-Verhältnisses bequem durch Einführen der arzneimittelhaltigen Matrix in den Mund des Patienten und bequemes Entfernen daraus, wenn eine vorgegebene sedative oder analgetische Wirkung erreicht wurde, ermöglicht wird.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Dosierung des in dem löslichen Matrixmaterial dispergierten Arzneimittels im Bereich von 1 bis 50 mal größer ist als die Dosis, die durch intravenöse Injektion verabreicht würde.

3. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die arzneimittelhaltige Matrix eine innere Matrix, die das Arzneimittel in einer zur Aufrechterhaltung eines gewünschten Effekts geeigneten Konzentration enthält, und eine die innere Matrix abdeckende äußere Matrix einschließt, wobei die äußere Matrix das Arzneimittel in einer Konzentration enthält, die zur schnellen Erreichung eines gewünschten Effekts geeignet ist.

4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der die lösliche Matrix eine Kohlenhydratmasse ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in der die Kohlenhydratmasse zur Anwendung bei Diabetikern geeignet ist.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der das Haltemittel ein Stab ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der die arzneimittelhaltige Matrix die Form eines Lutschers aufweist.