DE3526546A1

DE3526546A1 - LIGHT-RESISTANT OPAKED GELATINE CAPSULES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Info

Publication number: DE3526546A1
Application number: DE19853526546
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Fischer
Original assignee: Catalent Germany Eberbach GmbH
Current assignee: Catalent Germany Eberbach GmbH
Priority date: 1985-07-25
Filing date: 1985-07-25
Publication date: 1987-01-29
Also published as: CH671697A5; DK128087A; EP0232343A1; FR2585247A1; DK128087D0; ZA865550B; AU6145686A; FR2585247B1; WO1987000429A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind lichtbeständige opakisierte Gelatinekapseln sowie Verfahren zur Herstellung derselben.The present invention relates to lightfast opaque gelatin capsules and methods for Making the same.

Die Farbgebung von Arzneimitteln ist in mehrfacher Hinsicht ein sicherheitsrelevanter Faktor. Zum einen hat die Farbe bereits im Herstellungsbetrieb den Zweck, Verwechslungen und Untermischungen zu verhindern, bzw. sofort sichtbar zu machen. Zum anderen dient sie dem Verbraucher als Unterscheidungskriterium für die Medikamente, die er täglich und gegebenenfalls zu verschiedenen Tageszeiten einnimmt. Schließlich wird für die Farbgebung eine psycho-somatische Akzeptanz diskutiert, da eingefärbte Präparate vertrauenserweckender aussehen und vom Patienten vorbehaltloser eingenommen werden. Es besteht somit seit langem das Bedürfnis, Arzneimittel einzufärben, um die Therapiesicherheit zu erhöhen.The coloring of drugs is in several ways a safety-relevant factor. For one thing the color already in the manufacturing plant the purpose, To prevent confusion and intermixing, or immediately visible. On the other hand, it serves that Consumers as a differentiator for medication, which he daily and if necessary to different Occupies times of the day. Finally, for the coloring discussed a psycho-somatic acceptance because colored preparations look more confidence-inspiring and be taken by the patient without reservation. It there has thus long been a need to take medicines colored to increase the safety of therapy.

Wegen der leichten Verarbeitbarkeit und guten Farbstabilität wurden bisher hauptsächlich synthetische organische Farbstoffe verwendet. Heute ist deren Verwendung in erheblichem Maße dadurch eingeschränkt, daß nur wenige dieser Farbstoffe noch als gesundheitlich unbedenklich eingestuft werden. Anstelle synthetischer Farbstoffe werden daher in zunehmendem Maße Pigmentfärbemittel eingesetzt. Ein wesentlicher Nachteil dieser Färbemittel besteht darin, daß man hiermit im allgemeinen nur Pastelltöne erzeugen kann und nicht die leuchtenden Farben wie mit den bisher eingesetzten Farbstoffen. Because of the easy processability and good color stability have been mainly synthetic organic Dyes used. Today is their use significantly restricted by the fact that only few of these dyes are still harmless to health get ranked. Instead of synthetic dyes are therefore becoming increasingly pigment dyes used. A major disadvantage of this Coloring agent is that in general can only produce pastel shades and not the bright colors as with the previously used dyes.

Es besteht daher ein Bedürfnis, natürliche Farbstoffe einzusetzen, da sie im allgemeinen als unbedenklich eingestuft sind. Diese natürlichen Farbstoffe haben aber den großen Nachteil, daß sie meist nicht licht- und temperaturbeständig sind und deshalb innerhalb kurzer Zeit Farbveränderungen erleiden. In Lebensmitteln werden sie daher nur dann eingesetzt, wenn diese zum alsbaldigen Gebrauch bestimmt sind. Für Arzneimittel sind solche Farbstoffe meist nicht geeignet, da die Farbstabilität für die Gesamtlaufzeit der Arzneistabilität gewährleistet sein muß, d. h. im Normalfall also mehr als drei Jahre.There is therefore a need for natural dyes use because they are generally considered safe are classified. Have these natural dyes but the big disadvantage that they are usually not light and are temperature resistant and therefore within undergo color changes for a short time. In food they are therefore only used if they are used for intended for immediate use. For medicines such dyes are usually not suitable because the Color stability for the entire term of drug stability must be guaranteed, d. H. so normally more than three years.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, lichtbeständige Gelatinekapseln zu entwickeln, welche auch unter Verwendung der meist lichtempfindlichen natürlichen Farbstoffe eine ausreichende Farbstabilität aufweisen. Die Erfindung hat sich weiterhin die Aufgabe gestellt, den Zusatz von Farbstoffen und Farbpigmenten auf ein Minimum zu begrenzen und dennoch zu gut aussehenden Gelatinekapseln zu kommen.The object of the invention is lightfast To develop gelatin capsules, which too using the mostly light sensitive natural Dyes have sufficient color stability. The invention also has the task posed, the addition of dyes and color pigments to a minimum and yet too good looking Gelatin capsules to come.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist, Fette, fette Öle und/oder Fettderivate sowie gegebenenfalls darin verteilte lichtempfindliche Farbstoffe homogen mit einem üblichen Gelatinesud zu vermischen und zu einwandfreien Kapseln zu verarbeiten. Erstaunlicherweise sind die unter Zusatz von Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten hergestellten Gelatinekapseln bezüglich der Qualität und Stabilität mit herkömmlichen Gelatinekapseln vergleichbar. Überraschenderweise weisen darüber hinaus lichtempfindliche Farbstoffe, die in den Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten verteilt sind, eine erstaundlich hohe Lichtbeständigkeit auf, so daß mit ihnen eingefärbte Gelatinekapseln auch über einen langen Zeitraum farbstabil bleiben. Durch den erfindungsgemäßen Zusatz von Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten zu einem üblichen Gelatinesud kommt es zu einer mehr oder weniger starken Opakisierung der Gelatinehülle, so daß auf den Zusatz von üblichen Opakisierungsmitteln, wie Titandioxid oder Calciumcarbonat ganz oder teilweise verzichtet werden kann.It has surprisingly been found that it is possible is, fats, fatty oils and / or fat derivatives and optionally light-sensitive dyes distributed therein to be mixed homogeneously with a common gelatin brew and to process into perfect capsules. Amazingly are those with the addition of fats, fats Oil and / or fat derivatives produced gelatin capsules in terms of quality and stability with conventional Gelatin capsules comparable. Surprisingly also have photosensitive dyes, those in the fats, fatty oils and / or fat derivatives are distributed, an amazingly high lightfastness on so that they colored gelatin capsules Color stable even over a long period of time stay. By adding fats according to the invention, fat oils and / or fat derivatives at a usual Gelatin brew results in a more or less strong Opacification of the gelatin shell, so that the addition of conventional opacifying agents, such as titanium dioxide or Calcium carbonate can be dispensed with in whole or in part can.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit zunächst lichtbeständige opakisierte Gelatinekapseln, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in der Kapselhülle eine Dispersion von Fett, fetten Ölen und/oder Fettderivaten sowie gegebenenfalls darin verteilte lichtempfindliche Farbstoffe enthalten.The present invention thus relates initially lightfast opaque gelatin capsules that are characterized in that they are in the capsule shell a dispersion of fat, fatty oils and / or fat derivatives and any photosensitive materials distributed therein Dyes included.

Als lichtempfindliche Farbstoffe werden vorzugsweise in der Natur vorkommende natürliche oder synthetisierte Farbstoffe eingesetzt, da diese meist als gesundheitlich unbedenklich eingestuft sind. Die erhöhte Farbstabilität wird insbesondere bei den fettlöslichen Farbstoffen beobachtet. Erstaunlicherweise werden aber auch wasserlösliche Farbstoffe, sofern sie zuvor in Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten verteilt wurden, in der Gelatinehülle stabilisiert. Offensichtlich muß die farbstabilisierende Wirkung durch das Zusammenwirken von Gelatinehülle und Fett, fettem Öl und/oder Fettderivat zustande kommen, da die gleichen lichtempfindlichen Farbstoffe in Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten dispergiert, durch Lichteinfluß zerstört werden, wenn die Farbdispersionen offen dem Licht ausgesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung opakisierter Gelatinekapseln, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Fette, fette Öle und/oder Fettderivate, die gegebenenfalls darin verteilte lichtempfindliche Farbstoffe enthalten, mit einem üblichen Gelatinesud aus Gelatine, Wasser und gegebenenfalls Glycerol homogen vermischt und zu Kapseln verarbeitet werden. Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung von Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten, die gegebenenfalls darin verteilte lichtempfindliche Farbstoffe enthalten, zur Herstellung von lichtbeständigen opakisierten Gelatinekapseln.As photosensitive dyes are preferably in naturally occurring or synthesized Dyes are used as these are mostly considered to be harmful to health are classified as safe. The increased color stability is especially the case with the fat-soluble dyes observed. Surprisingly, however, they are also water-soluble Dyes, provided that they are previously in fats, grease Oils and / or fat derivatives were distributed in the Gelatine shell stabilized. Obviously, the color stabilizing Effect through the interaction of Gelatin shell and fat, fatty oil and / or fat derivative come about because the same photosensitive Dyes in fats, fatty oils and / or fat derivatives dispersed, destroyed by the influence of light when the color dispersions are exposed to light. Another object of the present invention is the process for the production of opaque gelatin capsules, which is characterized in that fats, fatty oils and / or fat derivatives, if any contain light-sensitive dyes distributed therein, with a common gelatin brew made of gelatin, water and if necessary, glycerol mixed homogeneously and into capsules are processed. Finally, the invention relates the use of fats, fatty oils and / or fat derivatives, any photosensitive material distributed therein Contain dyes for the production of lightfast opaque gelatin capsules.

Als lichtempfindliche Farbstoffe sind insbesondere zu verstehen Riboflavin, Chlorophyll, Curcuma, Curcumin, Beetenrot, Betanin, Quercetin, Alkanna, Alkannin, Safflor, Carthamin, Carthamidin, Anthocyane, β-Carotin, β-Apo-8′-carotinsäure, β-Apo-8′-carotinat, Canthaxanthin, Annatto, Bixin, Safran, Crocin, Crocetin, Flavoxanthin, Violaxanthin, Lutein, Cryptoxanthin, Zeaxanthin, Rubixanthin, Lycopin, Capsanthin, Rhodoxanthin, Orseille, Beerenfarbstoffextrakt, Färberdistelestrakt u. a.In particular, as photosensitive dyes understand riboflavin, chlorophyll, curcuma, curcumin, Beetroot, Betanin, Quercetin, Alkanna, Alkannin, Safflor, Carthamin, Carthamidin, Anthocyanins, β-Carotin, β-apo-8′-carotinic acid, β-apo-8′-carotinate, canthaxanthin, Annatto, Bixin, Saffron, Crocin, Crocetin, Flavoxanthin, Violaxanthin, lutein, cryptoxanthin, zeaxanthin, Rubixanthin, Lycopin, Capsanthin, Rhodoxanthin, Orseille, berry dye extract, safflower extract u. a.

Diese natürlichen Farbstoffe können aus Naturstoffen isoliert oder chemisch synthetisiert werden. Sie sind teils fett- und teils wasserlöslich. Beispielsweise wird β-Carotin als Fettdispersion in den Handel gebracht. β-Carotin liegt darin in mikrokristalliner Form als stabilisierte Dispersion in gehärtetem Erdnußöl vor. Diese Dispersion wird beim offenen Stehen an der Luft innerhalb kürzester Frist von ziegelrot nach hellgelb entfärbt, und zwar bereits nach wenigen Tagen. β-Carotin wird auch in Pulverform als wasserlösliches Material in den Handel gebracht und auch dieses Material verblasst an der Luft bei Lichteinwirkung innerhalb kurzer Zeit. Wird die käufliche Fettdispersion jedoch in einen üblichen Gelatinesud eingebracht, so entstehen hieraus opakisierte, gefärbte Gelatinekapseln, die über lange Zeit farbstabil sind. Sofern gewünscht ist, daß die Gelatinekapseln voll opak sind, kann dies durch Erhöhung der Fett- bzw. Ölmenge erreicht werden. Gewünschtenfalls kann aber auch ein übliches Opakisierungsmittel, wie Titandioxid oder Calciumcarbonat, zugesetzt werden, wobei jedoch die erforderliche Menge kleiner gewählt werden kann.These natural dyes can be made from natural substances can be isolated or chemically synthesized. you are partly fat and partly water soluble. For example β-carotene is marketed as a fat dispersion. It contains β-carotene in a microcrystalline form as a stabilized dispersion in hardened peanut oil in front. This dispersion is at the open standing at the Air in the shortest possible time from brick red to light yellow discolored after just a few days. β-carotene is also used in powder form as water soluble Material placed on the market and also this material fades in air when exposed to light inside short time. However, the commercially available fat dispersion placed in a conventional gelatin brew, so arise from this opaque, colored gelatin capsules, which over are color stable for a long time. If it is desired that the gelatin capsules are fully opaque, this can be done by Increasing the amount of fat or oil can be achieved. If desired can also be a conventional opacifying agent, such as titanium dioxide or calcium carbonate become smaller, however, the required amount can be chosen.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Gelatine mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von Weichmachern wie Glycerol, im Vakuumkessel bei 60 bis 80°C luftblasenfrei geschmolzen. In diesen Gelatinesud wird das Fett, das fette Öl oder Fettderivat homogen eingerührt. Sofern der Zusatz eines lichtempfindlichen Farbstoffes gewünscht ist, wird dieser zuvor in dem Fett oder Öl gelöst oder dispergiert und in dieser Form in den Gelatinesud eingebracht. Aus diesem Gelatinesud werden in an sich bekannter Weise die Gelatinekapseln gefertigt.To carry out the method according to the invention Gelatin with water, if necessary with the addition of Plasticizers such as glycerol, in a vacuum kettle at 60 to 80 ° C melted without air bubbles. In this gelatin brew the fat, fat oil or fat derivative becomes homogeneous stirred in. Unless the addition of a photosensitive Dye is desired, this is previously in the Fat or oil dissolved or dispersed and in this form introduced into the gelatin brew. For this gelatin brew become the gelatin capsules in a manner known per se manufactured.

Als Fette, fette Öle und/oder Fettderivate kommen praktisch alle natürlich vorkommende sowie partiell hydrierte oder synthetische Fette und/oder Öle oder entsprechende Fettderivate in Frage, sofern sie physiologisch unbedenklich sind. Die Menge an Fett- oder Ölkomponenten im Gelatinesud kann von 0,1 bis 25% variiert werden. Vorzugsweise werden Mengen von 1 bis 10% eingesetzt.As fats, fatty oils and / or fat derivatives come in handy all naturally occurring and partially hydrogenated or synthetic fats and / or oils or the like Fat derivatives in question, provided they are physiologically safe are. The amount of fat or oil components in the Gelatin brew can be varied from 0.1 to 25%. Preferably quantities of 1 to 10% are used.

Die erfindungsgemäßen Gelatinekapseln sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. The gelatin capsules according to the invention and the method for their manufacture are in the following Examples explained in more detail.

example 1

Zu 200 kg eines Gelatinesuds, bestehend aus 46% Gelatine, 18% Glycerol und 36% Wasser, werden 12 kg einer Vormischung, bestehend aus 2 kg einer 20%-igen β-Carotin- Fettdispersion in gehärtetem Erdnußöl und 10 kg eines mittelkettigen Triglyceridgemisches, gegeben. Daraus werden dunkel orangefarbene Kapseln hergestellt, deren Farbe sich am Licht nach mehrmonatiger Exposition nicht ändert.To 200 kg of a gelatin stock consisting of 46% gelatin, 18% glycerol and 36% water, 12 kg become one Premix consisting of 2 kg of a 20% β-carotene Fat dispersion in hardened peanut oil and 10 kg of a medium chain triglyceride mixture. Dark orange capsules are made from it, whose color changes in the light after exposure for several months does not change.

Example 2

Zu 200 kg des Gelatinesuds nach Beispiel 1 werden 21 kg einer Vormischung, bestehend aus 1 kg einer 20%-igen β-Carotin-Fettdispersion in gehärtetem Erdnußöl und 20 g eines mittelkettigen Triglyceridgemisches, gegeben.21 kg are added to 200 kg of the gelatin brew according to Example 1 a premix consisting of 1 kg of a 20% β-carotene fat dispersion in hardened peanut oil and 20 g of a medium chain triglyceride mixture.

Example 3

Zu 180 kg eines Gelatinesuds, bestehend aus 35% Gelatine und 65% Wasser, werden 20 kg einer Vormischung, bestehend aus 2 kg Chlorophyll und 18 kg eines schmalzartigen Triglyceridgemisches, gegeben. Daraus werden grüne, opake Gelatinekapseln mit langfristiger Farbstabilität hergestellt.To 180 kg of a gelatin stock consisting of 35% gelatin and 65% water, 20 kg of a premix, consisting of 2 kg of chlorophyll and 18 kg of a lard-like Triglyceride mixture, given. From that become green, opaque gelatin capsules with long-term color stability produced.

Example 4

Zu 199 kg des Gelatinesuds nach Beispiel 3 werden 1 kg einer Vormischung aus 0,25 kg β-Apo-8′-carotinal und 0,75 kg Rüböl zugegeben. Daraus werden rot-orangefarbene Gelatinekapseln mit langfristiger Farbstabilität hergestellt. 1 kg becomes 199 kg of the gelatin stock according to Example 3 a premix of 0.25 kg of β-apo-8'-carotinal and 0.75 kg beet oil added. This turns into red-orange Gelatin capsules with long-term color stability produced.

Example 5

Zu 180 kg des Gelatinesuds nach Beispiel 1 werden 20 kg einer Vormischung, bestehend aus 4 kg Annatto und 16 kg eines schmalzartigen Triglyceridgemisches, gegeben. Daraus werden rot-orangefarbene Gelatinekapseln mit langfristiger Farbstabilität hergestellt.To 180 kg of the gelatin brew according to Example 1, 20 kg a premix consisting of 4 kg annatto and 16 kg a lard-like triglyceride mixture. This turns red-orange gelatin capsules into long-term color stability.

Claims

1. Light-resistant, opaque gelatin capsules, characterized in that they contain a dispersion of fat, fatty oils and / or fat derivatives and, if appropriate, light-sensitive dyes distributed therein in the capsule shell.

2. Gelatin capsules according to claim 1, characterized in that that as photosensitive dyes in nature occurring, natural or synthesized dyes be used.

3. gelatin capsules according to claim 1 or 2, characterized in that fat-soluble dyes are used.

4. gelatin capsules according to any one of claims 1 to 3, characterized characterized that naturally occurring, partial hydrogenated or synthetic fats and / or oils, Fat derivatives or mixtures thereof can be used.

5. Process for making lightfast, opaque Gelatin capsules, characterized in that fats, fatty oils and / or fat derivatives, if any contain light-sensitive dyes distributed therein, with a common gelatin brew made of gelatin, water and if necessary, glycerol mixed homogeneously and into capsules are processed.

6. use of fats, fatty oils and / or fat derivatives, any photosensitive material distributed therein Contain dyes for the production of lightfast opaque gelatin capsules.