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Aminoathyl th ioverb indungen Die Erfindung betrifft neue 7ß-Aminoazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen,
die in 3-Stellung des Cephemringes durch eine 2-Aminoäthylthiogruppe substituiert
sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die solche Verbindungen
enthalten und ihre Verwendung als Antibiotika.
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Die Erfindung betrifft insbesondere 7ß-Aminoazolyl-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure-verbindungen
der Formel
worin n 0 oder 1 ist, R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, Z Schwefel oder
Sauerstoff1 Y Stickstoff oder eine Gruppe
oder
A Methylen oder durch eine Gruppe =N-0-R4 substituiertes Methylen,
worin R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder 4 eine Hydroxyschutzgruppe
ist, R2 Wasserstoff oder einen die Carboxylgruppe veresternden Rest und R3 Waserstoff
oder eine Aminoschutzgruppe darstellen, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden
Gruppen.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können auch in ihrer
tautomeren Form, d.h. als Iminoazolinyl-verbindungen der Formel
oder auch als Tautomerengemische vorliegen. Die Tautomeren der Formel IA und die
Tautomerengemische fallen ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Der Einfachheit wegen werden die Verbindungen hiernach aber nur in der Aminoazolylform
geschrieben.
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In der vorliegenden Beschreibung der Erfindung bedeutet der Ausdruck
"Nieder" in Gruppen wie Niederalkyl, Niederalkylen, Niederalkoxy, Niederalkanoyl
und dergleichen, dass die entsprechenden Gruppen1 sofern nicht ausdrücklich anderes
definiert, bevorzugt bis zu 4 C-Atome enthalten.
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Eine Niederalkylgruppe, z.B. R4, ist insbesondere Cl-C4-Niederalkyl,
wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.
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Substituiertes Niederalkyl R4 ist insbesondere durch gegebenenfalls
verestertes Carboxyl, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, verestertes
Carboxyl, und ist beispielsweise Carboxymethyl,
1- oder 2-Carboxyäthyl,
1-, oder 2-Carboxy-propyl, insbesondere 2-Carboxy-2-propyl, 3-Carboxy-l-propyl,
4-Carboxy-l -, 2-, oder 3-butyl, oder ein entsprechender, z.B. durch Methyl, veresterter
Rest, wie Methoxycarbonylmethyl1 2-Methoxyearbonyl-2-propyl und dergleichen.
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Halogen im Rest Y ist Fluor, Brom oder Jod und insbesondere Chlor.
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Die in Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppen1
insbesondere Carboxyl-, Amino-, und Hydroxyiminogruppen, sind gegebenenfalls durch
Schutzgruppen geschützt, die in der Penicillin-, Cephalosporin- und Peptidchemie
verwendet werden.
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Solche Schutzgruppen, z.B. R12 R2 und R4 sind leicht, das heisst ohne
dass unerwünschte Nebenreaktionen sattfinden, beispielsweise solvolytisch, reduktiv,
photolytisch oder auch unter physiologischen Bedingungen, abspaltbar.
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Schutzgruppen dieser Art, sowie ihre Abspaltung sind beispielsweise
beschrieben in 11Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London,
New York, 1973, ferner in "The Peptides", Vol. I, Schröder and Lübke, Academic Press,
London, New York, 1965, sowie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.
Aufl., Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
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Eine Aminoschutzgruppe R1 oder R3 ist in erster Linie eine Acylgruppe
Ac, eine Mono-1 Di- oder Triarylmethylgruppe oder eine Silyl-oder Stannylgruppe.
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Eine Acylgruppe Ac ist beispielsweise der Acylrest einer organischen
Carbonsäure mit z.B. bis zu 18 C-Atomen, insbesondere einer gegebenenfalls1 z.B.
durch Halogen oder Aryl, substituierten aliphatischen Carbonsäure oder gegebenenfalls,
z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro substituierten aromatischen Carbonsäure,
oder eines Kohlensäurehalbesters. Solche Acylgruppe sind beispielsweise Niederalkanoyl,
wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Halogenniederalkanoyl,
wie 2-Halogenacetyl,
insbesondere 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod-, 2,2-Dichlor- oder 2,2,2-Trichloracetyl,
Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Thienylacetyl, Benzoyl, 4-Chlor-, 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzoyl,
Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl,
Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl
vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere
tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen,
z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt,
wie gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl,
oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B.
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Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl )-methoxycarbonyl,
oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxyearbonyl,
2-Bromäthoxyearbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, 2-(SI)(S2)(S3)-Silyläthoxycarbonyl,
worin die Substituenten S1, S2 und S3 unabhängig voneinander je einen gegebenenfalls
substituierten, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Halogen oder Nitro,
substituierten, aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffrest mit z.B. bis zu 15 C-Atomen, wie einen entsprechenden gegebenenfalls
substituierten Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, bedeuten,
z.B. 2-Triniederalkylsilyläthoxycarbonyl, wie 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl oder
2-(Dibutylmethyl-silyl)-äthoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilyläthoxycarbonyl, wie 2-Triphenylsilyläthoxycarbonyl,
oder Acylmethoxycarbonyl, wie Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise
gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl darstellt,
z.B. Phenacyloxycarbonyl.
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Weitere Acylgruppen Ac sind Reste organischer Phosphor- Phosphon-oder
Phosphinsäuren der Formel (Rl)(R2)P(=O)-, worin R1 und R2 unabhangig voneinander
eine durch einen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest
bedeuten, wobei die Kohlenwasserstoffreste bevorzugt bis zu 15 C-Atome enthalten,
beispielsweise aliphatischer, araliphatischer, cycloaliphatischer
oder
aromatischer Natur sind, gegebenenfalls z.B.
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durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Halogen oder Nitro substituiert
sind, und beispielsweise Alkyl, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, Propyl,
Isopropyl oder Butyl, Phenylniederalkyl, wie Benzyl, p-Nitro- oder p-Chlorbenzyl,
Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder Homoaryl,
wie Phenyl, p-, m- oder p-Tolyl, p-Methoxyphenyl, p-Biphenylyl, p-Chlorphenyl oder
p-Nitrophenyl, bedeuten. Solche Reste sind beispielsweise Dimethylphosphoryl, Diäthylphosphoryl,
Dipropylphosphoryl, Diisopropylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-p-nitrobenzylphosphoryl,
Dicyclohexylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Phenoxy-phenylphosphonyl, Diäthylphosphinyl
und Diphenylphosphinyl.
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In einer Mono-, Di- oder Triarylmethylgruppe R1 oder R3 sind die Arylreste
insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste.
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Solche Gruppen sind beispielsweise Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl.
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Eine Silyl- oder Stannylgruppe R1 oder R3 ist in erster Linie eine
organische Silyl- bzw. Stannylgruppe, worin das Silicium- bzw.
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Zinnatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy,
z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor1 als Substituenten enthält. Entsprechende
Silyl- oder Stannylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere
Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyll Niederalkoxyniederalkyl-halogensilyl,
z.B. Nethoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogensilyl, z.B. Dimethyl-chlorsilyl,
oder entsprechend substituiertes Stannyl, z.B. Tri-n-butylstannyl.
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Bevorzugte Aminoschutzgruppen R1 oder R3 sind die Acylreste der 2-Halogenessigsäure,
insbesondere 2-Chloracetyl, sowie von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxyearbonyl,
z.B.
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tert.-Butyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes
Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl,
wie
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Triniederalkylsilyläthoxycarbonyl, wie 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl,
sowie die Tritylgruppe.
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Eine Aminogruppe kann auch in protonierter Form geschützt werden;
als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren,
wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Bromanion oder von Sulfonsäuren,
wie p-Toluolsulfonsäure, in Frage.
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Die in geschützten Hydroxyiminogruppen vorhandenen Hydroxyschutzgruppen
R4 sind z.B. die im Zusammenhang mit einer geschützten Aminogruppe genannten Acylreste
Ac, wie 2-Halogenacetyl, z.B.
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2-Chlor- oder 2,2-Dichloracetyl, oder insbesondere Acylreste von Kohlensäurehalbestern,
insbesondere 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, oder organische Silyl- oder Stannylreste,
ferner leicht abspaltbare 2-oxa- oder 2-thia-aliphatische oder -cycloaliphatische
Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie l-Niederalkoxy-niederalkyl oder l-Niederalkylthio-niederalkyl,
z.B. l-Methoxyäthyl, l-Aethoxy-äthyl, l-Methylthio-äthyl oder l-Aethylthio-äthyl,
oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloniederalkyl mit 5-7 Ringatomen, z.B. 2-Tetrahydrofuryl
oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloge, sowie leicht abspaltbare,
gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkylreste, wie gegebenenfalls substituiertes
Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylreste z.B. Halogen,
wie Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy und/oder Nitro in Frage kommen.
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Der die Carboxylgruppe veresternde Rest R2 ist bevorzugt unter schonenden
Bedingungen, inklusive unter physiologischen Bedingungen, leicht abspaltbar. Solche
Reste R2 sind beispielsweise Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl,
Polycycloalkyl, z.B. Adamantyl, Arylmethyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei,
gegebenenfalls, z.B durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl,
Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder
polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt
substituiertes Benzyl, z.B. 4-Nitro-benzyl, oder 4-Methoxybenzyl,
oder
z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethyl, z.B.
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Benzydryl oder Di-(4-methoxyphenyl)methyl, oder 2-Halogenniederalkyl,z.B.
2,2,2-Trichloräthyl, insbesondre Aroylmethyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise
gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl darstellt,
z.B. Phenacyl, oder Polyhalogenaryl, wie Pentachlorphenyl. R2 ist ferner eine Silyl-,
insbesondere eine organische Silylgruppe oder eine entsprechende Stannylgruppe.
In diesen enthält das Silicium- bzw. Zinnatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere
Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor1 als Substituenten.
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Geeignete Silyl- bzw. Stannylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl,
insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyltert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl,
z.B.
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Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B.
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Dimethylchlor-silyl, oder entsprechend substituierte Stannylverbindungen,
z.B. Tri-n-butyl-stannyl.
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Bevorzugt als schützender Rest R2 ist insbesondere tert.-Butyl, oder
gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes, Benzyl, z.B.
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4-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl.
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Ein unter physiologischen Bedingungen abspaltbarer Rest R2 ist in
erster Linie eine l-Acyloxyniederalkylgruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen
Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, oder
den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, bedeutet und Niederalkyl Methyl oder
Aethyl darstellt, und worin Acyl und Niederalkyl durch eine C-C-Bindung miteinander
verknüpft sein können. Solche Gruppen R2 sind beispielsweise Niederalkanoyloxymethyl,
wie Acetyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder l-Aethoxyearbonyloxy-äthyl, Aminoniederalkanoyloxymethyl,
insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethyl z.B. Glycyloxymethyl, L-Valyloxymethyl
oder L-Leucyloxymethyl, sowie 2-Phthalidyl, oder auch 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-methyl,
welches in 5-Stellung durch Niederalkyl, wie Methyl oder Aryl, wie Phenyl, substituiert
ist.
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Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit
einer freien Carboxylgruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-
und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-1 Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie
Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie
aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische
primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di-oder Polyamine, sowie heterocyclische
Basen für die Salzbildung in Frage kommen1 wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin,
Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder
Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, sowie basische aliphatische Ester von Carbonsäuren,
z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. l-Aethylpiperidin,
Cycloalkylamine, z.B.
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Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin,
ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen
der Formel I mit einer basischen Gruppe können Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen
Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen
Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, sowie mit Aminosäuren, wie Arginin
und Lysin bilden. Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe und
freien Aminogruppe können auch in Form von inneren Salzen1 d.h. in zwitterionischer
Form vorliegen.
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Die =N-O-R Gruppen im Rest A liegen bevorzugt in der syn-Form 4 (Z-Form)
vor.
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Die Verbindungen der Formel I, worin n 0 ist, R1, R2 und R3 Wasserstoff
bedeuten1 oder die Carboxylgruppe -COOR2 gegebenenfalls in physiologisch spaltbarer
Form verestert ist, und die funktionellen Gruppen im Rest A in ungeschützter Form
vorliegen, und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze sind wertvolle,
antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika
verwendet werden könnnen. Ueberraschenderweise zeichnen sie sich durch eine hervorragende
orale antibiotische Wirksamkeit aus.
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Beispielsweise sind sie in vitro gegen grampositive und gramnegative
Kokken, wie Staphylococcus, Streptococcus und Neisseria Arten in Minimalkonzentrationen
von etwa 0,01 bis 64 pg/ml und gegen gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli,
Klebsiella, Serratia, Enterobacter und Proteeus in Minimalkonzentrationen von 0,01
bis 64 pg/ml, gegen Pseudomonas aeruginosa in Minimalkonzentrationen von 0,02 bis
128 ,ug/ml und gegen Haemophilus influenzae, in Minimalkonzentrationen von 2 pg/ml
wirksam. In vivo, bei oraler Application an der Maus, sind sie ebenfalls wirksam,
z.B. liegt die ED50 gegen Streptococcus pyogenes bei 0.3 mg/kg, gegen Escherichia
coli bei 0.3 bis 1.1 mg/kg und gegen Pseudomonas aeruginosa bei 10 mg/kg. Die neuen
Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen
Präparaten, zur Behandlung von durch grampositive oder gramnegative Infektionserreger
verursachten Infektionen Verwendung finden.
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Verbindungen der Formel I, worin n 1 ist, oder worin n 0 ist und die
funktionellen Gruppen geschützt sind, werden als Ausgangsmaterialien zur Herstellung
von antibiotisch wirksamen Verbindungen der Formel I verwendet.
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Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie diejenigen Verbindungen
der Formel I, worin n 0 ist und R1 die Gruppe
A Methylen, Hydroxyiminomethylen, Niederalkoxyiminomethylen, z.B.
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Methoxyiminomethylen, Niederalkoxycarbonylniederalkoxyiminomethylen,
z.B. Methoxycarbonylmethyloxyiminomethylen, oder insbesondere Carboxyniederalkoxyiminomethylen,
z.B. Carboxymethoxy- oder 2-Carboxy-2-propoxyiminomethylen, und R2 und R3 Wasserstoff
bedeuten, und ihre Salze, wie pharmazeutisch annehmbaren Salze, sowie die entsprechenden
Verbindungen mit geschützten funktionellen Gruppen.
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Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen
Verbindungen der Formel I, deren Salze1 wie pharmazeutisch annehmbare Salze1 sowie
die dort beschriebenen neuen Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte.
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Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten
werden.
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So werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man a) die
7ß-Aminogruppe in einer Verbindung der Formel
worin die 7ß-Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe
substituiert ist, R2 Wasserstoff oder einen die Carboxylgruppe veresternden Rest
darstellt, und R3 eine Aminoschutzgruppe darstellt, durch Behandeln mit einem den
Acylrest einer Carbonsäure der Formel
einfUhrenden Acylierungsmittel, worin gegebenenfalls vorhandene acylierbare Gruppe
in geschützter Form vorliegen, acyliert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I, worin Y eine Gruppe
ist, eine Verbindung der Formel
worin X Halogen bedeutet, und worin funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt
sind, oder ein Salz davon, mit einem Harnstoff oder Thioharnstoff der Formel R1-NH-CZ-NH2
oder einem Salz davon kondensiert, oder c) eine Verbindung der Formel
worin yl 1 eine gegen den Thiolrest -S-CH2CH2NH-R3 austauschbare Gruppe darstellt,
und worin funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, in Gegenwart einer
Base mit einem Thiol der Formel HS-CH2CH2NH-R3 und gegebenenfalls mit einer Säure
behandelt, oder d) eine isomere Verbindung der Formel
isomerisiert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Rest R1,
R2, R3 oder A in einen anderen Rest R1, R2, R3 bzw.
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A überführt, und/oder eine erhaltene Verbindung, worin n 1 ist zu
einer Verbindung worin n 0 ist reduziert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene
Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in
ein anderes Salz überführt.
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Verfahren a): Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende
und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel II sind
beispielsweise organische Silyl-oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen,
die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiff'sche Base bilden. Die genannten organischen
Silyl- oder Stannylgruppen sind z.B. die gleichen, die auch mit der 4-Carboxylgruppe
am Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe zu bilden vermögen. Bei der Silylierung
oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel III
kann, bei Verwendung eines Ueberschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels,
die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stanyliert werden.
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Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen,
worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen
Arylrest, z.B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes
Phenyl steht; solche Arylmethylengruppen sind z.B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden
oder 4-Nitrobenzyliden, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Carboxy substituiertes
Oxacycloalkyliden, z.B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.
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In einem Ausgangsmaterial der Formel II ist R3 bevorzugt eine Aminoschutzgruppe,
die die Acylierung der Gruppe -NHR3 nicht erlaubt. Bevorzugt als Schutzgruppe R3
ist tert.-Butoxycarbonyl.
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Den Acylrest einer Carbonsäure der Formel (III) einführende Acylierungsmittel
sind beispielsweise die Carbonsäure selbst oder reaktionsfähige funktionelle Derivate
davon.
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Falls eine freie Saure der Formel IlI, worin gegebenenfalls alle funktionellen
Gruppen ausser der reagierenden Carboxylgruppe geschützt sind, als Acylierungsmittel
eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie
Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl-oder
N-Aethyl-Nt-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise
Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat
und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung,
z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l12-dihydro-chinol in.
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Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien
Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels,
z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, wenn erwünscht
oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen undXoder in einer Inertgasatmosphäre,
durchgeführt.
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Ein reaktionsfähiges, d.h. Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer
Säure der Formel III, worin alle übrigen funktionellen Gruppen gegebenenalls geschützt
sind, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise
ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inneres Anhydrid, d.h. ein entsprechendes
Keten.
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Gemische Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren,
wie Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säure halogenide, z.B. -chloride
oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure,
d.h. die
entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphor-1 Phosphon-
oder Phosphinsäure, z.B. der Formel (R1)(R2 )P(=0)-OH, worin R1 und R2 die oben
angegebenen Bedeutungen haben, und insbesondere Phenoxy oder Aethoxy bedeuten, oder
mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure.
Weitere gemischte Anhydride sind z.B.
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diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B.
durch Halogen, wie Fluor oder Chlor1 substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B.
Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, insbesondere Niederalkylhalbestern
der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit
organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.
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Weitere reaktionsfähige Säurederivate einer Säure der Formel III,
sind aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h.
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Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie 4-Nitrophenyl-
oder Pentachlorphenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolyl-, z.B. l-Benztriazolylester,
oder Diacyliminoestter, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
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Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid, insbesondere
mit einem Saurehalogenid, wird bevorzugt in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels,
beispielsweise einer organischen Base1 wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären
Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Aethyl-diisopropylamin,
oder N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder eines cyclischen tertiären
Amins, wie eines N-niederalkylierten Morpholins, wie N-Methylmorpholin, oder einer
Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base1 beispielsweise eines
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats,
z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder
eines Oxirans, beispielsweise eines niedern l,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder
Propylenoxid, durchgeführt.
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Die obigen Acylierungen werden bevorzugt in einem inerten, vorzugsweise
wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen, beispielsweise
in einem Carbonsäureamid, wie einem Formamid z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, z.B.
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Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton,
z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitrils z.B. Acetonitril,
oder Mischungen davon1 bei Raumtemperatur, wenn notwendig, bei erniedrigter oder
erhöhter Temperatur, etwa bei -40" bis etwa l0O, bevorzugt bei -10" bis +404, und/oder
in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
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Die Acylierung kann auch in Gegenwart einer die gewünschte Amidbindung
herstellenden Acylase erfolgen. Solche Acylasen sind bekannt und werden durch eine
Reihe von Mikroorganismen gebildet, z.B. durch Acetobacter, wie Acetobacter aurantium,
Achromobacter, wie Achromobacter aeris. Aeromonas, wie Aeromonas hydrophila, oder
Bacillus megaterium, z.B. 400. In die enzymatische Acylierung werden insbesondere
Amide, Ester oder Thioester, wie entsprechende Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylestert
der Carbonsäure der Formel III eingesetzt. Die enzymatische Acylierung wird in einem
den Mikroorganismus enthaltenden Nahrmedium, in einem Filtrat der KulturbrUhe oder1
gegebenenfalls nach Isolierung der Acylase, inklusive nach Adsorption an einen Träger,
in einem wässrigen, gegebenenfalls einen Puffer enthaltenden Medium bei etwa 30-40¢,
bevorzugt bei etwa 37", durchgeführt.
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In einer acylierenden Säure der Formel III oder in einem Säurederivat
davon kann eine geschützte Aminogruppe auch in ionischer Form vorliegen, d.h. das
Ausgangsmaterial der Formel III kann in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise
mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B.
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Salzsäure, oder Schwefelsäure verwendet werden.
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Ein Säurederivat kann, wenn erwünscht, in situ gebildet werden. So
erhält man z.B. ein gemischtes Anhydrid durch Behandeln einer Säure der Formel III
mit gegebenenfalls entsprechend geschützten funktionellen
Gruppe,
oder eines geeigneten Salzes davon1 wie eines Ammoniumsalzes, z.B. mit einem organischen
Amin, wie 4-Methylmorpholin oder Pyridin, oder eines Metall, z.B. Alkalimetallsalzes,
mit einem geeigneten Säurederivat, wie einem entsprechenden Säurehalogenid, z.B.
einer der genannten Phosphor-1 Phosphon- oder Phosphinsäuren, wie Diäthylphosphorobromidat,
oder einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloracetylchlorid,
oder mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, z.B. Chlorameisensäur&äthylester
oder -iso-butylester, wobei gegebenenfalls noch vorhandene freie funktionelle Gruppen1
z.B.
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Amino oder Hydroxy, durch den gleichen Acylrest geschützt werden können,
und verwendet das so erhältliche gemischte Anhydrid ohne Isolierung.
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Verfahren b): In einer Ausgangsverbindung der Formel IV ist X als
Halogen, insbesondere Chlor1 aber auch Brom, Jod oder Fluor. Der Harnstoff oder
Thioharnstoff wird in freier Form oder als Salz, insbesondere in Form eines Alkalimetallsalzes,
wie Lithium, Narium-, Kalium-, oder auch Ammoniumsalzes, in äquivalenter Menge oder
im Ueberschuss, eingesetzt. Eine Verbindung der Formel IV, die saure Gruppen enthält,
z.B. wenn R2 Wasserstoff ist oder wenn A Carboxyniederalkoxyiminomethylen bedeutet
kann ebenfalls als Salz, z.B. als Alkalimetall- oder als Ammoniumsalz, z.B. als
Lithium-, Natrium-1 Kalium-, Triniederalkyl-, wie Trimethyl- oder Triäthylammoniumsalz,
eingesetzt werden.
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Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Wasser
oder einem organischen, inerten Lösungsmittel oder einer Mischung davon1 durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel geeignet sind Alkohole, wie Methanol1 Aethanol oder
Isopropanol, Ketone, wie Acetons Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Nitrile,
wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform
oder Tetrachlorkohlenstoff, Ester, wie Aethylacetat, oder Amide, wie Dimthylformamid
oder Dimethylacetamid, und ähnliche. Die Reaktion kann, falls die freien Verbindungen
eingesetzt werden1 in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Geeignete Basen
sind
Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate,
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische tertiäre Stickstoffbasen1 wie
Triniederalkylamine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Aethyl-diisopropylamin, Pyridin
und dergleichen.
-
Die Reaktionstemperatur liegt bei Raumtemperatur oder auch tiefer
oder höher, vorzugsweise zwischen -10 bis +100°C, insbesondere zwischen 0 bis 40"C.
-
Die Reaktion kann auch stufenweise erfolgen, indem zunächst das ringoffene
Zwischenprodukt mit der Teil formel R1-NH-C(=NH)-Z-CH2-CO-A- entsteht, das dann
in der zweiten Stufe dehydratisiert wird.
-
Verfahren c): In einer Verbindung der Formel(V) ist die austauschbare
Gruppe Y insbesondere eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe. Eine veresterte
Hydroxygruppe Y ist durch eine anorganische oder organische Säure verestert, beispielsweise
durch eine Halogenwasserstoffsäure, eine Schwefel oder Phosphor enthaltende Säure,
wie eine Schwefel- oder Sulfonsäure, eine Phosphor-1 Phosphon- oder Phosphinsäure,
oder eine Carbonsäure. Entsprechend ist Y¹ beispielsweise Halogen, insbesondere
Chlor, Brom oder Jod, eine Gruppe -O-S02R oder -O-P(=O)(R )(R ), worin R1 und R2
die oben angegebenen Bedeutungen haben1 oder eine Gruppe -O-AeO,worin Ac" beispielsweise
der Acylrest einer organischen Carbonsäure mit z.B. bis zu 18 C-Atomen, insbesondere
einer der oben unter Ac genannten gegebenenfalls1 z.B. durch Halogen oder Aryl,
substituierten aliphatischen Carbonsäure oder einer gegebenenfalls, z.B. durch Halogen,
Niederalkoxy oder Nitro, substituierten aromatischen Carbonsäure. Eine verätherte
Hydroxygruppe Y ist durch einen Kohlenwasserstoffrest veräthert, beispielsweise
einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit z.B. bis zu 15 C-Atomen, wie Cl-C4-Niederalkyl, z.ß. Methyl oder Aethyl, C2-C6
Niederalkenyl, z.B. Vinyl oder Propenyl, C3-C7-Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl oder
Cyclohexyl, Phenyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl.
-
Bevorzugt ist yl Chlor, Brom, Niederalakansulfonyloxy, wie Methan-oder
Aethansulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, wie Benzol-, p-Toluol-, p-Chlorbenzol-,
p-Nitrobenzolsulfonyloxy, oder insbesondere auch Diphenylphosphoryloxy.
-
Die Substitution der Gruppe Y durch die Gruppe -S-CH2CH2NH-R3 findet
in an sich bekannter Weise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen,
d.h. bei Temperaturen zwischen etwa -70°C und etwa +1000C1 bevorzugt bei etwa 0°C
bis etwa 40"C, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer
Base statt.
-
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische
oder aromatische, gegebenenfalls substituierte, z.B. halogenierte, wie fluorierte
oder chlorierte, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzyl1 Toluol, Xylol,
Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ätherartige Lösungsmittel,
wie Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, N,N-Diniederalkylamide, wie N,N-Dimethylformamid oder
N,N-Dimethylacetamid, Niederalkylnitrile, wie Acetonitril, Diniederalkylsulfide,
wie Dimethylsulfid, Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Gemische davon.
Geeignete Basen sind insbesondere sterisch gehinderte Amine, wie Triniederalkylamine,
z.B. N,N-Diisopropyl-N-äthylamin, bicyclische Amide, wie Diazabicycloalkene, z.B.
1,5-DiazabicycloC4.3.0non-5-en oder l,5-Diazabicyclo5.4.0jundec-5-en1 sowie Alkalimetallhydride,
-amide oder -niederalkanolate, wie Natriumhydrid, Natrium-oder Lithiumamid, Natriumäthylat
oder Kalium-tert.-butylat. Die Reaktion kann in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre
durchgeführt werden, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck.
-
Falls Y im Ausgangsmaterial der Formel (V) eine verätherte Hydroxygruppe
ist, findet unter den basischen Bedingungen zunächst eine Addition des Thiols HS-CH2CH2NH-R3
an die H-Y1 2 2 3 e Doppelbindung statt, worauf der Alkoholrest H-Y abgespalten
werden muss.
-
Die Abspaltung des Alkohols H-Y1 findet in Gegenwart einer Säure,
in An- oder Abwesenheit eines geeigneten, inerten Lösungsmittels und unter Kühlen,
bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, d.h. bei Temperaturen zwischen etwa -70°C
und +100"C, bevorzugt bei etwa 5"C bis etwa 40in, statt. Zur Abspaltung von H-Y
geeignete Säuren sind starke organische Protonensäuren, insbesondere Mineralsäuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpertersäure oder Phosphorsäure, ferner Sulfonsäuren,
wie Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, oder aromatische Sulfonsäuren,
z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure, halogenierte Niederalkancarbonsäuren wie Trifluor-
oder Trichloressigsäure oder auch Ameisensäure. Geeignete Lösungsmittel sind die
bei der basischen Addition genannten.
-
Bei den vorstehenden Verfahren können, insbesondere wenn unter basischen
Bedingungen gearbeitet wird, Gemische von 2-Cephemverbindungen der Formel VI und
3-Cephemverbindungen der Formel I entstehen. Durch übliche Trennmethoden, insbesondere
durch Chromatographie und Umkristallisation, können aus den Gemischen die reinen
Isomeren erhalten werden.
-
Verfahren d): In einer 2-Cephem-Verbindung der Formel (VI) weist die
gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe in 4-Stellung vorzugsweise die a-Konfiguration
auf.
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2-Cephem-Verbindungen der Formel (VI) werden isomerisiert, indem man
-sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende 3-Cephem-Verbindung
isoliert. Geeignete Isomerisierungsmittel sind 2.B. organische, stickstoffhaltige
Basen1 insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster
Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine,
ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen1 z.B. solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline,
z.B. N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische azacycloaliphatische
oder araliphatische Basen1 wie N,N,N-Triniederalkylamine, z.B. N,N,N-Trimethylamin,
N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N,N-Diisopropyl-N-äthylamin,
N-Niederalkyl-azacycloalkane,
z.B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniederalkyl-amine,
z.B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base
vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri-niederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin.
Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen1 insbesondere von
mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren1 wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze
von Niederalkancarbonsäurenf z.B.
-
Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetate,
sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basichen Mitteln verwendet
werden.
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Bei Isomerisierung mit basischen Mitteln arbeitet man vorzugsweise
in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels1 wie eines
gegebenenfalls halognierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen
oder aromatischen Kohlenwaserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als
Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitg
auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter
Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30eG bis etwa +100"C,
in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
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Die so erhältlichen 3-Cephem-verbindungen lassen sich in an sich bekannter
Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen
2-Cephem-verbindungen ab trennen.
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Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel (VI) wird
bevorzugt durchgeführt, indem man diese in l-Stellung oxidiert, wenn erwünscht,
ein erhältliches Isomerengemisch der l-Oxide trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde
der entsprechenden 3-Gephem-verbindungen reduziert.
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Geeignete Oxidationsmittel für die Oxidation in l-Stellung von 2-Cephem-verbindungen
sind anorganische oder organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxid
und Säuren. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure.
Organische
Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsauren,
die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent
Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist
es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B.
Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete organische Persäuren sind
z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure,
3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
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Geeignete Oxidationsgemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxid
mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
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Ueblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxidationsmittels,
vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10 % bis etwa 20 . Die Oxidation
wird unter milden Bedingungen1 z.B. bei Temperaturen von etwa -50§C bis etwa +lOOeC,
vorzugsweise von etwa-lO0C bis etwa +40"C durchgeführt.
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Die Reduktion der l-Oxide von 3-Cephem-Verbindungen kann in an sich
bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit
eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise
in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff; reduzierende Zinn-, Eisen-, Rupfer-
oder Mangankationen, z.B. Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid,
-sulfat, -oxalat oder -succinat, Rupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid,
-sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiamintetraessigsäure
oder Nitrolotriessigsäure; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen,
z.B. Natrium- oder Raliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid,
oder entsprechende Säuren, wie Jodwasserstoffsäure; insbesondere reduzierende trivalente
anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester,
Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Söure, sowie
diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen,
z.B T iphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester,
Diphenylchlorphosphin,
Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester,
Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid,
Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogensilanverbindungen die mindestens ein
an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, und die ausser Halogen,
wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste aufweisen können, z.B. Chlorsilant
Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan1
Trimethyljods il an oder auch Halogensilanverbindungen, worin alle Wasserstoffe
durch organische Reste ersetzt sind, wie z.B. Trimethyljodsilan, oder cyclische,
schwefelhaltige Silane wie 1,3-Dithia-2,4-disilacyclobutane oder 1,3,5-Trithia-2,4,6-trisila-cyclohexane,
deren Siliciumatome durch Kohlenwasserstoffreste substituiert sind, z.B.
-
2,2,4,4-Tetramethyl-1,3-dithia-2,4-disilacyclobutan oder 2,2,4,4,6,6-Hexamethyl-1,3,5-trithia-2,4,6-trisilacyclohexan,
etc.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride
oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente
organische Rest substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlorid
oder N-Chlormethylenpyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid,
in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.
-
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten
Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften
aufweisen, d.h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-
und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der
katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon-und
sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher
oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen,
Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid,
4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid,
Methansulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid,
Methansulfonsäurechlorid,
Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin,
Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete
Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sulfone, wie Aethansulfon,
1,3-Propansulfon, 1,4-Butansulfon oder 1,3-Hexansulfon zu erwähnen.
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Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten, unter
den Reaktionsbedingungen nicht reduzierbaren Lösungsmitteln oder Gemischen davon
durchgeführt. Solche sind beispielsweise Essigsäure, Essigsäureäthylester, Benzol,
Methylenchlorid, Chloroform, Nitromethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfon, etc., bei
Temperaturen von etwa -20°C bis etwa 1000C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen
Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
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Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann in eine andere Verbindung
der Formel I umgewandelt werden, wobei die Reste R1, R2, R3 oder A innerhalb des
Rahmens ihrer Bedeutungen in andere Reste R1, R2, R3 oder A übergeführt werden.
Das betrifft in erster Linie die Abspaltung von Schutzgruppen,z.B. von R1, R2, R3
und R4, sowie die Ueberführung einer 4-Carboxylgruppe in eine physiologisch spaltbare
veresterte 4-Carboxylgruppe.
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In den erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin funktionelle Gruppen
geschützt sind, werden diese, z.B. geschützte Carboxyl-, Amino- oder Hydroxygruppen,
in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, insbesondre Hydrolyse, Alkoholyse
oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, insbesonere Hydrogenolyse oder chemische
Reduktionc gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitg freigesetzt.
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So kann man z.B. eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch Silylgruppen
substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Polycycloalkoxycarbonyl- oder eine
Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel,
wie Ameisensäure
oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter
Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe
überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B.
mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydierkatalysators,
wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte
Benzyloxycarbonylgruppe, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion1
z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem
reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B.
Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels,
das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer
Säure in erser Linie einer Carbonsäure oder a-Hydroxycarbonsäure, wie insbesondere
Essigsäure, Ameisensäure, Glycolsäure, Diphenylglycolsäure, Milchsäure, Mandelsäure,
p-Chlormandelsäure, Weinsäure, und dergleichen, oder eines Alkohols oder Thiols,
wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. Durch
Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben,
kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung
einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylgruppe)
oder eine Acylmethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei
eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen,
vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Nariumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten
werden kann. Eine substituierte Silyläthoxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln
mit einem Salz der Fluorwasserstoffsäure, das Fluoridanion liefert, wie einem Alkalimetallfluorid,
z.B. Natrium- oder Kaliumfluorid, in Anwesenheit eines macrocyclischen Polyäthers
(Kronenäther"), oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraalkylammoniumfluorid
oder Trialkylarylammoniumfluorid, z.B. Tetraäthylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid,
in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid oder
N,N-Dimethylacetamid, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine Polyhalogenaryloxycarbonylgruppe,
wie die Pentachlorphenyloxycarbonylgruppe,
wird unter milden basischen
Bedingungen, wie durch verdünnte Natronlauge oder organische Basen in Gegenwart
von Wasser, zur freien Carboxylgruppe verseift.
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Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe
kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt
werden.
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Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach
Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion,
freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenefnalls nach
Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe),
eine Acylmethoxycarbonylaminogruppe oder eine 4-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe
kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie
Zink in Gegenwart einer Carbon- oder «-Hydroxycarbonsäure, wie wässriger Essigsäure,
eine Aroylmethoxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen,
vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe
auch durch Behandeln mit einem Alkalimtall-, z.B. Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-,
tert.-Niederalkoxycarbonylamino-, 2-(Sl)(S2)(S3)-Silyläthoxycarbonylamino- oder
Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B.mit Ameisen-oder Trifluoressigsäure,
eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse
durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines
Palladiumkatalysators, eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger
Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe geschützte
Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden. Eine durch
2-Halogenacetyl, wie 2-Chloracetyl, geschützte Aminogruppe kann durch Behandeln
mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base, oder mit einem Thiolatsalz, wie einem
Alkalimetallthiolat des Thioharnstoffs und anschliessende Solvolyse, wie Alkoholyse
oder Hydrolyse, des entstandenen Kondensationsproduktes freigesetzt werden. Eine
durch eine substituierte
Silyläthoxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe
kann auch durch Behandeln mit einem Salz der Fluorwasserstoffsäure, das Fluoridanion
liefert, wie oben bei der Freisetzung einer entsprechend geschützten Carboxylgruppe
angegeben, in die freie Aminogruppe übergeführt werden. Eine Phosphor-, Phosphon-
oder Phosphinamidogruppe kann durch Behandeln mit einer Phosphor-haltigen Säure,
wie einer Phosphor-, Phosphon- oder Phosphinsäure, z.B. Orthophosphorsäure oder
Polyphosphorsäure einem sauren Ester davon, z.B. Monomethyl-, Monoäthyl-, Dimethyl-
oder Diäthyl phosphat oder Monomethylphosphonsäure, oder einem Anhydrid davon, wie
Phosphorpentoxid, und dergleichen, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
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Eine durch eine Acylgruppe, eine Silyl- oder Stannylgruppe oder durch
einen gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkylrest geschützte Hydroxygruppe
wird wie eine entsprechend geschützte Aminogruppe freigesetzt. Eine durch einen
2-oxa- oder 2-thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest
geschützte Hydroxygruppe wird durch Acidolyse freigesetzt.
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Bevorzugt werden die Schutzgruppen so gewählt, dass sie alle gleichzeitig
abgespalten werden können, beispielsweise acidolytisch, wie durch Behandeln mit
Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, oder reduktiv, wie durch Behandeln mit Zink
und Eisessig, oder mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, wie einem Palladium/Kohle-Katalysator.
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Die beschriebenen Spaltungsreaktionen werden unter an sich bekannten
Bedingungen durchgeführt, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen
Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B.
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Stickstoffatmosphäre.
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Die Ueberführung einer freien Carboxylgruppe in einer erhaltenen Verbindung
der Formel (I) in eine veresterte Carboxylgruppe, die unter physiologischen Bedingungen
spaltbar ist, erfolgt nach an sich bekannten Veresterungsmethodenl beispielsweise
indem man eine Verbindung der Formel tal), worin andere funktionelle Gruppen, wie
Amino-
oder Hydroxy- oder nicht zu veresternde Carboxylgruppen, gegebenenfalls in geschützter
Form vorliegen, oder ein bezüglich der zu veresternden Carboxylgruppe reaktionsfähiges
funktionelles Derivat davon, oder ein Salz davon, mit einem entsprechenden Alkohol
oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, verestert.
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Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise
hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen,
z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten
Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der «-Aethylcapronsäure oder Natriumbicarbonat,
oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise
stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels
verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher
Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel (I), welche eine freie Carboxylgruppe enthalten,
können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen
Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern
gebildet werden.
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Die Verfahren umfassen auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als
Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen
Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner
Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet
oder in situ, gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen, gebildet werden.
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Ausgangsverbindungen der Formel II und Salze davon sind neu. Sie werden
in an sich bekannter Weise hergestellt indem man a') eine Verbindung der Formel
worin n, R2 und yl die unter Formel (V) angegebenen Bedeutungen haben und R6 Wasserstoff
oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet1 in Gegenwart einer Base mit. einem Thiol der
Formel HS-CH2CH2NH-R3 und gegebenenfalls mit einer Säure behandelt, oder b') eine
Verbindung der Formel
isomerisiert, gegebenenfalls aus einer erhaltenen Verbindung eine Aminoschutzgruppe
R6 abspaltet, wenn erwünscht die 7ß-Aminogruppe mit einer die Acylierung erlaubenden
Gruppe substituiert, gewünschtenfalls einen Rest R2 oder R3 in einen anderen Rest
R2 oder R3 überführt, und/oder eine erhaltene Verbindung, worin n 1 ist, zu einer
Verbindung worin n 0 ist reduziert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung
in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes
Salz überführt.
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In den Verbindungen der Formeln VII und VIII ist eine Aminoschutzgruppe
R6 eine der unter R1 oder R3 genannten Aminoschutzgruppen, insbesondere aber eine
durch das PC15-Verfahren abspaltbare Acylgruppe,
bevorzugt Phenylacetyl
oder Phenoxyacetyl. Das Verfahren a') wird analog den unter c) und das Verfahren
b') analog dem unter d) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
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Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe R6 erfolgt wie für die Abspaltung
der Schutzgruppen R1 oder R3 angegeben. Das genannte PCl5 -Verfahren zur Abspaltung
von gemäss diesem Verfahren abspaltbaren Gruppen R6 erfolgt auf an sich bekannte
Weise, z.B. durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel, und anschliessend mit einem Alkohol, wie Aethanol oder Methanol,
und gegebenenfalls Wasser.
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Die übrigen Nachoperationen, d.h. die Einführung eines die Acylierung
erlaubenden Restes, die Umwandlung von Resten R2 und R3 in andere Reste R2 oder
R3, die Reduktion, die Salzbildung und so fort, werden analog den entsprechenden
Verfahren durchgeführt, wie sie für die Herstellung der Verbindungen der Formel
I beschrieben sind.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannt oder können analog
bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Ausgangsverbindungen der Formel IV sind neu. Sie können durch Acylierung
von Verbindungen der Formel II mit einer Säure der Formel X-CH2-CO-A-COOH oder einem
reaktionsfähigen funktionellem Derivat davon analog Verfahren a) hergestellt werden.
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Ausgangsverbindungen der Formel V sind bekannt oder können, z.B.
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analog der oben beschriebenen Acylierung von Verbindungen der Formel
II, z.B. durch Acylierung von bekannten oder auf an sich bekannte Weise herstellbaren
7ß-Amino-3-Y¹-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen, worin die 4-Carboxylgruppe durch
den Rest R2 geschützt sein kann, hergestellt werden. In einer erhaltenen Verbindung
der Formel V kann eine Gruppe Y¹ auf an sich bekannte Weise in eine andere Gruppe
Y¹ übergeführt werden.
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Ausgangsverbindungen der Formel VI sind neu. Sie können gemäss den
Verfahren a) bis c) erhalten werden, sofern unter basischen Bedingungen gearbeitet
wird.
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Die neuen Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
-
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung
können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche
eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen
oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen
enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Zur enteralen
Verabreichung verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff
zusammen mit Verdünnunngsmitteln, z.B.
-
Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder
Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salz davon,
wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten
enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-,
Weizen-, Reis-oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar,
Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder
Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
-
Suppositorien sind in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
-
Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung in Form von oral verabreichbaren, pharmazeutischen Präparaten.
Geeignet sind aber auch injizierbare, z.B. intravenös oder subcutan, verabreichbare
Präparate oder Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische
wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten,
welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit,
enthalten, vor Gebrauch hergestellt
werden können. Die pharmazeutischen
Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, zB. Konservier-, Stabilisier-,
Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des
osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
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Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht,
weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter
Weise, z.B. mittels konventioneller Mischungs-, Lösung, oder Lyophilisierungsverfahren,
hergestellt und enthalten von etwa 0,1 / bis 100 , insbesondere von etwa 1 91 bis
etwa 50 , Lyophilisate bis zu 100/C des Aktivstoffes. Je nach Art der Infektion,
Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis
etwa 5 g oral zur Behandlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen
werden in Celsiusgraden angegeben.
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Bei den Oxyiminoessigsäurederivaten handelt es sich immer um das Z-Isomere.
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Beispiel 1: 7ß-F2-C2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-Ctert
.butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido)-3-(2-tert.butoxyearbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
(Z-Isomeres) Eine Suspension von 10 ml Methylenchlorid, 0,2 ml N,N-Dimethylformamid
und 0,24 ml Oxalylchlorid wird bei -10" 30 min gerührt, dann nacheinander mit 0.96
g (2,4 mMol) 2-(2-tert .Butoxycarbonylaninothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonflmethoxyiminoesigsäure
und 0,27 ml N-Methylmorpholin versetzt und während 45 min bei 0° gerührt und anschliessend
auf -20§ abgekühlt. Nach Zugabe von 1,0 g (1.85 mMol) 7ß-Amino-3-(2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und 0,27 ml N-Methylmorpholin wird während 1 h bei -5¢ gerührt und anschliessend
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester verdünnt und nacheinander
mit Wasser, Phosphatpuffer pH 8 und verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie
des Rückstandes an Silicagel mit Toluol/Essigestergemischen erhält man die Titelverbindung
vom Rf-Wert 0,40 (Silicagel, Toluol/Essigester 2:1).
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IR-Spektrum (CH2C12): charakteristisch Absorptionsbanden bei 3400;
2 1785; 1725; 1150 cm Das Ausgangsmaterial und die Zwischenprodukte können wie folgt
hergestellt werden: a) Eine Lösung von 28,2 g (54,59 mMol) 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
in 180 ml Acetonitril wird mit einer Lösung von 9 ml N-Aethyldiisopropylamin in
70 ml Acetonitril versetzt, während 20 min bei 0- gerührt, mit einer Lösung von
11,3 ml Phosphorsäure-diphenylesterchlorid in 25 ml Acetonitril versetzt und während
3 h bei Raumtemperatur gerührt.
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Anschliessend wird auf 0" abgekühlt und nacheinander mit 9,6 ml N-Aethyl-diisopropylamin
und einer Lösung von 13,0 g (56,4 mMol)-N-BOC-Cysteamin in 60 ml Acetonitril versetzt
und während 2 h bei 00 gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird
der Rückstand in Essigester gelöst, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser
und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstandes an Silicagel mit Toluol-Essigestergemischen
erhält man ein Gemisch des 7ß-Phenoxyacetamido-3-(2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio-3-cephem4-carbonsäurediphenylmethylesters
und des entsprechenden 2-Cephem-isomeren vom Rf = 0,40 resp. 0,45 (Silicagel; Toluol/Essigester
2:1) IR - Spektrum (CH2C12): -l 2 2 charakteristische Banden bei 1780; 1730; 1700
cm b) Eine Lösung von 13,75 g (20,37 mMol) des unter a) erhaltenen Isomerengemisches
in 225 ml Methylenchlorid wird auf O gekühlt, bei dieser Temperatur mit 4,9 g (24,4
mMol) m-Chlorperbenzoesäure (ca. 90 /0ig) versetzt und 4 h gerührt. Hierauf wird
überschüssige Persäure durch Zugabe von Natriumthiosulfat zerstört. Die Reaktionslösung
wird nacheinander mit wässriger Natriumcarbonat- und wäsriger Natriumchloridlösung
extrahiert über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt.
Das Rohgemisch wird chromatographiert (Silicagel, Toluol/Essigestergemische). Man
erhält 7ß-Phenoxyacetamido-3-C2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem -4-carbonsäurediphenylmethylester-1-oxid
vom Rf-Wert = 0,30.
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Silicagel, Toluol/Essigester 1:2). IR - Spektrum (CH2C12): -l charakteristische
Absorptionsbanden bei 1800; 1705; 1600; 1055 cm c) Eine Lösung von 4,5 g (6,51 mMol)
des unter b) erhaltenen Produktes in 12 ml N,N-Dimethylacetamid wird auf 0° abgekühlt,
mit 1,35 ml Phosphortrichlorid versetzt und 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird
mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wäs si: iger Natriumchloridlösung extrahiert,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des
Rückstandes an Silicagel mit Toluol/Essigestergemischen erhält man 7ß-Phenoxyacetamido-3-(2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
vom Rf-Wert 0,40 (Silicagel; Toluol/Essigester 2:1). IR - Spektrum (CH2C12): charakteristische
Absorptions--1 banden bei 3400; 1782; 1730; 1700 cm d) Eine Suspension von 3,1 g
Phosphorpentachlorid in 70 ml Methylenchlorid wird bei 0" mit 1,4 ml Pyridin versetzt
und während 10 min gerührt, dann mit 3,2 g (4,74 mMol) 7ß-Phenoxyacetamido-3-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem
-4-carbonsäure-diphenylmethylester versetzt und während 1,5 h bei 0e gerührt. Nach
Zugabe von 9,5 ml Methanol bei -25" wird bei 0" während 30 min stehen gelassen.
Die Lösung wird mit 22 ml Wasser versetzt, 30 min gerührt und mit 70 ml Methylenchlorid
versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonat-
und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und durch
Zugabe von Diäthyläther gefällt.
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Man erhält 7ß-Amino-3-(2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
vom Rf-Wert 0,35 (Silicagel; Toluol/Essigester 1:2). IR - Spektrum (CH2C12): -l
charakteristische Absorptionsbanden bei 3445; 1780; 1710; 1167 cm
Beispiel
2: Natrium 7ß-52-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamidol-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carboxylat
(Z-lsomeres) Eine Lösung von 0,73 g (0,9 mMol) 7ß-[2-(2-tert.Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-Ctert
.butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido)3 -3-(2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
(Z-Isomeres) in 2 ml Methylenchlorid und 0,55 ml Anisol wird bei Raumtemperatur
mit 6,8 ml Trifluoressigsäure versetzt, während 1 h gerührt und anschliessend unter
Rühren auf 200 ml Diäthyläther/Hexan 1:2 gegeben. Der Niederschlag wird abgetrennt,
mit Methanol verdünnt und mit einer methanolischen ca.
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3N Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung auf pH 7,0 gestellt. Nach Zugabe
von Diäthyläther wird der gebildete Niederschlag abgenutscht und getrocknet. Man
erhält die Titelverbindung von Rf-Wert 0,45 (UPC12-Platten, Wasser/Acetonitril 95:5).
IR - Spektrum (Nujol): -l charakteristische Absorptionsbanden bei 3320; 1767; 1600;
1040 cm Beispiel 3: 7ß-r2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamidol-3-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-l-oxid
Eine Lösung von 3,4 g (3,64 mMol) 7ß-E2-C2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamidoj-3-tosyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l
oxid (Z-Isomeres) in 11 ml Acetonitrl wird nacheinander mit 1.1 ml N-Aethyl-diisopropylamin
und 40 mg N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und während 10 min bei Raumtemperatur
gerührt1 dann mit einer Lösung von 0,97 g (5,76 nbIol) N-BOC-Cysteamin in 10 ml
Acetonitril tropfenweise versetzt und während 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Eindanpfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essigester aufgenommen,
nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonat- und
verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstandes an Silicagel mit Chloroform/Methanol
Gemischen erhält man die Titelverbindung vom
Rf-Wert 0,20 (Silicagel;
Chloroform/Methanol 95:5) IR - Spektrum (CH2C12) charakteristische Absorptionsbanden
bei 1795, 1710, 1150 cm Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Ausgehend von 5,4 g (13,48 mMol) 2-Tritylamino-thiazol-4-ylessigsäure und 5,65
g (10,52 mMol) 7ß-Amino-3-tosyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester erhält
man analog Beispiel 1 ein Gemisch von 7f3-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido-3-tosyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
vom Rf-Wert: 0,30 (Silicagel; Toluol/Essigester 2:1) und des entsprechenden 2-Cephemisomeren
vom Rf-Wert 0,27.
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b) Ausgehend von 3,65 g (3,97 mMol) des Isomerengemisches vom Beispiel
3a) und 0,89 g (4,38 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 40 ml Methylenchlorid erhält
man analog Beispiel lb) das 7ß-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamidoj-3-tosyloxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-l-oxid
vom Rf-Wert 0,20 (Silicagel; Toluol/-Essigester 1:1). IR-Spektrum (CH2C12): charakteristische
Absorp-2 tionsbanden bei: 3250, 1795, 1745 cm Beispiel 4: 7ß-r2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamidol-3-(2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
Ausgehend von 1,35 g (1,43 mMol) 7ß- 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamidoj-3-C2-tert
.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbon säurediphenylmethylester-l-oxid
und 0,3 ml Phosphortrichlorid in 3 ml N,N-Dimethylacetamid erhält man analog Beispiel
lc) die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,45 (Silicagel; Toluol/Essigester 1:1) IR -
Spektrum (CH C12): charakteristische Absorptionsbanden bei 22 1785, 1710, 1505,
1065 cm .
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Beispiel 5: Natrium 7ß-F2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamidol-3-(2-aminoäthyl
thio) -3-cephem-4-carboxylat Ausgehend von 0,924 g (1,0 mbfol)-7ß-[2-(2-Tritylaminoathiazol-4-y1)-acetamidoj-3-C2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4
carbonsäure-diphenylmethylester, 7,5 ml Trifluoressigsäure und 0,6 ml Anisol erhält
man analog Beispiel 2 die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,40 (UPC12-Platten. Wasser/Acetonitil
6:1). IR -Spektrum (Nujol) charakteristische Absorptionsbanden bei 3350; 1765; 1620
cm Beispiel 6: 7ß- 2-(2-tert.Butoxyearbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-3-(2-tert.butoxyearbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
(Z-Isomeres) Ausgehend von 2,0 g (6,64 mMol)-2-(2-tert.Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2methoxyiminoessigsäure
und 3,0 g (5,55 mMol) 7ß-Amino-3-(2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,30 (Silicagel; Toluol/Essigester
2:1) IR -Spektrum (CH2C1 ): charakteristische Absorptionsbanden bei 3350; 1765;
1045 cm 2 Beispiel 7: Natrium 7ß- 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino acetamido7-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carboxylat
(Z-Isomeres) Ausgehend von 1,64 g (1,99 mMol) 7B-C2-(2-terr.Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-tert.butoxycarbonylaminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethyl-
ester (Z-Isomeres), 15 ml Trifluoressigsäure und 1,2 ml Anisol erhält man analog
Beispiel 2 die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,25 (UPC12-Plattten, Wasser/Acetonitril
6:1).
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Beispiel 8: In analoger Weise zu den vorhergehenden Beispielen können
die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
7ß-[2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2(Z)-carboxymethoxyiminoacetanido3-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR -Spektrum (Nujol): charakteristische Absorpitonsbanden bei 3300; 1775; 1610 cm
7ß-2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2(Z)methoxycarbonylmethoxyiminoacetamidou-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR -Spektrum (Nujol): charakteristische Absorptionsbanden bei 3250; -1 1770; 1725
cm 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-(2-aninoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR -Spektrum (Nujol): charakteristische Absorptionsbanden bei 3400; 1767; 1610;
1045 cm 7ß-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2(Z)-carboxymethoxyiminoacetamidou-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäuret
IR -Spektrum (Nujol): charakteristische Absorptionsbanden bei 3300; 1770;, 1600
cm 7ß-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2(Z)-methoxycarbonylrnethoxyiminoacetamidoj-3-(
2-aminoathylthio)-3-cephem-4-carbonsäure, IR -Spektrum (Nujol): charakteristische
Absorpitonsbanden bei 3300, 1770, 1725, 1610 cm 7ß-L2-(2-AminOaxazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetamido]~3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR -Spektrum (Nujol): -1 charakteristische Absorptionsbanden bei 3350; 1767; 1050
cm 7f3-2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2(Z)-hydroxyiminoacetamido3-3-C2 aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR -Spektrum (Nujol): charakteristische Absorptionsbanden bei 3400; 1765; 1045 cm
7ß-2-(2-Aminooxazol-4-y1)-2(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR -Spektrum (Nujol): -1 charakteristische Absorptionsbanden bei 3300; 1775; 1600
cm 7ß-[2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2(Z)-methoxycarbonylmethoxyiminoacetamidol-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR -Spektrum (Nujol): charakteristische Absorptionsbanden bei 3330; 1770; -l 1720
cm Beispiel 9: Kapseln, enthaltend 01250 g 7ß-E2-C2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz
werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 100'000 Kapseln):
7ß-02-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz
25'000 g Weizenstärke 2'500 g Magnesiumstärke 1'000 g Die Wirksubstanz, die Weizenstärke
und das Magnesiumstearat werden gut miteinander vermischt und in Kapseln Nr. 1 abgefüllt.
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Beispiel 10: Kapseln enthaltend 0,5 g 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-(2-aminoäthylthio)-3-cephem-4-carbonsäurenatriumsalz
werden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung (für 2000 Kapseln): 7ß-t2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyiminoacet
amidj-3-( 2-aminoäthylthio-3-cephem-4-carbonsäurenatriumsalz 1000.00 g Polyvinylpyrrolidon
15.00 g Maisstärke 115.00 g Magnesiutnstearat 20.00 g Man befeuchtet die Wirksubstanz
mit 300 ml einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 95 /0igem Aethanol, treibt das
Gemisch durch ein Sieb mit 3 mm Maschenweite und trocknet das Granulat unter vermindertem
Druck bei 40-50°. Man siebt durch ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite, gibt die Maisstärke
und das Magnesiumstearat zu, vermischt und füllt das Gemisch in Steckkapseln (Grösse
O) ab.
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Beispiel 14: Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g 7-E2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxyTaethoxyirninoacetamidoj-3-C2-aminoäthylthío)-3-cephem-4-carbonsäurenatriumsalz
werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung: (für 1 Ampulle oder
Vial) 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-(2-aminoäthylthio-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz
0,5 g Mannit 0,05 g Eine sterile wässrige Lösung der Wirksubstanz und des Mannits
wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials verschlossen
und geprüft.