DE3586445T2

DE3586445T2 - Kondensierte benzo-laktam-verbindungen und deren pharmazeutische zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3586445T2
Application number: DE8585107499T
Authority: DE
Inventors: Raymond S L Chang; William H Parsons
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1984-06-26
Filing date: 1985-06-18
Publication date: 1993-01-14
Anticipated expiration: 2005-06-19
Also published as: EP0166354A2; EP0166354B1; DE3586445D1; JPS6118765A; US4684645A; EP0166354A3

Description

Hintergrund der Erfindung

Cholecystokinin (CCK) ist ein aus dreiunddreißig Aminosäuren zusammengesetztes Neuropeptid. (Siehe: Mutt und Jorpes, Biochem. J. 125, 678 (1971)). Das carboxyl-terminale Octapeptid (CCK-8) tritt ebenfalls natürlich auf und ist voll aktiv. CCK kommt sowohl im Magen-Darm-Gewebe als auch im zentralen Nervensystem vor. (V. Mutt, Gastrointestinal Hormones, G. B. J. Glass, Hrsg., Raven Press, N.Y., (1980), S. 169). Es wird angenommen, daß CCK eine wichtige Rolle in der Appetitregulierung spielt, wobei CCK ein physiologisches Sättigungshormon sein kann. (G. P. Smith, Eating and Its Disorders, A. J. Stunkard und E. Stellar, Hrsg., Raven Press, New York, 1984, S. 67).
Unter den weiteren Wirkungen von CCK sind die Stimulation der Mastdarmbewegung, die Stimulation der Gallenblasenkontraktion, die Stimulation der Pancreasenzymsekretion und die Inhibierung der Magenentleerung. Es wird berichtet, daß CCK zusammen mit Dopamin in bestimmten Neuronen des Mittelhirns vorkommt und demnach auch eine Rolle bei der Funktion des dopaminergetischen Systems im Gehirn wie auch als Neurotransmitter aus eigenem Recht spielen kann. (Siehe: A. J. Prange et al., "Peptides in the Central Nervous System", Ann. Repts. Med. Chem. 17, 31, 33 (1982) und darin genannte Referenzen; J. A. Williams, Biomed. Res. 3, 107 (1982); und J. E. Morley, Life Sci. 30, 479 (1982)).
CCK-Antagonisten sind zur Behandlung und Vorbeugung von CCK-bezogenen Störungen des Magen-Darm-Systems, des zentralen Nervensystems und des Systems zur Appetitregulierung in Tieren, insbesondere in Menschen, geeignet. Drei verschiedene chemische Klassen von CCK-Rezeptorantagonisten wurden berichtet. Eine Klasse umfaßt Derivate cyclischer Nucleotide; detaillierte Struktur-Funktionsstudien haben gezeigt, daß von den einzelnen Mitgliedern dieser Klasse cyclisches Butyryl-GMP das wirksamste ist. (Siehe: N. Barlos et al., Am. J. Physiol., 242, G161 (1982) und P. Robberecht et al., Mol., Pharmacol., 17, 268 (1980)). Die zweite Klasse umfaßt Peptidantagonisten, die C-terminale Fragmente und Analoga von CCK sind. Kürzliche Struktur-Funktionsstudien haben gezeigt, daß sowohl kürzere C-terminale Fragmente von CCK (Boc-Met-Asp-Phe-NH&sub2;, Met-Asp-Phe-NH&sub2;) wie auch längere CCK-Fragmente (CBz-Tyr(SO&sub3;H) -Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH&sub2;) als CCK-Antagonisten fungieren können. (Siehe: R. T. Jensen et al., Biochim. Biophys. Acta, 757, 250 (1982) und M. Spanarkel et al., J. Biol. Chem., 258, 6746 (1983)). Die dritte Klasse von CCK- Rezeptor-Antangonisten umfaßt Aminosäurederivate; Proglumid, ein Derivat von der Glutaraminsäure und die N-Acyltryptophane unter Einschluß von para-Chlorbenzoyl-L-tryptophan (Benzotript). (Siehe W. F. Hahne et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 6304 (1981) und R. T. Jensen et al., Biochem. Biophys. Acta, 761, 269 (1983)). Alle diese Verbindungen sind relativ schwache CCK- Antagonisten (IC&sub5;&sub0;:10&supmin;&sup4;-10&supmin;&sup6;M).
Mehrere benzoanellierte Lactamverbindungen sind als Inhibitoren des Angiotensinumwandlungsenzyms bekannt, wie in EP-A-0 119 161, EP-A-0 072 352 und EP-A-0 107 095 beschrieben, wurden jedoch bislang nicht zur Herstellung von Zubereitungen verwandt, die CCK- Antagonisten sind.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wurde jetzt gefunden, daß die benzoanellierten Lactamverbindungen der Erfindung Antagonisten des Cholecystokinins (CCK) sind. Diese CCK-Antagonisten sind zur Behandlung und Vorbeugung von CCK-verbundenen Störungen des Magen-Darm-, zentral nervösen und appetitregulierenden Systems von Säugetieren, insbesondere des Menschen, geeignet. Detaillierte Beschreibung der Erfindung Eine Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von benzoanellierten Lactamverbindungen der Formel:
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin
n 1, 2 oder 3 ist,
R&sub4; Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl ist,
R&sub2; Wasserstoff ist,
R&sub3; H, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist,
R&sub1; Wasserstoff;
Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen unter Einschluß verzweigter, cyclischer und ungesättigter Alkylgruppen; substituiertes Niederalkyl, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Carboxy, Carboxamido, Niederalkylthio, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederaralkoxycarbonyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Acylamino, Carbonyl sein kann;
substituiertes Niederalkylamino, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano sein kann; Arylniederalkylamino; Aryloxy; Arylthio;
Aralkyloxy; Aralkylthio; benzokondensiertes Cycloalkyl oder Bicycloalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen;
Aryl oder Heteroaryl, das durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Acylamino, Niederalkylthio oder Aminoniederalkyl mono-, di- oder trisubstituiert sein kann; benzokondensiertes Cycloalkyl oder Bicycloalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen;
Arylniederalkyl; Arylniederalkenyl; Heteroniederalkyl und Heteroniederalkenyl, worin die Aryl- oder Heteroarylringe durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Aminoniederalkyl, Acylamino, Carboxy, Halogenniederalkyl, Nitro, Cyano oder Sulfonamido mono-, di- oder trisubstituiert sein können; Aralkyl oder Heteroalkyl, die verzweigte Niederalkylgruppen einschließen;
substituiertes Aralkyl oder substituiertes Heteroaralkyl, die verzweigte Niederalkylgruppen einschließen, worin die Niederalkylgruppen durch Amino, Acylamino oder Hydroxyl substituiert sein können und die Aryl- und Heteroarylgruppen durch Halogen, Dihalogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Aroyl, Arylthio, Amino, Aminoniederalkyl, Niederalkanoylamino, Aroylamino, Niederdialkylamino, Niederalkylamino, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Trihalogenniederalkyl, Nitro, Cyano oder Sulfonamido substituiert sein können;
wobei in jeder der oben beschriebenen Arylniederalkyloder -alkenyl- und Heteroniederalkyl- oder -alkenylgruppen der Aryl- oder Heteroarylring teilweise oder vollständig hydriert sein kann;
substituiertes Niederalkyl der Formel R1A(CH&sub2;)n-Q-(CH&sub2;)m, worin n 0 bis 2 ist, m 1 bis 3 ist, R1A Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls durch Amino, Niederdialkylarnino, Niederalkylamino, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Trihalogenniederalkyl, Cyano, Nitro, Sulfonamido, Aroyl, Niederalkyl, Halogen, Dihalogen und Niederalkoxy substituiert ist und Q O, S, SO, SO&sub2;, N-R1B, CONR1C, NR1CCO, CH=CH ist, worin R1B Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist und R1C Wasserstoff oder Niederalkyl ist, ist;
R&sub5; -OR&sub6; oder -NR&sub7;R&sub8; ist, worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig Wasserstoff;
Niederalkyl;
substituiertem Niederalkyl, worin die Substituenten Monohydroxy, Dihydroxy oder Acylamino sind;
Acylniederalkyl;
Arylniederalkyl;
Carboxyniederalkyl;
Carboxamidoniederalkyl;
C&sub6;- oder C&sub1;&sub0;-Aryl;
Heteroaryl, Heteroarylalkyl und Arylheteroalkyl, worin die Arylgruppen C&sub5; bis C&sub1;&sub0; sind und die Heteroatome O, N oder S sind, sein können.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Salze der Formel I mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen. Solche Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, beispielsweise Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen ein, ebenso Salze mit organischen und anorganischen Säuren, wie HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Methansulfonsäure, 0xalsäure, Pamoinsäure, Isethionsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Kampfersulfonsäure, Essigsäure oder Pivalinsäure und dergleichen.
Die Salze können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen der freien Säureform oder freien Baseform der Formel I mit einem oder mehreren Äquivalenten der geeigneten Base oder Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder aber in einem Lösungsmittel, wie Wasser, das dann im Vakuum oder durch Gefriertrocknen oder durch Austausch der Ionen eines existierenden Salzes gegen ein anderes Ion auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz entfernt wird.
Die vorstehend aufgeführten Alkylsubstituenten bezeichnen geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffe, wie Methyl, Hexyl, Propyl, Dodecyl, Isopentyl, Isopropyl, n-Pentyl, etc.
Niederalkyl bezeichnet C&sub1;- bis C&sub8;-Alkylgruppen, wie Ethyl, Isobutyl, 4-Methylpentyl und dergleichen.
Alkenyl und Alkinyl bezeichnet ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die so modifiziert sind, daß jede eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. -Dreifachbindung enthält, wie Vinyl, 2-Butenyl und 1-Hexinyl.
Cycloalkyl bezeichnet Ringe, die aus 5 bis 8 Methylengruppen zusammengesetzt sind, von denen jede unsubstituiert oder durch andere Kohlenwasserstoffsubstituenten substituiert sein kann, und schließt beispielsweise Cyclopentyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl und dergleichen ein.
Benzokondensierte Cycloalkylgruppen bezeichnen einen Cycloalkylring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, an den ein Benzolring ankondensiert ist, wie Indanyl- oder Tetralylgruppen.
Bicycloalkyl bezeichnet zwei Cycloalkylringe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen beide auf beliebige erlaubte Weise miteinander verbunden sind, wie Perhydroindan, Octahydronaphthalin, Bicyclo[3,1,3]octan und Spiro[4,0,4]nonan.
Der Niederalkoxysubstituent stellt eine Niederalkylgruppe, wie oben beschrieben, dar, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist.
Die oben genannten Aralkyl- und Heteroaralkylsubstituenten stellen Aryl- oder Heteroarylgruppen dar, wie hier definiert, die über einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen gebunden sind, beispielsweise Benzyl, Phenethyl, 3,3-Diphenylpropyl, 3-Indolylmethyl und dergleichen.
Halogen bedeutet Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Die Arylsubstituenten sind unsubstituierte aromatische Ringe, wie Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Der oben genannte Heteroarylsubstituent stellt einen beliebigen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring dar, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe, beispielsweise Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl und Thiazolyl; wie auch eine beliebige bicyclische Gruppe, in der jeder der oben erwähnten heterocyclischen Ringe an einen anderen aromatischen Ring kondensiert sein kann, wie beispielsweise Indolyl, Benzothiazolyl, Benzthienyl und Naphthyridyl.
Der Acylaminosubstituent stellt Niederalkanoylamino und Aroylamino dar.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
n 1, 2 oder 3 ist,
R&sub5; -OR&sub6; oder -NRzR&sub8; ist, worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl und Arylniederalkyl ausgewählt sind,
R&sub2; Wasserstoff;
Carboxyniederalkyl;
Carboxamidoniederalkyl ist;
R&sub1; wie vorstehend definiert ist;
R&sub4; Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl ist; und
R&sub3; H, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist.
Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin
n 1, 2 oder 3 ist,
R&sub5; -OR&sub6; oder -NR&sub7;R&sub8; ist, worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl und Arylniederalkyl ausgewählt sind;
R&sub4; Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Carboxamidoniederalkyl ist;
R&sub2; Wasserstoff ist;
R&sub1; wie vorstehend in der bevorzugten Gruppe definiert ist;
R&sub3; H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Aryl ist.
Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin
n 1, 2 oder 3 ist,
R&sub4; Wasser oder Niederalkyl ist;
R&sub1; wie vorstehend in der bevorzugten Gruppe definiert ist;
R&sub2; Wasserstoff ist;
R&sub5; -OR&sub6; oder -NR&sub7;R&sub8; ist, worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Carboxyniederalkyl, Carboxamidoniederalkyl ausgewählt sind und R&sub3; H, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist.
Ein bevorzugter Wert von n in den oben beschriebenen Untergruppen ist 3 oder 2 und stärker bevorzugt 2.
Die bevorzugten, stärker bevorzugten und am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I schließen auch pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Salze von Verbindungen der Formel I mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen. Solche Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, beispielsweise Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen, sowie Salze mit organischen und anorganischen Säuren ein, beispielsweise HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Methansulfonsäure, Isethionsäure, Pivalinsäure, 0xalsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Kampfersulfonsäure und dergleichen.
Die Salze können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen der freien Säure- oder freien Baseform des Produkts mit einem oder mehreren Äquivalenten der geeigneten Base oder Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Reaktionsmedium.
Die nach dieser Verwendung hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Behandlung und Vorbeugung von Störungen des Magen-Darm-, zentral nervösen und appetitregulierenden Systems in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, einsetzbar. Im einzelnen sind die unter Verwendung der Verbindungen der Formel I hergestellten Zusammensetzungen zur Behandlung und Vorbeugung von Störungen der Magensäuresekretion, der Magen- Darm-Bewegung, der Pancreassekretion und dopaminergetischer Funktionen geeignet. Solche Zusammensetzungen sind besonders zur Vorbeugung und Behandlung von Kolon irritabile geeignet.
Eine weitere Ausführungsform ist die Verwendung einer Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
Die zur erfindungsgemäßen Verwendung hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen antagonisieren CCK und sind deshalb besonders zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheitszuständen geeignet, an denen CCK beteiligt sein kann, beispielsweise Magen-Darm-Störungen, wie Kolon irritabile, Geschwüre, übermässige Sekretion der Pancreas oder des Magens, akute Pancreatitis, Motilitätsstörungen, von der Zusammenwirkung von CCK mit Dopamin verursachte Störungen des zentralen Nervensystems, wie neuroleptische Störungen, tardive Diskinese, Parkinson's Krankheit, Psychose oder das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, sowie Störungen des appetitregulierenden Systems.
Die zur erfindungsgemäßen Verwendung hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als einzigen Bestandteil enthalten. Gewöhnlich enthalten sie jedoch weiterhin einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel nach üblicher pharmazeutischer Praxis. Sie können weiterhin andere herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Kompoundierungsbestandteile enthalten, wie notwendig oder erwünscht. Herkömmliche Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen in geeigneten Dosisformen können verwandt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert sein, daß sie zur oralen oder anderen als oralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise parenteral, durch Inhalation, topisch, rektal, etc., wobei geeignete Dosisformen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und dergleichen für die orale Verabreichung, Suspensionsemulsionen und dergleichen für die parenterale Verabreichung, Lösungen für die intravenöse Verabreichung und Salben, transdermale Pflaster und dergleichen für die topische Verabreichung verwandt werden.
Zur oralen Verwendung bestimmte Zusammensetzungen können nach beliebigen Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, wobei solche Zusammensetzungen ein oder mehrere aus der aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsstoffen bestehenden Gruppe ausgewählte Mittel enthalten können, um pharmazeutisch elegante und schmackhafte Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten, die den Wirkstoff in Mischung mit nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthalten, können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die verwandten Exzipienten können beispielsweise (1) inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, (2) granulierende und sich zersetzende Mittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, (3) Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akaziengummi sowie (4) Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet vorliegen oder mit bekannten Techniken beschichtet sein, um die Zersetzung und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum herbeizuführen. Beispielsweise kann ein sich mit der Zeit zersetzendes Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwandt werden. Sie können auch nach den in den US-Patenten 4 256 108, 4 160 452 und 4 265 874 beschriebenen Techniken unter Ausbildung osmotischer therapeutischer Tabletten für die gesteuerte Freisetzung beschichtet sein.
In einigen Fällen können Formulierungen für die orale Verabreichung in Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin. Sie können auch in Form von Weichgelatinekapseln vorliegen, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium gemischt ist, beispielsweise Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder 0livenöl.
Wässrige Suspensionen enthalten normalerweise den Wirkstoff vermischt mit für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeigneten Exzipienten. Solche Exzipienten können
(1) Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi;
(2) Dispergier- oder Benetzungsmittel sein, welche
(a) ein natürlich auftretendes Phosphatid, wie Lecithin,
(b) das Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure, beispielsweise Polyoxyethylenstearat,
(c) das Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol,
(d) das Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem von einer Fettsäure und einem Hexit abgeleiteten partiellen Ester, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder
(e) das Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem von einer Fettsäure und einem Hexitanhydrid abgeleiteten partiellen Ester, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein.
Die wässrigen Suspensionen können ferner ein oder mehrere Konservierungsmittel, beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, etwa Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölsuspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe und Geschmacksstoffe können zugefügt werden, um eine wohlschmeckende orale Zubereitung zu erhalten. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver oder Körnchen sind für die Herstellung einer wässrigen Suspension geeignet. Sie stellen den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- und Benetzungsmittel sowie Suspendiermittel sind anhand der bereits oben erwähnten beispielhaft belegt. Weitere Exzipienten, beispielsweise die oben beschriebenen süßenden, geschmacksverleihenden und färbenden Mittel, können ebenfalls zugegen sein.
Die gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in- Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, etwa Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, etwa flüssiges Paraffin, oder eine Mischung davon sein. Geeignete Emulgiermittel können (1) natürlich vorkommende Gummis, wie Akaziengummi und Tragacanthgummi, (2) natürlich vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, (3) von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Ester und partielle Ester, beispielsweise Sorbitanmonooleat, (4) Kondensationsprodukte dieser partiellen Ester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonoleat, sein. Die Emulsionen können auch süßende und geschmacksverleihende Mittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspensionen können nach bekannten Methoden unter Verwendung der geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert sein, die oben erwähnt worden sind. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwandt werden können, sind Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, nicht trocknende Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwandt. Für diesen Zweck kann ein beliebiges, mildes nicht trocknendes Öl unter Einschluß synthetischer Mono- oder Diglyceride eingesetzt werden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Zubereitung von Injizierbaren.
Eine für die erfindungsgemäße Verwendung hergestellte Zusammensetzung kann auch in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung des Mittels gegeben werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Mittels mit einem geeigneten nichtirritierenden Exzipienten hergestellt werden, der bei normalen Temperaturen fest ist, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig und deshalb im Rektum unter Freisetzung des Mittels schmilzt. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Für die topische Anwendung können Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, etc., die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten, verwandt werden.
Die Zusammensetzungen sind für die Verabreichung der erwünschten täglichen Dosis geeignet. Diese Dosis ändert sich, je nach Alter, Gewicht und Ansprechen des individuellen Patienten, wie auch nach der Ernsthaftigkeit der Symptome des Patienten. Gleichwohl ist in den meisten Fällen die effektive Dosis pro Einheit der Gestalt, daß sie die Verabreichung im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 1 000 mg/kg und vorzugsweise 5 mg bis etwa 500 mg/kg, bezogen auf eine Verbindung der Formel I, in einer Einzel- oder geteilten Dosis ermöglicht. Andererseits kann es erforderlich sein, in einigen Fällen Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Es versteht sich deshalb, daß die spezielle Dosis für einen jeden Patienten von einer Anzahl von Faktoren unter Einschluß der Wirksamkeit der jeweils verwandten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Diät, der Zeit der Verabreichung, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Ernsthaftigkeit des jeweiligen zu therapierenden Krankheitszustands abhängt.

In-vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel I

Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde unter Verwendung eines ¹²&sup5;I-CCK-Rezeptor-Bindetests und invitro isolierter Gewebepräparationen bestimmt.

Materialien und Methoden

1. CCK-Rezeptor-Bindung (Pancreas)

CCK-33 wurde mit ¹²&sup5;I-Bolton-Hunter-Reagens (2000 Ci/mMol) radiomarkiert, wie von Sankara et al. (J. Biol. Chem. 254, 9349- 9351, 1979) beschrieben. Die Rezeptorbindung wurde nach Innis und Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. 77, 6917-6921, 1980) mit der geringen Modifikation der Zugabe von zusätzlichen Proteaseinhibitoren, Phenylmethansulfonylfluorid und o-Phenanthrolin durchgeführt. Die letzteren beiden Verbindungen haben keinen Effekt auf den ¹²&sup5;I-CCK-Rezeptor-Bindungstest.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 350 g) wurden durch Enthaupten geopfert. Die gesamte Pancreas wurde von Fettgewebe präpariert und in 20 Volumina eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 bei 25ºC) mit einem Brinkmann-Polytron PT 10 homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 48 000 g 10 Minuten zentrifugiert. Die Pellets wurden in Tris-Puffer resuspendiert, wie oben zentrifugiert und in 200 Volumina Bindetestpuffer resuspendiert (50 mM Tris-HCl, pH 7,7 bei 25ºC, 5 mM Dithiothreithrol, 0,1 mM Bacitracin, 1,2 mM Phenylmethansulfonylfluorid und 0,5 mM o-Phenanthrolin). Für den Bindetest wurden 25 µl Puffer (für die vollständige Bindung) oder unmarkiertes CCK-8-Sulfat für eine Endkonzentration von 1 µm (für die unspezifische Bindung) oder die Verbindungen der Formel I (für die Bestimmung der Inhibierung der ¹²&sup5;I-CCK-Bindung) und 25 µl ¹²&sup5;I-CCK-33 (30 000 bis 40 000 cpm) zu 450 µl der Membransuspensionen im Mikrozentrifugenröhrchen gegeben. Alle Tests wurden doppelt oder dreifach gefahren. Die Reaktionsmischungen wurden bei 37ºC 30 Minuten inkubiert und in einer Beckman-Microfuge (4 Minuten) unmittelbar nach der Zugabe von 1 ml eiskaltem Inkubationspuffer zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde angesaugt und verworfen, die Pellets wurden mit einem Beckman Gamma 5000 gezählt.

2. CCK-Rezeptor-Bindung (Gehirn)

CCK-33 wurde radiomarkiert und die Bindung nach der Beschreibung für die Pancreas-Methode mit Modifikationen nach Saito et al. (J. Neurochem., 37, 483-490 (1981)) durchgeführt.
Männliche Hartley-Meerschweinchen (300 bis 500 g) wurden durch Enthaupten geopfert und die Gehirne entnommen und in eiskaltes 50 mM Tris-HCl plus 7,58 g/l Tritma-7,4 (pH 7,4 bei 25ºC) gegeben. Der zerebrale Cortex wurde präpariert und als Rezeptorquelle verwandt. Jedes Gramm frisches Meerschweinchenhirngewebe wurde in 10 ml Tris/Trizma-Puffer mit einem Brinkman-Polytron PT-10 homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 42 000 g 15 Min. zentrifugiert. Pellets wurden in Tris-Puffer resuspendiert, wie oben zentrifugiert und in 200 Volumina Bindungstestpuffer resuspendiert (10 mM HEPES, pH 7,7 bei 25ºC, 5mM MgCl&sub2;, 1 mM EGTA, 0,4 % BSA (Rinderserumalbumin), 0,25 mg/ml Bacitracin). Für den Bindungstest wurden 25 µl Puffer (für die gesamte Bindung) oder unmarkiertes CCK-8-Sulfat bis zu einer Endkonzentration von 1 µm (für die unspezifische Bindung) oder die Verbindungen der Formel I (zur Bestimmung der Inhibierung der ¹²&sup5;I-CCK-Bindung) und 25 µl ¹²&sup5;I-CCK-33 (30 000 bis 40 000 cpm) zu 450 µl der Membransuspensionen in Mikrozentrifugenröhrchen gegeben. Alle Tests wurden doppelt oder dreifach gefahren. Die Reaktionsmischungen wurden bei 25ºC zwei Stunden inkubiert und in einer Beckman-Microfuge (4 Minuten) unmittelbar nach Zugabe von 1 ml eiskaltem Inkubationspuffer zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde angesaugt und verworfen, Pellets wurden mit einem Beckman Gamma 5000 gezählt.

3. Isolierte Meerschweinchengallenblase

Männliche Hartley-Meerschweinchen (400 bis 600 g) wurden durch Enthaupten geopfert. Die gesamte Gallenblase wurde von angrenzendem Gewebe freipräpariert und in zwei gleiche Hälften geschnitten. Die Gallenblasenstreifen wurden entlang der Achse des Gallengangs in 5 ml Organbad unter 1 g Spannung gehängt. Das Organbad enthielt Kreb's Bicarbonatlösung (NaCl 118 mM, KCl 4,75 mM, CaCl&sub2; 2,54 mM, KH&sub2;PO&sub4; 1,19 mM, MgSO&sub4; 1,2 mM, NaHCO&sub3; 25 mM und Dextrose 11 mM), wurde bei 32ºC gehalten und mit 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; begast. Isometrische Kontraktionen wurden unter Verwendung von Statham (60 g; 0,12 mm) Spannungsmessern und eines Hewlett-Packard-Aufzeichners (77588) aufgezeichnet. Die Gewebe wurden alle 10 Minuten eine Stunde gewaschen, um vor dem Beginn der Studie ein Gleichgewicht einzustellen. CCK-8 wurde den Bädern kumulativ zugesetzt und die EC&sub5;&sub0;-Werte unter Verwendung der Regressionsanalyse bestimmt. Nach dem Auswaschen (alle 10 Minuten eine Stunde) wurde die Verbindung der Formel I wenigstens 5 Minuten vor der Zugabe von CCK-8 hinzugefügt und der EC&sub5;&sub0;-Wert von CCK-8 in Gegenwart der Verbindung der Formel I ähnlich bestimmt.

4. Isolierter Längsmuskel des Meerschweinchen-Ileums

Streifen des Längsmuskels mit anhängendem Nervenknoten wurden hergestellt, wie zuvor (Brit. J. Pharmac. 23, 356-363, 1964; J. Physiol. 194, 13-33, 1969) beschrieben. Männliche Hartley- Meerschweinchen wurden enthauptet und das Ileum entfernt (10 cm des terminalen Ileums wurden verworfen und das angrenzende Stück von 20 cm wurde verwandt) . Ein Teil (10 cm) des Ileums wurde auf einer Glaspipette gestreckt. Unter Verwendung eines Baumwollapplikators, um tangential von der Eingeweide-Anhaftung an einem Ende wegzustreichen, wurde der Längsmuskel von dem darunterliegenden Zirkularmuskel getrennt. Der Längsmuskel wurde dann an einen Faden gebunden und durch sachtes Ziehen vom gesamten Muskel abgezogen. Ein Stück von ungefähr 2 cm wurde in 5 ml Krebs-Lösung enthaltendes Organbad gehängt und unter 0,5 g Spannung mit 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; bei 37ºC begast. CCK-8 wurde kumulativ zu den Bädern hinzugegeben und die EC&sub5;&sub0;-Werte in Gegenwart und Abwesenheit von Verbindungen der Formel I bestimmt, wie im Gallenblasenprotokoll (oben) beschrieben.

In Vitro-Ergebnisse

1. Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die ¹²&sup5;I-CCK-33- Rezeptorbindung

Verbindungen der Formel I inhibierten die Bindung von ¹²&sup5;I-CCK- 33 spezifisch in konzentrationsabhängiger Weise mit einem IC&sub5;&sub0; von weniger als oder gleich 100 µM, wie beispielsweise:
1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)- aminohomodihydrocarbostyryl, IC&sub5;&sub0; = 2,4 µM;
1-Carboxymethoxymethyl-3-(1-carbomethoxy-3-phenyl-1-propyl)- aminohomodihydrocarbostyryl, IC&sub5;&sub0; = 10 µM;
1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)- aminohexahydrobenzazocin-2-on, IC&sub5;&sub0; = 3 µM und
1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-(3-indolyl)-1- propyl)aminohomodihydrocarbostyryl, IC&sub5;&sub0; = 0,4 µM.

2. Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die CCK-induzierte Kontraktion des Ileums oder der Gallenblase von Meerschweinchen

4,2 µM 1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-(3-indolyl)- 1-propyl)aminohomodihydrocarbostyryl verschob die Antwort auf die CCK-Dosis um ungefähr das 2,6-fache nach rechts, ohne die maximale Antwort des Meerschweinchenileums zu beeinflussen. 26 µM Ethyl-3-[(1-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)amino]-2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acetat verursachte eine etwa 10-fache Verlagerung der Antwort auf die CCK-Dosis in der Gallenblase von Meerschweinchen, ohne die maximale Antwort zu vermindern. Diese Ergebnisse zeigen an, daß die Verbindungen der Formel I konkurrenzfähige CCK-Anatagonisten in diesen Geweben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antihypertensiva und/oder Diuretika und/oder Calciumeintrittsblockern verabreicht werden.
Typischerweise können die individuellen Dosen dieser Kombinationen im Bereich von etwa einem Fünftel der minimal empfohlenen klinischen Dosierungen bis hin zur maximal empfohlenen Dosis für die Einheiten, wenn sie allein verabreicht werden, liegen.
Die Verbindungen der Formel I können nach jedem geeigneten Verfahren hergestellt werden. Geeignete Verfahren sind in den folgenden Reaktionsgleichungen erläutert, worin R&sub1; bis R&sub5; und n wie oben definiert sind, sofern nicht anders angezeigt. Prozeß A (I' = Formel I, worin R5≠H) Alternativprozeß für IX Prozeß B Prozeß C

Prozeß A

Benzokondensiertes Lactam II mit einer Ringgröße von 6 bis 8 (n = 1, 2, 3), hergestellt aus einem Vorläuferketon durch ein Verfahren von Blicke et al., J. Am. Chem. Soc., 76, 2317 (1954), wird mit PX&sub5;, worin X = Br oder Cl, in (III) umgewandelt (Nagasawa et al., J. Med. Chem., 14, 501 (1971)). Reaktion von (III) mit Natrium- oder Lithiumazid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder Ethanol (siehe, beispielsweise, Brenner et al., Helv. Chem. Acta, 41, 181 (1958)) ergibt (IV), daß mit einem Jodester (V) in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie DMF oder THF unter Erzeugung von (VI) alkyliert werden kann. Reduktion von (VI) mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie Palladium auf Kohlenstoff, ergibt (VII). Zwischenprodukt (VII) wird dann reduktiv mit einer Ketosäure oder einem solchen Ester (VIII) in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, unter Erhalt von (I') (R&sub5; ≠ H) gekuppelt. Alternativ kann Natriumcyanborhydrid verwandt werden, um die Reduktion zu bewirken.
Die Gruppen R&sub5; können mit bekannten Methoden modifiziert werden, falls erwünscht. Beispielsweise kann, wenn R&sub6; = Et oder t-Bu, der Diester (I) in den Monoester R&sub6; = Et oder H durch Behandlung mit Trifluoressigsäure umgewandelt werden. Falls R&sub6; = Et, kann (I) in die Disäure R&sub6; = H durch basische Hydrolyse umgewandelt werden.
Alternativ kann (III) mit (V) in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, alkyliert werden und das Zwischenprodukt (IX) durch Reaktion mit einem Azidsalz, wie oben beschrieben, in (VI) umgewandelt werden.

Alternatives Verfahren für IX

Falls erwünscht, kann (IX) durch Alkylierung von (X) (hergestellt aus II unter Verwendung der alternativen Bedingungen von Nagasawa, oben) mit (V) unter Erhalt von Zwischenprodukt (XI) hergestellt werden. Die Behandlung von XI mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, ergibt (IX).

Prozeß B

Alternativ kann IX (Y = Cl, Br; R&sub6; ≠ OH) nach bekannten Verfahren in die Jodverbindung IX (X = I) umgewandelt werden, beispielsweise mit Natriumjodid in Aceton. Reaktion dieses Jodlactams mit einem Aminosäureester in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder DMF, in Gegenwart eines Halogenidfängers, wie Ag&sub2;O, ergibt I (R&sub6; ≠ 0H).

Prozeß C

Falls erwünscht, kann IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter Erhalt von XII reduziert werden, das dann mit einem Ketoester in Gegenwart von Wasserstoff auf einem geeigneten Katalysator unter Erhalt von XIII alkyliert werden kann. Alternativ kann Natriumcyanborhydrid verwandt werden. Die Alkylierung von XIII unter Erhalt von I' (R&sub6; ≠ OH) kann mit einem Jodester in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie THF, durchgeführt werden.
In der Verbindung der Formel I kann das Kohlenstoffatomen, an das R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; gebunden sind, und das Ringkohlenstoffatom, an das die
gebunden ist, asymmetrisch sein. Somit existieren die Verbindungen der Erfindung in diastereoisomeren Formen oder deren Mischungen. Die oben beschriebenen Verfahren können als Ausgangsmaterialien Racemate, Enantiomere oder Diastereomere verwenden. Wenn diastereomere Zwischenprodukte oder Produkte aus den Syntheseverfahren resultieren, können die diastereomeren Zwischenprodukte oder Produkte durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisationsverfahren getrennt werden. Wenn racemische Mischungen resultieren, können sie durch Kristallisation der Salze optisch aktiver Säuren oder Basen oder nach anderen bekannten Methoden des Standes der Technik gespalten werden. Die Teilstrukturen
der Formel I können in zwei Konfigurationen (S oder R) vorliegen, wobei beide in den Bereich der Erfindung fallen, obwohl S im allgemeinen bevorzugt ist. Beide Konfigurationen am Kohlenstoff, an den R&sub2; gebunden ist, sind in diese Erfindung einbezogen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung repräsentativer Verbindungen der Formel I. Alle Temperaturen sind in ºC.

Beispiel 1

A. t-Butoxycarbonylmethyl-3-aminodihydrocarbostyryl

Zu einer Suspension von 2,42 g NaH (50 %ige Dispersion in Öl, 3 x mit Hexanen gewaschen) in 50 ml THF bei 0ºC wurden 5 g (0,025 Mol) festes 3-Aminodihydrocarbostyrylhydrochlorid (T. J. McCord, Arch. of Biochem. & Biophys. 102, 48 (1963)) gegeben, wobei bei 0ºC gerührt wurde, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, zu welchem Zeitpunkt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufgewärmt wurde und eine weitere Stunde gerührt wurde. Zu der gerührten Reaktionsmischung wurde tropfenweise eine Lösung von 6 g t-Butyljodacetat in 20 ml THF gegeben, wobei weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wonach die Reaktion mit 20 ml gesättigter NaHCO&sub3; gequenscht wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml H&sub2;O verdünnt und mit 2 x 50 ml Ethylacetat:Acetonitril 9:1 extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, durch MgSO&sub4; filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 5 g 1-t-Butoxycarbonylmethyl- 3-aminodihydrocarbostyryl konzentriert.
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,4 (s, 9H); 2,0-3,2 (m, 4H), 3,4-3,8 (m, 1H); 4,6 (Q, 2H); 6,6-7,2 (m, 4H)
IR C=O 1738, 1680 B. 1-Carbomethoxymethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)- aminodihydrocarbostyryl (Racematmischung)
Eine Lösung von 2,76 g (0,010 Mol) 1-t-Butoxycarbonylmethyl- 3-aminodihydrocarbostyryl, 10 g Ethyl-4-phenyl-2-oxo-butyrat und 0,60 ml Essigsäure in 20 ml absolutem Ethanol wurden eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine Lösung von 1,57 g NaCNBH&sub3; in 20 ml Ethanol tropfenweise über 8 Stunden hinzugegeben wurde. Nach weiterem 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde zwischen H&sub2;O und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten durch MgSO&sub4; filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Trifluoressigsäure verdünnt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Die rohe Monosäure (B, worin CH&sub3; H ist) wurde in 20 ml gesättigter NaHCO&sub3; aufgenommen und mit 3 x 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde im Vakuum konzentriert, erneut in 30 ml Methanol gelöst, auf 0ºC abgekühlt, mit HCl-Gas gesättigt, versiegelt, auf Raumtemperatur aufgewärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum konzentriert, mit gesättigter K&sub2;CO&sub3; verdünnt und dreimal mit Ethylacetat gesättigt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden durch MgSO&sub4; filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Reaktionsprodukt B wurde chromatographiert (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane), wobei zwei diastereomere B-Racemate isoliert wurden.
Racemat A 500 mg
DSC (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) Rf = 0,28
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,2 (t, 3H); 1,8-2,2 (m, 3H); 2,6-3,1 (m, 6H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,1 (Q, 2H); 4,6 (Q, 2H); 6,8-7,1 (s, 9H)
Racemat B 1,5 g
DSC (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) Rf = 0,20
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,3 (s, 3H); 1,8-3,2 (m, 8H); 3,4-3,7 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,1 (Q, 2H); 4,6 (Q, 2H); 6,8-7,2 (m, 9H)

Beispiel 2

1-Carboxymethyl-3-(1-carboxy-3-phenyl-1-propyl)dihydrocarbostyryl

Racemat A

Eine Reaktionsmischung aus 900 mg (0,00212 Mol) des Diesterracemats A aus Beispiel 1, 2 ml Methanol und 2,2 ml 4 N NaOH- Lösung in H&sub2;O wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Beim Ansäuern mit Essigsäure fiel die Disäure C aus und wurde abfiltriert, mit H&sub2;O gewaschen und unter Erhalt von 600 mg der Disäure C als Mononatriumsalz getrocknet.
DSC (Kieselgel, 1:1:1:0,5 H&sub2;O:nB&sub4;OH:EtOAc:HOAc) Rf = 0,50
Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;Na.1,5 H&sub2;O
C, 58,27; H, 5,43; N, 6,47
gefunden: C, 58,11; H, 5,62; N, 6,02

Beispiel 3

A. 3-Brom-homodihydrocarbostyryl

Zu einer Lösung von 15 g (0,093 Mol) Homodihydrocarbostyryl (L. H. Briggs, J.C.S., 456 (1937)) in 200 ml Chloroform wurden 19 g PCl&sub5; in Anteilen über einen Zeitraum von einer Stunde gegeben, wonach 140 mg Jod, gefolgt von der langsamen tropfenweisen Zugabe von 90 ml 1 M Bromlösung in Chloroform, hinzugefügt wurden. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt, wonach das Rühren über eine weitere Stunde fortgesetzt wurde.
Die rohe Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und dann zwischen Wasser, Eis und Chloroform verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen durch MgSO&sub4; filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Bromid D wurde chromatographiert (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) und ergab 6,5 g reines Bromid D.
DSC (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) Rf = 0,65
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 2,4-3,0 (m, 4H); 4,4-4,7 t, 1H); 7,2 (s, 4H); 9,2 (bs, 1H)
IR 1650 cm&supmin;¹
Massenspektrum: M&spplus; 239, m/e: 241 (M&spplus;, +2); 160 (M&spplus;² -Br) ; 132 (-C=O) B. 3-Azidohomodihydrocarbostyryl
Zu einer Lösung von 9,98 g (0,0417 Mol) 3-Bromhomodihydrocarbostyryl in 200 ml DMF wurden 10,8 g Natriumazid gegeben, wobei 12 Stunden bei 60ºC gerührt wurde und wonach das DMF bei vermindertem Druck entfernt wurde. Zur rohen Reaktionsmischung wurden 50 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde dann dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit 25 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, durch MgSO&sub4; filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Chromatographie (Kieselgel, 2:1 Ether: Hexane) ergab 7,92 g reines Azid E. Fp. 150-151ºC.
DSC (Kieselgel, 2:1 Ether/Hexane) Rf = 0,71
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub4;O
N, 27,71; C, 59,39; H, 4,98
gefunden: N, 27,27; C, 59,25; H, 4,98
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 2,2-2,8 (m, 4H) , 3,6-4,0 (dd, 1H); 7,2 (bs, 4H) 9,2 (bs, 1H);
IR N&sub3; 2130, CO 1678
Massenspektrum: M&spplus; 202, m/e 174 (M&spplus;-N&sub2;); 146 (C=O) C. 1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-azidohomodihydrocarbostyryl
Zu einer Suspension von 1 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl, dreimal mit Hexanen gewaschen) in 20 ml THF wurde bei 0ºC tropfenweise eine Lösung von 4,2 g (0,02 Mol) von 3-Azidohomodihydrocarbostyryl und 3 ml t-Butyljodacetat in 20 ml THF gegeben. Die Reaktion wurde sorgfältig durch DSC (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) verfolgt, bis die Reaktion beendet war, wonach die Reaktion mit 30 ml gesättigter NH&sub4;Cl gequenscht, mit 20 ml H&sub2;O verdünnt und dreimal mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden filtriert, im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Kieselgel, 2:1 Ether/Hexane), wobei 4,5 g reines Produkt F erhalten wurden.
Fp. 103 bis 104ºC
DSC (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) Rf = 0,74
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;
N, 17,71; C, 60,74; H, 6,37
gefunden: N, 17,39; C, 60,54; H, 6,61
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,5 (s, 9H) , 2,2-3,4 (m, 4H); 3,5-4,0 (überlappende Dublets, 1H); 4,2-4,8 (ABQ, 2H); 7,2 (s, 4H)
Massenspektrum: M&spplus; 316, m/e 288 (M&spplus;-N&sub2;; 260 (M&spplus;-C&sub4;H&sub9;) D. 1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-aminohomodihydrocarbostyryl
Eine Lösung von 8,01 g 1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-azidohomodihydrocarbostyryl in 150 ml absolutem Ethanol mit 0,8 g Pd/C 10 % wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur und 40 lbs H&sub2; hydriert. Die Reaktion wurde anschließend filtriert und das Ethanol bei vermindertem Druck unter Erhalt von 7,05 g reinem Amin G entfernt.
Fp. 107 bis 109ºC
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;.1/2H&sub2;O
N, 9,36; C, 64,19; H, 7,41
gefunden: N, 9,18; C, 64,17; H, 7,53
NMR (D&sub2;O, CDCl&sub3;, TMS) 1,4 (s, 9H), 2,2-3,8 (m, 5H); 4,1-4,7 (ABQ, 2H); 7,05 (bs, 4H)
IR C=O 1735, 1660
Massenspektrum: M&spplus; 290, m/e 262 (M&spplus;-C=O); 234 (M&spplus;-C&sub4;H&sub8;); 217 (M&spplus;-C&sub4;H&sub9;O). E. 1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1- propyl)-aminohomodihydrocarbostyryl (Racematmischung)
Eine Lösung von 1 g (0,00345 Mol) 1-t-Butoxycarbonylmethyl- 3-aminohomodihydrocarbostyryl, 3,5 g Ethyl-4-phenyl-2-oxobutyrat und 200 µl Essigsäure in 12 ml absolutem Ethanol wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der gerührten Lösung wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 12 Stunden eine Lösung von 545 mg NaCNBH&sub3; in 12 ml Ethanol gegeben. Nach weiterem 8-stündigem Rühren wurde die Reaktion bei vermindertem Druck konzentriert und zwischen H&sub2;O und Ethylacetat verteilt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Schichten durch MgSO&sub4; filtriert und im Vakuum konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde chromatographiert (Kieselgel, 1:1 Ether:Hexane), wobei zwei diastereomere Racemate H isoliert wurden.
Racematdiester A 450 mg
DSC (Kieselgel, 1:1, Ether:Hexane) Rf = 0,31
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,1-1,4 (t, 3H) , 1,45 (s, 9H); 1,8-3,2 (m, 11H); 3,9-4,3 (Q, 2H); 4,1-4,7 (ABQ, 2H); 7,1-7,3 (m, 9H)
Racematdiester B 520 mg
DSC (Kieselgel, 1:1, Ether:Hexane) Rf = 0,23
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 0,9-1,2 (t, 3H) , 1,4 (s, 9H); 1,8-3,4 (m, 11H); 3,8-4,2 (Q, 2H); 4,1-4,7 (ABQ, 2H); 7,2 (s, 9H)

Beispiel 4

1-Carboxymethyl-3-(1-carboxy-3-phenyl-1-propyl)aminohomodihydrocarbostyryl

Racemat A

250 mg Racematdiester A aus Beispiel 3 wurden 2 Stunden mit 5 ml Trifluoressigsäure gerührt, wonach die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert wurde. Das Rohprodukt in 1 ml H&sub2;O wurde mit 600 µl einer 4 N NaOH-Lösung in H&sub2;O behandelt und 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde teilweise im Vakuum konzentriert, wonach das Mononatriumsalz von J ausfiel. Die Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit H&sub2;O gewaschen und unter Vakuum unter Erhalt von 125 mg des Disäure-Mononatriumsalzes J getrocknet.
DSC (Kieselgel, 1:1:1:0,5, H&sub2;O:Ethylacetat:nBuOH:HOAc)
Rf = 0,60,
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub5;Na.2,5H&sub2;O
C, 56,90; H, 5,82; N, 6,04
gefunden: C, 56,84; H, 5,64; N, 5,81

Racemat B

550 mg des Racematdiesters B aus Beispiel 3 wurden nach dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, in die Disäure J umgewandelt, wobei 250 mg freie Disäure erhalten wurden.
DSC (Kieselgel, 1:1:1:0,5, H&sub2;O:Ethylacetat:nBuoH:HOAc)
Rf = 0,67
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub5;.1/4H&sub2;O
C, 66,02; H, 5,75; N, 7,00
gefunden: C, 66,04; H, 6,13; N, 6,85

Beispiel 5

1-Carbomethoxymethyl-3-(1-carbomethoxy-3-phenyl-1-propyl)- aminohomodihydrocarbostyryl

Zu einer Lösung von 1 g 1-Carboxymethyl-3-(1-carboxy-3-phenyl- 1-propyl)aminohomodihydrocarbostyryl (Racemat B aus Beispiel 4) in 20 ml Methanol wurde auf 0ºC abgekühlt und mit HCl-Gas gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde dann versiegelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend bei vermindertem Druck konzentriert und zwischen gesättigter wässriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden durch MgSO&sub4; filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Kieselgel, 3:1 Ether:Hexane) und ergab 700 mg reinen Dimethylester K.
DSC (Kieselgel, 3:1 Ether:Hexane), Rf = 0,56
Analyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;.1/4H&sub2;O N, 6,52; C, 67,13; H, 6,52
gefunden: N, 6,28; C, 67,14; H, 6,60
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,8-3,4 (m, 11H); 3,5 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 4,2-4,7 (ABQ, 2H); 7,1 (bs, 9H)

Beispiel 6

1-Carboxymethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)aminohomodihydrocarbostyryl

Eine Lösung von 550 mg 1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)aminohomodihydrocarbostyryl in 10 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsinischung wurde im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und ein zweites Mal im Vakuum konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Ether trituriert und filtriert und ergab 400 mg des CF&sub3;CO&sub2;H-Salzes des erwünschten Produkts L.
Analyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;.CF&sub3;CO&sub2;H H, 5,34; C, 57,51; N, 5,16
gefunden: H, 5,46; C, 57,68; N, 5,03
NMR (CD&sub3;OD) 1,2 (t, 3H); 2,0-3,0 (m, 9H); 3,6-4,2 (m, 4H); 4,5 (s, 2H); 7,1-7,3 (überlappende Singlets, 9H).

Beispiel 7

1-Carbobenzyloxymethyl-3-(1-carboxy-3-phenyl-1-propyl)aminohomodihydrocarbostyryl

Zu einer Suspension von 1,90 g NaH (50 % in Öl, dreimal mit Hexanen gewaschen) in 40 ml THF bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von 6,5 g 3-Aminohoinodihydrocarbostyryl und 1,56 g Benzyljodacetat in 10 ml THF gegeben, wonach für weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktion wurde anschließend mit 10 ml H&sub2;O gequenscht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden durch MgSO&sub4; filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 1-Carbobenzyloxymethyl-3-amino-homodihydrocarbostyryl konzentriert.
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,8-3,0 (m, 6H); 3,1-3,4 (m, 1H); 4,6 (ABQ, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,3 (m, 9H)
Eine Lösung von 5 g 1-Carbobenzyloxymethyl-3-aminohomodihydrocarbostyryl, 16 g t-Butyl-4-phenyl-2-oxobutyrat und 860 ml Essigsäure in 60 ml absolutem Ethanol wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach über 18 Stunden tropfenweise eine Lösung von 2,4 g NaCNBH&sub3; in 40 ml Ethanol zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen H&sub2;O und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten durch MgSO&sub4; filtriert und im Vakuum konzentriert wurden. Die rohe Reaktionsmischung wurde chromatographiert (Kieselgel 1:1 Ether:Hexane) und der erste diastereomere Racematdiester isoliert.
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,4 (s, 9H); 1,6-3,2 (m, 11H); 4,5 (ABQ, 2H); 4,6 (s, 2H); 7,0-7,3 (m, 14H)
Dieser Diester in 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Trifluoressigsäure wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im Vakuum konzentriert, erneut in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und erneut im Vakuum unter Erhalt von 600 mg Monobenzylester M konzentriert wurde.
NMR (CDCl&sub3;) 2,0-3,0 (m, 9H); 3,4-3,8 (m, 2H); 4,4 (bs, 2H); 5,0 (s, 2H); 7,0-7,3 (m, 14H)

Beispiel 8

A. 3-Bromhexahydrobenzoazocin-2-on

Zu einer Lösung von 15 g (0,084 Mol) Hexahydrobenzoazocin-2-on (Chemica Scandinavia, 18, 191 (1964)) in 150 ml Chloroform bei 0ºC wurden 8,8 g PCl&sub5; in Anteilen über einen Zeitraum von einer Stunde gegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 70 mg Jod versetzt, gefolgt von der langsamen tropfenweise Zugabe von 84 ml einer 1 M Lösung von Brom in Chloroform. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und eine Stunde gerührt, wonach sie unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Zum rohen Produkt wurde eine Mischung aus Eis und Wasser gegeben und die Mischung dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden durch MgSO&sub4; filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Das feste Bromid wurde aus einer Mischung aus Chloroform und Hexanen unter Erhalt von 12 g reinem Produkt N umkristallisiert.
Fp. 194 bis 195ºC
DSC (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) Rf = 0,36
An. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;NOBr.1/4H&sub2;O N, 5,41; C, 51,08; H, 4,68
gefunden: N, 5,29; C, 50,75; H, 4,53
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,6-2,9 (m, 6H); 4,2-4,5 (bt, 1H); 7,2 (s, 4H); 8,5 (bs, 1H);
Massenspektrum: M&spplus; 253, m/e: 252 (p&spplus;2, 10 %); 179 (M&spplus; -Br); 146 (C=0) B. 3-Azidohexahydrobenzoazocin-2-on
Zu einer Lösung von 10 g (0,00394 Mol) 3-Bromhexahydrobenzoazocin-2-on in 100 ml Dimethylformamid wurden 10 g Natriumazid gegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 60ºC gerührt.
Das DMF wurde dann bei vermindertem Druck entfernt und das rohe Produkt zwischen H&sub2;O und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen durch MgSO&sub4; filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde chromatographiert (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane), wobei 8 g reines Azid P erhalten wurden.
Fp. 142 bis 143ºC
DSC (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) Rf = 0,45
An. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub4;O.1/4 H&sub2;O N, 25,36; C, 59,79; H, 5,44
gefunden: N, 25,17; C, 59,37; H, 5,39
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,6-2,9 (m, 6H); 3,4-3,7 (bt, 1H); 7,2 (s, 4H); 8,5 (bs, 1H);
Massenspektrum: m/e 188, (M&spplus; -N&sub2;); 159 (C=0) C. 3-Azido-1-(t-butoxycarbonylmethyl)-hexahydrobenzoazocin-2-on
Zu einer Suspension von 1,86 g Natriumhydrid (50 %ige Suspension, vorgewaschen mit Hexanen) in 40 ml THF bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung von 8 g (0,037 Mol) Azidlactam und 5,63 ml t-Butyljodacetat in 40 ml THF gegeben. Es wurde gefunden, daß die Reaktion nach Beendigung der Zugabe beendet war (DSC, Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane). Die Reaktionsmischung wurde dann durch Zugabe von 20 ml gesättigter NH&sub4;Cl gequenscht. Die Lösung wurde dreimal mit 50 ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden durch MgSO&sub4; filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2:1 Ether: Hexanen als Elutionsmittel gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert und ergaben 11 g des erwünschten Produkts Q.
Fp. 120 bis 121ºC
DSC (Kieselgel, 2:1 Ether:Hexane) Rf = 0,75
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,5 (s, 9H); 1,9-3,0 (m, 6H); 3,35-3,6 (dd, 1H); 4,0-4,6 (AB, 2H); 7,2 (s, 4H)
An. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;.1/2 H&sub2;O N, 16,50; C, 60,11; H, 6,48
gefunden: N, 16,39; C, 60,29; H, 6,58
Massenspektrum: m/e 302, (M&spplus; -N&sub2;); 257 (M&spplus; -OC&sub4;H&sub9;) D. 3-Amino-1-(t-butoxycarbonylmethyl)-hexahydrobenzoazocin-2-on
Eine Lösung von 9,5 g (0,0287 Mol) Azidlactam Q in 100 ml absolutem Ethanol mit 900 mg 10 % Pd/C wurde 12 Stunden bei 40 lbs Wasserstoff und Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde anschließend filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Erhalt von 8,7 g des Amins S konzentriert.
NMR (CDCl&sub3;, D&sub2;O, TMS) 1,5 (s, 9H); 1,6-2,3 (m, 4H); 2,7-2,9 (t, 3H); 3,2-3,4 (m, 1H); 4,0-4,6 (ABQ, 2H); 7,2 (s, 4H) E. 1-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)- aminohexahydrobenzazocin-2-on (Racematmischung)
Eine Lösung von 2 g (0,0066 Mol) 3-Amino-1-(t-butoxycarbonylmethyl)-hexahydrobenzoazocin-2-on, 6,7 g Ethyl-4-phenyl-2-oxobutyrat und 377 ml Essigsäure in 20 ml Ethanol wurden eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur gerührten Reaktionsmischung wurde langsam über einen Zeitraum von 8 Stunden eine Lösung von 1 g Natriumcyanborhyrid in 20 ml Ethanol gegeben. Nach weiterem 8-stündigem Rühren wurde die Reaktion bei vermindertem Druck konzentriert und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Nach der zweimaligen Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Schichten durch MgSO&sub4; filtriert und im Vakuum konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde chromatographiert (Kieselgel, 7:3 Hexane/Ethylacetat), wobei zwei diastereomere Racemate von T isoliert wurden.
Racematdiester A 1,7 g
DSC (7:3 Hexane:Ethylacetat) Rf = 0,39
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,2 (+, 3H), 1,5 (s, 9H), 1,6-3,2 (m, 13H), 4,1 (Q, 2N), 4,3 (bs, 2H), 6,9-7,2 (m, 9H).
Racematdiester B 1 g
DSC (7:3 Hexane:Ethylacetat) Rf = 0,28
NMR (CDCl&sub3;, TMS) , 1,1 (&spplus;, 3H) , 1,5 (s, 9H), 1,6-3,2 (m, 13H), 3,9 (Q, 2N), 4,3 (bs, 2H); 7,0-7,2 (zwei überlappende bs, 9H).

Beispiel 9

1-Carboxymethyl-3-(1-carboxy-3-phenyl-1-propyl)aminohexahydrobenzoazocin-2-on

Racemat A

Der Racematdiester A aus Beispiel 8, 1,7 g (0,0035 Mol) wurde eine Stunde bei Raumtemperatur mit 5 ml Trifluoressigsäure gerührt, wonach die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Zum rohen Produkt in 7 ml Methanol wurden 3,5 ml einer 4 N Lösung von Natriumhydroxid in Wasser gegeben, wonach über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf eine Dowex 50-Kolonne (H&spplus;) gegeben und zuerst mit H&sub2;O und dann mit 5 % Pyridin eluiert. Die entsprechenden Pyridinfraktionen wurden unter Erhalt von 600 mg der Disäure U, Racemat A, konzentriert.
An. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;.1/2 H&sub2;O C, 65,80; H, 6,19; N, 6,67
gefunden: C, 66,01; H, 6,32; N, 6,65
NMR (D&sub2;O = 4,6) 1,5-3,2 (m, 12H), 4,1 (s, 2H), 6,8-7,2 (m, 9H)

Racemat B:

Der Racematdiester B aus Beispiel 8 (1 g, 0,002 Mol) wurde nach dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, in 500 mg der Disäure U umgewandelt.
An. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;.1/2 H&sub2;O N, 6,67; C, 65,80; H, 6,19
gefunden: N, 6,62; C, 66,07; H, 6,27
NMR (D&sub2;O = 4,9) 1,6-3,4 (m, 12H), 4,2 (6s, 2H), 7,2-7,5 (m, 9H)

Beispiel 10

1-Carboethoxymethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)- aminohomohydrocarbostyryl (Racemat A)

Eine Lösung von 100 mg 1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl) aminohomodihydrocarbostyryl (Racemat A aus Beispiel 3) in 20 ml Ethanol wurde mit HCl-Gas gesättigt, versiegelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Lösung von K&sub2;CO&sub3; in H&sub2;O verteilt. Die H&sub2;O-Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, durch MgSO&sub4; filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Reaktionsprodukt wurde chromatographiert (Kieselgel, 2:1, Ethylacetat:Hexane) und ergab 85 mg Produkt.
DSC (Kieselgel, 3:1 Ether:Hexane) Rf = 0,60
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,1-1,5 (2t, 6H); 1,8-3,2 (m, 11H); 3,9-4,3 (2g, 4H); 4,1-4,7 (ABq, 2H), 17,1-17,3 (m, 9H).

Beispiel 11

1-Benzyloxy-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)aminohomodihydrocarbostyryl

Zu einer Lösung von 200 mg Monobenzylester M (Beispiel 7) in 5 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurde eine Lösung von Diazoethan in Ether gegeben, bis die Reaktion gemäß DSC beendet war. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und chromatographiert (Kieselgel, 3:2, Hexan:Ethylacetat) und ergab 75 mg des Titeldiesters als Produkt.
DSC (Kieselgel, 3:2, Hexan:Ethylacetat) Rf = 0,50
NMR 1,2 (t, 3H); 1,6-3,4 (m, 11H); 4,1 (9, 2H); 4,5 (ABq, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,3 (m, 14H).

Beispiel 12

1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-(3)-indolyl-1- propyl)aminohomodihydrocarbostyryl(Racematmischung)
Zu einer Lösung von 0,7 g 1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-aminohomodihydrocarbostyryl (Verbindung D, Beispiel 3), 0,6 g Ethyl-4-(ß-indolyl)-2-oxobutyrat und 0,27 ml Essigsäure in 10 ml absolutem Ethanol wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der gerührten Lösung wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 7 Stunden eine Lösung von 0,38 g NaCNBH&sub3; in 10 ml Ethanol gegeben. Nach weiterem 12-stündigem Rühren wurde die Reaktion unter vermindertem Druck konzentriert und zwischen H&sub2;O und Ethylacetat verteilt. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Schichten durch MgSO&sub4; filtriert, im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Kieselgel, 1:1, Ethylacetat:Hexan), wobei zwei diastereomere Racemate erhalten wurden.

Racemat A: 170 mg

DSC (Kieselgel, 1:1, Ethylacetat:Hexan) Rf = 0,52
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,2 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,7-3,6 (m, 11H); 4,1 (9, 2H); 4,4 (ABq, 2H); 6,7-7,4 (m, 9H); 8,2 (bs, 1H).
Massenspektrum: M&spplus; 519.

Racemat B: 200 mg

DSC (Kieselgel, 1:1, Ethylacetat:Hexan) Rf = 0,39
NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,1 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,8-3,5 (m, 11H), 4,0 (9, 2H); 4,45 (ABq, 2H); 6,9-7,6 (m, 9H); 8,4 (bs, 1H).
Massenspektrum: M&spplus; 519.

Beispiel 13

1-Carbomethoxymethyl-3-(1-carbomethoxy-3-phenyl-1-propyl)- aminohexahydrobenzoazocin-2-on

Der Dimethylester W kann aus 1-Carboxymethyl-3-(1-carboxy-3- phenyl-1-propyl)aminohexahydrobenzoazocin-2-on unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 5 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt werden.

Beispiel 14

1-Carboxymethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1-propyl)aminohexahydrobenzoazocin-2-on

Der Monoethylester Y kann aus dem t-Butyl/Ethyldiester (Racemat B aus Beispiel 9) durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie bei dem analogen Homodihydrocarbostyryl in Beispiel 6, erhalten werden.

Beispiel 15

1-Carbobenzyloxymethyl-3-(1-carboxy-3-phenyl-1-propyl)aminohexahydrobenzoazocin-2-on

Der Monobenzylester Z kann aus 3-Aminohexahydrobenzoazocin durch ein zu der in Beispiel 7 beschriebenen analogen Sequenz erhalten werden.
Beispiele der verschiedenen Ketosäuren und Ketoester der Formel
R&sub1; -COR&sub5;, die in den oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwandt werden können, sind nachstehend in Tabelle I erläutert. TABELLE I Ketosäuren und Ester der Formel R&sub1; -COR&sub5; (Vorläufer der entsprechenden Aminoverbindung)
Weitere Beispiele der Verbindungen der Formel I, die nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, werden durch die in Tabelle II unten dargestellten Verbindungen erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein: TABELLE II Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel I

Claims

1. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon

worin

n 1, 2 oder 3 ist,

R&sub4; Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Carboxyniederalkyl oder Carboxamidoniederalkyl ist;

R&sub2; Wasserstoff, Carboxyniederalkyl oder Carboxamidoniederalkyl ist;

R&sub3; Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niedercycloalkyl oder Aryl ist;

R&sub1; Wasserstoff;

Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen unter Einschluß verzweigter, cyclischer und ungesättigter Alkylgruppen;

substituiertes Niederalkyl, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Carboxy, Carboxamido, Niederalkylthio, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederaralkoxycarbonyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Acylamino, Carbonyl sein kann; Substituiertes Niederalkylamino, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano sein kann; Arylniederalkylamino; Aryloxy; Arylthio; Aralkyloxy; Aralkylthio; benzokondensiertes Cycloalkyl oder Bicycloalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen;

Aryl oder Heteroaryl, das durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Acylamino, Niederalkylthio oder Aminoniederalkyl mono-, di- oder trisubstituiert sein kann;

benzokondensiertes Cycloalkyl oder Bicycloalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen;

Arylniederalkyl; Arylniederalkenyl; Heteroniederalkyl und Heteroniederalkenyl, worin die Aryl- oder Heteroarylringe durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Aminoniederalkyl, Acylamino, Carboxy, Halogenniederalkyl, Nitro, Cyano oder Sulfonamido mono-, di- oder trisubstituiert sein können;

Aralkyl oder Heteroalkyl, die verzweigte Niederalkylgruppen einschließen;

substituiertes Aralkyl oder substituiertes Heteroaralkyl, die verzweigte Niederalkylgruppen einschließen, worin die Niederalkylgruppen durch Amino, Acylamino oder Hydroxyl substituiert sein können und die Aryl- und Heteroarylgruppen durch Halogen, Dihalogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Aroyl, Arylthio, Amino, Aminoniederalkyl, Niederalkanoylamino, Aroylamino, Niederdialkylamino, Niederalkylamino, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Trihalogenniederalkyl, Nitro, Cyano oder Sulfonamido substituiert sein können;

wobei in jeder der oben beschriebenen Arylniederalkyl- oder -alkenyl- und Heteroniederalkyl- oder -alkenylgruppen der Aryl- oder Heteroarylring teilweise oder vollständig hydriert sein kann;

substituiertes Niederalkyl der Formel

R1A(CH&sub2;)n-Q-(CH&sub2;)m

worin n 0 bis 2 ist, m 1 bis 3 ist, R1A Aryl oder Heteroaryl ist, das ggf. durch Amino, Niederdialkylamino, Niederalkylamino, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Trihalogenniederalkyl, Cyano, Nitro, Sulfonamido, Aryl, Niederalkyl, Halogen, Dihalogen und Niederalkoxy substituiert ist, und Q O, S, SO, SO&sub2;, N-R1B, CONR1C, NR1CCO, CH=CH ist, worin R1B Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist und R1C Wasserstoff oder Niederalkyl ist;

R&sub5; -OR&sub6; oder -NR&sub7;R&sub8; ist, worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig aus

Wasserstoff;

Niederalkyl;

substituiertem Niederalkyl, worin die Substituenten Monohydroxy, Dihydroxy oder Acylamino sind;

Acylniederalkyl;

Arylniederalkyl;

Carboxyniederalkyl;

Carboxamidoniederalkyl;

Aryl von C&sub6; oder C&sub1;&sub0;;

Heteroaryl, Heteroaralkyl und Arylheteroalkyl, worin die Arylgruppen C&sub5; bis C&sub1;&sub0; sind und die Heteroatome O, N oder S sind, ausgewählt sind, ist

zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die CCK-Antagonisten sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung als pharmazeutischer Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung der Formel I verwandt wird, in welchen Verbindungen der Formel I

n 1, 2 oder 3 ist;

R&sub4; Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl ist;

R&sub2; Wasserstoff ist;

R&sub3; H, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist;

R&sub1; Wasserstoff;

substituiertes Niederalkyl, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Carboxy, Carbonyl, Carboxamido, Niederalkylthio, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederaralkoxycarbonyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Acylamino sein kann;

substituiertes Niederalkylamino, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Cyano sein kann; Arylniederalkylamino; Aryloxy; Arylthio; Aralkyloxy; Aralkylthio; benzokondensiertes Cycloalkyl oder Bicycloalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen;

Aryl oder Heteroaryl, daß durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Acylamino, Niederalkylthio oder Aminoniederalkyl mono-, di- oder trisubstituiert sein kann;

benzokondensiertes Cycloalkyl oder Bicycloalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen;

Aralkyl oder Heteroalkyl, die verzweigte Niederalkylgruppen einschließen;

substituiertes Aralkyl oder substituiertes Heteroaralkyl, die verzweigte Niederalkylgruppen einschließen, worin die Niederalkylgruppen durch Amino, Acylamino oder Hydroxyl substituiert sein können und die Aryl- und Heteroarylgruppen durch Halogen, Dihalogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Aroyl, Arylthio, Amino, Aminoniederalkyl, Niederalkanoylamino, Aroylamino, Niederdialkylamino, Niederalkylamino, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Trihalogenniederalkyl, Nitro, Cyano oder Sulfonamido substituiert sein können; wobei in jeder der oben beschriebenen Arylniederalkyl- oder -alkenyl- und Heteroniederalkyl- oder alkenylgruppen der Aryl- oder Heteroarylring teilweise oder vollständig hydriert sein kann;

Substituiertes Niederalkyl der Formel

R1A(CH&sub2;)n-Q-(CH&sub2;)m

worin n 0 bis 2 ist, m 1 bis 3 ist, R1A Aryl oder Heteroaryl ist, das ggf. durch Amino, Niederdialkylamino, Niederalkylamino, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Trihalogenniederalkyl, Cyano, Nitro, Sulfonamido, Aryl, Niederalkyl, Halogen, Dihalogen und Niederalkoxy substituiert ist, und Q O, S, SO, SO&sub2;, N- R1B, CONR1C, NR1CCO, CH=CH ist, worin R1B Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist und R1C Wasserstoff oder Niederalkyl ist;

Wasserstoff;

Niederalkyl;

Acylniederalkyl;

Arylniederalkyl;

Carboxyniederalkyl;

Carboxamidoniederalkyl;

Aryl von C&sub6; oder C&sub1;&sub0;;

Heteroaryl, Heteroaralkyl und Arylheteroalkyl, worin die Arylgruppen C&sub5; bis C&sub1;&sub0; sind und die Heteroatome O, N oder S sind, ausgewählt sind, ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung als pharmazeutischer Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung der Formel 1 verwandt wird, in welchen Verbindungen der Formel I

R&sub5; -OR&sub6; oder -NR&sub7;R&sub8; ist,

worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Carboxyniederalkyl und Carboxamidoniederalkyl ausgewählt sind.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung als pharmazeutischer Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der Formel I verwandt wird, in welchen Verbindungen der Formel I

n 2 oder 3 und stärker bevorzugt 2 ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I ein Glied der Gruppe ist:

1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1- propyl)aminohomodihydrocarbostyril;

1-Carbomethoxymethyl-3-(1-carbomethoxy-3-phenyl-1- propyl)aminohomodihydrocarbostyril;

1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-( 1-carboethoxy-3-phenyl-1- propyl)aminohexyhydrobenzazocin-2-on;

1-Benzyloxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1- propyl)aminohomodihydrocarbostyril;

1-Carboethoxymethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1- propyl)aminohomodihydrocarbostyril;

1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-(3- indolyl)-1-propyl)aminohomodihydrocarbostyril; und,

1-Carboxymethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1- propyl)aminohomodihydrocarbostyril.

6. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Zusammensetzung, die CCK antagonisiert und welche Verbindung zur Behandlung von Magen/Darmstörungen, von Störungen des Zentralnervensystems oder zur Appetitregulierung im Menschen geeignet ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als pharmazeutischen Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 3 oder 4 enthält.

8. Verwendung nach Anspruch, 6 dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I eine aus der Gruppe ausgewählte Verbindung ist:

1-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-carboethoxy-3-phenyl-1- propyl)aminohexyhydrobenzazocin-2-on;

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dar eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung hergestellt wird, die weiterhin einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.