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Neues Epoxidierungs-Reagenz und seine Verwendung
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Die Erfindung betrifft ein neues Epoxidierungs-Reagenz und seine Verwendung
zur Epoxidierung von organischen acyclischen, cyclischen oder polycyclischen Verbindungen,
die mindestens eine C-C-Doppelbindung eiithalten.
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Das neue Epoxidierungs-Reagenz besteht aus einem Übergangsmetall-Phthalocyanin,
wie Eisen-1 Mangan-, Nickel-, Kobalt-, vorzugsweise Eisen-Phthalocyanin, und Iodosobenzol
als Sauerstoff-Quelle in einem organischen Losungsittel.
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Es ist bereits eine Vielzahl von Epoxidierungs-Reagenzien bekannt,
die gebräuchlichsten dürften basisches Wasserstoffperoxid is. z.B. J. Org. Chem.
24, 2048 (1959)7 sowie die organischen Persäuren /s. z.B. Tetrahedron 39, 2323 (1903)7,
wie z.B. Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, sein. Gegenüber
diesen Reagenzien hat das neue Epoxidierungs-Reagenz die Vorteile, säure-pH-hert-empfindliche
Verbindungen sowie Verbindungen mit labilen Gruppen in den Molekülen einsetzen zu
können sowie eine größere Stereoselektivität aufzuweisen.
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Die in letzter Zeit bekannt gewordenen Reagenzien weisen zwar z.T.
die genannten Vorteile auf, besitzen aber dafür andere Nachteile: die in Tetrahedron
39, 1635 (1983) am Beispiel eines speziellen Olefins (Chalcon, ein a, ß-ungesättigtes
aromatisches
Keton) vorgestellte Methode arbeitet mit nicht käuflichen bzw. teuren Poly-L-Aminosäuren
und basischem Wasserstoffperoxid (s.o.) in einem sicherlich nicht für alle Olefine
geeigneten wäßrigen Dreiphasensystem. Die von K.B. Sharpless /j. Org. Chem. 47,
1378 (1982), J. Org. Chem. 49, 728 (1984)7 beschriebenen Titanverbindungen sind
nur bei allylischen Alkoholen anwendbar.
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Andere Reagenzien sind nicht lange lagerungsfähig /z.B. 3,5-Dinitroperbenzoesure,
J. Org. Chem. 43, 1689 (1978)7, sehr teuer /z.B. Hexafluoraceton, Synthesis 810
(1980) und EP 5.100 (1979)7 oder schwer zugänglich bzw. sehr teuer /z.B. Porphyrine,
J. Am.
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Chem. Soc. 105, 576 (1983), Tetrahedron Letters 1984, 7897 und ergeben
bei ihrem Einsatz nicht immer zufriedenstellende Stereoselektivität.
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Es bestand also trotz der Vielzahl vorbekannter Epoxidierungs-Reagenzien
ein Bedürfnis nach einem neuen, möglichst viele der genannten Nachteile nicht aufweisenden
Mittel zur Epoxidierung organischer Olefine. Es wurde nun gefunden, daß ein Reagenz,
bestehend aus einem Übergangsmetall-Phthalocyanin, wie Eisen-, Mangan-, Kobalt-,
Nickel-, vorzugsweise Eisen-Phthalocyanin, und Iodosobenzol, überraschenderweise
diese Aufgabe löst.
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Das neue Epoxidierungs-Reagenz, das Gegenstand dieser Erfindung ist,
zeichnet sich dadurch aus, daß es stabil, leicht zugänglich bzw. billig ist und
Reaktionen ermöglicht, die mit hohen Ausbeuten und großer Selektivität verlaufen.
Ubergangsmetall-Phthalocyanine werden großtechnisch verwendet; sie sind seit Jahrzehnten
als Farbpigmente bekannt aber. dtsch. chem. Ges. 72 (A), 93 (1939)7.
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Die Ausbeuten, die mit dem neuen Epoxidierungs-Reagenz erreicht werden;
sind denen aus dem Stand der Technik zumindest gleichwertig, oft sind sie höher.
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Die erzielte Stereoselektivität ist - wie aus den weiter unten angeführten
Beispielen aus der Steroidreihe zu entnehmen ist - erheblich besser als bei den
bisher bekannten Reagenzien. So erhält man im Falle der Steroide mit den bekannten
Epoxidierungsreagenzien nur Gemische der 5a,6a/5f3,6ß-Epoxide bzw. überwiegend die
5a,6a-Epoxide (J. tried., J.A.-Edlçards, Organic Re.actions in Steroid Chemistry
Vol. II, Van Nostrand keinhoid Company 1972, S. 3; C. Djerassi, 'Steroid Reactions,
olden-Day, Inc., San francisco, 1963, S. 593 ff). Das neue Epoxidierungsreagenz
liefert dagegen überraschenderweise in hoher Stereoselektivität die entsprechenden
5B,6ß-Epoxide.
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Das neue Epoxidierungs-Reagenz bietet den weiteren Vorteil, im Falle
von Edukten mit mehr als einer Doppelbindung im Molekül regioselektiv die höher
substituierte Doppelbindung anzugreifen. So erhält man beim Umsatz von 5(10),9(11)-Estradienen
ausschließlich und in guten Ausbeuten die 5(10)Epoxide,während man mit z.B. m-Chlorperbenzoesäure
Gemische der 5(10) und 9(11) Epoxide bekommt (Bull. Soc. Chim. 70, 2548).
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Zusätzlich zu dieser Regioselektivität erreicht man mit dem neuen
Epoxidierungs-Reagenz eine hohe Stereospezifität in bezug auf die Konfiguration
des 5(10)-Epoxids; Während man mit den bekannten Reagenzien ein 5a(10a)/5ß(10ß)-Epoxid-Isomerenverhältnis
von 1:1 bis ca. 2:1 /mit Wasserstoffneroxyd/Hexachloraceton: EP 5.100 (1979)7 erzielt,
entsteht mit dem neuen Epoxidierungs-Reagenz das als Zwischenprodukt für die erstellung
der antigestagen
wirkenden 11ß-Aryl-4,9(10)-estradien-3-one /Tetrahedron
Letters 1979, 2051; Steroids 37, 361 (1981), EP 57.115 (1981)7 ausschließlich benötigte
5a,10a-Epoxid in großem ueberschuß (z.B. im Falle des Eisen-Phthalocyanins im Verhältnis
11 bis 28 zu 1, s. experimenteller Teil).
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Die Abtrennung des unerwünschten 5ß,lOß-Epoxids wird dadurch natürlich
sehr erleichtert.
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Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung des neuen Epoxidierungs-Reagenzes,
dadurch charakterisiert, daß man eine organische acyclische, cyclische oder polycyclische
Verbindung, die mindestens eine C-C-Doppelbindung aufweist, der Einwirkung eines
Übergangsmetall-Phthalocyanins, wie Eisen-, Mangan-, Nickel- oder Kobalt-, vorzugsweise
Eisen-Phthalocyanin, und Iodosobenzol in einem organischen Lösungsmittel unterwirft
und so ein epoxidiertes Produkt erhält.
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Als acyclische Edukte kommen alle linearen Alkene infrage, als monocyclische
vor allem die 5-, 6- und 7gliedrigen Olefine sowie Terpenverbindungen. Als polycyclische
ungesättigte Verbindungen werden vorzugsweise Steroide eingesetzt. Die Erfindung
betrifft vor allem die Anwendung des neuen Epoxidierungsreagenzes auf Steroide mit
einer 5,6-Doppelbindung sowie Steroide mit einer 5(10) und 9(11)-Doppelbindung.
Man bekommt in hoher Stereoselektivität 5ß,6ß-Epoxide bzw. in hoher Stereo- und
Regioselektivität 5a( 10a)-Epoxide.
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Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan,
Chloroform, Aceton, Diglyme, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Nitromethan, bevorzugt
aber Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 20 OC und 50 OC insbesondere aber
bei Raumtemperatur durchgeführt.
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Die Erfindung soll anhand der Verwendung des erf.indungsgemäßen Epoxidierungs-Reagenzes
gemäß den nachfolgenden Beispielen erläutert werden, ohne sie allerdings darauf
zu beschränken.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 1,0 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylen
dioxy)-5(10),9(11)-estradien-17-on in 10 ml wasserfreiem Acetonitril werden auf
einmal 1,5 g Iodosobenzol und 200 mg Eisen-Phthalocyanin gegeben. Anschließend wird
3,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Schutzgas gerührt.
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Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch über Celite abgesaugt,
gründlich nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand liefert bei Chromatographie
an 100 cm³ Al2O3 (III, neutral) mit n-Hexan/Essigester (7,5 %) 70 mg 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5ß,1Oß-epoxy-9(11)-estren-17-on
(6,7 %) und 770 mg 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5a,1Oa-epoxy-9(11)-estren-17-on
(73,7 %).
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Schmelzpunkt: 124 - 126 OC (n-Hexan).
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Beispiel 2 2,0 g 3,3-(2,2Dimethyltrimethylendioxy)-5(10),9(11)-estradien-17ß-ol,
2,0 g Iodosobenzol und 200 mg Eisen-Phthalocyanin werden 3,5 Stunden in 20 ml absolutem
Acetonitril bei Raumtemperatur unter Schutzgas gerührt.
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Anschließend wird über Celite abgesaugt, gründlich nachgewaschen,
eingeengt und der Rückstand an 300 cm³ Al2O3 (III, neutral) mit einem n-Hexan/Essigester-Gradienten
(10 - 25 % Essigester) chromatographiert. Man erhält 31 mg 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5,10-epoxy
9(11)-estren-17ß-ol (1,6 °,ó) und 750 mg 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(11
)-estren-17-ol (40 j.
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/a£? (CHC13) = +28,70 Als Nebenprodukt erhält man 196 mg des 5,10-Epoxidgemischs
der entsprechenden 17-Keto-Verbindung (9,4 %).
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Beispiel 3 2,0 S 3,3,17,17-Bis-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5(10),9(11)-estradien,
1,2 g lodosobenzol und 200 mg Eisen-Phthalocyanin werden 5 Stunden in 20 ml wasserfreiem
Acetonitril bei Raumtemperatur unter Schutzgas geriihrt. Es wird anschließend über
Celite abgesaugt, gründlich nachgewaschen und eingeengt. Durch Chromatographie an
200 cm3 Al 0 (III, neutral) mit n-Hexan/ 23 Essigester (5 %) erhält man 80 mg 3,3,17,17-Bis-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5ß,1Oß-epoxy-9(11)-estren
(3,8 %) und 1,1 g 3,3,17,17-Bis-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a, 1Oa-epoxy-9(11
)-estren (53 °%).
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/a7D (CHC13) = +31,0 0 Beispiel 4 3,0 g Iodosobenzol, 200 mg Eisen-Phthalocyanin
und 2,0 g 17ß-Acetoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5(10),9(11)-estradien werden
2 Stunden in 20 ml absolutem Acetonitril bei Raumtemperatur unter Schutzgas gerührt.
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Nach Absaugen über Celite und Nachwaschen wird eingeengt und der Rückstand
an 200 cm3 Al 203 (III, neutral) mit einem n-Hexan/Essigester-Gradienten (O - 10
% Essigester) chromatographiert. Man erhält so 45 mg 17ß-Acetoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5ß,10ß-epoxy-9(11)-estren
(2,2 °,6) und 1,3 g 17ß-Acetoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(11)-estren
(63 %).
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(CHCl ) = +28,9°; 3 Schmelzpunkt: 142 - 145 OC (CH2Cl2/n-Hexan).
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Beispiel 5 2,4 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-17ß-hydroxy-17-/3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl7-5(10),9(11)-estradien,
2,0 g Iodosobenzol und 200 mg Eisen-Phthalocyanin werden 3,5 Stunden in 20 ml absolutem
Acetonitril unter Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird über Celite
abgesaugt, gründlich nachgewaschen und eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man durch
Chromatographie an 200 cm³ Al2O3 (III, neutral) mit n-Hexan/ Essigester (20 %) 860
mg 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-17ß-hydroxy-17-/3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl7-9(11)-estren
(35 %).
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1H-NMR (CDCl3): 5 = 6,05 ppm (m,1 H, H-11), 4,78 (s breit, 1 H, H-2
THP), 4,27 (s, 2 H, -C-C-CH>-), 0,88 (s, 3 II, H-18) Beispiel 6 2,0 g 3,3-(2,2-Dimethylpropan-1,3-dioxy)-17ß-hydroxy
A)-androsten, 3,0 g Iodosobenzol und 300 mg Eisenphthalocyanin werden in 100 ml
wasserfreiem Acetonitril bei Raumtemperatur unter Schutzgas über Nacht gerührt.
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Anschließend wird über Celite abgesaugt, gründlich nachgewaschen und
eingeengt. Der Rückstand ergibt bei Chromatographie an 250 cm³ AI2O3 (III, neutral)
mit n-Hexan/ Essigester (10%) 0,84 0,84 g (40 %) 3,3-(2,2-Dimethylpropan-1,3-dioxy)-5ß,6ß-epoxy-17ß-hydroxy-androstan.
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Beispiele 7 - 9 Variatioii des Zentralatoms im Phthalocyaningerüst:
Es wurden jeweils 1,0 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5(10),9(11)-estradien-17-on,
1,5 g Iodosobenzol und 200 mg Mangan-, Cobalt-, bzw. Nickel-Phthalocyanin unter
den liedingungen des Beispiels 1 umgesetzt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Wln-Phthalocyanin (24 Stunden Raumtemperatur) 3,5 % ß-Epoxid 25 % a-Epoxid Ni-Phthalocyanin
(24 Stunden Raumtemperatur) 6,8 % ß-Epoxid 21 % α-Epoxid Co-Phthalocyanin
(24 Stunden Raumtemperatur) 4,3 °% ß-Epoxid 25 Xo a-Epoxid