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DE3427486A1 - Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden

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Publication number
DE3427486A1
DE3427486A1 DE19843427486 DE3427486A DE3427486A1 DE 3427486 A1 DE3427486 A1 DE 3427486A1 DE 19843427486 DE19843427486 DE 19843427486 DE 3427486 A DE3427486 A DE 3427486A DE 3427486 A1 DE3427486 A1 DE 3427486A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
dione
general formula
hydroxy
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843427486
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr. 4400 Münster Annen
Helmut Dr. Hofmeister
Henry Dr. Laurent
Rudolf Prof. 1000 Berlin Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19843427486 priority Critical patent/DE3427486A1/de
Priority to PL25462185A priority patent/PL254621A1/xx
Priority to PCT/DE1985/000249 priority patent/WO1986000907A1/de
Priority to JP50353885A priority patent/JPS61502960A/ja
Priority to EP19850903811 priority patent/EP0187847A1/de
Publication of DE3427486A1 publication Critical patent/DE3427486A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von
  • 6a-Methylsteroiden Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
  • Das llß,17a,21-Trihydroxy-60C-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (= Methylprednisolon) ist seit langem bekannt und ist Wirkstoff zahlreicher Arzneimittelspezialitäten. Seit einiger Zeit finden auch Ester dieser Verbindung und solche des analogen Hydrocortison-Derivats zunehmend Beachtung (Europäische Patentanmeldungen 54 786, 72 200, 95 894). Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, diese Verbindungen auf wesentlich einfachere Weise zu synthetisieren, als dies nach den vorbekannten Verfahren möglich ist.
  • Die für den ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Cyanhydrine der allgemeinen Formel I tragen als niedere Alkylgruppen R1 und R2 vorzugsweise solche, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen. Als Cyanhydrine seien beispielsweise genannt: Das 2-Hydroxy-2-methyl-butannitril, das 2-Ethyl-2-hydroxy-butannitril, das l-Hydroxycyclopentancarbonitril, das l-Hydroxy-cyclohexancarbonitril und insbesondere das 2-Hydroxy-2-methyl-propannitril. Der Reaktionsschritt wird in Gegenwart eines Überschusses an Cyanhydrin durchgeführt. Zweckmäßigerweise verwendet man etwa 2 bis 5 Mol Cyanhydrin zur Umsetzung eines Mols Steroid der allgemeinen Formel I.
  • Dieser Reaktionsschritt wird vorzugsweise in wasserhaltigem niederen Alkohol (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.) als Lösungsmittel in Gegenwart basischer Katalysatoren (Natronlauge, Kalilauge etc.) bei einem pH-Wert von vorzugsweise 75 bis 11 und einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise 10 bis 600 C durchgeführt, wobei man der Reaktionsmischung soviel Wasser zudosiert, daß aus dem primär gebildeten Isomerengemisch nur das gewünschte Verfahrensprodukt auskristallisiert. Die optimalen Reaktionsbedingungen werden mittels der üblichen Vorversuche ermittelt.
  • Die gewünschtenfalls folgende Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formel I a mit den metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind. (Siehe beispielsweise John Fried and John A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972, Vol. II, Seite 132 ff). Vor Durchführung der Reaktion wird die 3-Oxogruppe und die vorhandenen Hydroxygruppen in üblicher Weise geschützt.
  • Der Schutz der 3-Oxogruppe kann beispielsweise durch Ketalisierung mit einem 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol (Glykol, 2,2-Dimethyl-1k3-propandiol etc.) oder o-Diphenol erfolgen. Konventionellerweise führt man die Reaktion in der Weise aus, daß man die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethylen etc.) in Gegenwart von Säuren (p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure etc.) und wasserentziehenden Agentien (beispielsweise Orthoameisensäuretrialkylester wie Trimethoxymethan oder Triethoxymethan) umsetzt.
  • Der intermediäre Schutz der Hydroxygruppen erfolgt zweckmäßigerweise, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel I a mit einem Alkylvinylether mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, mit 3,4-Dihydro-2H-pyran mit Alkylbromethylether mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder mit Dialkoxymethan mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyrest unter den Bedingungen der US-Patentschrift 42 07 316 umsetzt.
  • Die sich anschließende Umsetzung mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt ebenfalls unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind (siehe beispielsweise J. Fried and J.A. Edwards: Nostrand Reinhold Comp., New York, 1972, Vol 2, Seite 132 ff). Nach erfolgter Reaktion werden die Schutzgruppen zweckmäßigerweise mittels saurer Hydrolyse abgespalten.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formel I b mit Pyrrolidin erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, die dem Fachmann wohlbekannt sind (siehe beispielsweise J. Fried and J.A. Edwards: Drganic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Comp. New York, 1972, Vol 1, Seite 377 ff).
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V kann in an sich bekannter Weise in 21-Position bromiert und das Bromatom gegen einen Acyloxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (worzugsweise den Acetoxyrest) ausgetauscht werden (siehe beispielsweise J. Fried and J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Comp., New York, 1972, Vol 2, Seite 160 ff, 179 ff, 204 ff, 209 ff und 223 ff). In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel V in einem niederen Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol) mittels Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure etc.) in das entsprechende Enaminsalz überführt, und dieses mittels alkoholischer Brom-Lösung bromiert. Während dieser Umsetzung ist ein Überschuß von Brom im Reaktionsgemisch möglichst zu vermeiden. Nach erfolgter Bromierung kann das 21-Bromatom direkt durch Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Natriumacetat oder Kaliumacetat) gegen den l-Oxoalkyloxyrest ausgetauscht werden.
  • Andererseits kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I b auch direkt mittels Jod in der 21-Position jodieren und dieses Jod gegen den l-Oxoalkyloxyrest austauschen.
  • Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können beispielsweise wie folgt synthetisiert werden: la) Eine Lösung von 5,0 g 4,9-Androstadien-3,17-dion in 35 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 22,5 ml Methylal wird bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 1,0 g Phosphorpentoxid und 7,5 g Kieselgel portionsweise versetzt.
  • Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur und fügt weitere 11 ml Methylal, 500 mg Phosphorpentoxid und 3,75 g Kieselgel hinzu. Nach weiteren 2 Tagen saugt man das Reaktionsgemisch ab, wäscht den Rückstand gründlich mit Methylenchlorid und engt im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester Gradienten (0-50 ° Essigester) gereinigt. Man erhält so 3,6 g 6-Methylen-4,9-androstadien-3,17-dion, Schmelzpunkt 166-167° C.
  • lb) Eine Suspension von 1,5 g Palladium/Aktivkohle in 80 ml Ethanol und 60 ml Cyclohexen wird 1 Stunde bei 800 C Badtemperatur gerührt und nach Zugabe von 15,0 g 6-Methylen-4,9(11)-androstadien-3,17-dion 12 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate mit 100 ml konz. Salzsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Reaktionslösung auf 1/3 ihres Volumens ein, gibt auf Eiswasser und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 1,5 kg Kieselgel mit einem Hexan-Essigester gereinigt. Man erhält 12,0 g 6a-Methyl-4,9(11)-androstadien-3,17-dion. Schmelzpunkt 197-198° C.
  • 2a) Zu 25,0 g llß-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion in 120 ml Pyridin werden bei -100 C tropfenweise 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser ausgefällt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Aceton-Hexan-Gradienten chromatographiert. Man erhält 19,6 g llßtrifluoracetoxy-4-androsten-3,17-dion als Schaum.
  • 2b) Zu einer Suspension von 5,0 g Natriumacetat in 75 ml Chloroform und 100 ml Formaldehyddiethylacetal gibt man 10 ml Phosphorylchlorid und rührt bei 700 C. Nach 1 Stunde tropft man 5,0 g llß-Trifluoracetoxy-4-androsten-3,17-dion in 75 ml Chloroform zu und läßt 18 Stunden bei 700 C rühren.
  • Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Natriumcarbonat bis die wässrige Phase alkalisch ist.
  • Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 3,1 g 6-Methylen-11ß-trifluoracetoxy-4-androsten-3, 17-dion, die in 60 ml Methanol mit 4,5 ml Triethylamin bei Raumtemperatur gerührt werden Nach 10 Stunden engt man die Lösung im Vakuum ein und chromatographiert das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Aceton-Methylenchlorid-Gradienten. Man erhält 2,4 g llß-Hydroxy-6-methylen-4-androsten-3,17-dion.
  • 2c) 12,6 9 11 ß-Hydroxy-6-methylen-4-androsten-3,l7-dion werden analog Vorschrift 1 b mit Palladium/Aktivkohle in Ethanol und Cyclohexen umgesetzt. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gradienten 9,7 g llß-Hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3,17-dion erhalten.
  • Schmelzpunkt 231-2320 C.
  • Die erhaltenen Verfahrensprodukte und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Kortikoide sind bekannt.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Anwendung der erhaltenen Verfahrensprodukte.
  • A. Beispiele betreffend das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Beispiel 1 a)10.0 g 6a-Methyl-4,9(11)-androstadien-3,17-dion werden in 80 ml Methanol unter Zusatz von 5.0 ml Wasser und 10.0 ml Acetoncyanhydrin suspendiert. Das Gemisch wird unter Rühren auf eine Temperatur von 35-40"C gebracht. Durch Zusatz einer Base (oder Basengemisches) wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf pH 8.7 bis 9.0 eingestellt. Es erfolgt langsame Auflösung des Steroidketons. Nach etwa 2 h setzt Kristallisation ein.
  • Man gibt nach weiteren 2 h 15 ml Wasser zu, rührt eine weitere Stunde, läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, gibt dann 100 ml WasSer zu und kühlt auf +150C ab. Das Kristallisat wird abgesaugt und nacheinander mit 5proz. Kaliumhydrogenphosphatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Man erhält so das 17ß-Cyano-17a-hydroxy-6a-methyl-4,9(11)-androstadi en-3-on.
  • b) Eine Lösung von 20.0 g 17ß-Cyano-17a-hydroxy-6a-methyl-4,9(11)-androstadien-3-on in 0.5 1 Methylenchlorid wird nach Zusatz von 20.Q g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 26.0 ml Orthoameisensäuretriethylester und 250 mg p-Toluosulfonsäure 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wird die Reaktionslösung mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak.
  • eingeengt. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gradienten gereinigt. Man isoliert 20.6 g 17ß-Cyano-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-6-methyl-5,9(11)-androstadien-17a-ol.
  • c) Zu einer 0.2proz. Lösung von p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Tetrahydrofuran werden 12.7 ml Butylvinylether und anschließend 20.0 g 17ß-Cyano-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-6-methyl-5,9(11)-androstadien-17a-ol hinzugefügt. Das Gemisch wird 20 min bei Raumtemp. gerührt und tropfenweise mit 100 ml Methyllithium (1 M) versetzt. Man rührt die Reaktionslösung 2 h bei Raumtemp., fügt 80 ml Eisessig und 40 ml Wasser hinzu und erhitzt das Gemisch 2 h auf 1100C. Nach dem Einrühren einer Lösung von 70.0 g Natriumcarbonat in 2 1 Wasser beginnt die Kristallisation des 17-Hydroxy-6a-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion.
  • d)Eine Suspension von 15.0 g 17a-Hydroxy-6a-methyl-4,9(11) pregnadien-3,20-dion in 120 ml Methanol wird unter Argon auf +560C Innentemperatur erwärmt und mit 60 ml Pyrrolidin versetzt.
  • Dabei geht die Suspension in Lösung und fällt nach ca. 2 min wieder aus. Man rührt 1 h bei 56"C weiter, überführt das Reaktionsgemisch in ein Becherglas und rührt 1 h bei 0°C nach.
  • Man saugt den Feststoff ab, wäscht mit wenig kaltem Methanol und viel Hexan nach und trocknet den Rückstand bei 300C im Vakuumtrockenschrank. Ausbeute 18.5 g 17-Hydroxy-6-methyl-3-(N-pyrrolidinyl)-3,5-pregnadien-20-on.
  • e)Eine Suspension von 18.5 g 17a-Hydroxy-6-methyl-3-(N-pyrrolidinyl)-3,5-pregnadien-20-on in 270 ml Methanol wird bei Raumtemp. mit 4.2 ml Perchlorsäure versetzt, das Reaktionsgemisch auf eine Innentemperatur von 650C erwärmt und anschließend auf 18-200C abgekühlt. Nach Zugabe von 1 ml Orthoameisensäuretrimethylester wird 5 min bei 20"C nachgerührt. Man tropft nun eine Lösung von 2.8 ml Brom in 37 ml Methanol derart zu, daß kein gelber Niederschlag ausfällt und die Lösung klar bleibt. Es sollte immer Entfärbung eintreten. Nach weiteren 15 min wird bei 200C eine Lösung von 8.4 g Kaliumcarbonat in 37 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, wobei sich die Lösung verdickt. Man rührt 1 h bei 200C weiter, wobei der pH-Wert zwischen 9 und 10 liegen sollte. Beim langsamen Zutropfen von 3.3 ml Eisessig tritt Schaumbildung auf und nach 5 minütigem Rühren beträgt der pH-Wert 7. Nach vorsichtiger Zugabe von 31.6 g Kaliumacetat wird 1.5 h bei 50°C gerührt, das Gemisch bei 500C konzentriert und auf eine Eiswasser-Kochsalz-Lösung gegeben. Man arbeitet wie üblich auf und isoliert nach Säulenchromatographie 12.6 g 21-Acetoxy-17-hydroxy-6a-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 2 a) 8,0 g 11ß-Hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3,17-dion werden analog Beispiel 1 a umgesetzt. Es werden 7,4 g 17ß-Cyano-11ß,17α-dihydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on erhalten.
  • b) Aus 7,0 g 17ß-Cyano-llß,17a-dihydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-on erhält man analog Beispiel 1 b 7,1 9 17ßCyano-3,3 43!t,2-dim¢t,hylpropan-1,3-dioxy)-6-methyl-5-androstenllß,17a-diol.
  • c) Aus 6,0 g 17ß-Cyano-3,3-t2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-6-methyl-5-androsten11ß,17a-diol werden analog Beispiel lc 5,8 g llß,17-Dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
  • d) Zu 4.0 g gepulvertem Calciumchlorid in 40 ml Methanol gibt man 4.0 g 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion. Die Suspension wird bei 30°C mit einer Lösung von 4.0 g Calciumchlorid und 6.0 g Iod in 40 ml Methanol tropfenweise versetzt Nach etwa 2 h (die Lösung ist entfärbt) wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemp. mit Methylenchlorid verdünnt, mit Thiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 70 ml Aceton, 1 ml Wasser und 0.3 ml Eisessig mit 30.0 g Kaliumacetat unter Rückfluß gerührt Das Reaktionsprodukt wird nach 2 h in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes mit einem Hexan-Aceton-Gradienten werden 2.3 g 21-Acetoxy-11ß,17-dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
  • B. Beispiele betreffend die gewerbliche Verwertbarkeit der Verfahrensprodukte Beispiel 1 a) Eine Suspension von 50.0 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6a-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion in 625 ml Diethylenglykoldimethylether wird mit 74.0 g N,N-Dimethylaminopyridin und 74 ml Buttersäureanhydrid 23 h bei 800C Badtemp. gerührt. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wäscht man die Reaktionslösung mit 2 N Salzsäure und unterwirft sie einer Wasserdampfdestillation. Man nimmt das Gemisch in Methylenchlorid auf und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 3.5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten gereinigt. Ausbeute 43.5 g 21-Acetoxy-17a-butyryloxy-6a-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion.
  • Fp.: 200-2010C.
  • b) Eine Lösung von 5.0 g 21-Acetoxy-17a-butyryloxy-6<x-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion in 80 ml Dioxan und 5 ml Wasser wird nach Zugabe von 3.8 g N-Bromsuccinimid bei 20"C tropfenweise mit einer Lösung von 0.4 ml 70proz. Perchlorsäure in 6 ml Wasser versetzt. Man rührt 1 h bei 20"C Innentemperatur weiter, kühit auf 150C herunter und neutralisiert tropfenweise mit einer Lösung aus 16.0 g Natriumacetat und 10.0 g Natriumsulfit in 97 ml Wasser. Dabei darf die Innentemperatur 230C nicht überschreiten. Nach Zugabe von 50 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch 15 min bei Raumtemperatur und nach Zugabe von 200 ml Wasser 3 h bei OOC weitergerührt. Schließlich saugt man den Niederschlag ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet bei 700C im Vakuumtrockenschrank. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man isoliert 4.2 g 21-Acetoxy-9a-brom-17-butyryloxy-11ß-hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
  • c) 3.3 g 21-Acetoxy-9a-brom-1lß-hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion werden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 11 ml Tributylzinnhydrid und 30.0 mg Azobisisobutyronitril 2 h refluxiert. Man engt i. Vak. ein und reinigt den Rückstand an 500 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten. Ausbeute 1.9 g 21-Acetoxy-17a-butyryloxy-11ß-hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
  • Beispiel 2 a) Eine Lösung von 9.5 g 21-Acetoxy-17 -hydroxy-6a-methyl-4,9-prqgnadsen-3,20-dion in 475 m Dioxan wird mit 9.5 g Dichlordicyanobenaochinon 15 h refluxiert. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren engt man das Filtrat zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird an 750 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten gereinigt. Rohausbeute 6.1 g 21-Acetoxy-17 -hydroxy-6a-methyl-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion, die in 20 ml siedendem Ethanol tropfenweise mit einer Lösung von 5.73 g Na2S205 in 8 ml Wasser behandelt werden. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch in der Weise destilliert, daß das Volumen in der Destillationsblase durch Wasserzufuhr erhalten bleibt und das Brückenthermometer 9Q0C anzeigt. Man kühlt die Destillationsblase auf -20°C ab, filtriert ab, wäscht den Rückstand gründlich mit Wasser und löst ihn in Methylenchlorid. Die organische Lösung wird nach dem Trocknen über eine Kieselgelschicht filtriert und anschließend eingeengt. Ausbeute 4.7 g.
  • b) Eine Suspension von 11.0 g 21-Acetoxy-17 -hydroxy-6a-methyl-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion in 140 ml Propionsäure wird auf 0°C abgekühlt und nach dem Zutropfen von 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid 2 h bei Raumtemp. gerührt. Nach der Eiswasser-Kochsalz-Fällung filtriert man ab und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten gereinigt. Ausbeute 9.8 g 21-Acetoxy-6a-methyl-17-propionyloxy-1 ,4,9-pregnatrien-3,20-dion.
  • c) 5.0 g 21-Acetoxy-6a-methyl-17-propionyloxy-1,4 3,20-dion werden in 60 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 5.0 g N-Bromsuccinimid tropfenweise mit 150 ml einer loproz.
  • Perchlorsäure versetzt. Man rührt 0.5 h bei Raumtemp.' gibt auf Eiswasser und arbeitet wie üblich auf. Man isoliert 5.5 9 21-Acetoxy-9a-brom-11ß-hydroxy-6a-methyl-l7-propionyloxy-194 pregnadien-3,20-dion.
  • d) Analog Beispiel 8 werden 5.0 9 21-Acetoxy-9a-brom-11ß-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Tributylzinnhydrid debromiert, aufgearbeitet und gereinigt. Man isoliert 2.3 g 21-Acetoxy-11ß-hydroxy-6a-methyl-17-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 3 a) Eine Lösung von 7.0 g 21-Acetoxy-11ß,17-dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,2Q-dion in 80 ml methanolischer 0.2 N Kaliumhydroxidlösung wird 40 min bei 0°C gerührt. Man neutralisiert mit 1Oproz. Essigsäure und erhält nach der Eiswasserfällung und Aufarbeitung ein Rohprodukt, das an Kieselgel mit einem Methylenchlorld-Aceton-Gradienten gereinigt wird. Ausbeute 4.9 g 11ß,17,?1-Trihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
  • b) 4.2 9 11ß,17,21-Trthydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion und 420 mg Pyridiniumtoluolsulfonat werden in 200 ml Methyl-tbutylether (Driveron S) unter Argon suspendiert. Bei einer Innentemperatur von 58QC werden 50 ml Driveron S abdestilliert, der Ansatz auf 400C abgekühlt, mit 10 ml Orthobuttersäuretriethylester versetzt und anschließend 2 h am Rückfluß gekocht, so daß keine ungelösten Bestandteile mehr vorhanden sind. Man fügt F ml Pyridin hinzu und engt die Lösung ein. Man erhält 17,21-(i-Ethoxybutylidendioxy)-11ß-hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,2Q-dion als Öl.
  • Das rohe 17,21-(1-Ethoxybutylidendioxy)-11ß-hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-d,20-dion wird in 120 ml Methanol suspendiert und mit einem Gemisch aus 5 ml 0.1 M wäßriger Natriumacetat-Lösung und 4.3 ml 0.1 N wäßriger Essigsäure 1 h refluxiert. Man engt bis zur Trübung ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingedampft.
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gradienten gereinigt. Ausbeute 3.8 9 17-Butyryloxy-11ß,21-dthydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
  • c) Eine Lösung von 3.2 g 17 -Butyryloxy-l1ßs2l-dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 32 ml Pyridin und 16 ml Essigsäureanhydrid wird 1 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Eiswasserfällung und übliche Aufarbeitung isoliert man 3.4 g 21-Acetoxy-17-butyryloxy-llßhydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.

Claims (1)

  1. Patentansprüche Dlj Verfahren zur Herstellung von 6a-Methylsteroiden der allgemeinen Formel I worin X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom, oder X und Y gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten und R1 eine Cyangruppe, eine Acetylgruppe oder eine Alkanoyloxy-acetylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel II worin X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart von Basen mit einem Cyanhydrin der allgemeinen Formel III worin R2 und R3 niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Tetramethylengruppe oder eine Pentamethylengruppe darstellen umsetzt, gewünschtenfalls das erhaltene Steroid der allgemeinen Formel I a worin X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen nach intermediärem Schutz der Keto- und Hydroxygruppe mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV Me~CH3 (in), worin Me ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest bedeutet, umsetzt, gewünschtenfalls das erhaltene Steroid der allgemeinen Formel Ib worin X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Pyrrolidin zur Verbindung der allgemeinen Formel V worin X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen umsetzt, und gewünschtenfalls dieses in der 21-Position bromiert, das Brom gegen einen l-Oxoalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen austauscht und die Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet.
    2. 6a-Methyl-4,9(11)-androstadien-3,17-dion 3. 17ß-Cyano-17a-hydroxy-6a-methyl-4,9(11)-androstadien~ 3-on.
    4. 11ß-Hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3,17-dion.
    5. 17ß-Cyano-11ß,17α-dihydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on.
    6. 6-Methylen-4,9(11)-androstadien-3,17-dion.
    7. 11ß-Hydroxy-6-methylen-4-androsten-3,17-dion.
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