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1-(2-Aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre Salze,
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Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Zubereitungen und
ihre Verwendung Nach US-A 4 223 036, DE-A 2 804 096 und EP-A 6722 sind 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-azole
zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien bekannt. Der bekannteste Vertreter ist Cis-1-Acetyl-4-(4-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1-H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl-methoxy)-phenyl)
piperazin, Ketoconazol, das als Antimykoticum im Handel ist (vgl. US-A 11 223 036,
Beispiel XX, S. 24 und DE-A 2 804 096, Beispiel 20, S, 43). Die Wirkung und Verträglichkeit
der bekannten Verbindungen ist jedoch nicht immer ganz befriedigend.
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Gegenstand der Erfindung -sind 1-(2-Aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole
der allgemeinen Formel (I) A-CH2-D (Ì) sowie ihre Stereoisomeren und ihre Salze
mit physiologisch verträglichen Säuren, in welcher A einen 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-azol-Rest
der nachstehenden Formel (A) bedeutet,
in welcher E Stickstoff oder Methin, Ar Naphthyl, Thienyl, Halothienyl
oder eine gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragende Phenylgruppe
bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und Halogen, Trifluormethyl,
Cl-C4-Allcyl oder C1-C4-Alkoxy bedeutet, und in Formel (I) weiterhin D ein Hydrochinon-
bzw. Thiohydrochinon-Derivat der nachstehenden Formel (D) bedeutet,
in welcher G Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon bedeutet, n = 2, 3, 4, 5,
6> 7, 8, 9 oder 10 und L entweder a) einen Rest der allgemeinen Formel L (a)
bedeutet,
in der R1 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Allyl, Phenylethyl, C1-C5-Alkanoyl, Pyridin-2-yl,
Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrazin-2-yl, 3 3,4-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxybenzyl,
Thienyl, Thienylmethyl, 3-Chlorthiophen-2-ylmethyl, 5-Chlorthiophen-2-ylmethyl oder
eine Phenyl-, Benzyl- oder Benzoyl-Gruppe bedeutet, wobei Jede der Phenylgruppen
gegebenenfalls ein, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder verschieden
sind und jeweils Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy oder
C1-C4-Alkylthio bedeuten, oder b) einen Arainorest der allgemeillen Formel L (b)
bedeutet,
in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-C8-Alkyl,
Allyl, C3-C8-Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls ein oder zwei. Substituenten tragende
Phenyl- oder Denzy)gruppe bedeuten, wobei. die Substituenten gleich oder verschieden
sind und jeweils Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeuten,
oder c) einen Pyrrolidin-1-yl, Thiazolidin-3-yl-, Piperidinl-yl-, Morpholin-4-yl,
Thiomorpholin-4-yl, 2 2,6-DJ.methylmorpholin-4-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl-
oder einen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-Rest bedeuten.
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In di.esem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck "Halothienyl-Rest"
ein in 2- oder 3-Stellung verknüpfter Thienylrest, der in beliebiger Position mit
einem Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor substituiert sein kann, unter dem
Ausdruck "C1-C4-Alkyl" ein unverzweigter oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
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der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 1-Methylethyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl-
oder 1,1-Dimethylethyl-Rest, unter dem Ausdruck "C1-C8-Alkyl" ein unverzweigter
oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
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die vorstehend genannten Reste oder eine Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Octyl- oder 1,1-Di.methyl-3,3-di.methyl-butyl-Gruppe, unter dem Ausdruck "C3-C8-Cycloalkyl"
ein unverzweigter cycli seher Kohlenwasserstoffrst mit 3-8 Kohlenstoffatomen, "C1-C4-Alkoxy"
eine Alkoxygruppe, deren Kohl.enwasser-
stoffrest die unter dem
Ausdruck "C1-C4-Alkyl" angegebene Bedeutung hat, unter dem Ausdruck 11C1-CS-Alkanoyl11
ein unverzweigter oder verzweigter Alkanoylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie die
Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, 2-Methylpropanoyl-, Butanoyl-, 2-Methylbutanoyl- und
2,2-Dimethylpropanoyl-Gruppe, unter dem Ausdruck Cl-C4-Alkylthi o" eine Alkylthiogruppe,
deren Kohlenwasserstoffrest die unter dem Ausdruck "C1-C4-Alkyl" angegebene Bedeutung
hat, unter dem Ausdruck "Halogen" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom zu verstehen.
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Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen E
Stickstoff oder Methin, Ar eine mit einem oder zwei Halogenatomen, vorzugsweise
Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe oder eine 4-Methyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe
bedeutet, G Sauerstoff oder Schwefel, n = 2, 3, 4, 5,- 6, 7, 8, 9 oder 10 ist und
L die zu den Formeln L (a) und L (c) angegebenen Bedeutungen hat.
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Stärker bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in
denen E Stickstoff oder Methin, Ar die 4-Chlorphenyl- oder die 2,4-Dichlorphenylgruppe
bedeutet, G Sauerstoff oder Schwefel, n = 2 oder 3 ist und L Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl
bedeuted und die zur Formel L (a) angegebenen Bedeutungen hat.
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Am stärksten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) in Anspruch 1 sowie ihre Stereoisomeren und ihre Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren, in denen E Methin (Imidazolring) und Ar die 2,4-Di.chlorphenylgruppe bedeutet,
in denen G Sauerstoff und n = 2 ist, und wobei. in Formel (I) weiterhin L die zur
Formel L (a) angegebenen Bedeutungen hat, und R1 vorzugsweise eine
Phenyl-
oder Benzylgruppe bedeutet, wobei jede der Phenylgruppen gegebenenfalls ein oder
zwei Substituenten tragen kann, die gleich oder verschieden sind und jeweils Halogen,
insbesondere Fluor, Chlor oder Brom oder Methyl oder Methoxy bedeuten.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ei.n Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) A-CH2-X (11) in der A di.e zur Formel
I angegebenen Bedeutungen hat und X einen reaktionsfähigen Esterrest wie Methyl-,
Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, Tri.fluormethylsulfonyloxy, Tri.fluoracetyloxy
oder Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt,
H-D (III) in der D die vorstehend zur Formel (D) angegebenen Bedeutungen hat, oder
daß man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
in der Ar die zur Formel (I) und X jeweils eine oder verschiedene der zur Formel
(II) angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
(III) der Verfahrensvariante a) umgesetzt, und hierbei eine
Verbindung der allgemeinen Formel (V) hergestellt,
in der Ar und D die zur Formel (I) und X die zur Formel CII) angegebenen Bedeutungen
haben, und anschließend die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit
einer Verbindung der allgemeinen Form (VI) umsetzt,
in der E die zur Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat und Z Wasserstoff oder ein
Metallatom bedeutet, oder daß man c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
in der G und n die vorstehend zur Formel (D) angegebenen Bedeutungen haben, zunächst
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt,
in der Ar die vorstehend zur Formel (A) angegebenen
Bedeutungen
hat, und hierbei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) herstellt,
in der Ar, G und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,lmd anschließend
die so erhaltene Verbindung der allgemelnen Formel (IX) mit einem entsprechenden
Sulfonylchl-orid oder Thionylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(X) umsetzt,
in der Ar, G und n die zur Formel I und X die zur Formel II angegebenen Bedeutungen
haben, und anschließend die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit
Brom zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) umsetzt
in der Ar, G, n und X die angegebenen Bedeutungen haben, und anschließend
die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit einer Verbindung der
Formel (XII) umgesetzt, H-L (XII) in der L die vorstehend zur Formel (D) angegebenen
Bedeutungen hat, und hierbei eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) hergestellt,
in der Ar, G, L und n die zur Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und schließlich
die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (VI) der Verfahrensvariante b) umsetzt, oder daß man d) eine
Verbindung der allgemeinen Formel (VII) der Verfahrensvariante c), zunächst mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) umsetzt,
in der Ar die zur Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, und hierbei eine Verbindung
der allgemeinen Formel (XV) herstellt,
in der Ar, G und n die zur Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und anschließend
die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XV) mit einem entsprechenden
Sulfonylchlorid oder Thionylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XI) der Verfahrensvariante c) umsetzt und daraus Verbindungen der Formel (I) herstellt,
wie es bei der Verfahrensvariante c) beschrieben ist, oder daß man e) eine Verbindung
der allgemeinen Formel (XV) der Verfahrensvariante d) zunächst mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (VI) der Verfahrensvariante b) umsetzt, und hierbei eine
Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) herstellt,
in der A, G und n die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und anschließend
die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) mit einem entsprechenden
Sulfonylchlorid oder Thionylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XVII) umgesetzt,
in der A, G und n die zur Formel (I) und X die zur Formel (II)
angegebenen Bedeutungen haben, und schließlich die so erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel (XVII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) aus der Verfahrensvariante
c) umsetzt, oder daß man f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII),
in der E und Ar die vorstehend zur Formel (A) angegebenen Bedeutungen haben, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) umsetzt,
in der D die vorstehend zur Formel (D) angegebenen Bedeutungen hat.
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Zur Durchführung des Verfahrens nach Verfahrensvariante a) wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III) umgesetzt.
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Die vorgenannte Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von 30 bis
150°C, vorzugsweise 40 bis 100°C, zweckmäßig in Anwesenheit einer Base und in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid
Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Tetramethylharnstoff, Sulfolan,
Pyridin,
Dioxan, Tetrahydrofuran, 4-Methyl-2-pentanon, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol,
Propanol, Butanol, Pentanol, Tert.-butylalkohol, Methylglykol, Methylenchlorid,
Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Chlorbenzol,
Toluol oder Xylo). oder in Wasser durchgeführt. Es können auch Gemische der beispielhaft
genannten Lösungsmittel verwendet werden.
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Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-carbonate,
-hydrogencarbonate, -hydroxi.de, -alkoholate oder -hydride wie z.B.
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Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid,
Natriummethylat oder Natriumhydrid, oder organische Basen z.B. tertiäre Amine wie
Triethylamin, Tributylamin, Ethylmorpholin oder Pyridin, Dimethylaminopyridin, Chinolin
oder 1,5-Diazabicyclo 5,4,0 undec-5-en(1,8-7) (DBU), 1-H-Imidazol oder 1-H-1,2,4-Triazol.
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Die Umsetzung erfolgt ebenso unter den Bedingungen einer Phasentransferreaktion,
in dem man die Reaktionspartner in einem der vorstehend genannten, inerten Lösungsmittel
unter kräftigem Rühren in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und entweder
einem gepulverten Alkalihydroxid, wie z.B.
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Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einer konzentrierten wäßrigen Lösung
derselben, vorzugsweise in einem Temperaturbreich von 20 bis 1200C, aufeinander
einwirken läßt.
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Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind z.B.
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Trialkylbenzylammonium- oder Tetraalkylammoniumhalogenide, -hyd roxide,
-hydrogensulfate mit vorzugsweise 1 bis 12 C-Atomen im Alkylrest oder
Kronenether,
wie z.B. 12-Crown-4-, 15-Crown-5, 18-Crown-6 oder Di benzo-18-crown-6.
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Zur Durchführung des Verfahrens nach Verfahrensvariante b) wird cjne
Verbindung der ai]gemei.nen Formel (IV) zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (III) umgesetzt und hierbei eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) hergestellt.
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Die Reaktionsbedi.ngungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (V) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Verbindungen
der allgemeinen Formel (III), sind die gleichen, wie bei Verfahrensvariante a) zur
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit (III) angegeben.
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Anschließend wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(V) mit einer Verbindung der allgemeinden Formel (VI) umgesetzt.
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Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Verfahrensvariante
b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung
der allgemei.nen Formel (VI) erfolgt zweckmäßig in ei nein inerten Lösungsmittel
und ge gebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie bei Verfahrensvariante a) bei der
Umsetzung von (II) mit (III) vorstehend angegeben, vorzugsweise bei. einer Temperatur
zwischen 100 und 1900C. Die Umsetzung erfolgt zweckrnäßig in Anwesenheit eines Alkalijodides
wie z.B. Natrium- oder Kaliumjodid, gegebenenfalls in einem Au@oklaven unter Druck
Die
vorstehend beschriebenen Umsetzungen von (III-) mit (1V) zu (V) und anschließend
mit (VI) zu (I) werden zweckmäßi.g als Ei.ntopf reaktion durchgeführt, indem man
zunächst bei. 30 bis 1000C eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Äquivalentes einer Base
in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Anschließend wird ohne Isolierung der Verbindung
der allgemeinen Formel (V) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und ein weiteres
Äquivalent einer Base und ein Alkali.-jodid (z.B. Ka1umjodi.d) zugegeben und auf
100 bis 1900C erhitzt.
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Zur Durchführung des Verfahrens nach Verfahrensvari.ante c) wird eine
Verbindung der allgemeinen Forme]. (VII) zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (VIII) umgesetzt, und hierbei eine Verbindung der allgemeinden Forme]. (IX)
hergestellt.
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Die vorgenannte Umsetzung von (VII) mit (VIII) zu (IX) erfolgt i.n
einem inerten Lösungsmittel wie bei. Verfahrensvariante a) angegeben, in Anwesenheit
einer geeigneten starken Säure, wie z.B. 4-Methylphenylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Naphthali.n-1,5-disulfonsäure, Eisessig oder Schwefel-oder Fhosphorsäure
i.n einem Temperaturbereich von 80 bis 1800C.
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Vorteilhaft wird ein Lösungsmittelgemisch verwendet, bestehend aus
einem inerten Lösungsmittel, das mit wasser ein azeotropes Gemisch bildet, wie z.B.
Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Cyclohexan und einem Alkohol, wie vorstehend
bei. Verfahrensvariante a) angegeben.
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Anschließend wi.rd die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(IX) mit einem Sulfonylchlorid wie z.B.
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Methansulfochlorid, Phenyl-, 4-Methylphenyl- oder 4-Chlorphenylsulfochlorid
oder einem Thionylhalogenid, insbesondere Thionylchlorid oder Thionylbromid zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel (X) umgesetzt.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise
in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie bei
Verfahrensvariante a) angegeben, in einem Temperaturbereich von -10 bis 100°C.
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Weiter wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X)
mit Brom zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) umgesetzt.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel,
wie bei. Verfahrensvariante a) angegeben, vorzugswei.se in Methylenchlorid oder
Tetrachlorkohlenstoff, in einem Temperaturberei.ch von 0-600C.
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Weiter wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) umsetzt, und hierbei eine Verbindung
der allgemeinen Formel (XIII) hergestellt.
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Die vorstehend Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen,
wie bei Verfahrensvariante a) zur Umsetzung von (II) mit (III) angegeben.
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Schließlich wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(XIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) der Verfahrensvariante b),
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
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Die vorate@ende U@@@@zung orfolg@ unter d@@ @@@@@@@n Reaktionsbedingungen,
wie bei Verfahrensvariante b) zur Umsetzung von (V) mit (VI) angegeben.
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Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Verfahrensvari.ante
c) durch Umsetzung von (XI) mit (XII) zu (XIII) und anschließend von (XIII) mit
(VI) zu (I) erfolgt zweckmäßig als Eintopfreaktion, wie bei Verfahrensvariante b)
für die Umsetzung von (IV) mit (III) zu (V) und von (V) mit (VI) zu (I) angegeben.
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Zur Durchführung des Verfahrens nach Verfahrensvariante d) wird eine
Verbindung der allgemei.nen Formel (VII) der Verfahrensvariante c), zunächst mit
einer Verbi.ndung der allgemeinen Formel (XIV) umgesetzt, und hierbei eine Verbindung
-der allgemeinen Formel (XV) herges tel].t.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen,
wie bei Verfahrensvariante c) zur Umsetzung von (VII) mit (VIII) angegeben.
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Anschließend wird di.e so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(XV) mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid oder Thionylhalogenid zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel (XI) der Verfahrensvariante c), umgesetzt.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen,
wie bei. Verfahrensvariante c) zur Umsetzung von (IX) mit Sulfonylchloriden oder
Thionylhalogeniden zu (X) angegeben.
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Weiter wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
zunächst mit (XII) zu (XIII) und
schli.eR]i.ch (XIII) mit (VI)
zu (I) umgesetzt, wie bei Verfahrensvariante c) angegeben.
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Zur Durchführung des Verfahrens nach Verfahrensvariante e) wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel (XV) der Verfahrensvariante d) zunächst mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (VI) der Verfahrensvari.ante b) umgesetzt, und
hierbei. eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) hergestellt.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den glei.chen Reaktionsbedi.ngungen,
wie bei. Verfahrensvariante b) zur Umsetzung von (V) mit (VI) angegeben.
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Anschließend wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(XVI) mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid oder Thionylhalogeni.d zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel (XVII) umgesetzt.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen,
wie bei. Verfahrensvariante c) zur Umsetzung von (IX) mit Sulfonylchloriden oder
Thionylhalogeniden angegeben.
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Schließlich wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(XVII) mit einer Verbindung der allgemeinen Forme]. (XII) der Verfahrensvariante
e) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen,
wie bei. Verfahrensvariante a) zur Umsetzung von (II) mit (III) angegeben.
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Zur Durchführung des Verfahrens nach Verfahrensvariante f) wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (XIX) umgesetzt.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen,
wie bei Verfahrensvariante c) zur Umsetzung von (VII) mit (VIII) angegeben.
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Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XVI) und (XVII) werden
im folgenden als Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XX) definiert, in der
E Stickstoff oder Methin Ar Naphthyl, Thienyl, Halothienyl oder eine gegebenenfalls
einen, zwei oder drei Substituenten tragende Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten
gleich oder verschieden sind und Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C-C4-Alkoxy
bedeuten, in welcher G Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfon bedeutet, n =
2, 3, 11, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und Y = Hydroxy oder einen reaktionsfähigen Esterrest
wie Methyl-, Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, Trifluormethyl-sulfonyloxy,
Trifluoracetyloxy> oder Halogen bedeutet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) sind neu.
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Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) erfolgt
nach Vrfahrensvariante e) und die so erhaltene Verbindung (XVI) wird gegebenenfalls
mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid oder Thionylhalogenid zu einer Verbindung
(XVII) umgesetzt, wie in Verfahrensvariante e) angegeben.
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Herstellung der Ausgangsstoffe Zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (11): Die Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel (II), in der A die zur Formel (A), E Methin und X Methansulfonyloxy bedeuten,
sind in der BE-A 837 831, der DE-A 2 804 096 und in J. Med.Chem.
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1979, 22, S. 1003 beschrieben; solche in der E Stickstoff bedeutet,
sind in der EP-A 6711 beschrieben. Die übrigen Verbindungen der Formel (II) können
in Analogie zu den oben zitierten Literaturstellen hergestellt werden.
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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III): Verbindungen
der Formel (III), in denen D die zur Formel (D) angegebenen Bedeutungen hat, können
nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, abhängig von den Bedeutungen für
G und n in Formel CD).
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So werden beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (III)'
in der n und L die zur Formel (D) angegebenen Bedeutungen haben und G' Sauerstoff
oder Schwefel bedeutet,
dadurch hergestellt, daß man zunächst Hydrochinon
oder Thiohydrochinon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) umsetzt,
Hal-(CH2)n-OH (XXI) in der n die zur Formel (D) angegebenen Bedeutungen hat, und
hierbei eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) hergestellt,
in der G' und n die angegebenen Bedeutungen haben.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wie in J.Am.Chem.Soc.1944,66, S.1461 und ibid 1933, 55, S. 1224 angegeben.
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Verbindungen der Formel (XXI) sind käuflich oder können in Analogie
zu Chem. Ber. 1981, 114, S. 2255 hergestellt werden.
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Anschließend wird die so erhaltene Verbindung der allgemeiner Formel
(XXII) mit Thionylchlorid zu einer VerbindQnt der Formel (XXIII) umgesetzt,
in der G' und n die angegebenen Bedeutungen haben.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wie in OH-A 390 943 für die Herstellung von 2-(Chlorethyloxy)-phenol angegeben.
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Schließlich wird die so erhaltene Verbindung der Formel
(XXIII)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) zu (III)' ungesetzt. Die vorstehende
Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie bei Verfahrensvariante
a) zur Umsetzung von (II) mit (III) angegeben.
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Solche Verbindungen der a]lgemelnen Formel (III) in denen G Sulfoxid
oder Sulfon bedeutet, werden hergestellt, in dem man Verbindungen der Forme]. (IIL)',
in denen G' Schwefe] bedeutet, mit H202 oxidiert.
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Die vorstehende Umsetzung erfolgt unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wie in US-A 4 183 927 für die Herstellung von 4-(3-(4-Hydroxy-phenylsulfinyl)-propyl)-morpholin
und dem entsprechenden Sulfon angegeben.
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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV): Die
Herste]lung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der Ar die zur Formel
(I) und X di.e zur Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben> ist in den EP-A
0 050 298 und 0 052 905 beschrieben oder kann in Anabogie zu den oben zitierten
Literaturstellen erfolgen.
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Zur Herste]].ung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII): Verbindungen
der allgemeinen Formel (VII), in der G und n die zur Formel (D) angegebenen Bedeutungen
haben werden hergestellt, indem man das Natrium- oder Kaliumsalz von (XXII) mit
3-Ch]or- oder 3-Brom-1,2-propandiol in abs. Ethanol 24 h am Rückfluß kocht und die
so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit H202 oxidiert.
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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinon Formel (XVIII):
Verbindungen
der allgemeinen Formel (XVIII), in der Ar und E die zur Formel (A) angegebenen Bedeutungen
haben, werden zweckmäßig durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(XIV) mit (VI) hergestellt, sofern sie nicht bekannt sind (vgl. z.B. J. Med. Chem.
1969, 12, S. 78).
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Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls
in Anwesenheit einer Base, in einem Temperaturbereich von -10 bis 100°C. Die verwendeten
Basen und Lösungsmittel sind bei Verfahrensvariante a) angegeben.
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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX): Verbindungen
der allgemeinen Formel (XIX), in der D die zur Formel (D) angegebenen Bedeutungen
hat, werden hergestellt, indem man das Natrium- oder Kaliumsalz von (III) mit 3-Chlor-
oder 3-Brom-propan-1,2-diol in abs. Ethanol 24 h am Rückfluß kocht.
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Die Verbindungen der al)gemeinen Formel (I) weisen ihre wesentlichen
Eigenschaften auch in Form ihrer Salzle auf.
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Zur Herstellung von Säureadditionssalzen kommen all e physiologisch
verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise dje e Halogenwasserstoffsäuren,
wie z.B.
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Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoff-säure, sowie Sa]-petersäure,
ferner Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Bevorzugte organische Säuren sind mono-
und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren wie z.B. Essigsäure, Malei
ei nsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure,
Sorbi nsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren wie z.B. p-Toluoisulfonsäure, Methyl-
und Phenylsulfonsäure sowie 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
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Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise
nach üblichen Salzbildungsmethoden z.B.
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durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel und hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Salpetersäure,
erhalten werden und in bekannter Weise, z B. durch Abfiltrleren, isoliert und gegebenenfalls
durch Waschen oder Umkristallisation mit einem inerten organischen Lösungsmittel
gereinigt werden.
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Aus der allgemeinen Formel (I) ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen zwei asymmetrische Kohlenstoffatomc aufweisen, die sich in 2- und 4-
Stellung des Dioxolanringes befinden. Diese Verbindungen können demnach in Form
verschiedener Stereoisomeren vorliegen.
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Die diastereomeren Racemate (cis- oder trans-Form) der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) können in iiblicher Weise getrennt werden. Geeignete
Methoden sind beispielsweise die selektive Kristallisation und die Chromatographie,
z.B. die Säulenchromatographie.
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Da die stereochemische Konfiguration bereits in den Zwischenprodukten
der allgemeinen bormei (II) bzw. (IV), IX oder XV vorgegeben ist, kann die Trennung
in die cis-und trans-Form bereits auf dieser Stufe erfolgen. Die Trennung ist nach
vorstehend beschriebene r> Methoden leicht möglich. Die cis- und trans-diastereomeren
Racemate können ihrerseits in üblicher Weise in ihre optischen Antipoden cis(+),
cis (-) bzw. trans(+) und trans(-) getrennt werden.
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Die neueii Verbindungen der Formel (I) sind Chemotherapeutika und
besitzen eine dem "Miconazol" oder "Ketoconazol überlegene Verträglichkeit und Wirkung
gegen
Pilzinfektinen. Sie und in vitro sehr gut wirksarn gegen
Hauptilze, wie z.B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophytes
floccosum; Schimmelpilze, wie z.B. Aspergillus niger oder Hefen, wie z.B.
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Candida albicans, C.tropicalis, Torulpsis glabrate und Trichosporon
cutaneum oder Trichomonas vaginalis oder T.fetus oder grampositive und grammnegative
Bakterien.
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Auch in vivo, z.B. bei der experimentellen Nierencandi.-dose der Maus
besitzen die Verbindungen nach oraler oder parenteraler Anwendung einen sehr guten
systemischen Effekt z.B. gegen Candida albicans. Ebenso besteht ein sehr guter Effekt
gegen verschiedene Erreger der Hautmykosen (z.B. Trichophyton mentagrophytes) an
Meerschweinehen nach ora]er, parenteraler oder lokaler Anwendung.
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Als geeignete Anwendungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen
beispielsweise in Frange, Tabletten oder Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Gelees,
Cremes oder Sa]-ben sowie Aerosole i.n Form von Spray.
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Die Anwendungskonzentration für Lösungen, Gelees, Cremes oder Salben
sowie Aerosole in Form von Spray beträgt im allgemeinen zwischen 0,1 - 3 Gewichtsprozenten.
Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen, beispielsweise
in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis 50-200 mg des Wirkstoffes
in Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder Konstituents enthalten.
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Für die lokale Anwendung können z.B. Suspensionen, Lösungen, cless,
Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet werden.
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Für die parenterale Anwendung kommen geeignete Suspensionen oder Lösungen
in Frage in einer Anwendungskonzentratlon zwischen 0,1 - 5 Gewichtsprozenten.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiele für das Herstellverfahren nach Anspruch 2, Verfahrensvariante
a) Beispiel 1 Cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-H-imidazol-1-ylmethyl-4-[4-(4-phenylpiperazin-1-propylthio)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan
und Oxalat a) Herstellung der Base Zu 10 ml 50 %iger Natronlauge, 40 ml Toluol und
0,3 g = 0,9 mmol Tetrabutylammoniumbromid gibt man unter Rühren 3,28 g = 10 mmol
4-[4-Phenylpiperazin-1-propylthio7-phenol und 4,07 g = 10 mmol Cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat
portionsweise zu und kocht anschliePend bei intensiver Rührung 8 Stunden am Rückflu#
versetzt die abgekühlte Mischung mit 30 ml Wasser, trennt die wäprigre Phase ab,
wäscht die organische Phase mit Wasser nach, trocknet über Na2 SO4 und zieht im
Vakuum am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Das Rohprodukt (6,3 g) wird
säulenchromatographisch an Kieselgel (Kieselgel s, Riedel-de Haen) mit einer Mischung
aus Methylenchlorid: Ethanol, 10 : 1 als Laufmittel gereinigt, oder wird direkt,
wie nachstehend beschrieben, zur Salzbildung verwendet. Man erhält 5,1 g (80 fo
d.l'h.) als hochviskoses, nicht kristallines Oel.
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Analyse: C33H36Cl2N4O3S MG: 639,65 ber.: C 61,97 %; H 5,67 %; N 8,76
s0 gef.: C 62,0 %; H 5,5 %; N 8,4 % Bei gleicher Arbeitsweise kann auch Benzol und
Xylol bei 100 OC als Lösungsmittel verwendet werden.
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b) Fällung des Oxalates: Zur Lösung von 5,1 g = 8 mmol des vorstehend
beschriebenen Oels in 20 ml heißem Ethanol gibt man 0,72 g = 8 mmol Oxalsäure, kocht
auf und saugt in der Kälte das ausgefallene Salz ab. Man erhält 5,2 g (90 % d.Th.)
vom Fp. l80 - 181 °C, Cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-H-imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(4-phenylpiperazin-1-propylthio)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan,
als Oxalat.
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Analyse: C35H38Cl2N4O7S MG: 729,69 ber.: C 57,61 %; H 5,25 ; N 7,68
% gef.: C 57,6 ß; H 5,0 %; N 7,4 % Beispiel 2 Cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-4-[4-(4-phenylpiperazin-1-ylethyloxy)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan
Zur Suspension aus 0,3 g = 10 mmol NaH (80 %ige Oeldispersion) in 20 ml absolutem
Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen 2,98 g = 10 mmol 4-Z4-Phenylpiperazin-1-ethoxy]-phenol
portionsweise so zu, daß die Temperatur 20 °C nicht übersteigt, rührt nach bis die
Wasserstoffentwicklung beendet i.st, gibt anschließend 4,08 g = 10 mmol Ois2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat
zu und rührt 8 Stunden be2 80 °C. Nach
dem Abkühlen wird das Lösungsmittel
im Oelpumpenvakuum am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in 100 ml Wasser
aufgenommen, zweimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridphasen
mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand (6,1 g) wird säulenchromatographisch gereinigt wie in Beispiel 1 beschrieben
und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,1 g (52 % d.Th.) vom Fp.: 123-125
°C.
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Analyse: C31H33Cl2N5O4 MG: 610,55 ber.: C 60,99 %; ; 5,45 ; N 11,47%
gef.: C 61, I H 5,5 %; N 11,3 % Bei gleicher Arbeitsweise wie vorstehend beschrieben
können auch Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Acetonitril
oder Tetrahydrofuran, sowie Gemische dieser Lösungsmittel mit z.B. Dioxan, Dimethoxyethan
oder Toluol verwendet werden.
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Beispiel 3 gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung äquivalenter
Mengen der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (iii) können
die folgenden, in Tabelle 1 aufgeführten, Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
hergestellt werden, wobei ihre Salze gemäß Beispiel 1 b) hergestellt werden.
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Tabelle 1
a) Cis- und Trans bezieht sich auf den Azolylmethyl-Rest und den Phenoxy-Rest in
der 2- bzw. 4-Stellung des Dioxolanringes
| Verbdgs. E Ar G n L 2.4-b) Base oder Fp.:[°C] |
| Mr. Isomere Salz |
| 3.1 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-H cis Base |
| 3.2 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH3 cis Base 118-119 |
| 3.3 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-(CH2)7-CH3 cis Base |
| 3.4 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-CH=CH2 cis Base |
| 3.5 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-# cis Base 117-118 |
| 3.6 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH3 cis Base 96- 98 |
| Verbdgs.- E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Isomere Salz |
| 3.7 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-#-C(CH3)3 cis base |
| 3.8 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-#-#-Cl cis base |
| 3.9 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -# cis base 107-110 |
| 3.10 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-# cis base |
| 3.11 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-# cis base |
| 3.12 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-# cis base |
| 3.13 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-# cis base |
| Verbdgs. E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Isomere Salz |
| 3.14 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base Oel |
| 3.15 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-# cis Base |
| 3.16 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -# cis Base |
| 3.17 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-# cis Base |
| 3.18 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-# cis Base |
| 3.19 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-# cis Base |
| Verbdgs.- E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Isomere Salz |
| 3.20 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base 126-127 |
| 3.21 CH 2,4-Cl2C6H3 S 2 # cis Base |
| 3.22 CH 2,4-Cl2C6H3 SO 2 # cis Base 107-110 |
| 3.23 N 2,4-Cl2C6H3 S 2 # cis Base |
| 3.24 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-OCH3 cis Base Wachs |
| 3.25 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base Harz |
| Verbdgs.- E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Isomere Salz |
| 3.26 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-O-(CH2)3-CH3 cis Base Wachs |
| 3.27 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-S-CH3 cis Base |
| 3.28 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-S-(CH2)3-CH3 cis Base |
| 3.29 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH3 cis Base 104-105 |
| 3.30 N 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-OCH3 cis Base |
| 3.31 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-Cl cis Base Harz |
| 3.32 N 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-Cl cis Base |
| 3.33 CH 2,4-Cl2C6H3 S 2 -#-Cl cis Base |
| 3.35 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -# cis Base Harz |
| Verbdgs.- E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Salz |
| 3.36 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-C(CH3)3 cis Base 111-112 |
| 3.37 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-F cis Base Harz |
| 3.38 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-NO2 cis Base |
| 3.39 CH 4-ClC6H4 O 2 -# cis Base |
| 3.40 CH 4-ClC6H4 O 2 -#-Cl cis Base |
| 3.41 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-# cis Base 125-128 |
| 3.42 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-#-Cl cis Base Harz |
| 3.43 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -#-CH2-#-Cl cis Base Harz |
| 3.44 CH 2,4-Cl2C6H3 O 3 -# cis Oxalat 183-185 |
| 3.45 N 2,4-Cl2C6H3 O 3 -# cis Base |
| Verbdgs.- E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Isomere Salz |
| 3.46 CH 2,4-Cl2C6H3 O 5 # cis Base |
| 3.47 CH 2,4-Cl2C6H3 O 6 # cis Oxalat 110-112 |
| 3.48 CH 2,4-Cl2C6H3 S 6 # cis Oxalat 132-134 |
| 3.49 CH 2,4-Cl2C6H3 SO 6 # cis |
| 3.50 CH 2,4-Cl2C6H3 O 9 # cis |
| 3.51 CH 2,4-Cl2C6H3 O 10 # cis Base 80- 81 |
| 3.52 CH 2,4-Cl2C6H3 S 10 # cis Oxalat 129-131 |
| 3.53 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -N(CH3)2 cis Base 65 |
| Verbdgs.- E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Isomere Salz |
| 3.54 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -N(C2H5)2 cis Base Oel |
| 3.55 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -N(-CH2-CH=CH2)2 cis Base Oel |
| 3.56 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -NH-(CH2)7-CH3 cis Base Oel |
| 3.57 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -N-#-Cl cis Base Oel |
| | |
| CH3 |
| 3.58 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -N-#-Cl cis Base Oel |
| | |
| C2H5 |
| 3.59 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 -N-CH2-# cis Base Oel |
| | |
| CH3 |
| 3.60 CH 2,4-Cl2C6H3 S 2 -N(C2H5)2 cis Base Oel |
| Verbdgs.- E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Isomere Salz |
| 3.61 CH 2,4-Cl2C6H3 S 2 # cis Base Oel |
| 3.62 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base Oel |
| 3.63 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base Oel |
| 3.64 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base Oel |
| 3.65 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base Oel |
| Verbdgs.- E Ar G n L 2,4- b) Base oder Fp.:[°C] |
| Nr. Isomere Salz |
| 3.66 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base Oel |
| 3.67 CH 2,4-Cl2C6H3 O 2 # cis Base Oel |
| 3.68 CH 2,4-Cl2C6H3 SO2 6 # cis Base |
Beispiel 4 Cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-H-imidazol-l-ylmethyl-4-/4-(pyrrolidin-1-ethyloxy)-phenoxymethyl7-1,3-dioxolan
Zu einer frisch hergestellten Alkoholatlösung aus 0,23 g = 10 mmol Na in 20 ml absolutem
Ethanol tropft man unter Rühren bei 20 °C die Lösung von 2,1 g = 10 mmol 4-(Pyrrolidin-1-ylethyloxy)-phenol
in 10 ml absolutem Ethanol, rührt 10 Minuten nach, gibt 4,07 g = 10 mmol Cis-2 (2,4-Dichlorphcnyl
)-2-( 1-H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat portionsweise
zu und kocht anschließend 8 Stunden am Rückfluß.
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Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer abgezogen
und der Rückstand wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet und aus Essigsäureethylester
umkristallisiert. Man erhält 3,4 g (65 d.Th.) vom Fp.: 113 00.
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Analyse: C26H29Cl2N2O4 NG: 518,44 ber.: C 60,24 ; H 5,64 %; N 8,11
% gef.: C 60,1 fJ; H 5,6 %; N 8,0 % Beispiele für das Herstellverfahren nach Anspruch
2, Verfahrensvariante b) Beispiel 5 a) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (V):
Cis-2-Brommethyl-2-(2,4-dochlorphenyl)-4-[4-(piperidin-1-ylethyloxy)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan
Zur Suspension aus 0,6 g = 20 mmol Natriumhydrid (80 %ige Oeldispersion) in 30 ml
absolutem Dimethylacetamid gibt man unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad 4,43
g = 20 mmol 4-(Piperidin-l-ylethyloxy) phenol (Verbindung der Formel (III)) portionsweise
so zu, daß die Temperatur 20 °C nicht übersteigt. Man rührt bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung
nach und trägt anschließend 8,4 g = 20 mmol Cis-2-Brommethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat
(Verbindung der Formel (IV)) portionsweise ein, rührt 7 Stunden bei 60 °C nach und
arbeitet auf, wie in Beispiel 2 angegeben. Man erhält 7,6 g (70 % d.Th.> als
hochviskoses, nicht kristallines Oel.
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Analyse: C24H28Cl2BrNO MG: 545,31 ber.: C 52,86 ; H 5,18 %; N 2,57
% gef.: C 52,7 ; H 5,0 hat 2,4 o/o b) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I): Cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-H-imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(piporidin-1-ylethyloxy)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan
Zur Suspension aus 0,3 g = 10 mmol Natriumhydrid (80 Voige Ocldispersion in 20 ml
Dimethylacetamid gibt man unter Rühren und Kühlen bei 20 °C 0,68 g = 10 mmol Imidazol,
tropft danach die Lösung von 5t45 g = 10 mmol
der Verbindung aus
Beispiel 5 a in 10 ml Dimethylacetamid zu, gibt 0,33 g = 2 mmol Kaliumjodid zu,
kocht anschliepend 24 Stunden am Rückfluß und arbeitet auf wie in Beispiel 2 angegeben.
Man erhält 2,6 g (50 C/o' d.Th.) Rückstand, der beim Stehen kristallisiert.
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Fp.: 115 °C (aus Essigsäureethylester).
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Analyse: C27H31Cl2N3O4 MG: 532,47 ber.: C 60,90 ; H 5,87 %; N 7,89
ffi gef.: C 60,8 %; H 5,9 %; N 7,8 % Beispiel 6 Durchführung von Beispiel 5 a und
b als Eintopfreaktion: Zunächst werden 4,42 g 4-Piperidin-l-yi cehoxyphenoL und
8,4 g Cis-2-Brommethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat,
wie in Beispiel 5 a beschrieben, bei 60 °C umgesetzt. Anschliepend läßt man die
Reaktionsmischung auf 20 °C abkühlen, gibt 0,6 g = 20 mmol Natriumhydrid (80 %ige
Oeldispersion), 0,33 g = 2 mmol Kaliumjodid und 1,36 g = 20 mmol Imidazol zu, rührt
nach bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist, kocht 24 Stunden am Rückfluß und
arbeitet auf wie in Beispiel 2 angegeben. Man erhält 3,7 g (35 % d.Th.) vom Fp.:
115 CC, identisch mit der Substanz aus Beispiel 5 b.
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Beispiel für das Herstellverfahren nach Anspruch 2, Verfahrensvariante
c) .
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Beispiel 7 a) Herstellulg einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IX): 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(4-hydroxyethyloxyphenoxy-methyl)-1,3-dioxolan
Die Lösung von 18,9 g = 0,1 mol 2,4-Dichloracetophenon, 22,8 g = 0,1 mol l-(4-Hydroxyethyloxyphenoxy)-propan-2,3-diol
(Verbindung der Formel (VII) und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzol und
4p ml n-Butanol wird 24 Stunden am Wasserabscheider gckoçht. Die abgekühlte Lösung
wird mit 50 ml 2 n Natronlauge geschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer abgezogen. Der
Rückstand (38 g) wird mit CH2Cla über Kieselgel filtriert, wobei geringe Mengen
2,4-Dichloracetophenon als Vorlauf verworfen werden und das Propan-2,3-diol vom
Kieselgel adsorbiert wird. Man erhält 34 g farbloses Oel (85 % d.Th.).
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Analyse: C19H20Cl2O5 MG: 399,27 ber.: C 57,16 %; H 5,05 j?o gef,:
C 57,2 %; H 4,9 %
b) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
-Formel (X): 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(4--chlorethyloxyphenoxymethyl)-1,3-dioxolan
Zu 34 g = 85 mmol der Verbindung aus Beispiel 7 a und 6,72 g = 85 minol Pyridin
tropft man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschlup bei 10 °C 11,06 g = 93 mmol Thionylchlorid,
läßt auf 20 °C aufwärmen, rührt 30 Min.
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bei 20 °C und anschließend 1 Stunde bei 100 °C Innentemperatur. Nach
dem Abkühlen gibt man 100 ml CH2Cl2 zu, rührt die Lösung mit 50 ml 2 n Natronlauge
aus und arbeitet auf wie in Beispiel 7 a angegeben. Man erhält 28,4 g (80 % d.Th.Y
als farbloses Oel.
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Analyse: C19H19Cl3O4 MG: 417,72 ber.: C 54,63 %; H 4,58 %; Cl 25,46
% gef.: C 54,4 ; H 4,5 %; Cl 25,2 ffi Auf dieser Stufe ist eine Trennung der cis-transisomeren
Dioxolane säulenchromatographisch an Kieselgel mit CH2C12 möglich.
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c) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI): 2-Brommethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-chlorethyloxy-phenoxymethyl)-1,3-dioxolan
Zur Lösung von 25,06 g = 60 mmcl der Verbindung aus Beispiel 7 b in 50 ml absolutem
CCl4 tropft man unter Rühren 10,6 g = 63 mmol Br2, wobei die ersten Tropfen bei
50 °C zugetropft werden, bis die Bromierung erfolgt, das restliche Brom wird bei
25 CO zugetropft. Anschließend rührt man bei 25 CO 1 Stunde nach, zieht im Vakuum
am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 100 ml CH2C12
auf, schüttelt mit 30 ml 2 n Natronlauge aus und arbeitet auf wie in Beispiel 7
a angegeben. Man erhält 26,8 g (90 % d.Th.) als farbloses Oel.
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Analyse: C19H18BrCl3O4 MG: 496,62 ber.: C 45,95 %; H 3,65 % gef.:
C 45,8 %; H 3,5 % d) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII):
2-Brommethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-[4-(4-phenylpiperazin-1-ylethyloxy)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan
FDie Suspension aus 24,8 g = 50 mmol der Verbindung aus Beispiel 7 c, 8,11 g = 50
mmol Phenylpiperazin (Verbindung der Formel (XII) und 7,6 g = 55 mmol
KzCOs
in 40 ml Dimethylformamid wird 8 h bei 80 °C gerührt und aufgearbeitet wie in Beispiel
2 angegeben. Der Rückstand (33 g) wird an Kieselgel zunächst mit CH2Cl2 und dann
mit CH2Cl2:EtOH=20 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhält 15,6 g (50 ffi d.Th.)
schwach gelbes, zähflüssiges Oel.
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Analyse: C29H31BrCl2N2O4 MG: 622,37 ber.: C 55,96 %; H 5,02 %; N
4,5 % gef.: C 56,0 ffi 4,8 %; N 4,2 % e) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (1): Cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-H-imidazol-1-ylmethyl) 4-[4-(4-phenylpiperazin-1-ylethyloxy)-phenoxymethyl]
1,3-dioxolan Zur Suspension aus 0,6 g = 20 mmol NaH (80 %ige Oeldispersion) in 20
ml absolutem Dimethylacetamid tragt man unter Rühren und Kühlen bei 20 °C 4,08 g
= 60 mmol Imidazol portionsweise ein, tropft anschließend die Lösung von 12,45 g
= 20 mmol der Verbindung aus Beispiel 7 d in 10 ml absolutem Dimethylacetamid zu,
rührt 24 h bei 1.60 °C und arbeitet auf wie in Beispiel 2 angegeben. Der harzartiGe
Rückstand (7.9 g) wird in 20 ml Essigester gelöst, der entstandene Niederschlag
abgeseugt. Man erhält 6,5 g vom Fp.: 95 - 100 °C. Nach zweimaligem Umkristallisi@r@n
aus CH3OH erhält man 4,5 g (38 % d.Th.) vom
Fp.: 126 - 127 °C.
Die Substanz ist identisch mit der aus Beispiel 3, Tabelle 1, Nr. 3.20.
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Beispiel für das Herstellverfahren nach Anspruch 2, Verfahrensvariante
d); Beispiel 8 a) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV): 2-Brommethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-hydroxyethyloxy-phenoxymethyl)-1,3-dioxolan
Die Lösung von 22,8 g = 0,1 mol l-(4-Hydroxyethyloxy phenoxy)-propan-2,3-diol (Verbindung
der Formel VII), 26,8 g = 0,1 mol 2,4-Dichlorphenacylbromid (Verbindung der Formel
(XIV) und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Benzol und 50 ml n-Butanol kocht man
24 h am Wasserabscheider und arbeitet auf, wie in Beispiel 7a angegeben.
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Man erhält 40,16 g (84 O/o d.Th.) farbloses, zähes 0el.
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Analyse: C19H19BrCl2O5 MG: 478,18 ber.: C 47,73 %; H 4,01 % gef.:
C 47,6 ; H 4,0 %
a, a) GemäP Beispiel 8 a), jedoch unter Verwendung
äquivalenter Mengen der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
und (XIV) werden die folgenden, in Tabelle 2 aufgeführten, Verbindungen der allgemeinen
Formel (XV) hergestellt:
| Verbdgs.- Ar G n Fp.:[°C] |
| Nr. |
| 8 a,a.1 2,4-Cl2C6H3 S 2 |
| 8 a,a.2 4-Cl-C6H4 O 2 |
| 8 a,a.3 2,4-Cl2C6H3 O 3 |
| 8 a,a.4 2,4-Cl2C6H3 O 6 |
| 8 a,a.6 2,4-Cl2C6H3 O 10 |
| 8 a,a.7 2,4-Cl2C6H3 S 10 |
b) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI: 2-Brommethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-chlorethyloxy-phenoxymethyl)-1,3-dioxolan
Zur Lösung von 3,25' g ~ 80 mmol der Verbindung aus Beispiel 8 a in 150 ml absolutem
Methylenchlorid und 6,96 g = 88 mmol Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen
bei 0 - 5 CO 10,47 g = 88 mmol Thionylchlorid, läßt auf 20 CO aufwärmen, rührt 1
h nach und kocht anschließend am Rückfluß, bis die SO2-Entwicklung beendet ist (ca.
6 h). Nach dem Abkühlen arbeitet man auf wie in Beispiel 7 b angegeben.
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Man erhält 27,8 g (70 % d.Th.) als farbloses Oel.
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Die Substanz ist identisch mit der aus Beispiel 7 c und kann zur
Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) und schlieplich (I) verwendet
werden, wie in Beispiel 7 d und e angegeben.
-
Beispiele für das Herstellverfahren nach Anspruch 2, Verfahrensvariante
e) Beispiel 9 a) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI): Cis-2-(2,4~Dichlorphenyl.)-2~
imidazol-l-ylmethyl)-4-( 4-hydroxyethyloxy-phenoxymethyl)-1,3-dioxolan Die Lösung
von 9,56 g = 20 mmol der Verbindung aus Beispiel 8a (XV) und 4,76 g = 70 mmol Imidazol
in 25 ml Dimethylacetamid wird 24 h bei 165 °C gerührt und
aufgearbeitet
wie in Beispiel 2 angegeben. Der Rückstand (7 g) wird in 15 ml Essigsäureethylester
gelöst, abgekühlt und abgesaugt. Man erhält 6 g vom Fp.: 115 - 118 CC. Nach Umkristallisation
aus CH3OH sind es 4,2 g (45 70 d.Th.) vom Fp.: 128 -130 °C.
-
Analyse: C22H22Cl2N2O5 MG: 465,34 ber.: C 56,79 ; H 4,7'7 %; N 6,02
% gef.: C 56,8 ; K 4,7 %; N 6,0 % a,a) Gemäß Beispiel 9 a, jedoch unter Verwendung
entsprechender Mengen von Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und dem dreieinhalbfachen
Äquivalent an Imidazol werden die folgenden, in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen
der allgemeinen Formel (XVI) hergestellt.
-
Tabelle 3
| Verbdgs.- Ar G n Fp.:[°C] |
| Nr. |
| 9 a,a.1 2,4-Cl2C6H3 S 2 |
| 9 a,a.2 4-ClC6H4 O 2 |
| 9 a,a.3 2,4-Cl2C6H3 O 3 |
| 9 a,a.4 2,4-Cl2C6H3 O 6 |
| 9 a,a.5 2,4-Cl2C6H3 O 9 |
| 9 a,a.6 2,4-Cl2C6H3 O 10 102-103 |
| 9 a,a.7 2,4-Cl2C6H3 S 10 |
| 9 a,a.8 2,4-Cl2C6H3 S 6 109-110 |
b) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII):
Cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-H-imidazol-1-ylmethyl)-4-[4-(methansulfonyloxyethyloxy)-phenoxymethy17-l,
3-dioxolan Zur Lösung von 4,65 g = 10 mmol der Verbindung aus Beispiel 9 a ((XVI))
in 25 ml absolutem Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen bei - 5 °C 1,31 g
= 11 mmol Methansulfochlorid, läßt auf 25 °C aufwärmen und 1.5 Stunden stehen. Man
zieht im Vakuum am Rotationsverdampfer bei 40 DC Badtemperatur das Lösungsmittel
ab, nimmt in 50 ml CH2C12 auf, schüttelt dreimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat
und zieht im Vakuum das Lösungsmittel ab. Man erhalt 5,2 g (95 % d.Th.) zähflüssiges
Oel, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung (Beispiel 9 c), verwendet
wird. Zur Analyse wurde eine Probe an Kieselgel mit CH2C12 : EtOH = 20 : 1 als Laufmittel
gereinigt.
-
Analyse: C23H24Cl2N2O7S MG: 543,43 ber. C 50,84 ; H 4,45 %; N 5,15
% gef.: C 50,6 %; H 4,4 %; N 5,0 %
b,b) Gemäß Beispiel 9 b, jedoch
unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Verbindungen der allgemeinen
Formel (XIV) und entsprechender Sulfochloride werden die folgenden, in Tabelle 4
aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) hergestellt.
-
Tabelle 4
| Verbdgs.- Ar G n X Fp.: |
| Nr. [°C] |
| 9 b,b.l 2,4-C12C6H5 0 2 -O-SO2-C6H6 |
| 9 b,b.2 2,4-Cl2C6H3 S 2 -O-SO2-CH3 |
| 9 b,b.3 2,4-Cl2C6H3 O 3 -O-SO2-CH3 |
| 9 b,b.4 2,4-Cl2C6H3 O 6 -O-SO2-CH3 |
| 9 b,b.5 2,4-Cl2C6H3 O 10 -O-SO2-CH3 |
| 9 b,b.6 2,4-Cl2C6H3 S 10 -O-SO2-CH3 |
c) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I): Die
Lösung von 5,43 g = 10 mmol der Verbindung aus Beispiel 9 b und 3,05 g = 35 mmol
Morpholin in 20 ml DMF wird 8 h bei 80 DC gerührt und aufgearbeitet wie in Beispiel
2 angegeben. Man erhält 2,7 g (50 % d.Th.) vom Fp.: 136 °C aus Essigsäureethylester.
-
Analyse: C26H29Cl2N3O5 MG: 534,44 ber.: C 58,43 %; H 5,47 %; N 7,86
% gef.: C 58,4 %; H 5,5 %; N 7,8 % Beispiele für das Herstellverfahren nach Anspruch
2, Verfahrensvariante f) Beispiel 10 Cis-2-(2,4-Dichlorphellyl)-2-tl-H-imidazol~l-ylmethyl)-4-[4-(4-phenylpiperazin-1-ylethyloxy)-phenoxymethyl]-193"dioxolan
Die Lösung von 5,1 g = 20 mmol 1-(2,4-Dichlorbenzoylmet,hyl)-imidazol (Verbindung
der Formel (XVIII)), 7,42 g = 20 mmol 1-[4-(4-Phenylpiperazin-1-ylethyloxy) phenoxy]-propan-2,3-diol
und 0,2 g p-Toluolsulfonsaure werden in 30 ml Xylol 144 Stunden am Wasserabscheider
gekocht. Nach dem Abkühlen wäscht man mit 30 ml 2 n Natronlauge, trocknet über Na2SO4
und zieht im Vakuum
am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand (12,3 g) wird säulenchromatographiert wie in Beispiel 1 angegeben.
Nach dreimaligem Umristallisieren aus Essigsäureethylester erhält man 2,2 g (18
d.Th.) vom Fp.: 124 - 126 °C. Die Verbindung ist identisch mit der aus Beispiel
3, Tabelle 1, Nr. 3.20.
-
Herstellung der Ausgangsstoffe Zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (III) Beispiel 11 4-(4-Phenylpiporazin-1-ylethyloxy)-phenol Die
Lösung von 17,26 g = 0,1 mol 4-(Chlorethyloxy)-phenol (Verbindung der Formel (XXIII)),
17,82 = 0,11 mol Phenylpiperazin (Verbindung der Formel (XII)) in 40 ml Dimethylformamid
wird 6 Stunden bei 100 °C gerührt, in die abgekühlte Lösung werden 15,2 g = 0,11
mol K2CO5 eingetragen und weitere 8 h bei 100 °C gerührt. Die heiße Mischung wird
mit 100 ml Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und aus OH3 OH umkristallisiert.
Man erhält 20 g (67 % d.Th.) vom Fp.: 143 - 144 °C.
-
Beispiel 12 Gemäß Beispiel 11, Jedoch unter Verwendung entsprechender
Mengen von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) und (XII) werden die folgenden,
in Tabelle 5 aufgeführten, Verbindungen der allgemeinen Formel (III) hergestellt.
-
Tabelle 5
| I- I |
| Ver- G n L Fp.: zugangs- |
| bdgs.- . / oc7 produkt |
| zu L ~r Bei- |
| spiel |
| Am |
| 12.1 S 3 -N NX 185 1 a ) |
| 12.2 0 2 -N N-CII, 2 HC1 226- 3.2 |
| 228 |
| Am |
| 12.3 0 2 -N N- ( CII2 57 -CH5 3.3 |
| Am |
| 12 . 4 O 2 ~NuN-CH2CT'I2 107- 5.5 |
| 109 |
| r\ R |
| 12.5 0 2 -N N-C-CHs 128 3.6 |
| Am O |
| 12.6 0 2 -N N 143- 3.9 |
| 145 |
| Am OCH3 |
| 12.7 0 2 -N N 0-OCH3 156- 3.14 |
| 0CH5 159 |
| 12 . 8 O 2 N-CJi1 |
| 12.8 i 0 2 Am 2 3.16 |
| 5 |
| 12.9 5 S 2 N 3 1 3.21 |
Tabelle 5 (Fortsetzung)
| - - - |
| Ver- G n L Fp.: Pasgans- |
| bds.- Loc7 prorlul;t 1 |
| Nr. zu Bei- |
| spiel |
| 12.10 0 2 N))-0CH5 |
| 12.11 0 2 -N 148 3.25 |
| II 148 |
| 12.12 0 2 -N N%\C-CH 125- 3.29 |
| 127 |
| 12.13 0 2 -NQ -01 153- 3.31 |
| 155 |
| F3 |
| 12.14 a 2 -N N-Q 130- 3.35 |
| 133 |
| 12 e 15 0 2 -N N0-C(CH5 )3 171- 3.36 |
| 173 |
| 12.16 0 2 -N N -F 3. 37 |
| /m |
| 12.17 0 2 -N N-CIS2 e 128- 3. 41 |
| 130 |
| m\ |
| 12.18 | 0 1 2 | N -C 124 )-C1 N-CH20-Cl 131- 3.42 |
| 132 |
| 12.19 O 2 -N N-CII2 N-CI, 3. 43 |
Tabelle 5 (Fortsetzung)
| - ts - - |
| Ver- G n L Fp,: nusgangs- |
| Nr. zu Bei- |
| spiel |
| 12.20 0 3 -N N- 157- 3.44 |
| 158 |
| 12.21 O 6 -Nm'N 148- 3.47 |
| 150 |
| 12.22 S 6 -Xff N- 131- 3.48 |
| 132 |
| 12.23 so 6 -IT N 3.49 |
| 12.24 0 10 -N Nt 102- 5. 51 |
| 105 |
| 12.25 5 10 Ni-ö 102- 3.52 |
| 103 |
| 12. 6 O 2 -N(0H5)2 108 3 . 3.53 |
| 12.27 O 2 -N(02H5)2 83 3.54 |
| 12.28 0 2 zNEI-(CH2 )V-CH3 63- 3.56 |
| 65 |
| 12.29 0 2 -N-CII2 zu Oel 3. 59 |
| OH3 |
| 12.30 S 2 -N(O2H)2 Oel 3.60 |
| 12.31 S 2 - 5) 112 3.61 |
| C15 |
| 12 0 2 -N O 2 1-101 128- 3.62 |
| CH5 |
| - 1 129 |
Tabelle 5 (Fortsetzung)
| - - m |
| Ver- G n L Fp.: Ausgangs- |
| u . - Zõc7 |
| bdg tDC7 produkt |
| - spiel |
| 12.33 0 2 tX Oel 3.67 |
| n |
| 12.34 So2 6 -N 3.68 |
| 12.35 0 2"3 113 4 |
| 12.36 0 2 -ND 115 5 a |
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII):
Beispiel 13 1-(4-Hydroxyethyloxy-phenoxy)-propan-2,3-diol Zu einer frisch hergestellten
Alkoholatlösung aus 1,15 g = 50 mmol a in 50 ml absolutem Ethanol gibt man 7,71
g = 50 mmol 4-(Hydroxyethyloxy)-phenol (Verbindung der Formel (XXII)) portionsweise
zu, erwärmt bis zur klaren Lösung, tropft die Lösung von 5,53 g = 50 mmol 1-Chlorpropan-2,
3-diol in 10 ml absolutem Ethanol zu und kocht anschlicßend 16 Stunden am Rückfluß,
filtriert NaCl ab und zieht im Vakuum am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab.
Der wasser lösliche Feststoff wird mit Essigsäureethylester gewaschen. Man erhält
8,5 g (75 % d.Th. ) vom Fp.: 86 - 88 DC.
-
Beispiel 14 Gemäß Beispiel 13, jedoch unter Verwendung äquivalenter
Mengen von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) und l-Chlorpropan-2,3-diol
werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) hergestellt: 1-(4-Hydroxyethylthio-phenoxy)-propan-2,3-diol
1-(4-Hydroxypropyloxy-phenoxy)-propan-2,5-diol 1-(4-Hydroxyhexyloxy-phenoxy)-propan-2,3-diol
1-(4-Hydroxydecyloxy-phenoxy)-propan-2,3-diol
vom Fp.: 100 - 102 DC 1-(4-Hydroxydecylthio-phenoxy)-propan-2,3-diol vom Fp.: 99
- 101 CO Zur llerstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX): Beispiel
15 1-[4-(4-Phenylpiperazin-1-ylethyloxy)-phenoxy]-propan-2,3-diol Gemaß Beispiel
13 werden 14,9 g = 50 mmol 4-(4-Phenylpiperazin-1-ylethyloxy)-phenol mit 5,53 g
= 50 mmol 1-Chlorpropan-2,3-diol ungesetzt und aufgearbeitet.
-
Man erhält 9,3 g (0 d.Th.) vom Fp.: 74 - 77 DC