DE3408347A1 - Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten, dabei eingesetzte zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten, dabei eingesetzte zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZ^BAgHg / η
DR. ING. WOLFRAM BUNTE
REITETÖTTER. KINZEBACH * PARTNER
POSTFACH 78Ο. D-BOOO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF:
RE
TELEFON: (OBS) 2 71 08 83
CABLES: PATMONDIAL. MÜNCHEN
München, 7. März 1984
OURREF: M/2 5 024
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue, New York 10154 U.S.A.
Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten,
dabei eingesetzte Zwischenprodukte und
Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten, dabei eingesetzte Zwischenprodukte
und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte. Die erfindungsgemäß hergestellten Carbapenem-Derivate
besitzen in 2-Stellung einen Substituenten der Formel
-S-A-R14
worin A einen Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder Cg-^-
Alkylenrest bedeutet, der gewUnschtenfalls durch eine
oder mehrere C1, /-Alkylgruppen substituiert ist, und
14
R einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet,der ein quaternisiertes Stickstoffatom enthält und über ein quaternäres Stickstoffatom an A gebunden ist.
R einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet,der ein quaternisiertes Stickstoffatom enthält und über ein quaternäres Stickstoffatom an A gebunden ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Carbapenem-Derivate sind in den US-Patentanmeldungen Serial Nr. 366 910, 471 379 und 389 652 beschrieben
(Erfinder: Choung U.Kim und Peter F. Misco Jr.). Auf die gesamte Offenbarung jeder dieser Anmeldungen wird
hiermit Bezug genommen.
Die US-Anmeldung 366 910 und deren Fortsetzungsanmeldung, Serial Nr. 471 379, die der DE-OS 3 312 533 entspricht,
beschreibt die Herstellung von Carbapenem-Antibiotika der Formel
S—A R" j f ^f
COOR2
-Ό
worin
R ein Wasserstoffatorn bedeutet und
R ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und unsubstituierte Reste steht:
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 !0 bis 10 Kohlenstoffatomen j eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den
Alkyleinheiten; eine Fhenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl-
und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Fhenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil
- 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-,
Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe,
wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter
1 "bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen
ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweisen;
wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste eine der folgenden Gruppen bedeuten:
eine C^g-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls
durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist,
ein Halogenatom,
0 0 NR3
-OR3, -OCNR3R4, -CNR3R4, -NR3R4, -V ,
V3R4
00
-SO2NR3R4, -NHCNR3R4, R3CNR4-, -CO2R3 , =0,
0 0 0
-OCR5, -SR5, -SRy, -SRy , -CN, -N,, -OSOxR5,
8 3 3 -OSO2R3, -NR3SO2R4, -NR3C=NR4, -NR3CO2R4 oder
-NO2,
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen
■χ Λ
R^ und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom;
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-
und Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrlng und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe,
worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-
und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen
Einheiten aus 1 bis 4. Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten
heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oder
■χ λ
R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen
Ring bilden;
1Ar wie die Gruppe R^ definiert ist, jedoch kein
Wasserstoffatom bedeuten kann;
oder worin
1 8
R und R zusammen einen Cg *Q-Alkyliden- oder
durch eine Hydroxygruppe substituiertenCg^Q-Alkylidenrest
bedeuten;
A eine Cyclopentylene-, Cyclohexylen- oder eine C2_6~Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls
durch eine oder mehrere C._4-Alkylgruppen substituiert ist;
R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung
oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls R ein
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ©in Gegenanion vorhanden ist, und
der Rest der Formel
-O
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi-
oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im
Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet
wird;
und deren pharmazeutisoh verträgliche Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das im folgenden Reaktionsschema wiedergegeben
ist:
R8 H
■° Diphenylchlorphosphat
2 ' COOR
III
R8 H
-OP(OCgH5)2 HS-A-OH
COOR'
IV A = Alkylen oder C5-C6-Cycloalkylen
'S-A-OH
Methansulfonylchlorid
COOR
VI
R8 H
,S-A-I
N.
II
R8 H
N.
S-A-N 'COOR2 '
I1A
-45 -
Gegenanion)
J.
S-A-N )
COOR2
IA
Die US-Anmeldung 389 652 und die Fortsetzungsanmeldung 499 690 beschreiben die Herstellung von Carbapenem-Antibiotika
der allgemeinen Formel IB
ρ8 Η
10 15
25
COOR'
worin R8, R1, R
IB
k
R und R
R und R
die zuvor angegebenen Bedeu-
tungen besitzen;
R^ ausgewählt ist aus folgenden substituierten
und unsubstituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und
Cycloalkylalkyl jnit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring
und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten;
Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische
Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl,
Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl,
worin die Heteroatome oder das Heteroatom in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-,
Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten
verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
wobei die obengenannten R^»Reste gewünschtenfalls
durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
einem C^g-Alkylrest, der gewünschtenfalls durch
Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl substituiert ist;
3Λ083Α7
Fluor, Chlor oder Brom;
-OR3} -OCO2R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO2R3;
-Oxo; -NR3R4; R3CONR4-; -NR3CO2R4;
0 -NR3CONR3R4; -NR3SO2R4; -SR3; -S-R9;
-S-R9 ; -SO3R3J -CO2R3; -CONR3R4; -CN; oder
einem Phenylrest, der gewünschtenfalls substi tuiert ist durch: 1-3-Fluor, Chlor, Brom, C^g-Alkyl,
-OR3, -NR3R4, -SO,R3, -CO9R3 oder -CONR3R4, wobei R3,
4 Q DC c
R und R^ in diesen Substituenten R^ die oben angege-
benen Bedeutungen besitzen;
oder worin Rr eine
C1_^-Alkylengruppe bedeuten kann, die mit dem Ring:
oder worin Rr eine
C1_^-Alkylengruppe bedeuten kann, die mit dem Ring:
oder worin Rr eine divalente Phenylen- oder
so verbunden ist, daß sich eine überbrückte, polycyclische
Gruppe bildet;
A einen Cyclopentylen- oder Cyclohexylenrest
oder eine C2_g-Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls
durch eine oder mehrere C1^-Alkylgruppen substituiert
ist;
R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutz-
2 gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch
ein Gegenion vorhanden ist; und der Rest der Formel
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi-
oder polycycIisehen, nicht-aromatischen, heterocyclisehen
Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an A
gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe
gebildet wird;
und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Dieses Verfahren ist im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt:
.8 H
III
,8 H
IV
Diphenylehlorphosphat
COOR'
P(OC6H5)
COOR'
HS—A—OH
A=Alkylen>oder
C5~C6 Cycloalkylen
,8 H
A—OH
COOR
Methansulfonylchlorid
S-A-OSO2CH3
COOR
21
VI
- 49.
II
S-A-I
COOR
S-A-
COOR
I1B
S-A-6 N
COOR
IB
Ag+ Χθ '
gegebenenfalls De- . blockierung·
Bei diesem bekannten Verfahren geht man von der Verbindung der Formel III aus und setzt sie in einem inerten,
organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu der Zwischenverbindung
IV um. Die Zwischenverbindung IV wird dann mit einem
Mercaptan-Reagens der Pormel HS-A-OH in einem inerten,
organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu der Zwischenverbindung V umgesetzt. Die Zwischenverbindung
V acyliert man dann mit Methansulfonylchlorid in einem inerten, organischen Lösungsmittel und
in Gegenwart einer Base, wobei man die Zwischenverbindung VI erhält, die man mit einer Jodidionenquelle
in einem inerten, organischen Lösungsmittel zur Zwischenverbindung
II umsetzt. Diese Zwischenverbindung II wird mit dem gewünschten Amin in einem inerten9 organischen
Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zu dem quaternisierten Produkt I'A oder I1B umgesetzt,
das man dann deblockieren kann, wobei man die entsprechende, deblockierte Carbapenem-Verbindung der
Pormel IA oder IB erhält.
Das oben beschriebene Verfahren hat mehrere Nachteile. So verläuft dieses Verfahren über verschiedene Stufen,
wobei es von Vorteil wäre, wenn man die Zahl der Stufen reduzieren könnte. Die Ausbeute der Gesamtreaktion ist
ferner ziemlich gering. Außerdem wird die Quaternisierung mit der gesamten Carbapenem-Verbindung durchgeführt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen IA oder
IB bereitzustellen, das (1) weniger Reaktionsstufen aufweist,
(2) zu höheren Ausbeuten führt, (3) zuerst die Bildung des quaternisierten Amins ermöglicht, das dann
später in der Synthese an den Carbapenem-Kern gebunden
wird, und (4) eine leichtere Bildung von quaternären Aminprodukten mit einer Vielzahl von Aminen, z.B.sterisch
gehinderten Aminen oder solchen mit niedrigen pKb-Werten
ermöglicht.
Erfindungsgemäß wird ein neues Verfahren zur Herstellung
von Carbapenem-Derivaten der allgemeinen Formel I bereitgestellt: .
10 J „ L
/;— N ^- COOr-
worin
R° ein Wasserstoffatom bedeutet und
R ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende
substituierte und unsubstituierte Reste steht:
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den
Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl-
und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil
1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-,
Heteroaralkyl-f Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe,
wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter
1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten
verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste eine der folgenden Gruppen be-
o5 deuten:
eine C, g-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls
durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist,
ein Halogenatorn,
OO NR3
-OR3, -OCNR3R4, -CNR3R4, -NR3R4, -0 ,
XNR3R4
0 0
-SO2NR^R4, -NHCNR3R, R3CNR-, -CO2R-5 , =0,
0 0 0
-OCR3, -SR3, -SR9, -SR9 , -CN, -N,, -OSOxR3,
δ 3 3
-OSO0R3, -NR3SO0R4, -NR3C=NR4, -NR3CO0R4 oder
r3
-NO2,
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen
R3 und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom;
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-
und Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe,
worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatisch© Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-
und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen
Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten
heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oder
α 4
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen
5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;
Q -Z
R^ wie die Gruppe R^ definiert ist, jedoch kein
Wasserstoffatom bedeuten kann;
oder worin
oder worin
1 S
R und R zusammen einen 0^^Q-Alkyliden- oder
durch eine Hydroxygruppe substituierten C2-O-Alkylidenrest
bedeuten;
A eine Cyclopentylene-, Cyclohexylen- oder eine C26-Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls
durch eine oder mehrere Cj^-Alkylgruppen substituiert ist;
R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung
oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls R ein
Wasserstoffatorn oder eine Schutzgruppe darstellt, auch
ein Gegenanion vorhanden ist, und
14
R einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus
bedeutet, der über ein Ringstickstoffatom an A gebunden
ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet
wird,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV
30 '
1 D
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-
2 ·
sitzen, R eine Übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt,
mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel VII
mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel VII
HS-A-R14 X® VII
14
worin A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und X ein Gegenanion darstellt, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer
Base zu einer Carbapenemverbindung der allgemeinen Formel I'
S-A-R14
χθ
μ L 2 '
I1
worin R1, R8, R2', A, R und Χθ die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen,
umsetzt und gewünschtenfalls die Carboxy!-Schutzgruppe
21
R entfernt, um die entsprechende, deblockierte Verbindung
der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.
30
Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII und Verfahren zur Herstellung
dieser Zwischenverbindungen.
Die Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenverbindungen,
die zur Herstellung derartiger Mittel nützlieh
sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern
und können somit als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Die Verbindungen können jedoch
in alternativer Weise auch so betrachtet werden, daß sie die folgende Grundstruktur
25 30
besitzen und als 7-0xo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-
2-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Erfindungsgemäß werden Verbindungen umfaßt, worin die Wasserstoffatome
in 5- und 6-Stellung sowohl in eis- als auch in
trans-Stellung vorliegen können, wobei die bevorzugten
Verbindungen 5R,6S(trans)-Konfiguration besitzen, wie das
auch bei Thienamycin der Fall ist.
3o
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 6-Stellung unsubstituiert sein oder durch die zuvor für
die anderen Carbapenem-Derivate beschriebenen Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere bedeutet
8 1
R ein Wasserstoffatom und R kann ein Wasserstoffatom
oder einen Substituenten bedeuten, der sich von Wasserstoff unterscheidet und beispielsweise in der europäischen
Patentanmeldung 38 869 (siehe die Definition von Rc) offenbart ist. In alternativer Weise können R und
R zusammen einen Cp--J Q-Alkylidenrest oder einen substituierten
(z.B. durch Hydroxy) C2-1O-Alkylidenrest
bedeuten.
1 8
Die Definitionen für R und R werden nachstehend näher
beschrieben:
(a) Aliphatische Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen
sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 und
insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Sind diese Gruppen Teil eines anderen Substituenten, so
beispielsweise in einem Cycloalkylrest oder einem Heteroaralkyl- oder Aralkenylrest, dann enthält die Alkyl-,
Alkenyl- und Alkinylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
(b) Mit "Heteroaryl" werden mono-, bi- und polycyclische,
aromatische, heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt
sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, TetrazoIyI, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, etc.
(c) Unter "HeteroeyeIyIn werden mono-, bi- und
polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppen verstanden, die 1
bis 4 0-, N- oder S-Atome enthalten· Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl,
Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidlnyl, Imidazolinyl,
Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, etc.
(d) «»Halogen" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome und vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.
Der Ausdruck "übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe"
bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der nachstehend
beschriebenen chemischen Umsetzungen verwendet wurde und die gewUnschtenfalls nach Verfahren entfernt
werden kann, welche den übrigen Teil des Moleküls nicht zerstören. Zu derartigen Verfahren gehören beispielsweise die chemische oder enzymatisch« Hydrolyse, die
Behandlung unter milden Bedingungen mit chemiechen Reduktionsmitteln,
die Bestrahlung mit UV-Licht und die katalytische Hydrierung. Beispiele für solche esterbildenden
Schutzgruppen sind Benzhydryl, p-Nltrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, Benzyl, Trichlorethyl, Sllyl,
z.B. Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl,
ο-Nitro benzyl, 4-Pyridylmethyl und C^g-Alkyl, z.B.
Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Als Schutzgruppen kommen auch solche in Betracht, die unter physiologischen Bedingungen
hydrolysiert werden. Dazu zählen beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl,
Indanyl und Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte Carboxyl-Schutzgruppen
sind die p-Nitrobenzylgruppe, die
3b durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden
kann, und die Ally!gruppe, die durch Pd(P0^)^-katalysierte
Reaktion entfernt werden kann.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die nichttoxischen Säureadditionssalze, z.B. Salze mit
Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefeisäure,
usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-,
Furaar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Säureadditionssalze können beschrieben werden als
t» 8 H
JS-A-R14
• σ "cooR
R=H oder eine Schutzgruppe
θ A
worin X das Säureanion bedeutet. Das Gegenanion X kann
man so auswählen, daß pharmazeutisch verträgliche Salze für therapeutische Zwecke erhalten werden. Im Fall der
Zwischenverbindungen der Formel I kann X® jedoch auch
ein toxisches Anion sein. In einem solchen Fall kann das Ion nachfolgend entfernt oder durch ein pharmazeutisch
verträgliches Anion ersetzt werden, um das aktive Endprodukt für die therapeutische Verwendung zu erhalten.
1 14
Sind in der Gruppe R oder an dem quaternisierten R Rest
saure oder basische Gruppen vorhanden, dann werden erfindungsgemäß auch geeignete Basen- oder Säuresalze
dieser funktionellen Gruppen umfaßt, z.B. Säureadditions-v
salze bei einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), das Ammonium-
~ 29-
salz und Salze mit nichttoxischen Aminen (z.B. Trialkylamine,
Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ßphenethylamin,
Ν,Ν1- Dibenzy!ethylendiamin, usw.) bei
einer sauren Gruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine
physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, und
die pharmazeutisch verträglichen Salze davon stellen nützliche, antibakterielle Mittel dar. Die anderen Verbindungen
der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die obengenannten, biologisch
aktiven Verbindungen überführt werden können.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Verbindungen der
allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet
und R für ein Wasserstoffatorn, CEUCHg-,
CH, CH, OH OH
CH-, J^ c- oder CH3CH- steht.
CH3 ' CH3
In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen
OH
1 ·
1 ·
solche, bei denen R für CHzCH- steht. Besonders bevorzugte Verbindungen haben die absolute Konfiguration
5R, 6S, 8R.
30
30
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allge-
1 8
meinen Formel I, worin R und R zusammen einen Alkylidenrest
der allgemeinen Formel
bilden.
| C= | -30- | * * «1 » -. _· | |
| '-·" : 3408347 | |||
| HOCHp | |||
| \ CH3 |
|||
Der Alkylen- oder Cycloalkylenrest A in den. Verbindungen
der allgemeinen Formel I kann ein Cyclopentylenrest
H0C HC
2V /
H^C CH^
15 20
ein Cyclohexylenrest
oder ein C2_g-Alkylenrest sein, welcher gewünschtenfalls
durch einen oder mehrere Cj ^-Alkylsubstituenten substituiert
ist. Bevorzugte Substituenten A sind Cyclopenty
len, Cyclohexylen oder Alkylen der Formel
R10 R12
I I
-C 'C-
R11 R15
1Ω 11 1? 1^
worin R , R , R und RiJ jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff atom oder eine C1 -Zf-Alkylgruppe
bedeuten. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt solche
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Sub-
stituent A für -CH2CH2-, -CHCH2- , -/ \ oder -CH2CH-
CH3 s^ CH3
steht.
Falls in einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I der Substituent A ein Cycloalkylen- oder verzweigter
Alkylenrest ist, liegen ein oder mehrere zusätzliche, asymmetrische Kohlenstoffatome vor, was zur Bildung von
Diastereoisomeren führt. Erfindungsgemäß werden die Mischungen
dieser Diastereoisomeren und auch die einzelnen, gereinigten Diastereoisomere beansprucht.
14 Der quaternisierte Substituent R ist ein gewünschtenfalls
substituierter, mono-, bi- oder polycyclischer,
aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer
Rest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatorn an A gebunden 1st, wodurch
eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird.
14 Eine bevorzugte Klasse von Substltuenten R sind solehe
der allgemeinen Formel
-O
Diese Formel steht für einen substituierten oder unsubstituierten,
mono-, bi- oder polycycIisehen Heteroarylrest,
der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an ein Kohlenstoffatom
des Substituenten A gebunden ist, wodurch sich eine quaternäre
Ammoniumgruppe ergibt. Der Heteroarylrest kann C5 gewünschtenfalls durch folgende Substituenten substitu-
iert sein: C1-^-AIkVIj C^^-Alkyl, substituiert durch
Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen* C, ^-Cycloalkyl;
C1 ^-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C1 ^-Alkylamino;
Di-(C1 ^-alkyl)-amino; Halogen; C1 ^-Alkanoylamino;
C1^-Alkanoyloxyj Carboxy;
O
-C-OC1_^-alkyl} Hydroxy; Amidino; Guanidino| Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine ., zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cjj^-Alkyl- oder Cj^-Alkoxygruppen; Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der Heteroaralkylgruppe verbundene Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffetome aufweist.-
-C-OC1_^-alkyl} Hydroxy; Amidino; Guanidino| Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine ., zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cjj^-Alkyl- oder Cj^-Alkoxygruppen; Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der Heteroaralkylgruppe verbundene Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffetome aufweist.-
Der an den Substituenten A gebundene Heteroarylrest ist
vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer, heterocyclischer
Rest, der ein quaternisiertes Stickstoffatom,
welches direkt an ein Kohlenstoffatom des Alkylen- oder Cycloalkylenrestes gebunden ist, und gewUnschtenfalls
ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus 0, N oder S. Obwohl im allgemeinen
jeder Heteroarylrest, der über ein quaternisiertes Stickstoffatom an A gebunden ist, zu biologisch
aktiven Carbapenem-Derivaten führt, umfaßt jedoch eine
bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen Formel
-O
einen der nachfolgend aufgeführten Reste darstellt:
(a)
10
15
20
25
30
worin R , R und R' unabhängig voneinander stehen für
Wasserstoff; C1 λ-Alkyl; C^^-Alkyl, substituiert durch
Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C, g-Cycloalkyl;
C-]_4.-Alkoxy; C1_^-Alkylthio; Amino; C1 _^-Alkylamino; Di
(C1_^-alkyl)'-amino; Halogen; C1 _^-Alkanoylamino; C1 _.-
0
η
Alkanoyloxy; Carboxy; -C-OC1^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cj^-Alkyl- oder C1 ^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alky!einheit 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist; oder worin zwei der S 6 V
η
Alkanoyloxy; Carboxy; -C-OC1^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cj^-Alkyl- oder C1 ^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alky!einheit 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist; oder worin zwei der S 6 V
Reste R , R oder R zusammen einen kondensierten, gesättigten
carbocyclischen Ring, einen kondensierten, aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten,
gesättigten heterocyclischen Ring oder einen kondensierten hetero aroma tischen Ring bilden;
(b)
oder
35
30
wobei diese Reste gewünschtenfalls an ©inem Kohlenstoffatom
durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden
Resten ausgewählt sind: C1-^-AIkVl; Cj^-Alkyl, substituiert
durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogenι C, g-Cycloalkyl;
C1-Zf-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C1-^-
Alkylamino; Di-(C1 _^-alkyl)-amino; Halogen; C1-Zj-Alka-0
noyloxy; C1 ^-Alkanoylamino; Carboxy; -C-OC1 ^-alkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-,
Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1_^-Alkyl- oder
C1-^-AIkOXygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl,
wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene
Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heteroeyeIischer Ring
gebildet wird;
25
(C)
oder
35
wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom
durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den
folgenden Resten ausgewählt sind: C^-Alkyl; C1-^-
Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder
Halogen; C^g-Cycloalkyl; C1-^-AIkOXy; C1_^-Alkylthio;
Amino; C1 ^-Alkylamino; Di-( C1-iif-alkyl)-amino; Halogen;
C1 ^-Alkanoylamino; C^-Alkanoyloxy; Carboxy;
O
-C-OC1_^-alkyl; Hydroxy, Amidino; Guanidino; Trifluormethyl;
Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-,
C1__^-Alkyl- oder C1 ^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl
oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten
unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit
verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert
sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
(d)
oder
wobei diese Reste gewünschtenfalls an ©inem Kohlenstoffatom
durch einen oder mehrere Substituenten substituiert
sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sinds C1-^-AIkVl; C1^-Alkyl,
substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^_g-Cycloalkyl; C1^-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio;
Amino; C1 ^-Alkylamino; Di-(C1_^-alkyl)-amino, HaIogen,
C1 ^-Alkanoylamino; C^^-Alkanoyloxy, Carboxy;
-C-OC1^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl;
Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-,
C^^-Alkyl- oder C1 -/f-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder
Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome
in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen
ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit
verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert
sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
(e)
oder
worin X für 0, S oder NR steht, wobei R C^^-Alkyl oder
Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten
substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: Cj^-Alkyl;
Cj^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy
oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C1 ^-Alkoxy; C^^
thio; Amino; C1_^-Alkylamino; Di-(C1_^-alkyl)-amino;
Halogen; C1 ^-Alkanoylamino; C1 ^-Alkanoyloxyi Carboxy;
0
Il
-C-OC1-^-AIlCyI; Hydroxy; Amidino; Guanidinoj Trifluormethyl;
Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen, Hydroxy-, Trifluormethyl-,
Cj^-Alkyl- oder C1^-AIkOXygruppen; und Heteroaryl
oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Hetero* atome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten
unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit
verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist, oder gewUnschtenfalls so substituiert
sind, daß ein kondensierter carbocyclische oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
20 (f) f λ
// W
X M-
oder Ij
worin X für 0, S oder NR steht, wobei R C1-pZ|i-Alkyl oder
Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gewUnschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten
substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C1<e^-Alkyl;
C1^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy
o5 oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C1^-AIkOXy; Cj^
thio; Amino; C1_^-Alky!amino; Di-(C. λ -alkyl) -amino;
Halogen; C1-Zf-Alkanoy !amino; Cj^-Alkanoyloxy; Carboxy;
O
-C-QC1 ^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl;
Phenyl; Phenyl, substituiert.durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-,
C1-^-AIlCyI- oder C1 ^-Alkoxy gruppen; und Heteroaryl
oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten
unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit
verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist; und
~Γ\
N — N N N-R
N N-
y—N-R j η. wr
// \ Oder ©(Ζ χ\
worin R für C1-^-Alkyl oder Phenyl steht, wobei diese
Reste gewunschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind,
welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten
34083A7
ausgewählt sind: Cj^-Alkyl; C1-Zt-Alkyl, substituiert
durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C, g-Cycloalkyl;
C1-^-AIkOXy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C1 ^-Alky lamino ; Di-(C1 ^-alkyl)-amino; C1 ^-Alkanoylamino;
O
Carboxy; -C-OC1^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino;
Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine,
zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluorme-•tiiyl-,
C1 _4-Alkyl- oder C1-(^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl
oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten
unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten
Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
In obiger Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH2-,
-/\ oder -CH2CH- steht, und worin
^ CH3
25 (a) R und R zusammen für
HOCH2
CH3
CH3
30 stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoffatom, CH3CH2-,
^CH- , ' ' ^c- oder CH3CH- steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-
OH
1 ι serstoffatom bedeutet und R für CH5CH" steht9 wobei
die bevorzugten Verbindungen die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.
Nach einer besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform
erhält man Verbindungen, worin der Rest der Formel
-O
einen Rest der Formel
5 6 7
bedeutet, worin R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Cj^-Alkylgruppe, eine ci_4~ Alkoxygruppe, eine C^^-Alkylgruppe, substituiert durch eine Hydroxy gruppe, eine C1 -Zf -Alkyl thio gruppe, eine Amino-, Carboxy- und Carbamoylgruppe bedeuten. In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH2-,
bedeutet, worin R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Cj^-Alkylgruppe, eine ci_4~ Alkoxygruppe, eine C^^-Alkylgruppe, substituiert durch eine Hydroxy gruppe, eine C1 -Zf -Alkyl thio gruppe, eine Amino-, Carboxy- und Carbamoylgruppe bedeuten. In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH2-,
oder -CH2CH- steht und worin entweder ' CH5
(a) R und R zusammen für
HOCH2
CH3
stehen oder
stehen oder
CH3
Q Λ
(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R
für Wasserstoff, CH5CH2",
CH, CH3 OH OH
CH- , ^^c-oder CH3CH- steht.
CH3 CH3
IQ Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein
OH
Wasserstoffatom bedeutet und R1 für CH5CH- steht. Die
bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine am meisten bevorzugte erfindungsgemäße AusfUhrungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen, worin der
Rest der allgemeinen Formel
einen Rest der allgemeinen Formel
.R7 25
e fr rj
bedeutet, worin R , R und R unabhängig voneinander
ein Wasserstoff atom, eine C1 ^""A11^"·» ci ^-Alkoxy-,
durch eine Hydroxygruppe substituierte C1i-j£f~A:Lky3--·»
Ci4-^-Alkylthio- und Aminogruppe bedeuten. In dieser Unterklasse
sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH2-,
CH5
ο5 -/ \ oder -CH2CH- steht und worin entweder
^^ CH3
Λ Q
(a) R und R zusammen für
HOCH2
CH, stehen oder D
(b) R ein Wasserstoffatorn bedeutet und R1 für
Wasserstoff, CH3CH2-,
CH3 CH, OH OH
^CK- , "^c- oder CH3CH- steht'
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 für
OH Wasserstoff steht und R1 für CH3CH- steht. Die bevorzugten
Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsform
umfaßt die Herstellung von Verbindungen, wrin der Rest der allgemeinen Formel
-O einen Rest der allgemeinen Formel
___N-=rr SCH3
bedeutet.
In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CHCH2-, -CH2CH2-,
CH3
-/\ oder -CH2CH- steht und worin entweder
-^ CH,
Λ
8
(a) R land R zusammen für
HOCH2
CH, stehen oder D
Q Λ
(b) R ein Wasserstoff atom bedeutet und R für
CH7 CH, OH
Wasserstoff, CHaCH2-, Cg-- \ c- oder
C1C CiC
OH
CHxCH- steht.
CHxCH- steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein
OH Wasserstoffatom bedeutet und R1 für CH,CH- steht. Die
bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R,
Eine weitere bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen, worin
der Rest der allgemeinen Formel
-O
für einen Pyridiniumrest steht. In dieser Unterklasse
sind bevorzugte Verbindungen solche, worin der Substi
tuent A für -CHCH2-, -CH2CH2-, -£) oder -CH2CH- steht
CH3 CH
und worin entweder
1 ft
(a) R und R zusammen für HOCH9
CH, stehen oder ^
(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für
CH-. CH- OH
Wasserstoff, CHsCH2"", CH- , Z. C- oder
OH
CH5CH- steht.
CH5CH- steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-
OH
serstoffatom bedeutet und R1 für CH^CH- steht. Die bevorzugten
Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R„ 6S, 8R.
Eine am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel
OH H
tf " ^ COOR 30
worin der Rest der allgemeinen Formel -A-N J die folgenden Bedeutungen besitzt:
(1) -CH2CH2 N
(3) "CH2CH2
(5) -CH-CH.
(5) -CH-CH.
H.
CH.
(7) -CH-CH 'N
2CH2
(U) -CHCH2^N
CH3
CH3
CH2OH
OCH.
(2)
(4)
(6)
(10)
(12) R- oder S-Diastereoisomere
NH-,
-CH2CH2
9* W
-CH2CH2 8N
-CH2CH2 9N
(13) -CH2CH2 WN
oder (14)
R,R- oder S, S-Diastereoisomere
an den beiden asymmetrischen Kohlenstoff atomen der • Cyclohexylgruppe
30 und worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-
Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R
ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt,
auch ein Gegenanion vorhanden ist, und den pharmazeucS
tisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
Eine weiterhin bevorzugte Klasse der quaternisierten
joli
,16
14
R -Substituenten sind solche der allgemeinen Formel
R -Substituenten sind solche der allgemeinen Formel
R
—N
—N
worin R ausgewählt ist unter folgenden substituierten
und unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylelnheiten;
Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis
6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl,
Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom
oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-
oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen
Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen;
wobei die obengenannten Reste R gewünschtenfalls durch
1 bis 3 Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den folgenden
Resten:
C1(_g-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert
durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl;
Fluor, Chlor oder Brom;
-OR3} -OCO2R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO2R3;
5
-Oxo; -NR3R4; R3CONR4-; -NR3CO2R4;
■τ. -ζΛ -χ. Λ ^ ^ Q
-NR5CONR5K*; -NR5SO2R ; -SR-1; -S-R*;
0 0
-S-Ry ; -SO3R5; -CO2R5; -CONR5R^; -CN; oder
-S-Ry ; -SO3R5; -CO2R5; -CONR5R^; -CN; oder
einem Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert
ist durch: 1-3-Fluor, Chlor, Brom, C1-6-AIlCyI,
-OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 oder -CONR3R4, wobei R3,
R und Br in diesen Substituenten R die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen;
oder worin
16
R eine divalente Phenylen- oder C^_^-Alkylen-
R eine divalente Phenylen- oder C^_^-Alkylen-
gruppe bedeutet, welche mit dem
20
20
^ N
Ring so verbunden ist, daß sich eine überbrückte, polycyclische
Gruppe bildet, und _.
der Rest der allgemeinen Formel ——N J
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi-
oder polycyclischen, nicht-aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet,welcher an einen anderen aromatischen
oder nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann und welcher mindestens ein Stickstoffatom im Ring aufweist
und über ein Ringstickstoffatorn an A gebunden ist, wodurch
sich eine quaternäre Ammoniumgruppe ergibt. Der heterocyclische Rest kann gesättigt oder ungesättigt
(mit 1 bis 2 Doppelbindungen) sein und kann bis zu zwei weitere Heteroatome zusätzlich zu dem quaternären
Stickstoffatom enthalten. Derartige zusätzliche Heteroatome sind O, S(O)n,, N, NR15 oder NR17R18, worin m für
0, 1 oder 2 steht, R^ ein Wasserstoffatom, eine gewünschtenfalls
substituierte C1 ,--Alkyl- oder gewünschtenfalls
substituierte Phenylgruppe bedeutet und R ' und R unabhängig voneinander eine gewünschtenfalls substituierte
C^g-Alkyl- oder gewünschtenfalls substituierte
Phenylgruppe bedeuten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsfonn bedeutet der Rest der allgemeinen Formel
einen nicht-aromatischen, 4- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise
5- oder 6-gliedrigen, N enthaltenden, heterocyclischen
Ring mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 zusätzlichen Heteroatomen, welche unter 0, S(0)m, N,
NR15 oder NR17R18 ausgewählt sind, worin m für 0, 1
oder 2 steht, R p für ein Wasserstoffatom, eine C1^g-Alkylgruppe,
welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten
substituiert ist, wobei diese Substituenten
unabhängig voneinander ausgewählt sind unter -QR , -NR R ,
-CO9R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -SO,R3 und
3 4
-CONR R , oder Phenylgruppe, die gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C16-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -SO3R3, -CO2R2 oder -CONR3R4, steht, und R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander eine C,_6-Alkylgruppe, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig
-CONR R , oder Phenylgruppe, die gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C16-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -SO3R3, -CO2R2 oder -CONR3R4, steht, und R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander eine C,_6-Alkylgruppe, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig
3 3 4 3 voneinander ausgewählt sind unter -OR , -NR R , -CO2R ,
Ti 7 A
Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -SO,!^ und -CONR^R,
oder eine Phenylgruppe bedeuten, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist,
wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-6-Alkyl, -OR3, -NR3R , Fluor,
Chlor, Brom, -SO^R3, -CO5R2 und -CONR3R, worin R3 und
R in diesen heterocyclischen NR- oder NR 1R-Gruppen
die oben im Zusammenhang mit dem Substituenten R angegebenen Bedeutungen besitzen. Bei einer derartigen
bevorzugten Ausführungsform kann der Ring
-N ) gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der folgenden
Substituenten substituiert sein:
(a) Cj_g-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert
durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinan-
•x
der ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4,
-NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COgR3 und -CONR3R4 ;
(b) Cg.g-Alkenyl, gewünschtenfalls substituiert
durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3,
-OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4,
-NR3SO2R4, -SR3, -SO,R3, -CO2R3 und -CONR3R4;
(c) Cg^g-Alkinyl, gewünschtenfalls substituiert
durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3,
-OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4,
-NR3SO2R4, -SR3, -SO,R3, -COgR3 und -CONR3R4;
(d) C, g-Cycloalkyl, gewünschtenfalls substituiert
durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig vonein-
■x
ander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -ORj
-OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4,
d5 -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4;
(e) Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Cycloalkylrlng und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, gewünschtenfalls substituiert durch
1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor. Brom, -OR , -OCOR,
-OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4,
-NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3 i -CO2R3 und CONR3R4;
(f) Heteroaryl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-,
Stickstoff- oder Schwefelatomen, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, welche unabhängig
voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom,
-OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4,
-NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO,R3, -CO2R3 und
-CONR3R 1 bevorzugte Heteroarylreste sind 5- oder 6-gliedrige,
aromatische, heterocyclische Ringe;
(g) Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-,
Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls
substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor,
Brom, -OR3. -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4,
-NR3CONR3R , -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und
-CONR3R ; bevorzugte Heteroaralkylgruppen sind solche, worin der Heteroarylrest einen 5- oder 6-gliedrigen,
aromatischen, heterocyclischen Ring darstellt und die Alkyleinheit 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzt;
(h) Heterocyclyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-,
Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig
voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom,
-OR3, -OCOR5, -OCONR5R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4,
-NR3CONR3R4, -NR3SO9R4, -SR3, -SO^R3, -CO9R3 und
-CONR R ; bevorzugte Heterocyclylgruppen stellen 5- oder 6-gliedriger, gesättigte oder ungesättigte Ringe
dar;
(i) Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder
die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkyleinheit
1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gewünschtenfalls
substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor,
Brom, -OR3 -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4,
-NR3CONR3R4, -NR3SO9R4, -SR3, -SO,R3, -CO9R3 und
-CONR R ; bevorzugte Heterocyclylalkylreste sind solche, worin die Heterocyclyleinheit einen 5- oder 6-glledrigen
gesättigten oder ungesättigten Ring darstellen.
(j) Fluor, Chlor oder Brom;
(k) -OR3;
(1) -OCO2R3
(m) -OCOR3;
(n) -OCONR3R4;
(o) -OSO2R3;
(p) Oxo;
| (q) | -NR3R4; |
| (r) | R3CONR4: |
| (s) | -NR3C02R ; |
| (t) | -NR3CONR3R |
| (u) | -NR3S02R4; |
| (v) | -SR3; |
| 0 ^ 9 -S-Ry; |
|
| (w) | -S-R9; |
| (x) | -SO3R3; |
| (y) | -CO2R3; |
| (z) |
(aa) -CONR3R4;
(bb) -CN; oder
(cc) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert
durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, C^g-Alkyl, -OR3, -NR3R ,
-SO3R3, -CO2R3 oder -CONR3R4.
sitzen die im Zusammenhang mit dem Substituenten R
Die oben angegebenen Substituenten R3, R und R' besitzen
die im Zusammenh«
angegebenen Bedeutungen.
angegebenen Bedeutungen.
Der oben definierte Ring
—*·—N
ist eine nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe. Dieser Ring kann jedoch an einen anderen Ring kondensiert
sein, welcher ein gesättigter oder ungesättigter, carbocyclischer
Ring, vorzugsweise ein C^^y-carbocyclischer
Ring, ein Phenylring, ein 4- bis 7-gliedriger, heterocyclischer
(gesättigter oder ungesättigter) Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, welche unter 0, N, S(O)n,, NR15 und
17 18
NR R ausgewählt sind, oder ein 5- bis 6-gliedriger,
heteroaromatischer Ring sein, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unter 0, S(O)n,, N, NR15 und NR17R18
1*5 17 18
ausgewählt sind, worin m, R , R ' und R die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen.
1 ß 14
Der Substituent R des nicht-aromatischen Restes R kann entweder (a) eine gewünschtenfalls substituierte
C1-6-AIlCyI-, C2_10-Alkenyl-, C2-10-Alkinyl-, C3-6-CyCIoalkyli
C,6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl7 Phenyl-, Phenyl-C1-6-alkyl-,
Phenyl-C2-6«alkenyl-, Phenyl-C2-g-alkinyl-,
ö3'
Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, worin die Alkyleinhelt 1
bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-Gruppe bedeuten, worin die Alkyleinheit
1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder (b) eine divalente Phenylengruppe oder C1^-Alkylengruppe
bedeuten, welche an den Ring
so gebunden ist, daß sich eine ringüberbrUckte, polycyclische
Gruppe bildet, z.B. eine Chinuclidingruppe. Der Heteroaryl-Substituent (oder der Heteroarylteil
des Heteroaralkyl-Substituenten) kann eine mono-, bi- oder polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppe
sein, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt
sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, TetrazoIyI, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl. Der Heterocyclyl-Substituent
(oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkyl-Substituenten)
kann eine mono-, bi- oder polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nicht-aromatische,
heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige,
heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Plperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl,
Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.
Falls der Substituent R steht für eine Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Phenylalkenyl-, Phenylalkinyl-, Heteroaryl-,
Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-
alkylgruppe, dann können diese Gruppen gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, welche
unter folgenden Resten ausgewählt sindι
(a) Cj^g-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert
durch vorzugsweise 1 bis 3 Amino-, Fluor-, Chlor-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Carbamoylgruppen;
(b) Fluor, Chlor oder Brom; (c) -OR3;
(d) -OCO2R3;
(e) -OCOR3;
(f) -OCONR3R4;
(g) -OSO2R3; (h) Oxo;
(i) -NR3R4; R3CONR4
(k) 2S (1) -NR3CONR3R4;
(m) -NR3SO2R4; (n) -SR3;
(o) -SOR9; (p) -SO2R9; (q) -SO3R3;
(r) -CO2R3;
(s) -CONR3R4; (t) -CN; oder
(u) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt
sind unter Fluor, Chlor, Brom, C1-^-AlKyI, -OR3
-NR3R4, -SOxR3, -CO0R3 oder CONR3R4, wobei in den obigen
Substituenten RID die Gruppen R^ und R unabhängig
voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alky!cycloalkyl mit
bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl,
Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit Phenyl darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff
atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl,
Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppe oder ein Teil dieser Gruppe
wie zuvor für R16 definiert ist und die Alkyleinheiten,
die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder
R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom,an das mindestens
eines dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-
gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen
Ring (wie oben für B? definiert) bilden können; und R^
die oben für R* angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch
nicht für Wasserstoff stehen kann. Der am meisten be-
1 6
vorzugte Substituent R ist eine Cjc-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.
vorzugte Substituent R ist eine Cjc-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.
Falls R eine divalente Phenylen- oder C^g-Alkylengruppe
bedeutet, dann ist diese Gruppe an ein anderes Atom des Ringes der Formel
:N
gebunden, so daß sich ein überbrückter, polyeyelischer
Ring bildet, z.B. ein quatemisierter Chinuclidinring der Formel
CO
Ψ -
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel
I hergestellt, worin der Rest der Formel
10 folgende Bedeutungen besitzt:
c\3
-N
CH \
—«
CH3
3 '
CH"
CH.
<CH-
30 —
oder
worin Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom oder eine C., g-Alkyl-, Hydroxy-, -SC^g
Carboxyl-, Carbamoyl- oder Phenylgrupp© bedeutet. In
dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche,
worin A für -CHCH2-, -/~\ » -CH2CH- oder -(CH2)n steht,
CH3 -^ CH3
worin η für 2, 3 oder 4 steht, und insbesondere solche,
worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2-, -/~"\ oder
CH3
-CH2CH- steht, und am meisten bevorzugt solche, worin A
CH3
für -CH9CH9- steht, und worin entweder
1 8
(a) R und R zusammen für
HOCH2
CH3
•c*
| CH3 | "CH-, | CH3^ | OH | oder | OH |
| CH,CH- | |||||
| CH3 | CH3 | ||||
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für
Wasserstoff, CH3CH2-,
steht.
steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R für
OH
1 '
ein Wasserstoffatom und R für CH3CH- steht, insbesondere
sind Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R bevorzugt.
Bei einer noch bevorzugteren Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I
hergestellt, worin der Rest der allgemeinen Formel
folgende Bedeutungen besitzt:
s—>ο
τ/—v
CH,
■ CH.
—N
CH
CH
-N
CH.
•Ν
NH
oder
In dieser bevorzugten Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen
solche, worin A für -CHCHo-, -K) $ -CH0CH-
CH^ CH,
-(CH2)n- steht, worin η für 2, 3 oder 4 steht, bevorzugter
solche, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-CHCH2-, -/\ oder -CH2CH- steht, und am bevorzugtesten
pp ^
r«ti
CH,
CH
solche, worin A für -CH2CH2- steht, und worin entweder
(a) R1 und R8 zusammen für
HOCHo
CH,
stehen oder
se—50-
(b) R8 ein Wasserstoffatorn bedeutet und R1 für
CH, OH OH 5\ -5^ ι ι
Wasserstoff, CH3CH2-, .CH-, ^C oder CH3CH-
steht.
CH3 CH3
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein
Wasserstoffatom bedeutet und R für
OH
t
CH3CH- steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
t
CH3CH- steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
,c Bei einer weiteren noch bevorzugteren Ausführungsform
- werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin der Rest der Formel
-N
20
20
für
CH3
steht, worin Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jododer Fluoratom oder eine C^g-Alkyl-, Hydroxy-,
-S-C1_g-Alkyl-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Pheny!gruppe
bedeutet. In dieser bevorzugten Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin A für -(CH2)nsteht,
wobei η für 2, 5 oder 4 steht. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für -CH2CH2-steht
und worin entweder
1 8
(a) R und R zusammen für
(a) R und R zusammen für
HOCHo
3
stehen oder
stehen oder
8 1
(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für
CHx CHv OH OH Wasserstoff, CH3CH2-, CH-, C- oder CH3CH-
CH3 CH3^
steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein
OH
1 '
' Wasserstoffatom bedeutet und R für CH3CH- steht, insbesondere
Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Bei einer am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel
25
für
30
steht.
35
In dieser bevorzugten Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin A für "(CH^)- steht, wobei η
für 2, 3 oder 4 steht, und am bevorzugtesten solche, worin A für -CH0CH0- steht und worin entweder
| (a) | R1 | und | R zusammen | für | CH3 | bedeutet und R1 für | |
| HOCH2 | xc= | CH, | OH OH C- oder CH^CH- |
||||
| 10 | |||||||
| stehen oder | |||||||
| (b) | R8 | ein | Was s ers to ffatom | ||||
| Wasserstoff | J^CH-, | ||||||
| 15 | CH3 | ||||||
| steht. | |||||||
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein
OH
1 ·
Wasserstoffatom bedeutet und R für CH3CH- steht, insbesondere
Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform erhält man erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel
OH H
(R)
-N.
«f
2
J
worin
für
CH.
CH
CH
(sowohl α- als auch ß-
JEüastereoisomere)
\y \ 9/CH3
N-CH3 oder
N /■
steht
und worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch
ein Gegenion vorhanden ist, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon.
Bestimmte, unter die allgemeine Formel I fallende Verbindungen
können sowohl als optische Isomere als auch als Epimerenmischungen vorliegen. Erfindungsgemäß werden
alle diese optischen Isomere und die Epimerenmischungen umfaßt. Handelt es sich beispielsweise bei dem Substituenten
in 6-Steilung um eine Hydroxyethylgruppe, so
kann dieser Substituent sowohl in der R- als auch in
der S-Konfiguration vorliegen. Somit werden erfindungsgemäß sowohl die erhaltenen Isomere als auch deren Epimerenmischungen
umfaßt.
10
20
25
30
In dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man eine Zwischenverbindung
der allgemeinen Formel IV
"COOR
IV
ein, die beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 offenbart ist und die nach den dort beschriebenen,
allgemeinen Verfahren hergestellt werden kann. L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (sie wird
in der europäischen Patentanmeldung 38 869 mit "X" bezeichnet), wie Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy,
p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy,
Trifluormethansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy
oder Di-(trichlorethoxy)-phosphinyloxy. Die
bevorzugte Abgangsgruppe ist Diphenoxyphospinyloxy. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV werden
im allgemeinen in situ gebildet durch Umsetzung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III
,1
0OR
III
a 2 ·
R und R die oben angegebenen Bedeutungen
R und R die oben angegebenen Bedeutungen
worin R
besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel R"-L.
Die bevorzugte Zwischenverbindung IV, worin L eine Diphenoxyphosphinyloxygruppe
bedeutet, kann man herstel-
len, indem man einen Ketoester der Formel III in einem
inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einem
Moläquivalent Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin
oder dergl.9 bei einer Temperatur von etwa -20° bis +400C, am meisten bevorzugt bei etwa O0C,
umsetzt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren," man setzt sie jedoch üblicherweise
ohne weitere Isolierung oder Reinigung als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren ein.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man eine Carbapenem-Zwischenverbindung
IV mit einer quaternären Aminthio!verbindung
der allgemeinen Formel VII
HS-A- R14
. X®
VII
worin A für eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C2_g-Alkylengruppe, welche gewünschtenfalls durch eine
oder mehrere C^^-Alkylgruppen substituiert ist, am
meisten bevorzugt für eine Cyclopentylengruppe, eine
Cyclohexylengruppe oder für
R10 R12
-C C-
30 I11 t
steht, worin R10, R11, R12 und R1 ^ jeweils unabhängig
R11 R
R12 und R
voneinander ein Wasserstoffatom oder ein© C1_^
gruppe bedeuten, Χθ ein Gegenion darstellt, welches
von einer starken Säure stammt, z.B. Cl , Br ,
CH3SO3", CF3SO3" oder CH3-<^)-SO3" , und R14 einen
wie oben definierten, quaternisierten, Stickstoff enthaltenden,
aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten
Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-Dimethy!formamid,
Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-HgO, Acetonitril-H2O
oder Aceton, in Gegenwart einer Base. Die Art der Base ist nicht kritisch. Die besten Ergebnisse erhält
man jedoch, wenn man ein nicht-nucleophiles, tertiäres
Amin als Base verwendet, wie Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en,
1f5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en,oder ein Tri-(C1-j!f)alkylamin, wie Triethylamin,
Tributylamin oder Tripopyiamin. Die Umsetzung der Zwischenverbindung
IV mit dem Thiol VII kann man in einem großen Temperaturbereich, z.B. bei -150C bis zu Raumtemperatur,
durchführen. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa -15° bis +150C, am
meisten bevorzugt bei etwa O0C,
Die durch Umsetzung des quaternären Aminthiols der Formel VII mit der Zwischenverbindung IV erhaltene Carbapenemverbindung
weist ein Gegenanion [z.B. (CgH^O)2Ρ02 θ, Cl6
oder das mit dem quaternären Thiol assoziierte Anion] auf, das mit der Verbindung assoziiert ist. Dieses
Gegenanion kann man in dieser Stufe nach üblichen Verfahren durch ein anderes Gegenanion ersetzen, z.B.eines,
das pharmazeutisch verträglicher ist. In alternativer Welse kann man das Gegenanion während der nachfolgenden
Deblockierungsstufe entfernen. Bilden die quaternisierte
Carbapenemverbindung und das Gegenanion ein unlösliches Produkt, dann kann man das Produkt auskristallisieren
lassen, so wie es sich bildet, und kann es durch Abfiltrieren gewinnen.
gg -
Nachdem man die gewünschte Carbapenemverbindung erhalten
2' hat, kann man die Carboxy!-Schutzgruppe R der Verbindung
I' gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, wie
Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Handelt es sich bei der Schutzgruppe um eine p-Nitrobenzyl-,
Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe,
die man durch katalytisch^ Hydrierung leicht entfernen kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung
I1 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Ethanol,
Tetrahydrofuran-Diethylether-Puffer, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliurahydrogenphosphat-Isopropanol
oder dergl., bei einem Wasserstoffdruck von 1
bis 4 at in Gegenwart eines Hydrlerkatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder
dergl., bei einer Temperatur von 0 bis 5O0C während etwa
0,24 bis 4 Stunden. Handelt es sich bei der Gruppe R
um o-Nitrobenzyl, dann kann man eine Photolyse zur Deblockierung
verwenden. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl,
kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allyl-Schutzgruppe kann man unter Verwendung
eines Katalysators, wie eine Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin, in einem geelgneten
aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, entfernen. In ähnlicher
Weise kann man andere, übliche Carboxy1-Schutzgruppen
nach dem Fachmann bekannten Verfahren entfernen. Schließlich kann man, wie bereits oben ausgeführt, die
Verbindungen der Formel I', worin R eine physiologisch
hydrolysierbare Estergruppe, wie Acetoxymethyl, Phthalidyl,
Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, usw.,
bedeutet, direkt an den Wirt ohne Deblockierung verabreichen,
da derartige Ester In vivo unter physiologisehen Bedingungen hydrolysiert werden.
1 8
Enthalten der Substituent R und/oder R oder das an den Substituenten A gebundene, quaternisierte Nucleo-
14
phil R eine funktioneile Gruppe, die den beabsichtigten
Reaktionsverlauf stören könnte, dann kann man diese Gruppe mit einer üblichen Blockierungsgruppe schützen
und dann anschließend deblockieren, um die gewünschte funktionelle Gruppe zu regenerieren. Geeignete Blockierungsgruppen
und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.
Wie auch die anderen ß-Lactam-Antibiotika, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten
Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, welche für die erfindungsgemäßen Zwecke im wesentlichen
den nicht in die Salze überführten Verbindungen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine anionische
Ladung bedeutet, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel lösen. Dann gibt man ein Äquivalent einer
pharmazeutisch verträglichen Säure hinzu. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren,
z.B. Lösungsmittelpräzipitation, Lyophilisation, etc.,
gewinnen. Liegen in der Verbindung der allgemeinen Formel I andere basische oder saure, funktionelle Gruppen
vor, kann man die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze und Säureadditionssalze auf ähnliche
Weise nach bekannten Verfahren gewinnen.
ρ Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet,
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon kann man auch nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen
überführen, worin R eine physiologisch hydro-
lysierbare Estergruppe bedeutet. Verbindungen der allge-
meinen Formel I, worin R eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet, kann man in die entsprechenden Ver-
2
bindungen, worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in die pharmazeutisch verträglichen Salze davon überführen.
bindungen, worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in die pharmazeutisch verträglichen Salze davon überführen.
Einige der Thiolzwischenverbindungen der allgemeinen
Formel VII kann man herstellen, indem man beispielsweise ein Sulfid der Formeln
oder
Villa VIIIb
RU' R13 ■
VIIIc
1Ω 11 1? 1*5
worin R , R , R und R^ jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff atom oder eine C1-(i+-Alkylgruppe bedeuten,
mit einem heteroaromatischen Amin (wie oben definiert) der allgemeinen Formel
oder mit einem nicht-aromatischen, heterocyclischen Amin (wie oben definiert) der allgemeinen Formel
66-
~69-
R16
und mit einer starken Säure umsetzt. Die Umsetzung kann man in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten, organischen
Lösungsmittels durchführen. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein nichtpolares, organisches Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Benzol, Xylol, Toluol oder dergl.. Sind die Amin- und Sulfid-Reagentien Flüssigkeiten
oder ist ein festes Amin in einem flüssigen Sulfidreagens löslich, dann führt man die Umsetzung vorzugsweise
ohne zusätzliches Lösungsmittel durch.
Die für die Umsetzung verwendete, starke Säure ist nicht kritisch und kann beispielsweise eine starke anorganische
oder organische Säure sein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Trifluormethansulfonsäure, usw.
Die Bildung der quaternären Aminthiol-Zwischenverbindung der Formel VII kann man in einem Temperaturbereich
von etwa -20° bis etwa 1000C durchführen. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa 50 bis 7O0C.
Das Sulfidreagens, das aromatische Amin und die Säure
werden vorzugsweise so verwendet, daß das Sulfid und die Säure in etwa äquimolaren Mengen vorliegen, wobei
das Amin im Überschuß verwendet wird, z.B. 2 bis 3 Mol Amin pro Mol Sulfid oder Säure.
Die quaternäre Aminthiol-Zwischenverbindung weist ein
damit verbundenes Gegenanion auf, das sich von der ver-3b
wendeten Säure ableitet. Es ist natürlich möglich, an
diesem Punkt das Anion durch ein anderes Gegenanion nach
üblichen Verfahren zu ersetzen, das dann in der anschließenden Umsetzung mit der Carbapenem-Zwischenverbindung
IV eingesetzt wird.
Die Carbapenem-i-Derivate der allgemeinen Formel I, worin
R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder
eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegen verschiedene
grampositive und gramnegative Bakterien eingesetzt werden können. Sie können beispielsweise auch als Tierfutterzusätze
zur Wachstumssteigerung, als Konservierungsmittel für. Nahrungsmittel, als Bakterizide für industrielle
Anwendungen, z.B. in Anstrichmitteln auf Wasserbasis oder im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung
des Wachstums gefährlicher Bakterien, und als Desinfizierungsmittel
zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien auf medizinischen und
zahnmedizinischen Ausrüstungen eingesetzt werden. Sie sind jedoch Insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten,
welche durch gramnegative oder grampositive Bakterien hervorgerufen werden, bei Mensch und Tier nützlich.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten, pharmazeutisch aktiven
Verbindungen können allein oder als pharraazeutisehe Mittel formuliert verwendet werden. Derartige Mittel
enthalten zusätzlich zu der aktiven Carbapenem-Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder
ein Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Dazu gehören insbesondere
die orale, topische oder parenterale (intravenöse
oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung· Die pharmazeutischen
Mittel können in fester Form, z.B. als Kapseln, Tabletten, Pulver, usw., oder in flüssiger Form
als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Mittel für Injektionen (bevorzugte Verabreichungsart)
können in Einheitsdosisform in Ampullen hergestellt werden oder können in Mehrfach-Dosisbehältern vorliegen
und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, stabilisierende Mittel oder Dispergiermittel, enthalten.
Die Mittel können in gebrauchsfertiger Form vorliegen. Sie können auch in Pulverform vorliegen, so daß sie zum
Zeitpunkt der Verabreichung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem Wasser, rekonstituiert werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt vorwiegend von der verwendeten Verbindung, der speziell formulierten Zusammensetzung,
der Verabreichungsart, der Natur und dem Zustand des Wirts ab. Die Dosierung hängt natürlich auch
von dem speziellen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Auswahl der besonders bevorzugten Dosierung
und der Applikationsweg ist dem therapierenden Arzt überlassen. Im allgemeinen werden die Verbindungen jedoch
parenteral oder oral an ein Säugetier (Mensch und Tier) in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht.
Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in mehreren Dosen, z.B. drei- oder viermal pro Tag.
30. Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3-(2-(1-Pyridinium)-ethylthio)-6α-(1
(R) -hydroxyethyl) -7-OXO-1 -azabicyclo [ Js. 2.0 ]hept-2-en
2-carboxvlat
A. 1-(2-Mercaptoethvl)-pvridinium-methansulfonat
55 C, 16 h
Man stellt eine Suspension von Pyridiniummethansulfonat
in Pyridin her, indem man unter Kühlen tropfenweise v Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,03 Mol) zu Pyridin (8,0 ml,
0,099 Mol) gibt. Zu dieser Suspension gibt man Ethylensulfid (1,96 ml, 0,033 Mol). Die erhaltene Mischung
rührt man 16 h bei 550C, engt bei vermindertem Druck
zu einem dicken Sirup ein, den man mit venigen ml Wasser mischt und gießt die Lösung auf eine Säule (40 χ 16 cm)
von/u-Bondapak C-18, die man mit Wasser eluiert. Die
Lyophilisation der geeigneten Fraktionen führt zu einem farblosen Sirup; Ausbeute 6,5 g (91%).
IR (Film)^maxJ 2300-2600 (br, SH), 1635 (Pyridinium),
1490, 1200 (Sulfonat), 1068, 1060, 1045, 791, 780 cm"1
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2,32 (3H, s, CH3SO3"), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, B-Teil des AgB-Systems, SH), 3,07 (2H, m [mit D2Oi 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)], CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,19 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,6 (1H, m, Ho von Pyridinium), 9,L8 (2H, dd, J=*6,8 Hz, J*1,4 Hz, Ho von Pyridinium)
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2,32 (3H, s, CH3SO3"), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, B-Teil des AgB-Systems, SH), 3,07 (2H, m [mit D2Oi 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)], CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,19 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,6 (1H, m, Ho von Pyridinium), 9,L8 (2H, dd, J=*6,8 Hz, J*1,4 Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H2O) \max : 206 (6 5230), 258 (t 3760) nyu,
5 Verfahren A
B. 1-(2-Mercaptoethvl)-pvridiniumchlorid
10HS
„ Λ- Permutit S-1 Cl"
MsO *
Eine wäßrige Lösung von rohem 1<-(2-Mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat
(9,4 g, 0,04 Mol) gibt man auf eine Säule (2,5 x 41 cm) von Permutit S-1 Cl". Die Säule
eluiert man mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min, vereinigt die geeigneten Fraktionen und lyophilisiert,
wobei man einen gelben Sirup erhält,Ausbeute 7,0 g(100#),
den man so für die nächste Stufe verwendet.
1H-NMR (D2O) <$ ; 3,22 (2H, m, CHgS), 4,88 (m, CH2N+),
8,18 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,7 (1H, m, Hp von Pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho von
Pyridinium).
25 Verfahren B
Zu vorgekühltem (Eisbad) Pyridin (5,6 ml, 70 mMol) gibt
man Pyridinhydrochlorid (4,05 g, 35 mMol) und Ethylensulfid (2,1 ml, 35 mMol). Die Mischung erwärmt man auf
b5 650C und rührt 75 min, wobei man ein zweiphaslges System
erhält. Die leichtere Phase entfernt man. Das verbleibende
Öl wäscht man mit Ether (5 x 10 ml) und legt ein hohes Vakuum an, wobei man die Titelverbindung (90-100%)
erhält, die man so für die nächste Stufe einsetzt.
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylatchlorid
1) NEt(IPr)9
0 *
2) ClP(OPh)2
3)
COOPNB 4) NEt(IPr)2
COOPNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(6,09 g, 17,5 mMol) in Acetonitril (20 ml) kühlt man unter Stickstoff
atmosphäre auf +!50C, behandelt nacheinander mit
Diisopropylethylamin (3165 ml, 21,0 mMol) und Diphenylchlorphosphat
(4,34 ml, 21,0 mMol), rührt die erhaltene Mischung 30 min bei 50C, kühlt auf -50C und behandelt
nacheinander mit einer Lösung von rohem 1-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
(4,3 St 24 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1,0 ml) und tropfenweise mit Diisopropylethylamin
(3,65 ml, 21,0 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C,kühlt auf -300C und rührt weitere
15 min. Den Peststoff filtriert man ab und wäscht ihn
mit kaltem (-300C) Acetonitril, wobei man 5,77 g (65%) Ausbeute erhält.
IR (NuJoI)Jmi 3300 (OH), 1775 (C=O von ß-Lactam),
1690 (C=O des PNB-Esters), 1630 (Pyridinium), 1605 (Phenyl des PNB-Esters), 1515 (NO2),
1335 cm'1
1H-NMR (DMSO-d6) 6 l 1,17 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH),
3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CH2S), 3,75-4,5 (2H, H-5, CH3CHOH), 4,92 (2H, br.t, J=6,5 Hz, CH2N+),
5,18 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum des ABq, Ja b=14,2 Hz, CH2 von PNB), 7,69 (2H, d, J=
8,7 Ηζ,Ήο von PNB), 8,24 (d, J=8,7 Hz, Hm von PNB), 8,0-8,4 (4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium),
8,66 (1H, m, Hp von Pyridinium), 9,17 (2H, br.d, J=5,5 Hz, Ho von Pyridinium).
Das Filtrat und die zum Waschen verwendeten Lösungsmittel
vereinigt man und verdünnt mit 150 ml Ether. Die überstehende
Flüssigkeit dekantiert man und löst das gummiartige Produkt in 40 ml Wasser, das so viel Acetonitril enthält,
daß man eine Lösung erhält, die man auf eine Säule (3 x 10 cm) von/u-Bondapak C-18 gibt. Die Säule eluiert man
mit 1096 Acetonitril-90% Wasser (150 ml)-und 50# Acetonitril-50%
Wasser (100 ml)-Mischungen. Die entsprechenden Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, nachdem
man das Acetonitril im Vakuum entfernt hat. Man erhält ein gelbes Pulver. Das NMR zeigt die Anwesenheit der
Titelverbindung, die mit etwas p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-oarboxylat-diphenylphosphat
(2:1) vermischt ist. Das Pulver löst man in so wenig Wasser wie möglich und gibt über eine Säule (1,5 x 21 cm)
von Permutit S-1 Cl" mit Wasser. Die Lyophilisation der
geeigneten Fraktionen ergibt 1,8 g (20#) der Titelverbindung.
D. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
OH 1) NEt(iPr)9
2
Ί T-1N= 2) ClP(OPh)2
r 3) ns
COOPNB
4) NEt(IPr)2
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.OJheptan-2-carboxylat
(0,174 g, 0,50 mMol) in Acetonitril (2 ml) kühlt man unter Stickstoff
atmosphäre auf 00C, behandelt nacheinander mit
Diisopropylethylamin (0,105 ml, 0,60 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,124 ml, 0,60 mMol), rührt die erhaltene
Lösung 30 min bei O0C und behandelt nacheinander mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat
(0,170 g, 0,72 mMol) in 0,6 ml Acetonitril und Diisopropylethylamin (0,105 ml, 0,60 mMol). Die Reaktionsmischung
wird 15'min bei O0C gerührt. Man verdünnt
mit kaltem (O0C) Wasser (7 ml) und gibt die Mischung auf eine Säule (1,5 χ 6,4 mm) von/u-Bondapak C-18. Die
Säule eluiert man mit einer Mischung von Acetonitril (25%-50%) in Wasser (75%-50%). Die geeigneten Fraktionen
vereinigt man und lyophilisiert, nachdem man das Acetonitril
im Vakuum entfernt hat. Man erhält ein gelbes Pulver; 0,33 g (92%).
IR (KBr) \?max: 3600-3000 (OH), 1765 (C=O von ß-Lactam),
1690 (C=O des PNB-Esters), 1625 (Pyridinium), 1585 (Phenyl), 1510 (NO2), 1330 (NO2), 885 cm""1
(NO2)
ßer
1H-NMR (DMSO-dg)<5 : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH),
4,87 (2H, br.t, J=6,6 Hz, CH2S), 5,37 (Zentrum
des ABq, J& b=i4,3 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,5
(Phenyl), 7^68 (d, J=8,8 Hz, Ho von PNB), 8,23
(d, J=8,8 Hz, Hm von PNB), 8,0-8,3 (m, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (1H, Hp von Pyridinium),
9,09 (2H, dd, J=6,7 Hz, J=1,3 Hz, Ho von Pyridinium).
E. 3-[2-(1-Pyridinium)-ethylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxvlat
Verfahren A
Verfahren A
10% Pd/C, H2 THF, Ether
COOPNB
25 30
COO
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[S^.OJhept^-en-S-carboxylat-diphenylphosphat
(0,16 g, 0,22 mffol) in feuchtem Tetrahydrofuran (10 ml) gibt man
Ether (10 ml),Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer
pH 7,4 (16 ml, 0,05 M) und 10% Palladium-auf-Kohle
(0,16 g). Die erhaltene Mischung hydriert man 1 h bei 25°C und 2,76 bar (40 psi). Man trennt die
zwei Phasen und wäscht die organische Phase mit Wasser (2x3 ml). Die wäßrigen Lösungen vereinigt man,
wäscht mit Ether (2 χ 10 ml) und gibt &uf eine Säule
(1,5 x 6,2 cm) vonyU-Bondapak C-18, nachdem man Spuren
der organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat. Man eluiert die Säule mit Wasser und erhält nach Lyophilisation
der geeigneten Fraktionen ein gelbes Pulver, Ausbeute 0,062 g (84%).
IR (KBr) J m·. 3700-3000 (OH), 1755 (C=O von ß-Lactam),
1630 (Pyridinium), 1590 cm"1 (Carboxylat)
1H-NMR (D2O) <£ ί 1,22 (3Η, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92
(d, J=9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J=6,1 Hz, H-6), 3,44 (t,
J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,1* Hz, J=2,5 Hz,
H-5), 4,82 (t, J=6,0 Hz, CH2N+), 8,04 (m, Hm von
Pyridinium), 8,5 (m, Hp von Pyridinium), 8,82 (dd, J=3,2 Hz, J= 1,1 Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H2O) λ maxi 259 (£5800), 296 ( t 7O3O)m/u
^1/2 ^ 1^*-* k (gemessen bei einer Konzentration von
10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).
Verfahren B
THF, Ether, Puffer 7,2
COO
7Θ-
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
(5,77 g, 11,4mMol) in Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (170 ml, 0,2 M, pH 7,22) gibt man Tetrahydrofuran (30 ml),
Ether (30 ml) und 1096 Palladium-auf-Kohle (5,7 g), hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 220C und 2,76 bar
(40 psi) und filtriert Über ein Celite-Kissen. Das Kissen
wäscht man mit Wasser (2 χ 15 ml), vereinigt das Piltrat und die Waschwasser und verdünnt mit Ether (100 ml). Die
wäßrige Phase trennt man ab, wäscht mit Ether (3 x 100 ml) und gießt auf eine Säule (4,5 x 20 cm) von/U-Bondapak
C-18, nachdem man die organischen Lösungsmittel im Vakuum
entfernt hat. Man eluiert die Säule mit Wasser und anschließend mit einer Mischung von Λ% Acetonitril in Wasser.
Man erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 2,48 g (65%) der Titelverbindung als gelbes PuI-ver.
Die analytischen Daten sind identisch mit denen für die gemäß Verfahren A hergestellte Verbindung.
Herstellung von 3-[2-(1-(3,5-Dimethylpyridinium)-ethylthiol]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-
hept-2-en-2-carboxylat
COO
A. 1-(2-Mercaptoethyl)-3,5-dimethylpyridinium-methan
sulfonat
MsO MsOH
Zu einer Suspension von 3,5-Lutidinium-methansulfonat
in 3,5-Lutidin, hergestellt durch Zugabe von Methansulf onsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 3,5-Lutidin
(2,51 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die erhaltene Mischung 24 h unter
Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt auf 230C und verdünnt
mit Wasser (5 ml) und Ether (5 ml). Die organische Schicht trennt man ab und wäscht die wäßrige Lösung
mit Ether (6 χ 4 ml). Die Spuren von Ether entfernt man
im Vakuum und gibt die Lösung auf eine Säule (2,5 x 6,0 cm) von/u-Bondapak C-18. Die Säule eluiert man mit
Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man einen farblosen Sirup erhält, Ausbeute 2,4 g
IR (FiUn)^0181x: 2520 (SH), 1628 (Pyridinium), 1600, 1495,
1325, 1305, 1283, 1200 (Sulfonat), 1040, 938,
765, 680 cm"1
1H-NMR (DMSO-d6) ei ϊ 2,31 (3H, s, CH3SO3"), 2,47 (6H, s,
1H-NMR (DMSO-d6) ei ϊ 2,31 (3H, s, CH3SO3"), 2,47 (6H, s,
CH3 des Pyridiniums), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H,
B-Teil des A2B-Sys.tems, SH), 3,06 (2H, m [mit zugesetztem
D2O (2H, t, J-6,5 Hz)], CH2S), 4,65
(2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, s, Hp von
Pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho von Pyridinium) UV (H2O) λ max: 271 ( t 4860) iyi
S^- o^H^t~
Analyse: für C
berechnet: C 44,09% H 6,66% N 5,14% S 23,54%
gefunden : 44,26 6,49 5,17 24,18.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(3,5-dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclof3.2.01hept-2-en-2-carboxvlat-diphenvlphosphat
10
OH 1) NEt(IPr)5
J
Q
J T-^V0 2J^lP(OPh)2
\ JJg
COOPNB 4) mt(±Fr)2
Zu einer kalten (00C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-(i-(R)-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-
carboxylat (0,523 g, 1,50 mMol) in Acetonitril (6,0 ml) gibt man unter Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin
(0,314 ml, 1,8 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsraisohung rührt
man 30 min und behandelt mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-3,5-dimethylpyridinium-methansulfonat
(0,493 g, 1,87 mMol) in Acetonitril (1,9 ml) und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol).
Die Reaktionemischung rührt man 1 h bei O0C, verdünnt
mit kaltem (O0C) Wasser (26 ml) und gießt auf eine Säule
(7,0 χ 3,5 cm) von/u-Bondapak C-18. Man eluiert die Säule
mit einer 25-50% Aceonitril-75-50% Wasser-Mischung und
erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 1»01 g (90%) der Titelverbindung als gelbes Pulver.
IR (KBr)O max: 3700-3100 (OH), 1778 (C=O von ß-Lactam),
1700 (C=O des PNB-Esters), 1635 (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1521 (NO2), 1335 (NO2), 895 cm"
1H-NMR (DMSO-dg)i: 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH),
2,43 (s, CH3 des Pyridiniums), 4,75 (2H, m,
CH2N+), 5,38 (Zentrum von ABq,. J& b ei4,3 Hz, CH2
von PNB), 6,6-7,5 (1OH9 m, Phenyl}, 7,70 (2H, d,
J=8S7 Hz, Ho von PNB), 8,0-8,5 (3H, m, Hp von
Pyridinium, Hm von PNB), 8,82 (2H, s, Ho von Pyridinium) ,
UV (H20)Amax: 270 (£11570), 306 (£7343) m/u
Analyse: für C37H38N3O10SP^2O
berechnet! C 58,03% H 5,26% N 5,48% S 4,18% ■ gefunden : 57,98 5,05 5,22 4,34.
C. 3-[2-(1-(3,5-Dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Pd/C,
THF,Ether,
Puffer
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(3,5-dimethylpyridinium))-ethylthio
]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphos-
phat (0,600 g, 0,80 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (36 ml) gibt man Ether (36 ml), Kaliumphosphat-monobasischen
Natriumhydroxid-Puffer (0,0$ M, pH 7,4, 44 ml) und 10% Palladium-auf Kohle (0,60 g), hydriert die erhaltene
Mischung 1,25 h bei 230C und 2,76 bar (40 psi), trennt
die organische Schicht ab und extrahiert mit dem Puffer (2x5 ml). Die Wasserschichten vereinigt man, filtriert
durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (40 ml) und entfernt Spuren der organischen Lösungsmittel im Vakuum.
Dann gibt man die Lösung auf eine Säule (2,5 x 10,0 cm) " von/u-Bondapak C-18. Man eluiert die Säule mit Wasser
und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,186 g (6496) der Titelverbindung als gelbliches Pulver
erhält.
IR (KBr) v> v: 3700-3100 (OH), 1760 (C=O von ß-Lactam),
Π19Α *
1595 cm (Carboxylat
1H-NMR (D2O)Sx 1,21 (3H, d, J-6,3 Hz, CH3CHOH), 2,45
(6H, s, CH3 an Pyridinium), 2,81 (d, J»9,2 Hz,
H-4), 2,96 (d, J=s9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=2,6Hz,
J=6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J*6,2 Hz, CH2S), 3,84
(dd, J=9,2 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH3CHOH),
4,71 (t, J=6,2 Hz, CH2N+), 8,21 (1H, s, Hp von
Pyridinium), 8,46 (2H, s, Ho von Pyridinium) UV (H2O) \max: 279 (t 8345), 296 (^ 7714) nyu
[«ξ3 = +40,7 (c Oj53, H2O)
^ 1/2 = 1^»9 h (gemessen bei einer Konzentration von
10"4 in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).
Beispiel 3
Herstellung von (5R>6S)-3-[[2-(3-Hydroxymethylpyridinio)·
ethyl]-thio ]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-Γ 3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
A. 3-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonat
CH9OH CH2OH
(~j) + CF3SO3H + /^ >
HSCH2CH2N Γ))
CP3SO3"
Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) gibt
man tropfenweise zu 3-Pyridinmethanol (2,91 ml, 0,030 Mol) und gibt anschließend Ethylensulfid (0,89 ml,
0,015 Mol) zu. Die erhaltene, homogene Mischung erwärmt man (ölbad) 20 h unter N2 auf 50 bis 7O0C, nimmt die
Reaktionsmischung dann in Wasser (15 ml) auf und extrahiert mit CH2Cl2 (5 χ ^ ml). Die wäßrige Phase engt man
im Vakuum ein und gibt sie dann auf eine C^-Umkehrphasensäule.
Man eluiert mit Wasser und engt dann die geeigneten Fraktionen ein, wobei man ein schwach gelbes
Öl erhält. Dieses Material chromatographiert man wiederum,
QC wobei man ein fast farbloses öl erhält. Nachdem man im
Vakuum (P2Oc) getrocknet hat, erhält man das Produkt
(4»50 g; 94%) als viskoses Öl.
IR (Film) w>max: 3450 (st,OH), 2560 (achw, SH) cm""1
IR (Film) w>max: 3450 (st,OH), 2560 (achw, SH) cm""1
1H-NMR (dg-Aceton) S : 9,10-8,05 (m, 4H, aromatisch),
5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H,
-CH2OH), 4,43 br.s, 1H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2H,
S-CH2), 2,34-2,10 (m, 1H, SH).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-hydroxymethylpyridinio) ·
ethylthioJ-ö-h-^-hydroxyethylj-y-oxo-i-azabicyclo-Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxylat-diphenvlphosphat
OH
CO2PNB
CH2OH
co2pmb
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(0,174 g, 0,50 mMol) in 2 ml trockenem Acetonitril
gibt man bei O0C unter N2 Diisopropylethylamin (0,096 ml,
0,55 mMol), gibt dann Diphenylchlorphosphat (0,114 ml, 0,55 mMol) tropfenweise zu und rührt die Reaktionsmischung
30 min bei O0C. Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat
(0,223 g, 0,70 mMol) in 0,50 ml Acetonitril gibt man dann
zu, anschließend Diisopropylethylamin (0,122 ml, 0,70 mMol), hält die Mischung 30 min bei O0C und konzentriert
dann die Reaktionsmischung im Vakuum. Den zurückgebliebenen, gelben, gummiartigen Rückstand nimmt man in Wasser
auf, wobei man so viel Acetonitril zugibt, daß das gummiartige Produkt in Lösung geht. Diese Lösung gibt man auf
eine Cjg-Umkehrphasensäule, die man mit 15% Acetonitril-Wasser
eluiert. Man lyophilisiert die geeigneten Fraktionen und erhält das Produkt (0,305 g; 81%) als beigefarbenen
Peststoff.
max'
3420 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO), 1695 -1
IR (KBr) 0
(-CO2PNB) cm
1H-NMR (d6-Aceton)6 : 9,44-7,72 (m, 8H, aromatisch),
1H-NMR (d6-Aceton)6 : 9,44-7,72 (m, 8H, aromatisch),
7,22-6,91 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5t53,
5,27 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylisch),
5s04 (t, J=7,4 Hz, 2H, N-CH2), 4,75 (s, 2H, CH2OH),
4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 2H, CHMe).
C. (5R, 6S) -3- [2- (3-Hydroxymethy lpyridinici-ethylthio ]-6-[ 1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxvlat
~__
CH2OH
CO2PNB
CH2OH
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-hydroxymethylpyridinio)
-ethylthio ]-6- [1 - (R) -hydroxyethyl 3-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylatdiphenylphosphat
(0,145 g, 0,194 mMol) in 10 ml THF mit
einem Gehalt von 5 Tropfen H2O gibt man 6,0 ml Phosphatpuffer
(0,05 M, pH 7,4), 0,145 g 10% Palladium-auf-Kohle
und 10 ml Ether. Die Mischung hydriert man (Parr) 1 h
bei 2,76 bar (40 psi), filtriert dann durch ein Celite-Kissen, wäscht den Filterkuchen mit wenig H2O und Ether,
trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert dreimal mit Ether. Die wäßrige Lösung kühlt man dann auf O0C und
stellt den pH mit pH 7,4 Puffer auf 7,0 ein. Nachdem man die restlichen, flüchtigen Bestandteile im Vakuum ent-'
fernt hat, gibt man die wäßrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule,
die man mit Wasser eluiert. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ergibt das Produkt
(36 mg, 51%) als hellgelben Feststoff. Weitere Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC ergibt das reine Produkt
(31 mg, 4i%)als Feststoff.
IR (KBr) Jn'. 3300 (br, OH), 1755 (ß-Lactam CO),
IR (KBr) Jn'. 3300 (br, OH), 1755 (ß-Lactam CO),
IQaA. λ
1590 (-CO2") cm"1
1H-NMR (D2O) 6 χ 8,78-7,94 (m, 4H, aromatisch), 4,83
(t, J*6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,83 (s, 2H, CH2OH),
4,16 (d von q, J=J'=6,2 Hz, 1H, H-11), 3,98 (d
von t, J=9,1 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3H), 3,20-2,65 (m, 2H), 1,22 (d, J«6,4 Hz,
3H, CHMe)
UV (H2O) Xmax: 294 (£.7614), 266 (£6936) nm
T1/2 0
(pH 7,4; 36,80C) 14,0 h.
10
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)'
ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7~oxo-1-azabicycio-[3.2.01hept-2-en-2-carboxvlat
CH2OH
A. 4-Hydroxymethyl-1 -(2-mercaptoethyl)-pyrldiiiium
trifluormethansulfonat
+ CF3SO3H + ^ » HSCH2CH2
Zu einer Lösung von 4-Pyridinmethanol (1,635 g, 0,015 Mol)
in 10 ml CH2Cl2 gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise
Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) zu. Ein gelbbraunes Öl trennt sich schnell ab. Dann gibt man
ein zusätzliches Äquivalent 4-Pyrldlnmethanol (1,635 g,
0,015 Mol) zu dieser Mischung und entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man ein öl erhält.
Zu diesem Öl gibt man Ethylensulfid (0,891 ml,0,015 Mol) und erhitzt die erhaltene, homogene Mischung auf einem
Ölbad 3 h auf etwa 6O0C. Die Reaktionsmischung nimmt man
dann in 15 ml Wasser auf und wäscht die wäßrige Lösung mit CH2Cl2 (5x5 ml). Nachdem man restliches, organisches
Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, gibt man die wäßrige Lösung auf eine C18~Urakehrphasensäule. Man eluiert
mit Wasser und engt die geeigneten Fraktionen an-
schließend ein, wobei man ein Öl erhält, das man im Vakuum über P2Oe weiter trocknet, wobei man das Produkt
(4,64 g, 97%) als farbloses Öl erhält.
IR (Film)\?m i 3455 (st, OH), 2565 (schw, SH) cm""1
1H-NMR (dg-Aceton) ο : 9,07, 8,18 (ABq, J=6,8 Hz, 4H,
aromatisch), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (1, J=
6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br.s, 1H, -OH).
10
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)~3-[2-(4-hydroxymethylpyridinio)
ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]~7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.01hept-2-en-2-car boxy lat-diphenv !phosphat
OH
CO2PNB
20
20
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(0,348 g, 1,0 mMol) in 5 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Diisopropylethylamin
(0,191 ml, 1,1 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,228 ml, 1,1 mMol). Die resultierende,
goldgelbe Lösung rührt man 40 min bei O0C, gibt diese Lösung zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat
(0,447 g,
1,4 mMol) in 1 ml Acetonitril, gefolgt von Diisopropylethylamin
(0,191 ml, 1,1 mMol), wobei sich ein rötlichschwarzes, gummiartiges Produkt aus der Reaktionsmischung
abtrennt, filtriert nach 20 min bei 00C die Reaktionsmischung
und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand nimmt man in einer möglichst kleinen Menge Acetonitril-Wasser
(1:1) auf und gibt die Mischung auf eine C-g-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit 25% Acetonitril-Wasser
und lyophilisiert anschließend die relevanten Fraktionen, wobei man das Produkt (0,353 g» 47%) als
cremefarbenen Feststoff erhält.
IR (KBr) \? maxs 3240 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO),
IR (KBr) \? maxs 3240 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO),
1695 (-CO2PNB) cm"1
1H-NMR (d6-Aceton)S : 9,24-7,84 (m, 8H, aromatisch), 7,4-6,9 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,52, 5,24 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylisch), 5,15-4,80 (m,4H), 4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).
1H-NMR (d6-Aceton)S : 9,24-7,84 (m, 8H, aromatisch), 7,4-6,9 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,52, 5,24 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylisch), 5,15-4,80 (m,4H), 4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
N^V CH2OH
? ν
CH2OH
Eine Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(4-hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-5
oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(0,348 g, 0,465 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohle
(0,35 g) in 11 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4), 5 ml THF und 10 ml Ether hydriert man 1,25 h bei 2,76 bar
(40 psi). Die Mischung filtriert man durch ein CeIite-Kissen, wäscht die wäßrige Phase mit Ether (3 χ), stellt
den pH der wäßrigen Lösung unter Verwendung eines weiteren pH 7,4-Puffers auf 7,0 ein, entfernt restliche, flüch
tige Bestandteile im Vakuum und gibt die wäßrige Lösung auf eine Cjg-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit 2% Acetonitril-Wasser
und lyophilisiert anschließend, wobei ' man einen gelbbraunen Feststoff erhält. Dieses Material
chromatographiert man erneut (C1 Q-Umkehrphase/H2O), wobei
man das gewünschte Produkt (0,060 g, 36%) als hellgelben Feststoff erhält.
IR (KBr) v> v: 3400 (br, OH), 1755 (ß-Lactam OH),
QlElX λ
1590 (-CO2") cm"'
1H-NMR (D2O)(S: 8,73, 7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromat.),
4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H,
N-CH2), 4,15 (d von q, J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1')»
3,96 (d von t, J= 9,2 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5),
3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H20)Xmax! 295 (£.6880), 256 (£5595), 224 (£811i)nm
T i/2: (pH 7,4, 36,80C) 14,5 h.
30
30
9 a-
Beispiel 5
Herstellung von 3-[2-(1-(2-Methylpyridinium))-ethylthio]·
6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
COO
A. 1-(2-Mercaptoethyl)-2-methylpyridinium-methansulfonat
MsOH
55"C, 21 h
/
/
Zu einer Suspension von 2-Methylpyridinium-methansulfonat
in 2-Methylpyridin, hergestellt durch Zugabe von
Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 2-Methylpyridin
(2,17 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung
21 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt
auf 230C und verdünnt mit 5 ml Wasser. Die wäßrige Lösung
wird mit Ether (6x4 ml) gewaschen. Man entfernt
Spuren von organischen Lösungsmitteln durch Abpumpen.
Die Lösung gibt man dann auf eine Säule (2,5 x 10,0 cm)
von/u-Bondapack C-18, eluiert die Säule mit Wasser und
lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man
2,13 g (85%) der Titelverbindung erhält.
2,13 g (85%) der Titelverbindung erhält.
IR (Film)<?max: 2520 (SH), 1623 (Pyridinium), 1574,
1512, 1485, 1412, 1195 (SuIfonat), 1038 cm"*1
1H-NMR (DMS0-d6 + D2O)6 : 2,37 (3H, s, CH3SO3"), 2,83
(3H, s, CH3 am Pyridinium), 3,09 (2H, J=6,9 Hz,
CH2S), 4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2N+), 7,93 (2H,
m, Hm von Pyridinium), 8,44 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,89 (1H, m, Ho von Pyridinium)
UV (H2O) \max: 266 (£3550) iyi.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2-methylpyridinium)-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo- Ϊ3 .2.01hept-2-en-2-carboxylat-diphenvlphosphat
NEt(iPr)
2) ClP(OPh)2
3) HS
COOPNB
COOPNB
COOPNB (PhO)2PO
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-
2-carboxylat (0,523 g, 1,50 mMol) in Acetonitril (6 ml)
(aufbewahrt unter Stickstoff) gibt man Dilsopropylethylamin
(0,314 ml, 1,80 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,80 mMol). Die Reaktionsmischung
rührt man 30 min bei O0C und behandelt mit einer Lösung von 1~(2-Mercaptoethyl)-2-methylpyridiniummethansulfonat
(0,530 g, 2,16 mMol) in 18 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml,
1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C,
verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (26 ml) und gibt die Mi
schung auf eine/U-Bondapak C^g-Säule (3,5 x 7,0 cm), Man
eluiert die Säule mit 25% Acetonitril-75% Wasser und mit 50% Acetonitril-50% Wasser. Nach Lyophilisation der
geeigneten Fraktionen erhält man 1,06 g (96%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.
IR (KBr) 0 max: 3650-3100 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam),
1695 und 1690 (C=O des PNB-Esters), I63O (Pyridinium),
1595 (Phenyl), 1518 (NO2), 1335 (NO2),
890 cm"1 (NO2)
(DMSO-d6) S ι 1,15 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH),
2,87 (s, CH3 am Pyridinium), 3»6-4,4 (2H, m,
H-5, CH3CHOH), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,37 (Zentrum
des ABq, J=14 Hz, CH2 von PNB), 6,5-7,4 (1OH, m, Phenyl), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho von
PNB), 8,0 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,24 (2H,
d, J=8,8 Hz, Hm von PNB), 8,50 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,95 (1H, br.d, J=6,1 Hz, Ho von
Pyridinium)
1H-NMR
UV (H2O) A
max
265 (£11990), 314 (£.8020)
C. 3-[2-(i-(2-Methylpyridinium)>-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl
]-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hep't-2-en-2-car boxy lat
OH
a 0
COOPNB
(PhO)9Ρ0~
10% Pd/C, H2
TPiF, Ether, Puffer
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2-methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-5
oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(0,66 g, 0,90 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran
(34 ml) gibt man Ether (34 ml), Kaliumphosphatmonobasischen
Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, 16,5 ml, pH 7,22) und 10% Palladium-auf Kohle (0,66 g) und
hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei einem Druck von 1,76 bar (40 psi) und 23°C. Die organische Schicht
trennt man ab und extrahiert mit Puffer (2x6 ml). Die
Wasserschichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (40 ml), entfernt Spuren
organischer Lösungsmittel durch Anlegen eines Vakuums und gibt auf eine/U-Bondapak-C^Q-Säule (2,5 x
10 cm). Man eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,098 g
(31%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält. IR (KBr) 0 m·. 3650-3100 (OH), 1755 (C=O von ß-Lactam),
1630 (Pyridinium), 1595 cm"1 (Carboxylat)
1H-NMR (D2O) <S : 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,83
(s, CH3 am Pyridinium), 2,7-3,1 (5H, H-4, CH3
am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 3,1 (m,
CH3CHOH), 4,78 (t, J=6,2 Hz, CH2N+), 7,8 (2H,
m, Hm von Pyridinium), 8,3 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,65 (1H, s, Ho von Pyridinium)
UV (H2O) Amax: 268 (I 9350), 196 (£8840) m/U
[α]23 = +41°
^ 1/2 = 1^,0 h (gemessen bei einer Konzentration von
10~4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).
9G-
Beispiel 6
Herstellung von 3-[2-(1-(4-Methy !pyridinium))-ethylthio
]-6oc-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]·
hept-2-en-2-carboxvlat
COO"
A. 1-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridinium-methansulfonat
zi\ +
+ MsOH
550C, 24 h
MsO"
Zu einer Suspension von 4-Picollniummethansulfonat in
4-Picolin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu 4-Picolin (2,14 ml,
0,022 Mol), gibt man unter Kühlen Ethylensulfid (0,655 ml,
0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt auf 230C und
verdünnt mit Wasser (5 ml) und Ether (10 ml). Die organische Schicht trennt man ab, wäscht die wäßrige Schicht
mit Ether (5x5 ml) und gibt auf eine/U-Bondapak C18-Säule
(2,5 χ 10 cm), nachdem man Spuren von Ether bei vermindertem Druck entfernt hat. Man eluiert die Säule
mit einer 15# Aceton!tril-85^ Wasser-Mischung und lyophilisiert
die geeigneten Fraktionen. Dabei erhält man 2,66 g (100%) eines farblosen Sirups.
IR (Film)^max: 2500 (SH), 1640 (Pyridinium), 1572,
1520, 1478, 1200 (Sulfonat), 1040, 833 und
768 cm"1
1H-NMR (DMS0-d6) 6 : 2,31 (3H, s, CH3SO3"*), 2,62 (s, CH3
am Pyridinium), 2,2-2,9 (4H, SH, CH3 am Pyridinium),
3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz,
CH2N+), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm von Pyridinium),
8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho von Pyridinium), UV (H2O)Amax: 256 (£.4100), 221 (£.7544) myu.
B. 1-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridinium-p-toluolsulfonat
pTsOH _*
pTsO
Zu einer Suspension von p-Toluolsulfonsäure (1,72 g,
0,01 Mol) in Benzol (6,5 ml) gibt man 4-Picolin
(1,17 ml, 0,012 Mol), rührt die erhaltene Mischung 30 min unter einer Stickstoffatmosphäre bei 230C, behandelt mit
Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) und rührt 24 h bei
750C Man gibt mehr Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) zu, rührt weitere 24 h bei 750C, kühlt die Reaktionsmischung
auf 230C und verdünnt mit 5 ml Wasser und .8 ml Ether. Die wäßrige Schicht trennt man ab, wäscht mit
Ether (3x8 ml), entfernt Spuren organischer Lösungs-
mittel im Vakuum und chromatographiert aufyU-Bondapak
C-18 unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Man
erhält 2,94 g (90%) der Titelverbindung als farblosen
Sirup.
IR (Film) 0 : 2510 (SH), 1640 (Pyridinium), 1595,
IR (Film) 0 : 2510 (SH), 1640 (Pyridinium), 1595,
lila. .Λ.
C5 1582, 1475, 1475, 1200 (Sulfonat), 1031, 1010, 818 cm"1
1H-NMR (DMSO-d6) 6': 2,29 (3H, s, CH3 am Pyridinium),
2,61 (s, CH3 Ph), 2,4-2,8 (4H, SH, CH3Ph),
3,03 (2H, m [Zugabe von D2O ergibt ein t, J=
6,4 Hz, bei 3,04], CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz,
CH2N+), 7,11, 7,49 (4H, 2d, J=7,9 Hz, Phenyl),
8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho von Pyridinium)
UV (H2O) \max: 256 (£.4315), 222 (fc17045) iyi.
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(4-methy!pyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-Γ3 «2.0]hept-2-en-2~carboxylat-dipheny!phosphat
NEt(iPr)2
2) ClP(OPh)2
3) HS
4) NEt(IPr)2
COOPNB
(PhO)0PO COOPNB 2"
0
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6cc-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo~1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(0,522 6, 1,5 mMol) in Acetonitril (6 ml) (aufbewahrt unter Stickstoff) gibt man Diisopropylethylamin
(0,314 ml, 1,8 mMol) und anschließend Diphenyl-Chlorphosphat (0,373 ml, 1,9 mMol), rührt die Reaktionsmischung
45 min und behandelt sie tropfenweise mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridiniumme.thansulfonat
(0,539 ml, 2,16 mMol) in Acetonitril (1,8 ml) und anschließend mit Diisopropylethylamin
(0,314 ml, 1,8 mMol). Man rührt die Reaktionsmischung
1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (24 ml)
und gibt auf eine/u-Bondapak C-18-Säule (2,5 x 8,5 cm).
Die Säule eluiert man zuerst mit einer 25% Acetonitril-75% Wasser-Mischung (100 ml), dann mit einer 50% Acetonitril-50%
Wasser-Mischung (100 ml) und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 0,91 g (83%)
der Titelverbindung als gelbliches Pulver. IR (KBr) Q m·. 3700-2800 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam),
1700 (C=O des PNB-Esters), 1640 (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1520 (NO2), 1340 (NO2),
890 cm"1 (NO2)
1H-NMR (DMSO-d6) S : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH),
2,61 (s, CH3 am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m,
H-6, CH2S), 3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH),
4,79 (2h, br.t, J=6,3 Hz, CH2N+), 5,17 (d, J=
4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum des ABq, J=14,1 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,4 (1OH, m, Phenyl), 7,69
(2H, d, J=8,8 Hz, Ho von PNB), 8,00 (2H, d,
J=6,5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,23 (2H, d, J= 8,8 Hz, Hm von PNB), 8,92 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho
von Pyridinium)
UV (H2O) Amax: 262 (ε 10835), 311 (£9670) m/U
Analyse: für C36H36N3O10SP^ ,5H2O
berechnet: C 56,84% H 5,17% N 5,52% S 4,21% gefunden : 56,89 5,13 5,19 4,41.
D. 3-[2-(1-(4-Methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-
carboxylat -
O "COOPNB (PhO)2PO"
10% Pd/C, H2
THF, Ether, Puffer
COO
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3~[2-(1-(4-methylpyridinium))
-ethylthio ]-6<x- [1 - (R) -hydroxyethyl ]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2~en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(0,587 g, 0,80 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran
(30 ml) gibt man Ether (30 ml), Kaliumphosphatmonobasisches
Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, 14,7 ml, pH 7,22) und 1090 Palladium-auf-Kohle (0,59 g), hydriert
die erhaltene Mischung 1,25 h bei 23°C unter einem Druck von 1,76 bar (40 psi), trennt die organische
Schicht ab und extrahiert mit dem Puffer (2x6 ml). Die
wäßrigen Extrakte vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (3 x 20 ml), entfernt
Spuren organischer Lösungsmittel durch Abpumpen und gibt auf eine/u-Bondapak C-18-Säule (2,5 c 10 cm). Elution
der Säule mit Wasser und Lyophilisation der geeigneten Fraktionen liefert 0,136 g (49%) der Titelverbindung als
gelbliches Pulver.
IR (KBr)On'. 3700-3000 (OH), 1770 (C=0von ß-Lactam),
- max λ
1642 (Pyridinium), 1592 cm (Carboxylat)
1H-NMR (D2O) 6: 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,59
(3H, s, CH, am Pyridinium), 2,84 (d, J=*9,1 Hz,
92 40
H-4), 2,90 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 (3H, m,
CH2S, H-6), 3,86 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5),
4,12 (m, CH3CHOH), 4,5-4,9 (CH2N+, maskiert
durch HOD), 7,80 (2H, d, J=6.6 Hz. Hm vem Pyridinium),
8,58 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho von Pyridinium),
UV (H2O) ?\max: 256 (£.5510), 262 (B 5360), 296(e 7050)nm
[aj^3 » +20,8° (C 0,48, H?Oj
ί ^2 = 12,8 h (gemessen bei einer Konzentration von
10 M in einem Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).
Herstellung von (5R)-3-[2-(4-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethylj-7-oxo-i-azabicyclo[3.2.O]-
hept-2-en-2-carboxylat
OH
A. 4-Methvlthiopvridin't~
/^X 1) MeJ/EtOH
2) NaOH
4-Mercaptopyridin (5,55 g, 50,0 mMol; Aldrich) löst man
in 50 ml siedendem, absolutem Ethanol. Das unlösliche Material filtriert man über CeIite ab. Das Filtrat erwärmt
man zum erneuten Lösen und, wenn es auf ca.500C
abgekühlt ist, gibt man Methyljodid (3,17 ml, 51,0 mMol;
Aldrich) auf ein Mal zu. Die Mischung kühlt man, um 3ö auszukristallisieren. Den Feststoff filtriert man ab,
92Γ
wobei man 6,77 g (26,7 mMol; Ausbeute 53,590) der Titelverbindung
als Hydrojodid erhält.
1H-NMR (D2O)(S : 2,70 (3H, s, -SCH3) und 7,65-7,77-8,35-
1H-NMR (D2O)(S : 2,70 (3H, s, -SCH3) und 7,65-7,77-8,35-
8,48 ppm (4H, ApBp-Typ, aromat.Hs) IR (Nujol)v?mav : 1615, 1585 (aromat.) und 780 cm"1
UV (H0O) λ mo : 227 (L 2,02 χ 10^) und 298 nm (£1,64 x1
Das Hydrojodid (6,33 g, 25,0 mMol) löst man in 40 ml Wasser,
entfernt unlösliches Material, wäscht mit 10 ml Wasser, gibt bei 0 bis 5° NaOH-Pellets (5 g) zum Filtrat
und extrahiert mit Et2O (3 χ 25 ml), wobei die wäßrige
Schicht mit NaCl gesättigt wird, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (2 χ), trocknet
' (MgSO^) und engt ein, wobei man 2,92 g (23,4 mMol, Gesamtausbeute
50%) der Titelverbindung als öl erhält. 1H-NMR (CDCl3) <$: 2,48 (3H, s, -SCH3) und 7,03-7,13-8,38-8,48
ppm (4H, A2B2-Typ,"aromat.Hs)
20 IR (Film) wLev: 1580 und 800 cm"1.
, Iu el A.
Die Herstellung dieser Verbindung ist von King und Ware in J.Chera.Soc., 873 (1939), beschrieben. Das
dort beschriebene Verfahren wurde eingesetzt.
B. 4-Methylthio-N-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat
CH,SO,H
SMe HS
CH3SO3"
4-Methylthiopyridin (2,75 g, 22,0 mMol) gibt man langsam
unter Kühlen in einem Eisbad zu Methansulfonsäure
(0,65 ml, 10,5 mMol). Zu diesem Feststoff gibt man Ethylensulfid+
(0,66 ml, 11,0 mMol; Aldrich) und erwärmt die Mischung 21 h auf 50 bis 600C. Mit fortschreitender Umsetzung
geht der Feststoff in Lösung. Nach dem Abkühlen löst man die Reaktionsmischung in 5 ml Wasser, wäscht mit
Et2O (5x4 ml), filtriert die flockige, wäßrige Schicht
über Celite und reinigt das Filtrat durch Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie
(C1Q-Mikro~Bondapack 10 g), wobei man mit Wasser eluiert. Es wurden jeweils Fraktionen
von 10 ml gesammelt. Die Fraktionen 2 und 3 vereinigt man und reinigt sie wiederum mit der Umkehrphasensäule.
Fraktion 2 ergibt 1,258 g (4,48 mMol; Ausbeute 42,6%) der Tite!verbindung als viskoses Öl.
1H-NMR (DMSO-d6, CFT-20) 6 : 2,32 (3H, s, MeSO3"), 2,72
(3H1 s, -SMe), 2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m,
-CHpS-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, -CH9N+), 7,97
(2H, d, J=7,2 Hz, aromat.Hs) und 8,72 ppm (2H, d, J=7,2 Hz, aromat.Hs)
IR (rein) v> v: 1630, 1200 (br., -SO,"), 785 und 770 cm"1.
+ Diese Reagentien wurden vor ihrer Verwendung destilliert.
C. (5R)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(4-methylthiopyridlno)-ethylthio]-(6S)-[i-(R)-hydroxyethylJ-7-0X0-1-azabicyclo-Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
OH
I)ClPO(OeQ2
CO2PNB
SMe
MsO"
CO2PNB
Zu einer Lösung von (5R)-p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-(2R)-carboxy
lat (475 mg, 1,36 mMol) und Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,4 mMol) in 5 ml CH3CN gibt man unter Stickstof
ΐatmosphäre bei 0 bis 50C DiphenyIchlorphosphat
(0,29 ml, 1,41 mMol), rührt die Mischung 3o min bei 0 bis 50C, gibt zu dieser Mischung eine ölige Suspension
von 4-Methylthio-N-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat
(678 mg, 1,45 mMol; 60%ige Reinheit) in 1,5 ml CH3CN und anschließend Diisopropylethylamin (0,24 ml,
1,4 mMol) und rührt die Mischung 1 h bei 0 bis 50C. Unmittelbar
nach der Zugabe der Base bildet sich ein gelbes Präzipitat. Das Präzipitat filtriert man ab und
wäscht es mit 3 ml kaltem CH3CN, wobei man 413 mg eines
gelblichen Feststoffs erhält. Diesen verreibt man mit 10% MeOH in Wasser (5 ml),wobei man 341 mg (0,618 raMol,
Ausbeute 45,4%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält; Fp. 118 bis 1200C.
1H-NMR (DMSO-dg, CFT-20) $ ι 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, 1'-CH3), 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1-3,7 (5H, m),
1H-NMR (DMSO-dg, CFT-20) $ ι 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, 1'-CH3), 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1-3,7 (5H, m),
3,7-4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -CH2N+),
5,15 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,20-5,35-5,40-5,55
(2H, ABq, CO2CH2-Ar), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz,
Nitrophenyl-Hs), 7,97 (2H, d, J=7,0 Hz, Pyridinio-Hs),
8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, Nltrophenyl-Hs)
und 8,76 ppm (2H, d, J=7,1 Hz, Pyridinio-Hs) IR (NUjOl)J ! 3250 (OH), 1775 (ß-Lactam), 1700 (Ester)
UlClJv λ
und 1625 cm"' (Pyridinio)
UV (abs.EtOH) \max: 308 nm(£. 4,47 x 104) [cc]*p = +24,8° (c 0,5, MeOH)
Analyse: für C24H26N3O6S2CLH2O
UV (abs.EtOH) \max: 308 nm(£. 4,47 x 104) [cc]*p = +24,8° (c 0,5, MeOH)
Analyse: für C24H26N3O6S2CLH2O
berechnet: C 50,56% Η 4,95% Ν 7,3796
gefunden : 50,63 4,72 6,89.
D. (5R)-3-[2-(4-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
HP/Pd-C
SMe-T
pH 7,4 Puffer
CO2PNB
(5R)-p-Nitroben2yl-3-[2-(4-methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[(iR)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]-hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
(380 rag, 0,688 mMol) löst man in 31,5 ml THF und einem pH 7,40 Phosphatpuffer
(31,5 ml, 0,05M; Fisher), verdünnt mit Et2O (31,5 ml),
3b mischt diese Lösung mit 10% Pd-C (380 mg; Engelhard) und
hydriert 1 h bei Raumtemperatur mit einem Parr-Schüttler
bei 2,4 bar (35 psi). Die wäßrige Schicht filtriert man über Celite, um den Katalysator zu entfernen, und
wäscht das Celite-Kissen mit Wasser (2x5 ml). Das
Flltrat und die Waschwasser vereinigt man und wäscht mit Et2O (2 χ 30 ml). Die wäßrige Schicht befreit man
bei vermindertem Druck von organischen Lösungsmitteln und reinigt durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie
(C18-Mierobondapak, 13 g; Waters Associates), wobei man
mit Wasser eluiert. Fraktionen mit einer UV-Absorption bei 307 nm sammelt man (ca. 1 1) und lyophilisiert, wobei
man 127 mg (0,334 nfltol, Ausbeute 48,5%) der Titelverbindung
als gelbliches Pulver erhält.
1H-NMR (D2O, CFT-20) S : 1,20 (3H, d, J=*6,4 Hz, 1'-CH3),
2,64 (3H, s, -SCH3), 2,81 (2H, m, -SCH2-),
3,19 (1H, dd, J6-1, =6,1 Hz, ^=2,6 Hz, 6-H),
3,32 (2H, dd, J=11 Hz, J=5,5 Hz, 4-Hs), 3,92
(1H, dt, J=9,2 Hz, J5_6=2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H,
m, 1'-H), 4,61 (2H, t, J=5,9 Hz, -CH2N+), 7,70
(2H, d, J=7,1 Hz, aromat.Hs) und 8,40 ppm (2H,
d, J=7,1 Hz, aromat.Hs)
IR (KBr, Pille) J _Λν: 3400 (OH), 1750 (ß-Lactam),
IR (KBr, Pille) J _Λν: 3400 (OH), 1750 (ß-Lactam),
Ina..?*. λ
1630 (Pyridinium) und 1590 cm"1 (Carboxylat)
UV (H2O) \max: 231 (I 9800) und 307 nm (£25000)
[oc]|p = +3,14° (c 0,5', H2O).
Beispiel 8
Herstellung von 3-[2-(3-Methoxy-1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[1!-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OMe
A. 1 -(2-Mercanptoethyl) -3-methoxypyridinium-methansulfo-
nat 5
MeO
MeO MsOH
Zu vorgekühltem (5°C) 3-Methoxypyridin (698 mg,6,4 mMol)
gibt man tropfenweise Methansulfonsäure (0,216 ml,
3,05 mMol) und Ethylensulfid (0,19 ml, 3,2 mMol). Die Mischung erwärmt man dann 18 h auf 600C, kühlt auf
200C, verdünnt mit Wasser (10 ml) und wäscht mit Ether
(3 x 10 ml). Die wäßrige Phase behandelt man 15 min bei hohem Vakuum und gibt auf eine C^g-Umkehrphasensäule.
Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt bei hohem Vakuum
ein, wobei man das gewünschte Thiol erhält (61,6 mg, Ausbeute
76,3%).
IR (CHoCIo) 0 m·. 2550 (schw, SH) und 1620, 1600,
1585 cm""1 (m, aromat.)
1H-NMR (DMSO-dg)^: 8,90-7,90 (4H, m, aromat.C-H), 4,72
1H-NMR (DMSO-dg)^: 8,90-7,90 (4H, m, aromat.C-H), 4,72
(2H, t, J=6,6 Hz, CH2N+), 4,01 (CH, s, OCH5),
3,5-3,0 (m, versteckt.CH2S), 2,66 (1H, dd, J=
9,5 Hz, J=7,5 Hz, SH) und 2,31 ppm (3H, s, CH3SO3-).
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(3-methoxy-1-pyridiniumchlorid)-ethylthio]-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabl-
cvcloi3.2.0lhept-2-en-2-carboxvlat
| " - | 1) EtN(O2 | CO2PNB | -40S- | CQ2PNB | 3 | 408 | 347 |
| 9T | 2)C1PO(O?Q2 | ||||||
| f=^0Me | |||||||
| 3) HS XXv^11Q/ , MsO" |
OH | ||||||
| 4) EtN(-<)2 | TT | Cl" | OMe | ||||
| Μ- | ) | ||||||
Eine kalte (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i'-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(1,04 g, 3 mMol) in 12 ml Acetonitril behandelt man tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,63 ml,
■ 3,6 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,75 ml, 3,6 mMol)
und rührt 30 min bei O0C. Das erhaltene Enolphosphat behandelt man mit 1-(2-Mercaptoethyl)-3-methoxypyridinium-methansulfonat
(1,14 g, 4,30 mMol) in 7 ml CH,CN, 0,63 ml (4,30 mMol) Diisopropylethylamin, rührt 30 min
und kühlt 30 min auf -100C. Den präzipitierten Feststoff
filtriert man aus der Mischung ab, wäscht ihn mit kaltem Acetonitril (2 ml) und trocknet, wobei man die Titelverbindung
erhält (1,32 g, Ausbeute 82%).
IR (NuJoI) Jma v: 3320 (m, OH), 1780, 1765 (st., ß-Lactam
IUClA λ
CsO), 1700, 1695 (m, Ester C=O) und 1520 cm
(st, NO2)
1H-NMR (DMSO-d6)£: 9,01 (1H, bs, H-3 aromat.), 8,75 (1H, bd, J=5,4 Hz, H-6 aromat.), 8,35-7,95 (4H, m, H-aromat.)» 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H-aromat.), 5,37 (2H, Zentrum des ABq, J=13 Hz, CH2PNB), 5,17 (1H, d, J-4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J= 6,3 Hz, CH2-N+), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 und H-1f), 4,00 (3H, s, OCH3), 3,56 (Teil eines t, J=6,3 Hz,
1H-NMR (DMSO-d6)£: 9,01 (1H, bs, H-3 aromat.), 8,75 (1H, bd, J=5,4 Hz, H-6 aromat.), 8,35-7,95 (4H, m, H-aromat.)» 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H-aromat.), 5,37 (2H, Zentrum des ABq, J=13 Hz, CH2PNB), 5,17 (1H, d, J-4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J= 6,3 Hz, CH2-N+), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 und H-1f), 4,00 (3H, s, OCH3), 3,56 (Teil eines t, J=6,3 Hz,
CH2S), 3,5-3,20 (3H, m, H-6, H-3) und 1,16 ppm
(3H, d, J-6,1 Hz, CH3CHO).
C. 3-[2-(3-Methoxy-1-pyridinium)-ethylthio]-6oc-[if-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Cl OMe
CO2PNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(3-methoxy-1-pyridiniumchlorid)-ethylthio]-6α-[ΐ!-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-
1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (600 mg,
1,12 mMol) in THF (25 ml), Ether (25 ml) und pH 7,4 Phos·
phatpuffer (0,1 M, 25 ml) hydriert man 1 h in einem
Parr-Schüttler bei 2,76 bar (40 psi) über 10# Pd/C. Die
Mischung verdünnt man mit Ether und filtriert die wäßrige Phase durch ein Nr.52 gehärtetes Filterpapier. Die
wäßrige Schicht wäscht man mit Ether (2 χ 20 ml), legt ein Vakuum an und gibt auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule.
Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser, das 2% und 5% Acetonitril enthält. Die geeigneten Fraktionen
vereinigt man und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man mittels HPLC reinigt,
wobei man das Penemcarboxylat erhält (150 mg, 38%). IR (Nujol) v>
v: 1750 (st, ß-Lactam C=O) und 1580 cm"1
(st, Carboxylat)
34083A7
1H-NMR (D2O) S : 8,55-8,30 (2H, m, H-2, H-6 aromat.),
8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromat.), 4,77 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2N+), 4,10 (1H, Teil von 5 Linien,
J=6,3 Hz, Η-1·), 3,97 (3Η, s, OCH3), 3,85,
3,82 (2 Linien, Teil von dt, J=2,6 Hz, Teil von H-5), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S), 3,25 (1H,
dd, J=6,1 Hz, J=2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H,
6 Linien, Teil von H-4) und 1,20 ppm (3H, d,1 J=
6,4 Hz, CH3)
UV (H2O, c 0,05) λΜ&χ: 290 (£ 10517), 223 (L 6643)
L^y2 (0,1 M pH 7,4 Phosphatpuffer, 370C) = 20 h.
Beispiel 9
' Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(3-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-6
-[1-(R)-hydroxyethyl]-7~oxo-1-azabicyclof3.2»01hept-2-en-2-carboxvlat
0H SMe
25
A. 3-Methylthio-i-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
SMe
SMe
S + /C^v
+ HC1 + ZA >
HSCH2CH2 νΠ) Cl"
Zu einer Lösung von 3-Methylthiopyridin (2,00 g,0,016 Mol)
(hergestellt nach dem Verfahren von J.A.Zoltewiez und
C.Nisi, J.Org.Chem. £4, 765, 1969) in 10 ml Ether gibt
man 15 ml 1N HCl, schüttelt die Mischung gründlich,
jii-
trennt die wäßrige Phase ab, wäscht mit 10 nil Ether und
engt dann ein. Das zurückgebliebene Hydrochlorid trocknet man dann im Vakuum (P2Oc)» wobei man einen weißen
Feststoff erhält. Zu diesem Hydrochlorid-Feststoff gibt man 3-Methylthiopyridin (1,88 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid
(0,89 ml, 0,015 Mol) und erwärmt die erhaltene Mischung (Ölbad) 15 h unter N2 auf 55 bis 650C. Man erhält
ein leicht getrübtes öl, das man in 125 ml Wasser aufnimmt und mit CH2Cl2 wäscht. Die wäßrige Lösung
konzentriert man auf etwa 25 ml, gibt dann einige Tropfen Acetonitril zu, um die Mischung homogen zu machen, gibt
die erhaltene, wäßrige Lösung auf eine Cjg-Umkehrphasensäule,
eluiert mit Wasser und engt anschließend die relevanten Fraktionen ein, wobei man das Produkt als
schwachgelbes, viskoses Öl erhält (2,66 g, 8090).
IR (Film) v'
max
2410 (br, -SH) cm
-1
1H-NMR (d6-DMS0+D20)6 : 8,88-7,88 (m, 4H, aroraat.), 4,70
(t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (schräges t, J=6,5 Hz, 2H, S-CH2), 2,64 (s, 3H, S-Me).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-methylthiopyridinio)-ethylthio]-6
-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azablcvclo
Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxvlat-chlorid
CO2PNB
SMe
CO2PNB
-442-
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)~6-[i-(R)-hydroxyethyl
]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(0,522 g, 1,50 mMol) in 7 ml trockenem Acetonitril kühlt man auf O0C, gibt dann Diisopropylethylamin (0,287 ml,
1,65 mMol) tropfenweise zu, gibt zu der erhaltenen, gelbbraunen
Lösung tropfenweise Diphenylchlorphosphat (0,342 ml, 1,65 mMol) und hält die Reaktionsmischung
30 min bei O0C. Man gibt dann Diisopropylethylamin
(0,313 ml, 1,80 mMol) zu und anschließend eine Lösung von 3-Methylthio-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
(0,398 g, 1,80 mMol) in 0,70 ml trockenem DMF. Etwa 1 min nach beendeter Zugabe trennt sich ein Präzipitat aus
der Reaktionsmischung ab. Bei weiteren Kühlen auf -100C
' während 10 min erhält man eine feste, orangefarbene
Masse. Diesen Feststoff verreibt man anschließend mit Acetonitril und filtriert den Rückstand ab. Den Rückstand
wäscht man mit Acetonitril, dann Aceton und trocknet schließlich im Vakuum, wobei man das Produkt (0,455 g,
5590) als cremefarbenen Feststoff erhält. Das vereinigte
Filtrat engt man ein, wobei man ein gelbes öl erhält, das man in so wenig wie möglich Acetonitril aufnimmt und
30 min auf O0C kühlt. Man filtriert diese Mischung und erhält weitere 0,139 g des Produktes als hellgelben Feststoff.
Die Gesamtausbeute beträgt 0,594 g
IR (KBr) v? max 3345 (br, -OH), 1770 (ß-Lactam CO), 1680
(-CO2PNB) cm"*1
1H-IWIR (dg-DMSO) S : 8,98-7,96 (m, 4H, Pyridinium aromat.),
8,20-7,65 (ABq, J=7,0 Hz, 4H, PNB aromat.) 5,53-4,80 (m, 4H), 4,3-3,7 (m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6H),
2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(3-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxvlat
SMe
CO2PNB
OH
Zu einer Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-methylthiopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-
oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
(0,551 g, 1,0 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,55 g)
in 25 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 5 ml THF und 25 ml Ether. Die Mischung hydriert man (Parr)
1 h bei 2,76 bar (40 psi). Die Reaktionsmischung filtriert man dann durch CeIite und wäscht den Filterkuchen
mit Wasser und Ether, Die wäßrige Phase trennt man ab, wäscht mit zusätzlichem Ether (3 x), entfernt restliche,
organische Lösungsmittel im Vakuum und kühlt die wäßrige Lösung auf O0C und stellt den pH mit gesättigter, wäßriger
NaHCO^ auf 7,0 ein. Diese Lösung gibt man unmittelbar danach auf eine C^g-Umkehrphasensäule, eluiert mit Wasser
und lyophilisiert anschließend die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,25 g eines hellgelben Feststoffs erhält. Dieses
Material reinigt man wiederum durch Urakehrphasen-HPLC,
wobei man das Produkt (0,210 g, 55%) als hellgelben Feststoff erhält.
-/j/ftf.
IR (KBr) dm·. 3400 (br, -OH), 1755 (ß-Lactam CO), 1590
(-CO2") cm"'
1H-NMR (D2O) &: 8,60-7,76 (m, 4H, aronu), 4,76 (t, J= 5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d von q, J=J»=6,3 Hz, 1H, H-1«), 3,95 (d von t, J=9,0 Hz, J'=2,8 Hz, 1H, H-5), 3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe) UV (H2O): Amax: 296 (£8509), 273 U 13005) ,231 (fc 11576)nm ^1/2 (PH 7,4, 36,80C) = 20 h.
1H-NMR (D2O) &: 8,60-7,76 (m, 4H, aronu), 4,76 (t, J= 5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d von q, J=J»=6,3 Hz, 1H, H-1«), 3,95 (d von t, J=9,0 Hz, J'=2,8 Hz, 1H, H-5), 3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe) UV (H2O): Amax: 296 (£8509), 273 U 13005) ,231 (fc 11576)nm ^1/2 (PH 7,4, 36,80C) = 20 h.
Beispiel 10
Herstellung von 3-[2-(1-(2,6~Dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-
hept-2-en-2-carboxylat
A. 1 - (2-Mercaptoethyl) -2,6-diraethylpyridiniuni-methansulfonat
4-
+ MsOH
100
C,
42 h
MsO
Eine Mischung von 2,6-Dimethylpyridin (19*2 ml,0,165 Mol)
und Methansulfonsäure (3,27 ml, 0,050 Mol) rührt man
15 min, behandelt mit Ethylensulfid (4,17 ml, 0,070 Mol)
und rührt 42 h unter Stickstoffatmosphäre bei 1000C. Nach
Kühlen auf 250C verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ether (45 ml) und Wasser (30 ml), trennt die beiden
Schichten und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (2x5 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man,
filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (2 χ 15 ml), entfernt im Vakuum Spuren organischer Lösungsmittel
und gießt auf eine /u-Bondapack C-18-Säule
(3,0 χ 12 cm). Man eluiert mit einer 396 Aceton!tril-97%
Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 2,5 g der unreinen Titelverbindung
als Sirup erhält. Diesen Sirup reinigt man wiederum durch HPLC (/U-Bondapak C-18), wobei man 0,90 g (7%)
der Titelverbindung erhält.
IR (Film)\?„: 2520 (SH), 1640 und 1625 (Pyridinium),
IR (Film)\?„: 2520 (SH), 1640 und 1625 (Pyridinium),
1585, 1490, 1200 cm"1 (Sulfonat)
1H-NMR (DMSO-d6 + D2O) S : 2,36 (3H, s, CH3SO3"), 4,62
(2H, m, CH2N+), 7,74 (2H, m, Hm von Pyridinium),
8,24 (1H, m, Hp von Pyridinium) UV (Η90)ληιβν: 272 (£4080) m/U.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2,6-dimethy!pyridinium))-ethylthioj-öa-fi-CRj-hydroxyethyl^-oxo-i-azabicyclo-Γ3.2.O1hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
1) NEt(iPr)2
2) ClP1 (OPh),
3)
OH
4) NEt(IPr)2
COOPNB
COOPNB
0 (PhO)2PO"
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.Ojheptan-2-carboxylat
(0,658 g, 1,89 mMol) in 6 ml Acetonitril
(aufbewahrt unter Stickstoffatmosphäre) gibt man Diisopropylethylamin
(0,394 ml, 2,26 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,468 ml, 2,26 mMol), rührt die Reaktionsmischung
30 min und behandelt mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-2,6-dimethylpyridinium-methansulfonat
(0,720 g, 2,73 mMol) in 3 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,394 ml, 2,26 mMol)
Die Reaktionsmischung rührt man 2 h bei O0C, verdünnt
mit kaltem (O0C) Wasser (27 ml) und gießt auf eine al-Bondapak
C-18-Säule (2,5 x 9,0 cm). Man eluiert mit einer
Acetonitril-Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,92 g (&5%) der Titelverbindung
erhält.
IR (KBr) 1^max: 37OO-3OOO (OH), 1765 (C=O von ß-Lactam),
1690 (C=O des PNB-Esters), 1620 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1517 (NO2), 1330 (N02i 880 cm"1
NO2)
1H-NMR (DMSO-d6)6 : 1,15 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH),
2,7-3,7 (11H, CH2S, 2-CH3 am Pyridinium, H-4,
H-6), 3,7-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,7 (2H, m, CH2N+), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 5,37 (Zentrum
von ABq, J=13,2 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,5
(1OH, m, Phenyl), 7,5-8,7 (7H, Pyridinium, H von PNB)
UV (H2O) *max: 274(i 14150), 319(ε 9445) m/u
UV (H2O) *max: 274(i 14150), 319(ε 9445) m/u
C. 3-[2-(1-(2,6-Dimethylpyridinium))-ethyl-thio]-6<x-[ 1 (R)-hydroxyethylJ-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
35
35
Pd/C,
COOPNB
n THF, Ether, „ Puffer
(PhO)2PO"
COO
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(2,6-dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(0,80 g, 1,07 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (42 ml) gibt man Ether (42 ml), Kaliumphosphat-monobaeisches Natriumhydroxid-Puffer
(0,15 M, pH 7,22, 21 ml) und 10%
Palladium-auf Kohle (0,80 g), hydriert die erhalteneMischung
1 h bei 230C und einem Druck von 2,76 bar (40 psi) und filtriert durch ein Celite-Kissen. Die beiden Schichten
trennt man und extrahiert die organische Schicht mit dem Puffer (3x8 ml). Die wäßrigen Phasen vereinigt
man, wäscht mit 50 ml Ether, entfernt Spuren organischer Lösungsmittel im Vakuum und gibt auf eine/u-Bondapak
C-18-Säule (3,0 χ 10,2 cm). Man eluiert die Säule mit
einer 5% Acetonitri 1-9596 Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,246 g(63%)
der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.
IR (KBr) <?
max
3700-2800 (OH), 1750 (C=O von ß-Lactam),
-1
1620 (Pyridinium), 1585 cm"*' (Carboxylat)
1H-NMR (D2O) i : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz, CH5CHOH), 2,5-3,5
(11H, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 am Pyridinium),
3,8-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,5-4,9
HOD), 7,64 und 7,74 (2H, A-Teil des A2B-Systems,
Hm von Pyridinium), 8,0?, 8,16, 8,18 und 8,27 (1H, B-Teil des A2B-Systems, Hp von Pyridinium)
UV (H2O) Amax: 277 (L 9733), 300 (t 8271) myu [oc]jp = +50,7° (C 0,48, H2O)
Analyse: für C18H22N2O4S.1,5 H2 O
UV (H2O) Amax: 277 (L 9733), 300 (t 8271) myu [oc]jp = +50,7° (C 0,48, H2O)
Analyse: für C18H22N2O4S.1,5 H2 O
berechnet: C 55,51% H 6,47% N 7,19%
gefunden : 55,14 6,23 6,46.
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(2-Methylthio-3-methylimid-'
azolioJ-ethylthioj-o-Ci-iRj-hydroxyethylj^-oxo-i-azabicvclo Γ3 »2.01hept-2-en-2-carboxvlat
A. 2-Methylthio-3-methyl-1~(2-mercaptoethyl)-imidazoIi·
um-trif luormethansiilf onat
SWe \ HSCH CH Ii . N_iv
^ j 9 2 2 y ,
SMe \- /
Trifluormethansulfonsäure (1,38 ml, 0,015 Mol) gibt man
tropfenweise zu 2-Methylthio-1-inethylimidazol (4,0 g,
0,03 Mol) (hergestellt, wie von A. Wohl und W.Marckwald in Chem.Ber.22, 1353 (1889), beschrieben) bei O0C unter
N2, gibt dann Ethylensulfid (0,9 ml, 0,015 Mol) zu, erwärmt
die Mischung unter N2 24 h auf 550C, verreibt die
Reaktionsmischung mit Ether (3 x) und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Dann filtriert man und verdampft. Man erhält
so das Produkt (4,2 g, 82%) als semi-kristallinen Feststoff, den man ohne weitere Reinigung verwendet.
IR (Film) Qi 2550 (schw,Sch.) cm"1
1H-NMR (d6-Aceton) 6 ι 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J=7 Hz, 2H,
Methylen), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3,20 (d von t, J=7 Hz, J'=9 Hz, 2H, Methylen), 2,72 (s, (3H,
S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, 1H, -SH).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methylthio-3-methylimidazolio)-ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicvclo Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxylat-diphenvlphosphat
CO2PNB
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(1,40 g, 4,0 mMol) in 50 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Dlisopropylethylamin
(0,76 ml, 4,4 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,91 ml, 4,1 mMol), rührt die Reaktionsmischung
1 h bei Raumtemperatur, gibt Diisopro-.pylethylamin (0,76 ml, 4,4 mMol) und dann eine Lösung
von 2-Methylthio-3-methyl-1-(2-mercaptoethyl)-imidazolium-trifluormethansulfonat
(2,0 g, 5,9 mMol) in
G5 5 ml Acetonitril tropfenweise zu , hält die Reaktionsmi-
-AZO*
10
15
20
25
schung 1,5 h bei Raumtemperatur und konzentriert dann
im Vakuum, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt' nimmt man in Wasser auf und
gibt es auf eine C^-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit
Wasser, dann 20% Acetonitril-Wasser und schließlich 30% Acetonitril-Wasser. Anschließend lyophilisiert man
die geeigneten Fraktionen und erhält das Produkt (0,90 g, 30%) als hellgelben Feststoff.
IR(KBr) >? „J 3380 (br, OH), 1770 (ß-Lactam CO) cm"1
1H-NMR (d6-Aceton) öl 8,35 (brs, IH, 8,24, 7,78 (ABq,
J=8,8 Hz, 4H, aromat.), 7,89 (brs, 1H), 7,25-6,91 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,50, 5,25
(ABq, J*12 Hz, 2H, benzyl.), 4,75-4,27 (m, 3H),
4,03 (s, 3H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(2-Methylthio-3-methylimidazolio)-ethylthioJ-e-ti-iRj-hydroxyethyl^-oxo-i-azabicyclor3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
SMe
30 35
SMe
N-Me
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methylthio-3-methylimidazolio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carb-
oxylat-diphenylphosphat (1,2Og, 1,56 mMol) in einer
Mischung von 70 ml THF, 70 ml Ether und 31 ml Phosphat-. puffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 1,2 g 10#iges Palladium-auf-Kohle,
hydriert die Mischung (Parr) 55 min bei einem Druck von 2,41 bar (35 psi), filtriert die Reaktionsmischung
durch CeIite und wäscht den Filterkuchen
mit Wasser und Ether. Die wäßrige Phase trennt man ab, kühlt auf 00C und stellt den pH mit gesättigter, wäßriger
NaHCO, auf 7,0 ein. Nach Entfernung restlicher organischer
Lösungsmittel im Vakuum gibt man die wäßrige " Lösung auf eine C^g-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit
Wasser und dann mit Q% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert
anschließend die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,25 g eines Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt
man wiederum durch Umkehrphasen-HPLC, wobei man das
Produkt (0,114 g, 19%) als schmutzigweißen Feststoff
erhält.
IR(KBr)v> v: 3420 (OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590
IR(KBr)v> v: 3420 (OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590
(-CO2") cm"'
1H-NMR (D2O) 6 : 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28
3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H,
-CHMe)
UV (H2O)\max: 297 (6 7572), 262 (5 6259),222 (17955) nm
30
Beispiel 12
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(3-Aminopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]·
hept~2-en-2-carl)oxylat
A. 3-Amino-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
| H3K> | • | I | 1 | J. | S |
| ι | I + | t | Δ1 | ||
| ECl | |||||
| I j | |||||
| \\ | |||||
| S | |||||
HSCH2CH2
UH.
er-
3-Aminopyridin (1,50 g, 0,016 Mol) nimmt man in 15 ml
1N methanolischer HCl auf, verdampft die erhaltene Lösung,
wobei man das Hydrochlorid als öl erhält, gibt
3-Aminopyridin (1,32 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid
(0,89 ml, 0,015 Mol) zu diesem öl und erwärmt die erhaltene
Mischung (ölbad) 2 h unter N2 auf 60 bis 650C
Ein weiteres Äquivalent Ethylensulfid (0,89 ml,0,015 Mol) gibt man zu und erwärmt weiterhin 65 h bei 55 bis 650C.
Die Reaktionsmischung wäscht man mit CHgCl2 und nimmt
dann in 25 ml Wasser auf. Die wäßrige Lösung gibt man auf eine C^g-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert.
Nach Verdampfen der relevanten Fraktionen erhält man das Produkt (1,26 g, kk%) als farbloses, viskoses
Öl.
- 423-
IR (Film)^max: 3180 (NH2) cm"1
1H-NMR (d6-DMS0) όι 8,19-7,59 (m, 4H, aromat.), 4,59 (t,
J=6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (brs, 2H, -NH2),
3,20-2,77 (m, 3H).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-
carboxylat (0,696 g, 2,0 mMol) in 10 ml trockenem Acetonitril
gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Diisopropylethylamin
(0,382 ml, 2,2 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,457 ml, 2,2 mMol), rührt 30 min
bei O0C, gibt eine Lösung von 3-Amino-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
(0,475 g, 2,5 mMol) in 1 ml trockenem DMF und anschließend weiteres Diisopropylethylamin
(0,435 ml, 2,5 mMol) zu, hält die Reaktionsmischung 1,5 h bei O0C und konzentriert dann im Vakuum.
Das erhaltene, guramiartige Produkt nimmt man in Acetonitril-Wasser
(1:1) auf und gibt auf eine C^g-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser, anschließend mit
20% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert dann die relevanten Fraktionen, wobei man das Produkt (0,730 g, 50%)
als beigefarbenen Feststoff erhält.
IR (KBr)?: 3330 (br, OH), 3180 (br, NH2), 1770 (ß-Lac-
tara CO), 1690 (-CO2PNB) cm""1
1H-NMR (d6-DMSO)£: 8,29-7,63 (m, 8H, aromat.), 7,2-6,7
(m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,47, 5,18 (ABq, J=
14 Hz, 2H, benzyl.), 4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (in, 1H), 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J=6,2 Hz,
3H), CHMe),
C. (5R,6S)-3-[2-(3-Aminopyridinio)~ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxvlat
CO2PNB
Zu einer Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)^-hydroxyethylJ-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphos-
phat (0,730 g, 1,0 mMol) und 10&Lgem Palladium-auf-Kohle
(ο,7 g) in 25 ml eines Phosphatpuffers (0,05 M, pH 7,4) gibt man 8 ml THF und 20 ml Ether, hydriert die Mischung
dann 1 h bei einem Druck von 2,76 bar (40 psi) (Parr), filtriert die erhaltene Mischung durch ein Celite-Kissen
und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether. Die
wäßrige Phase trennt man ab, wäscht zweimal mit Ether und entfernt dann restliche, flüchtige Bestandteile im
Vakuum. Die wäßrige Lösung gibt man unmittelbar danach auf eine C.g-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert.
Lyophilisation der relevanten Fraktionen ergibt 0,45 g eines schmutzigweißen Feststoffs. Dieses Material
reinigt man wiederum durch Umkehrphasen-HPLC, wodurch man das gewünschte Produkt (0,123 g, 35%) als elfenbeinfarbenen
Feststoff erhält.
IR (KBr) v>i 3340 (br), 1750 (br, ß-Lactam CO), 1580 (br, -CO2") cm
IR (KBr) v>i 3340 (br), 1750 (br, ß-Lactam CO), 1580 (br, -CO2") cm
1H-NMR (D2O) 61 8,07-7,59 (m, 4H, aromat.), 4,61 (t, J=
5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (d von q, J=J'=6,3 Hz,
1H, H-1f), 3,97 (d von t, J=9,2 Hz, Jf=2,6 Hz,
1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d von d, J=6,0 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17-2,57
(m, 2H, H-4), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe) UV (H2O) A max: 299 U 7949), 256 (£.8822) nm
T1/2 (pH 7,4, 36,80C) = 18,5 h.
Beispiel 13
Herstellung von
Herstellung von
(5R,6S)-3-[1-(S)-Methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
und
- η 6-
(5R,6S)-3-[1-(R)-Methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0
Jhept-2-en-2-carboxylat
A. dl-1-(2-Mercapto~2-methylethyl)-pyridinium-methansulfonat
dl-1-(2-Mercapto-1-methy1ethyl)-pyridinium-methansulfonat
+ MsOH
Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,030 Mol) gibt man langsam
zu kaltem Pyrldin (7,83 ml, 0,097 Mol), rührt die erhaltene Mischung 15 min bei 400C, behandelt mit dl-*Propylensulfid
(2,59 ml, 0,033 Mol) und rührt 90 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 600C. Das Pyridin entfernt man
im Vakuum, mischt den Rückstand mit Wasser und reinigt chromatographisch (HPLC, präparative Bondapak C-18). Die
geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man dl-1~(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridiniummethansulfonat
(1,14 g, 15%) als farblosen Sirup erhält.
IR (FiIm)J : 2520 (SH), 1640 (Pyridinium), 1180 (st,
CH5SO3"), 1040 (CH3SO3") cm"'
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHS),
2.30 (s, 3H, CH3SO3"), 2,90 (d, J=8,5 Hz, 1H,
SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jgem=12,9 Hz,
J=8,4 Hz, CHCH9N+), 4,87 (dd, J ^„=12,9 Hz, J=
"~<£ gem
6,0 Hz, CHCH2N+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium),
8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,04 (dd, J=1,4 Hz, J=6,7 Hz, 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H2O) \maxt 208 (£5267), 259 (£3338)
Analyse: für C9H15NO3S2.2H2O
berechnet: C 37,88% H 6,71% N 4,91% S 22,47%
gefunden : 37,49 6,85 4,86 22,09
Ferner erhält man dl-1-(2-Mercapto-1-methylethyl)-pyridiniura-methansulfonat
(0,82 g, 11%) als farblosen Sirup.
IR (Film)w> : 2500 (SH), 1628 (Pyridinium), 1180 (SuI-
fonat), 1035 (Sulfonat) cm
1H-NMR (DMSO-d6) Si 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHN+),
2.31 (s, 3H, CH3SO3"), 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S),
4,2-5,2 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium),
9,0-9,2 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) λ max: 209 (8-4987), 258 (t3838)
Analyse: für C9H15NO3S^I ,5H2O
berechnet: C 39,11% H 6,56% N 5,07% gefunden : 39,13 5,92 5,20
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[i-(R,3)-methyl-2-(1-pyridinium)
-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-aza
bicyclo [^ .2.QJhept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
OH
1) NEt(iPr)2
2) ClP(OPh)ρ
0 —Ψ
3) HS
COOPNB
COOPNB
4) NEt(iPr)
10
15
I» —
COOPNB
Zu einer kalten (O0C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7~dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]hep-
tan-2-carboxylat (0,523 g, 1,5 mMol) in 6 ml Acetonitril
(unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol) und nachfolgend
Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,8 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Lösung
von dl-1~(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridiniummethansulfonat
(0,539 g, 2,16 mMol) in 2 ml Acetonitril und Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 raMol). Die Reaktionsmischung
rührt man 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (00C) Wasser (24 ml) und chromatographiert über eine
präp.Bondapak C-18-Säule (2,5 x 8,5 cm), wobei man 25%
bis 50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation erhält man 1,07 g (97%) der
Titelverbindung als gelbliches Pulver.
35
X20
IR (KBr) >?__„: 3700-3100 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam),
1695 (C=O des PNB-Esters), 1630 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1518 (NO2), 1348 (NO2), 885 (NO2)
cm~
1H-NMR (DMSO~d6)ci: 1,14 (d, J=6,1 Hz, 3H, CH5CHO),
1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHS), 4,6-5,0 (m,
CH2N+), 5,14 (d, J=5,2 Hz, 1H, OH), 5,37 (Zentrum
von ABq, J=12,4 Hz, 2H, CH2 von PNB), 6,6-7,5 (m, 1OH, Phenyl des Phosphats), 7,69 (d, J=8,7 Hz,
2H, Ho von PNB), 8,0-8,4 (m, 4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium),
9,08 (d, J=5,6 H7, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) Amax: 263 (t13325), 308 (fc 8915)
Analyse: für C36H55N3O10SP^2O
berechnet: C 57,52% H 5,10% N 5,59% S 4,27%
gefunden : 57,76 4,96 5,36 4,35.
C. (5R,6S)-3-[i-(R und S)-Methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
OH
25 -\—r-\
COOPNB
10% Pd/C, H2
THF, Ether, 0 Puffer
(PhO)2PO"
COO
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[i-(R,S)-methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)»hydroxyethyl3-7-0X0-1
-azabicyclo[3.2.0Jhept-2-en-2-cart>oxylatdiphenylphosphat
(0,60 g, 0,82 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (33 ml) gibt man Ether (33 ml), Kaliumphosphatmonobasisches
Natriumhydroxid-Puffer (17 ml«, 0,15 M, pH 7,22) und 10%iges Palladium-auf-Kohle (0,60 g) und
hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 230C und einem
Druck von 2,76 bar (40 psi). Die beiden.Schichten trennt
man und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (3x7 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man, filtriert
durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (3 x 20 ml) und chromatographiert auf einer präp.Bondapak C-18-Säule
(2,5 x 9,5 cm), wobei man Wasser als Eluierungslösungsmittel verwendet. Man erhält 0,18 g (63?0 einer
Mischung von Diastereoisomeren. Die beiden Diastereoisomere trennt man durch HPLC (präp.Bondapak C-18), wobei
man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 0,068 g (2390) des Isomeren mit der geringeren Retentionszeit,
als Verbindung "B" bezeichnet. IR (KBr) ν? ϊ 1770 (C=O von ß-Lactam), 1633 (Pyridinium),
Iu Θ.-Χ. λ
1593 (Carboxylat) cm
1H-NMR (D2O)S: 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3HjCH3CHO), 1,42 (d,
J=6,9 Hz, 3H, CH3CHS), 2,3-3,2 (m, 3H, H-4, H-6),
3,5-3,9 (m, 1H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-5,1 (m, CH2N"), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm
von Pyridinium), 8,4-8,7 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H2O) \max: 260 (£6727), 300 (£8245)
[a]jp = -39,3° (c, H2O)
u i/2 = 12,6 h (gemessen bei einer Konzentration von
oc 10"^ M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).
Als Isomer mit höherer Retentionszeit erhält man ferner
0,081 g (28%), mit Verbindung »A» bezeichnet.
IR (KBr) \>max: 1755 (C=O von ß-Lactam), 1630 (Pyridinium),
1590 (Carboxylat) cm
1H-NMR (D2O) St 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,40 (d,
J=7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J=9,3 Hz, 2H,
H-4), 3,26 (dd, J=2,7 Hz, J=*5,9 Hz, 1H, H-6),
3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH3CHO, H-5), 4,2-5,1 (m, CH2N+), 7,7-8,1 (m, 2H, Hm von Pyridinium),
8,3-8,65 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,65-8,9 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) \max: 259 (6 5694), 296 (έ6936)
[α]23 = +96,9° (c 0.,56, H2O)
T1/2 = 15,6 h (gemessen bei einer Konzentration von
10-Zf M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C)
Beispiel 14
Herstellung von
Herstellung von
(5R,6S)-3-[2-[(S)-(I-Pyridinium)]-1-(S)-eyelohexylthioJ-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
.
25 30
und
(5R,6S)-3-[2-[(R)-(l-Pyridinium)]-l-(R)-cyclohexylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat
A. dl-i-^-Mercapto-i-cyclohexy^-pyridinium-methansulfonat
+ MsOH
MsO
Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,01 Mol) gibt man tropfenweise
unter Kühlen zu Pyridin (2,42 ml, 0,03 Mol), rührt die Mischung 10 min unter einer Stickstoffatmosphäre,
behandelt mit dl-Cyclohexensulfid [1,377 g (85%ige Reinheit),
0,0102 Mol) und rührt .25 h bei 720C. überschüssiges
Pyridin entfernt man in Vakuum. Spuren werden zusammen mit Wasser destilliert. Den Rückstand
mischt man mit Wasser und chromatographiert über eine
präp.Bondapak C-18-Säule (5 x 13 cm) mit 0-2% Acetonitril
in Wasser als Eluierungsmittel. Nach Lyophilisation erhält man 1,57 g (53%) eines farblosen Sirups.
IR (FiIm)O : 2500 (SH), 1625 (Pyridinium), 1190 (SO3")
1H-NMR (DMSO-d6) 6 : 1,2-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,32
(s, 3H, CH3SO3"), 2,82 (d, J=9,8 Hz, SH),
3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), 4,2-4,9 (m, 1H, CHN+),
8,0-8,3 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,9-9,3 (m, 2H, Ho von
Pyridinium)
UV (H2O) Amax: 214 (15365), 258 (13500)
Analyse: für C12H19NO3S^H2O
berechnet: C 46,8896 H 6,88% M 4,56%
gefunden : 46,61 6,46 4,65
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-[(R oder S)-(I-pyridinium)]·
1-(R oder S)-cyclohexylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-0x0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenvlphosT3hat
OH
25
COOPNB
1) NEt(IPr)2
2) ClP(OPh),
3)
4) NEt(IPr),
30
0 (PhO)2PO'
Zu einer kalten (O0C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0
Ιο heptan-2-carboxylat (1,37 g, 3,93 mMoi) in 15 ml Acetonitril
(unter einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt)gibt
man Diisopropylethylamin (0,822 ml, 4,7 mMol) und Diphenylchlorphosphat
(0,979 ml, 4,7 mMol). Die erhaltene Lösung rührt man 30 min, behandelt mit einer Lösung von
dl-1-(2-Mercapto-1-cyclohexyl)-pyridinium-raethansulfonat
(1,64 g, 5,66mMol) in 4,7 ml Acetonitril und anschließend
mit Diisopropylethylamin (0,822 ml, 4,7 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem
(O0C) Wasser (75 ml) und chromatographiert mit Hilfe
einer präp.Bondapak C-18 Säule, wobei man 25-50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach
Lyophilisation der geeigneten Fraktionen erhält man 1,9 g (53%) der Tite!verbindung.
IR (KBr)v> „: 3700-3000 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam),
1700 (C=O des PNB-Esters), 1628 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1515 (NO2), 1345 (NO2), 880
(NO2) cm"1
1H-NMR (D2O)S : 1,13 (d, J=6,1 H7, 3H, CH3CHO), 1,2-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,7-3,5 (ο, 4H, H-4, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH5CHO, H-5), 4,4-5,0 (m, 1H,
1H-NMR (D2O)S : 1,13 (d, J=6,1 H7, 3H, CH3CHO), 1,2-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,7-3,5 (ο, 4H, H-4, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH5CHO, H-5), 4,4-5,0 (m, 1H,
CHN+), 5,30 (Zentrum von ABq, J=12,8 Hz, CH2 von
PNB), 6,7-7,4 (m, 1OH, Phenyl), 7,65 (d, J-8,6 Hz, 2H, Ho von PNB), 7,9-8,4 (m, 4H, Hm von PNB, Hm
von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,0-9,4 (m, 2H, Ho von Pyridinium)
UV (H2O) A max: 263 (i 9038), 309 (t- 6394)
Analyse: für C39
berechnet: C 59,16% H 5,35% N 5,31%
gefunden : 58,95 5,15 5,57
C. (5R,6S)-3-[2-[(R oder S)-(i-Pyridinium)]-1-(R oder S)-cyclohexylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicvclo Γ3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
10
| OH X. |
• I ^—s —k. | • j 10% Pd/C, H |
| C00PN3 ^J | ^S THF,Ether,PuffSr *" | |
| ο*- | Ls ?.. Mh(PhO)^PO |
|
20
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-[(R oder S)-(1-pyridinium)]-1-(R oder S)-cyclohexylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
(1,85 g, 2,34 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (96 ml) gibt man Ether (96 ml), KaIiumphosphat-monobasisches
Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, pH 7,22, 50 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,9 g) und
hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 230C unter einem Druck von 2,76 bar (40 psi). Die organische Schicht
trennt man ab, wäscht mit Wasser (3 χ 20 ml), filtriert die wäßrigen Lösungen durch ein Celite-Kissen, wäscht
mit Ether (2 χ 60 ml) und entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Pumpen und chromatographiert auf einer
präp.Bondapak C-18-Säule (4,5 χ 9 cm) mit 0-5% Acetonitril
in Wasser als Eluierungsmittel. Man erhält nach
127-
' : ■■■■ - '-' 34O83Λ7
J3G-
Lyophilisation 0,705 g (76%) einer Mischung von Diastereo
isomeren. Die Trennung dieser Diastereoisomere geschieht mittels HPLC (präp.Bondapak C-18) mit 4% Acetonitril in
Wasser als Eluierungsmittel. Das Diastereoisomere mit der geringeren Retentionszeit wird mit Verbindung "A"
bezeichnet (0,29 g, 3196).
IR (KBr) v> v: 1750 (C=O von ß-Lactam), 1620, (Sch ,
Pyridinium), 1685 (Carboxylat) cm
1H-NMR (D2O)6 : 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,4-2,5
(m, 8H, Cyclohexyl H), 2,5-3,05 (m, 2H, H-4), 3,05-3,25 (m, 1H, H-6), 3,3-3,7 (m, 1H, CHS),
3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-4,8 (m, CHN+),
7,8-8,2 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,8-9,1 (m, 2H, Ho von
Pyridinium)
UV (H2O) ^max: 260 (i, 7123), 300 ( L 8685)
[αψ = +6,2° (c 0,63, H2O
T wp = 16.6 h (gemessen bei einer Konzentration von
T wp = 16.6 h (gemessen bei einer Konzentration von
10"^ M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C)
Analyse: für C
berechnet: C 56,59% H 6,65% N 6,60% S 7,55%
gefunden : 56,83 6,47 6,59 7,43.
Das Diastereoisomere mit der höheren Retentionszeit wird
als Verbindung "B" bezeichnet (0,35 g, 38%). IR (KBr)v? v: 1750 (C=O von ß-Lactam), 1622 (Sch, Pyridi-
ΙΠαΛ λ
nium), 1588 (Carboxylat) cm 1H-MR (D2O) cS: 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3CHO), 1,3-2,5
(m, 8H, Cyclohexyl H), 2,5-3,1 (m, 2H, PI-4), 3,1-3,3 (m, 111, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H, H-5, CHS),
4,1 (Zentrum von m, 1H, CH3CHO), 4,25-4,7 (m, 1H,
CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,75-9,0 (m, 2H,
Ho von Pyridinium)
-437-
UV (H2O) Xmaxi 259 (6 5992), 296 (£7646)
max
2
m
[α]23 β +65,3° (c 0,43,
20,2 h (gemesse
10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C)
20,2 h (gemesse
10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C)
= 20,2 h (gemessen bei einer Konzentration von
Beispiel 15
A. (5R)-Allyl-3-[(2-Pyridinioethyl)-thio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-
2-carboxylat-diphenylphosphat
15 °
/^<r HS
ΌΡΟ(Οφ)2
Zu einer Lösung von (5R)-Allyl-3,7-dioxo-(6S)-[(iR)-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0
Jheptan-(2R)-carboxylat (473 mg, 1,87 mMol) in 6 ml CH3CN gibt man bei ca. -100C
unter Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin
(0,42 ml, 2,4 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,50 ml, 2,4 mMol). Die Mischung rührt man 30 min
bei O0C, kühlt auf -150C, gibt eine ölige Suspension von
N-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (527 mg, 3,00 mMol) in 1 ml CH,CN mit einem Gehalt von 5 Tropfen DMF und
anschließend Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mMol) zu.
/3S-
129"
Man rührt die Mischung 30 min bei -15 C, verdünnt mit 20 ml Wasser, reinigt diese Mischung direkt auf einer
Umkehrphasen-Silikagelsäule (C18 PrepPAK, 12 g, Waters
Associates) unter Elution mit Wasser (200 ml) 10% CH3CNZ
H2O (100 ml), 20% CH3CNZH2O (100 ml), 30% CH3CNZH2O
(100 ml) und danach mit 40% CH3CNZH2O (100 ml). Die geeigneten
Fraktionen sammelt man, entfernt das organisehe Lösungsmittel mit Hilfe einer Vakuumpumpe und lyophilisiert,
wobei man 786 mg (1,26 mMol, Ausbeute 67,3%) der Titelverbindung als bräunliches Pulver erhält.
1H-NMR (DMSO-dg, CFT-20) Si 1,16 (3H, d, J=6 Hz, 1'-CH3),
2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m, 5-H und 1f-H),
4,65 (2H, m, -CO2CH2-), 4,87 (2H, t, J=6 Hz,
-CH2-N+), 5-6,2 (3H, m, olefinische Protonen),
6,6-7,4 (m, aromat.Protonen), 8,15 (2Ht t, J=
7 Hz, aromat.Protonen meta zum Stickstoff), 8,63
(1H, t, J=7 Hz, aromat.Proton para zum Stickstoff), 9,07 ppm (2H, d, J=7 Hz, aromat.Protonen ortho
zum Stickstoff)
IR (Film) 0 : 3400 (OH), 1770 (ß-Lactam), I69O (Ester),
1625 (Pyridinio).
B. (5R)-3-[(2-Pyridinioethyl)~thio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl1-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
?d(P<f>3)4
Ρφ.
COK
Zu einer Lösung von (5R)-Allyl-3-[(2-Pyridinioethyl)-thio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(156 mg, 0,25 mMol) in 2 ml CH^CN gibt man nacheinander bei ca. 220C eine Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat in EtOAc
(0,5 M, 0,6 ml; 0,3 mMol), Tripheny!phosphin (15 mg, t
0,057 mMol) und Tetrakistriphenylphosphin-palladium (15 mg, 0,013 mMol) und rührt die Mischung 2 h bei ca.
22°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach Zugabe von
7 ml wasserfreiem Et2O filtriert man das Präzipitat,
wäscht mit 7 ml wasserfreiem Et2O und trocknet im Vakuum,
wobei man 101 mg eines bräunlichen Feststoffs erhält. Diesen reinigt man mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie
(C18 PrepPAK, 12 g, Waters Associates) unter
Elution mit Wasser. Geeignete Fraktionen (Fr.7-12, jeweils 20 ml) werden gesammelt und lyophilisiert, wobei
man 53 mg (0,16 mMol, Ausbeute 64%) der Titelverbindung
als gelbliches Pulver erhält. Dieses Material ist mit Kaliumdiphenylphosphat und Kalium-2-ethylhexanoat verunreinigt
.
1H-NMR (D2O, CFT-20) S : 0,80 (t, J=6,4 Hz, Me von Ethylhexanoat), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, 1'-Me), 2,93 (2H, dd, J1-5=9 Hz, Jgem=4 Hz, 1-Hs),
1H-NMR (D2O, CFT-20) S : 0,80 (t, J=6,4 Hz, Me von Ethylhexanoat), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, 1'-Me), 2,93 (2H, dd, J1-5=9 Hz, Jgem=4 Hz, 1-Hs),
3,28 (1H, dd, Jg-1«6,2 Hz, J6_5=2,5 Hz, 6-H),
3,42 (2H, t, J=6 Hz, -CH2S), 3,98 (1H, td, J5-1=
9 Hz, J5_6=2,5 Hz, 5-H), 4,15 (1H, q, J=6,2 Hz,
1'-H), 4,80 (2H, t, J=6,0 Hz, -CH2N+), 7-7,5 (m,
Phenylprotonen vom Diphenylphosphat), 8,03 (2H,
m, Hm von Pyridinium), 8,56 (1H, m, Hp von Pyridinium) und 8,81 ppm (2H, d, J=6,5 Hz, Ho
von Pyridinium).
Beispiel 16
Herstellung von 3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-ethylthio]-6a-[i'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1
-azabicyclo[3.2.O]-hept-2-en-2-carboxylat
A. N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiomorpholinium-methansulfonat
MeN S
1) MsOH
2)Δ
Zu vorgekUhltera (Eisbad) N-Methylthiomorpholin (5,00 g,
42,7 mMol) (s.J.M.Lehn und J.Wagner, Tetrahedron, 26,
4227 (1970)) gibt man Methansulfonsäure (1,47 ml,
20,5 mMol) und Ethylensulfld (1,30 ml, 21,4 mMol), erhitzt die Mischung 24 h auf 650C und verdünnt mit
25 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3 x 25 ml), pumpt unter Vakuum und gießt auf eine
Silikagel-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eluiert
man mit Wasser. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt ein, wobei man das Thlol als öl erhält (4,80 g,
Ausbeute 86%).
IR(FiIm) 0 max:
IR(FiIm) 0 max:
2550 cm"1 (schw, SH),
1H-NMR (DMS0-d6) 6: 3,25-2,95 (6H, m, CH2N+), 3,32 (3H,
s, CH3N+), 3,20-2,65 (7H, m, CH2S, SH) und
2,32 ppm (3H, s, CH3SO3).
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorpholinium-diphenylphosphat)-ethylthio]-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo Γ3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
D EtN i-0 2
2).αιρο(οφ)2
CO2PNB
CO9PNB ~OP(O0)O
*■ · · ti /
0
Eine kalte (Eisbad) Lösung von p-Nitrobenzyl-6cc-[i'-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(557 mg, 1,60 mMol) in 8 ml CEUCN behandelt man
tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,336 ml,1,92 mMol)
und Diphenylchlorphosphat (0,400 ml, 1,92 mMol), rührt 30 min, behandelt die Reaktionsmischung mit N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiomorpholinium-methansulfonat
(893 mg, 2,29 mMol) in 4 ml CEUCN und mit Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mMol) und rührt 30 min. Die Lösung verdünnt
man mit 20 ml Wasser und gießt auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die angestrebte Verbindung eluiert man
mit einer 50% Acetonitril-Wasser-Mischung, vereinigt die geeigneten Fraktionen, pumpt 2 h unter Vakuum und lyophilisiert,
wobei man die Titelverbindung erhält (1,01 g, 85%).
"1
IR (Nujol) \?mQV 1760 (s, ß-Lactam C=O), 1510 cm"1 (st,
20
NO2) cm"'
1H-NMR (DMS0-d6) 6 : 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromat.),
7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromat.), 7,33-6,84 (1OH, m, H-aroin.), 5,37 (2H, Zentrum von ABq,
J=14,2 Hz, CH2), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH),
4,35-3,80 (2H, m, H-1 · und H-5), 3,75-3,45 (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H,
m, CH2S, H-6 und H-4) und 1,15 ppm (3H, d, J= 6,2 Hz, CH3).
C. 3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-ethylthio]-6a-[i8-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0
]hept-2-en-2-carboxylat
25 30
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorpholiniura-diphenylphosphat)-ethylthio]-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl
1-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
(1,31 g, 1,76 mMol) in 0,1 M pH 7,4 Phosphatpuffer
:3 4 O 8 3 A
(48,8 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und Diethylether (20 ral)hydriert man 1 h bei 2,76 bar (40 psi) über
1090 Pd/C (1,5 g) in einem Parr-Schüttler. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 40 ml Diethylether und trennt
die Phasen. Die organische Phase wäscht man mit Wasser (2x5 ml), vereinigt die wäßrigen Phasen, filtriert
durch ein Nr.52 gehärtetes Filterpapier, wäscht mit Diethylether (2 χ 20 ml) und legt Vakuum an. Die wäßrige
Lösung gießt man auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule und eluiert das angestrebte Carbapenem mit 5% Acetonitril-Wasser.
Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung als amorphen
Feststoff erhält (205 mg, 31%).
IR (Nujol) ν? ι 1750 (st, ß-Lactam C=O), 1590 cm"1 (st,
C=O)
1H-NMR (D2O^: 4,25-3,95 (2H, m, H-1 ·, H-5), 3,70-3,40
1H-NMR (D2O^: 4,25-3,95 (2H, m, H-1 ·, H-5), 3,70-3,40
(6H, m, CH2N+), 3,55 (1H, dd, J=6,1 Hz, J=2,6 Hz,
H-6), 3,08 (3H, s, CH3N+), 3,25-2,75 (8H, CH2S,
H-4) und 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH5)
UV (H2O; c 0,062) Ty355.: 299 U 10962)
^1/2 = 17'7 h (°t1 M pH 7 PnosPhatPuffer, 370C).
B e i sp i e 1 17
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(1-Methylmorpholino)-ethylthio
]-6-[(R)-I-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxvlat
\_y
A. 1-Methyl-1-(2-mercaptoethyl)-morpholinium-trifluormethansulfona t
+ CF3SO3H +/\ ^ HSCH2CH2N
CF3SO3
nc
Zu N-Methylmorpholin (3,29 ml, 0,030 Mol) gibt man bei
10°C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml,
0,015 Mol) und anschließend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol), erhitzt die entstehende, gelbbraune Lösung
18 h unter N2 auf dem Ölbad bei 50 bis 60°C, entfernt
dann flüchtiges Material im Vakuum und nimmt das verbleibende öl in 10 ml Wasser auf. Die wäßrige Lösung
wäscht man mit Diethylether (3x5 ml), entfernt dann
restliche organische Lösungsmittel im Vakuum und gibt die entstehende, wäßrige Lösung auf eine Cjg-Umkehrphasensäule,
die man mit Wasser, dann 5% Acetonitril-HnO
und schließlich 10% Acetonitril-EUO eluiert. Verdampfen
der relevanten Fraktionen liefert einen weißen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wird (P2Oc), wobei man das Produkt
erhält (1,92 g, 41%).
IR (KBr) «?___.: 2560 (-SH) cm""1
1H-NMR (d6-Aceton) ö : 4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H,
N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-f2-(1-methylmorpholino)-ethylthio
]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0 ]-hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
-j*+ε-
3Λ083Α7
CO2PNB
10 15 20 25
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.O]heptan-2-carboxylat
(0,348 g, 1,0 mMol) in 25 ml trockenem Acetonitril gibt man tropfenweise Diisopropylethylamin
(0,191 ml» 1,1 mMol) und danach Dipiienylchlorphosphat
(0,228 ml, 1,1 mMol) bei O0C unter N2, gibt nach 1stündigera
Rühren bei O0C Diisopropylethylamin (0,226 ml, 1,3 mMol) zu dem erhaltenen Eno!phosphat und danach 1-Methyl-1-(2-mercaptoethyl)-morpholinium-trifluormethansulfonat
(0,373 g, 1,2 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1,5 h bei Raumtemperatur, konzentriert im Vakuum,
nimmt das verbleibende Material in Wasser auf und gibt auf eine C^g-Umkehrphasensäule. Elution mit V/asser, dann
20% Acetonitril~H20 und schließlich 30% Acetonitril-H20
und nachfolgende Lyophilisation der relevanten Fraktionen ergibt das Produkt (0,360 g, 40%) als amorphen Feststoff.
IR (Film): 3300 (-0H), 1770 (ß-Lactam CO), 1700 (-CO2PNB)
cm"
1H-NMR (dg-Aceton) S : 8,25, 7,80 (ABq, J=8,6 Hz, 4H,arom.X
7,4-6,8 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,56, 5,27 (ABq, J=14,2 Hz, 2H, benzyl.), 4,42 (d von t, J=
9,2 Hz, J'=2,7 Hz, 1H, H-5), 4,1-2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H,
-CHMe).
15
20
25
30
C. (5R,6S)-3-[2-(i-Methylmorpholino)-ethylthio]-6-[(R).
1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3·2.O]hept-2-en-2-carboxylat
35
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(1-methylmorpholino)-ethylthio]-6-[(R)-I-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
(0,360 g, 0,49 mMol) in 13 ml Phosphätpuffer (0,05 M
pH 7,4) gibt man 0,36 g 10% Palladiura-auf-Kohle, 20 ml
Tetrahydrofuran und 20 ml Diethylether und hydriert de diese Mischung (Parr) 1 h unter einem Druck von 2,2 bar
(32 psi). Die Mischung filtriert man durch Celite, wäscht das Filterkissen mit Wasser und Diethylether, trennt die
wäßrige Phase ab und stellt den pH mit zusätzlichem pH
7,4 Phosphatpuffer auf 7,0 ein. Nach Entfernung restlicher organischer Lösungsmittel im Vakuum gibt man
die wäßrige Lösung auf eine C^g-Umkehrphasensäule. EIution mit Wasser und Lyophilisation der relevanten Fraktionen liefert 0,130 g eines amorphen Feststoffs. Dieses Material reinigt man erneut mittels Umkehrphasen-HPLC,
wobei man das reine Produkt (0,058 g, 34%) als amorphen Feststoff erhält.
IR (KBr) v>max: 3420 (br, OH), 1750 (ß-Lactam CO),
7,4 Phosphatpuffer auf 7,0 ein. Nach Entfernung restlicher organischer Lösungsmittel im Vakuum gibt man
die wäßrige Lösung auf eine C^g-Umkehrphasensäule. EIution mit Wasser und Lyophilisation der relevanten Fraktionen liefert 0,130 g eines amorphen Feststoffs. Dieses Material reinigt man erneut mittels Umkehrphasen-HPLC,
wobei man das reine Produkt (0,058 g, 34%) als amorphen Feststoff erhält.
IR (KBr) v>max: 3420 (br, OH), 1750 (ß-Lactam CO),
1590 (-CO2") cm"1
1H-NMR (D2O) £ : 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me),
1H-NMR (D2O) £ : 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me),
15
1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H2O) Λ max: 300 (£.6344) nm
r 1/2 (pH 7,4,.36,80C) = 18,5 h.
UV (H2O) Λ max: 300 (£.6344) nm
r 1/2 (pH 7,4,.36,80C) = 18,5 h.
18
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(i ,4-Dimethyl-i-piperazineum)
-ethyl thio]-6-[i- (R) -hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo Γ3.2.0 lhept-2-en-2-carboxylat
25
N CH.
COO
A. 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4-dimethylpiperaziniumbromid
Aceton.·
500C
500C
35
15
Eine Lösung von 2-Bromethylthiolacetat (2,20 g,0,012 Mol)
[s.B.Hansen, Acta Chem.Scand.i^, 537-40 (1957)] und 1,4-Dimethylpiperazin
(1,95 ml, 0,014 Mol) in 4 ml Aceton rührt man 65 h bei 500C. Nach Abkühlen auf 250C dekantiert
man die flüssige Phase von dem gummiartigen Material, das man zweimal mit Diethylether verreibt, wobei man ein hygroskopisches, gelbliches Pulver erhält
(3,2 g, 90%).
IR (Nuool);>
: 1685 (C=O des Thioesters) cm"1 1H-NMR (D2O) «J : 2,37, 2,39 (2s, 6H,
N-CH,), 3,18 (s, 3H p/~~ ~3).
B. 1,4-Dimethyl-1-(2-mercaptoethyl)-piperaziniumbromidhydro chlorid
20 ^ ._
Br HCIy
OC .i~^ -^ ^s- *.· Jι Br / HCl
Eine Lösung von 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4-dimethylpiperaziniumbromid
(1,1 g, 3,7 mMol) in 6N Chlorwasserstoffsäure (4 ml) erhitzt man 1 h bei 800C unter einer Stickstoff
atmosphäre und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein, wobei man ein weißes Pulver erhält (0,41 g,
38%).
.-1¥9-
1H-MR (DMSO-d6) St 2,90 (s,
), 3,26 (s,
/r- CH, + -3 )
Analyse: für Cg
berechnet: C 31,03% H 7,16% N 9,05% 3 10,35%
gefunden : 31,62 7,46 9,19 10,19
C. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(i ,4-dimethyl-i-piperaziniim)-ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicvclo Γ3.2.0 lhept-«2-en-2-car"boxylat-diphenvlphosphat
1) NEt(i?r)2
0 2) ClP(OPh)2
* COOPNB
3) H
4) NEt(iPr)2
, HCl
^~N
Zu einer kalten (0°C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]-
heptan-2-(R)-carboxylat (0,465 g, 1,33 nflfol) in 2 ml
Acetonitril (aufbewahrt unter einer Stickstoffatmosphäre)
gibt man Diisopropylethylamin (0,278 ml, 1,59 mMol) und
Diphenylchlorphosphat (0,33 ml, 1,59 mMol), rührt die Reaktionsmischung
30 min und behandelt mit einer Suspen-
- 45Ό-
sion von 1,4-Dimethyl-1-(2-mercaptoethyl)-piperaziniumbromid-hydrochlorid
(0,40 g, 1,37 mMol) in 3 ml Äcetonitril-1
ml Wasser-Mischung und Diisopropylethylamin (0,278 ml, 1,59 mMol). Nach 18stündig©m Rühren bei 50C
gibt man 15 ml kaltes Wasser zu der Mischung und chromatographiert
die entstehende Lösung über eine PrepPak-500 C18 (Waters Associates)-Säule (2,5 χ 7,5 cm), wobei man
25-35% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation erhält man ein gelbliches
Pulver (0,50 g, 50%).
IR (KBr) 0m-. 1765 (C=O von ß-Lactam), 1690 (C=O von
PNB-Ester), 1585 (Phenyl), 1512 (NO2), 875
(NO2) cm"*1
2
1H-NMR (DMSO-d6) 6 : 1,16, 1,18 (2d, J=6,1 Hz, 3HjCH3CHOH),
1H-NMR (DMSO-d6) 6 : 1,16, 1,18 (2d, J=6,1 Hz, 3HjCH3CHOH),
-λ "+\ r- CH,
2,44 (s, N-CH3), 3,14 (s, _/\^ )f 5>31 (d>
J=6 Hz, OH), 5,39 (Zentrum von ABq, J-13 Hz, CH2
von PNB), 6,6-7,4 (m, 1OH, Phenyl von Phosphat), • 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,26 (d, J=
8,8 Hz, Hm von PNB).
D. (5R,6S)~3-[2-(1,4-Dlmethyl-1-piperazinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3-2.0]hept-2-en-2-"carboxvlat
10%, Pd/C.
Ether; Γ Γ IT* ^ N—' " Puffer
:οοΡΝΒ
COO
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(1,4-dimethyl-1-piperazinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethylJ-7-OXO-1-azabicyclo[3,210]hept-2-en-2-carboxylat-
diphenylphosphat (0,47 g, 0,623 mMol) in 25 ml feuchtem
Tetrahydrofuran gibt man Diethylether (25 ml), Kaliumphosphat-monobasisches
Natriumhydroxid-Puffer (13 ml, pH 7,22) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,47 g), hydriert
die erhaltene Mischung 1 h bei 230C unter einem Druck von 2,76 bar (40 psi), trennt die beiden Schichten ab
und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (2 χ 7 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man, filtriert
durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Diethylether (2 χ 15 ml) und chromatographiert an einer PrePak-500/C1Q
(Waters Associates)-Säule (2,5 x 9,5 cm) mit Wasser als Eluierungsmittel, wobei man nach Lyophilisation 0,097 g
(43%) Produkt erhält.
IR (KBr) \? mQV : 3000-3700 (OH), 1750 (C=O von ß-Lactam), 1585 (Carboxylat) cm
IR (KBr) \? mQV : 3000-3700 (OH), 1750 (C=O von ß-Lactam), 1585 (Carboxylat) cm
1H-NMR (D2O) S \ 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,33
__ PTT
(s, 3H, ^N-CH3), 3,15 (s, ^NJ^ ~3), 4,0-4,5
(m, H-5, CH3CHOH)
UV (H2O) Amax: 296 (t 9476)
O]Jp = 61,1° (C 0,26, H2O)
Z >jy2 = 12,4 h (gemessen bei einer Konzentration von
10-Zf M in pH 7,4 Phosphatpuffer bei 36,80C).
30
Beispiel 19
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium
oxidj-ethylthio ]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-.oxo-1~azabicyclo
[5.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
mCPBA
Zu einer kalten (-100C) Lösung von (5R,6S)-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-e
thylthio]-6~[1-(R)-hydroxyethyl]-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat
(608 mg, 1,65 raMol) in einer 1:1 Mischung von Acetonitril-Wasser
(9 ml) gibt man während 1 h in kleinen Portionen m-Chlorperttenzoesäure
(33'+,8 mg, 1,65 mMol), verdünnt die Mischung dann mit 15 ml Wasser, wäscht mit Diethylether
(3 χ 15 ml), behandelt, die wäßrige Phase im Vakuum
und leitet über eine Urakehrphasen-Silikagelsäule (H2O),
wobei man einen Feststoff erhält, der aus einer Mischung
von Verbindungen besteht. Diese Mischung trennt man mittels Umkehrphasen-HPLC, wobei man die Fraktion A
(52,4 mg; Ausbeute 12%) und die Fraktion B (23,6 mg;
Ausbeute 6%) als Diastereoisomere der Titelverbindung erhält.
Fraktion A
IR (Nujol) J m·. 1750 (st, ß-Lactam C=O), 1580 cm"1 (st,
IR (Nujol) J m·. 1750 (st, ß-Lactam C=O), 1580 cm"1 (st,
ΙΠ3.Λ
ίο c=o)
1H-NMR (D2O) <£: 4,26-2,91 (2OH, m, H-4, H-5, H-6, H-1 ',
CH2S, CH2S-O, CH3-N+ und CH2N+) und 1,24 ppm
3H, d, J=6,4 Hz, CH3)
UV (H2O, c 0,06) λ max: 302 (£10425)
r ^2 = 12 h (0,065 M, pH 7,4 Phosphatpuffer, 370C
Fraktion B
IR (Nujol) v>v: 1750 (st, ß-Lactam C=O) und 1585 cm"1
(st, c=o)
1H-NMR (D2O) 6 : 3,86-2,90 (1H, m, H-4, H-5, H-6, H-1 ',
CH2S, CH2S-O, CH2N+), 3,25 (3H, s, CH3N+) und
1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3) UV (H2O, c 0,05)λΜχ: 299 (£6517)
T 1 /2 = 10,75 h (0,065 M, pH 7,4 Pufferlösung, 37°C).
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(i,4,4-Trimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[iR-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3*2.0lhept-2-en-2-carboxylat-chlorid
A. 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4,4-trimethylpiperazinium
bromid-rjodid
5
5
10
N + N v+ , Br , «I
Eine Suspension von 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4-dimethylpiperazinkum-bromid
(1,48 g, 5,0 mMol) in 10 ml Isopropylalkohol behandelt man mit Methyljodid (0,373 ml,
6,0 mMol) und erhitzt 30 h auf 55 bis 6O0C. Die Lösungsmittel
verdampft man bei vermindertem Druck, verreibt den Rückstand in Hexan, filtriert den Feststoff (1,85 g),
Den Feststoff löst man in 8 ml heißem Wasser, verdünnt die Lösung bis zur Trübung mit Aceton (70-80 ml) und
führt zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen durch>f
wobei man 1,5 g (68%) der Titelverbindung, Fp. 220 bis
2250C (Zers.), erhält.
IR (KBr) v?: 1692 cm"1 (C=O)
IR (KBr) v?: 1692 cm"1 (C=O)
1H-NMR (D2O) Si 2,40 (s, 3H, CH3COO), 3,37 (s, N-CH3),
3,39 (s, N-CH3), 3,99 (s)
UV (H20)/\max: 226 (£13144)
UV (H20)/\max: 226 (£13144)
berechnet: C 30,08% H 5,51% N 6,38% gefunden : 30,48 5,53 6,86.
35
wir-455-
B. 1-(2-Mercaptoethyl)-1,4,4-trimethylpiperazinium-
bi s-chlorid.
5
.HCl 6N Permutit
S-I Cl"
2Cl
Eine Mischung von 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4,4-trimethylpiperaziniumbromid-jodid
(1,84 g, 4,19 mMol) und 6N Chlorwasserstoffsäure (15 ml) erhitzt man 2,5 h unter
einer Stickstoff atmosphäre "bei 570C Die Lösung konzentriert
man unter vermindertem Druck zur Trockene, suspendiert den Feststoff in 10 ml Wasser und behandelt die
gut gerührte Mischung mit Permutit S-1 Cl", bis man eine Lösung erhält. Die Lösung gießt man auf eine Permutit
S-1 Cl" -Säule (1,2 χ 60 cm), die man mit Wasser
eluiert (1,5 ml/min), vereinigt die geeigneten Fraktionen und lyophilisiert, wobei man ein weißes Pulver (0,93 g,
85%) erhält, Fp. 190 bis 191°C.
IR (Nujol)v^max: 2460 (SH)
1H-NMR (D2O)^:" 3,4 (s, N-CH3), 3,45 (s, N-CH3), 4,07
IR (Nujol)v^max: 2460 (SH)
1H-NMR (D2O)^:" 3,4 (s, N-CH3), 3,45 (s, N-CH3), 4,07
(s) Analyse: für C9H22N2SCI2.0,75H2O
berechnet: C 39,34% H 8,62% N 10,20% S 11,67%
gefunden : 39,48 8,39 10,55 11,15.
C. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(1,4,4-trimethyl-i-piperazinium)-ethylthio]-6-(1R-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabi-
35 Γ T
cyclo 1.3.2.0 [hept-2-en-2-carboxylat-bis-chlorid
'1COOPNB
- 456-
1) NEt(jLPr)
2) ClP(OPh)^
Permutit S-I Cl"
3) NEt(iPr)
CODPxNB
2Cl
Zu einer kalten (50C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[1R-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-
2R-carboxylat (0,94 g, 2,7 mMol) in 3 ml Acetonitril
(unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man tropfenweise Diisopropylethylamin (0,557 ml, 3,2 mMol)
und Diphenylehlοrphosphat (0,663 ml, 3,2 mMol), rührt
die Reaktionsmischung 30 min bei 50C und behandelt mit Diisopropylethylaiain (0,599 ml, 3,44 mMol) und einer
wäßrigen Lösung (4 ml) von 1-(2-Mercaptoethyl)-1,4,4-trimethylpiperazinium-bischlorid
(0,90 g, 3,44 mMol). Nach 1,25 h gibt man Diisopropylethylamin (0,1 ml,
0,57 mMol) zu und rührt weitere 2 h. Ein Teil des Ace.tonitrils
entfernt man bei vermindertem Druck und chromatographiert die erhaltene, rote Mischung auf einer PrePak-500/C18
(Waters Associates)-Säule, wobei man 25-75% Acetonitril
in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält nach Lyophilisation ein gelbliches Pulver (1,4 g).
Das Pulver solubilisiert man in Wasser und gibt die Lösung auf eine Permutit S-1 Cl""-Säule (1,2 χ 58 cm), wobei
man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen führt zu 1,17 g eines
Pulvers, das man wiederum auf einer Säule von PrePak-500/C18
reinigt. Man lyophilisiert die geeigneten Frak-
-45?-
tionen und erhält ein gelbliches Pulver (0,80 g, 53%).
IR (KBr) \?: 3400 (br, Oil), 1770 (C=O von ß-Lactam),
IO CL Jv
1690 (C=O des PNB-Esters), 1605 (aromat.), 1515
(NO2), 1345 (NO2) cm"1
1H-JIMR (D2O) ί : 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 3,39 (s,
1H-JIMR (D2O) ί : 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 3,39 (s,
NCH3), 4,00 (s), 5,37 (brs, CH2 von PMB), 7,60
(d, J=8,6 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,20 (d, J=8,7 Hz,
2H, Hm von PNB)
UV (H20)Xmax: 276 (t 12094), 3Ο6 (t 10752)
Analyse: für C25H36N4°6SC12#^H2°
berechnet: C 46,51% H 6,56% N 8,68% S 4,97% Cl 10,98%
gefunden : 46,31 6,18 8,57 5,36 11,37.
D. (5R,6S)-3-[2-(1,4,4-Trimethy1-1-piperazinium)-ethylthio]-6-(1R-hydroxyethyl)-7-0x0-1-azabicyclo[3.2.0]-he-pt-2-en-2-carboxvlat-chlorid
'COOPtB
, 2Cl
Eine Mischung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(1,4,4-trimethyl-1-piperazinium)-ethylthio
]-6-(iR-hydroxy- b ethyl)-7-OXO-1-azabicyclo[3-2.0]hept-2-en-2-carboxylatbis-chlorid
(0,40 g, 0,68 mMol), Phosphatpuffer (30 ml, 0,05 M, pH 7,0), Tetrahydrofuran (10 ml), Ether (30 ml)
und 10% Pd/C (0,40 g) hydriert man 1 h bei 23°C und
einem Druck von 2,4 bar (35 psi). Man trennt die beiden Phasen, extrahiert die organische Phase mit Wasser (10 ml),
filtriert die wäßrige Phase durch ein Celite-Kissen,
wäscht mit 10 ml Ether, konzentriert im Vakuum auf 10 ml und chromatographiert auf einer PrepPak-500/C.g-Säule
(2,2 χ 11 cm)(mit Wasser als Eluierungsmittel). Nach Lyophilisation erhält man 70 mg (25/0.
IFi (KBr) v> max: 3400 (br, OH), 1755 (C=O von ß-Lactam),
1585 (Carboxylat) cm™1
1H-MMR (D2O) ί : 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, CII3CHOH), 3,36
(s, NCH3), 3,98 -(s)
UV (H2O) >\max: 296 (£7987)
[aJn3 = 35,9° (c 0,30, H2O)
°i/2 = 9'8 h (semessen bei einer Konzentration von
"/4 60
10"/4 M in pH 7,4 Phosphatpuffer bei 36,80C).
Claims (12)
- PatentansprücheMJ Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten der allgemeinen Formel I.8 η,14worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und•1R ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und uneubstituierte Reste steht:eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenetoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;wobei der Substltuent oder die Substituenten der obengenannten Reste eine der folgenden Gruppen bees deuten:eine C^g-Alkylgruppe, die g®wünscht©nfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert 1st,ein Halogene torn,OO NR3-OR3, -OCNR3R4, -CNR3R4, -NR3R4, J'XNR3R4 0 0-SO2NR3R4, -NHCNR3R4, R3CNR4-, -CO2R3 , =0,0 0 0-OCR3, -SR3, -§R9, -SR9 , -CN,-!?,, -OSOxR3,δ 3 3-OSO2R3, -NR3SO2R4, -NR3C=NR4, -NR3CO2R4 oderr3-NO2,
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen R3 und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoff atom; eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der allphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oder■χ ΛR^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;Q "X.R-7 wie die Gruppe R^ definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatorn bedeuten kann;oder worin1 β
R und R zusammen einen C2-1Q-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituiertenCg^Q-Alkylidenrest bedeuten;A eine Cyclopentylene-, Cyclohexylen- oder eine C-g-Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls 5 durch eine oder mehrere C. ,-Alkylgruppen substituiert ist;2
R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladungoder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatorn oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und14R einen quatemisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein Ringstickstoffatorn an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird,oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet , daß maneine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IVIV1 8
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-2'
sitzen, R eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt,
mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel VIIHS-A-R14 χθ VII14worin A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X® ein Gegenanion darstellt, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapanemverbindung der allgemeinen For-' mel I«κ8 H
,1tf—I1worin R1, R8, R , A, R und Χθ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,umsetzt und gewünschtenfalls dl© Carboxy!-Schutzgruppe ptR entfernt, um die entsprechende, deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein nicht-nucleophiles, tertiäres Amin oder ein Tri-(C1-^)alkylamin einsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein nicht-nucleophiles, tertiäres Amin einsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Tempe-ratur von -15°C bis Raumtemperatur durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -150C bis +150C durchführt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Acetonitril, eine Mischung von Acetonitril, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, eine Mischung von Tetrahydrofuran und Wasser, eine Mischung von Acetonitril und Wasser sowie Aceton einsetzt.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer quaternären Aminthiolverbindung der allgemeinen Formel VII
25 worin A für HS ■ -A-R14 X θ VII 30 Cyclopentylen , Cyclohexylen
R10 R12
I (oder —c c —A» i»steht, worin R10, R11, R12 und R1-5 unabhängig voneinan &5 der ein Wasserstoff atom oder eine C«, ^-Alkylgruppe be-θ 14deuten, X ein Gegenanion darstellt und R einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ©in Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ring-Stickstoff atom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird,
dadurch gekennzeichnet , daß man ein Sulfid der allgemeinen FormelnR10A R12 oder c— cR11 R13
KKworin R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff a torn oder eine Cj^-Alkylgruppe bedeuten,
mit einer starken Säure und entweder(a) mit einem heteroaromatischen Amin der Formelwobei dieser Rest N J einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, das quaternisiert werden kann und das an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, oder(b) mit einem heterocyclischen Amin der Formel ,16R'worin der Rest"^N ) einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, nichtaromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, das quaternisiert werden kann durch den Substituenten R und an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, und worin1 fi
R entweder(i) einen gewünschtenfalls substituierten, aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischenaliphatischen, heteroaraliphatischen, heterocyclylaliphatischen oder araliphatischen Rest oder einen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylrest oder(ii) eine divalente Phenylen- oder C1^-Alkylengruppe bedeutet, welche mit dem Ring der allgemeinen Formelso verbunden ist, daß eine überbrückte, polycyclische Gruppe gebildet wird,umsetzt« - 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -200C bis etwa 1000C durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Chlorwasserstoff-säure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäur© einsetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines unpolaren, organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Methylenchlorid, Benzol, Xylol oder Toluol, durchführt.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung ohne zusätzliches Lösungsmittel durchführt, falls die Amin- und Sulfidreagentien flüssig sind oder falls das Amin-Reagens ein Feststoff ist, das Sulfidreagens flüssig ist und das feste Amin in dem flüssigen Sulfidreagens löslich ist.
- 12. Quaternäre Aminthiolverbindungen der allgemeinen Formel VIIHS-A-R14 _Χθ VIIworin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder R10 R12I t-C C-R11 R1*steht, worin R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1^-Alkylgruppe bedeu-ten, X® ein Gegenanion darstellt und R^ 4 einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ring-Stickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird.
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