DE3446894A1

DE3446894A1 - Neue pyrazolopyridinderivate

Info

Publication number: DE3446894A1
Application number: DE19843446894
Authority: DE
Inventors: Raymond Frederick Harold Wood Essex Collins; Christopher Antony Hutton Brentwood Essex Ramsden; Libert Clinton South Woodford London Saunders
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1983-12-21
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1985-07-04
Also published as: NL8403873A; IT8424180A0; IT1178772B; FR2560197A1; GB2151623A; GB2151623B; GB8431989D0

Description

3U6894

Case 1011/12/13

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex/England Neue Pyrazolopyridinderivate Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Pyrazolopyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.

Die neuen Pyrazolopyridinderivate sind 3-(N,N-DimethylcarbamoyD-pyrazoloM , 5-aJpyridine der allgemeinen Formel I

COK(CK₇)₂

worin R eine Methoxy- oder tert.-Butyl gruppe bedeutet und

2 3 1

R und R beide Wasserstoffatome bedeuten, oder R bedeutet

2 3
ein Wasserstoffatom und R und R bedeuten beide Methylgruppen,

3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5-methoxypyrazolo M,5-aypyridin der Formel II (Verbindung A),

34Λ6894

(Verbindung A)

5-tert.-Butyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-pyrazole» \\, 5-aJ pyridin der Formel III (Verbindung B)

COK(CH₁

6, 7-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-pyrazolo [Ϊ , 5-aJ pyridin

der Formel IV (Verbindung C)

Die Buchstaben A, B und C sind den Verbindungen zugeordnet wegen einer leichteren Bezugnahme in der weiteren Beschreibung.

Die Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, welche auf eine außergewöhnliche Nützlichkeit bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und verwandten autoimmunen Störungen hinweisen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, seronegative Arthritiden, wie Ankylose—Spondylitis, psoriatische Arthritis und enteropathische Arthropathie, Bindegewebserkrankungen, wie systemischer Lupus erythematosus und Polymyotis und die Tendenz zur Abstoßung von Transplantaten. Insbesondere haben die Verbin-

düngen bei Laboratoriumstests gezeigt, daß sie die Zerstörung von Gelenken bei Nagetiergliedern inhibieren. Die Ergebnisse sind besonders wichtig im Gegensatz zu den üblicherweise bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen verwendeten Verbindungen, welche in erster Linie Antiinflammatorien sind und diese Fähigkeit zur Inhibierung der Gelenkszerstörung nicht besitzen. Weiterhin sind die Verbindungen überraschenderweise deutlich besser in ihren pharmakologischen Eigenschaften verglichen mit nahe verwandten Verbindungen.

Die günstigen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch die Tatsache gesteigert, daß sie nur eine sehr geringe Säugetiertoxizität besitzen.

Bei Tests verminderten die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn sie zweimal oral an Mäuse jeweils in einer Dosis, die in der folgenden Tabelle I gezeigt ist, verabreicht wurden, die Inhibierung der Wanderung von inkubierten Mäuse-Makrophagenzellen um 50 %. Dies ist ein Maß des Antagonismus oder der Reduktion der Spiegel von Lymphokinen und weist auf die Nützlichkeit bei der Behandlung von arthritischen Patienten hin.

Tabelle I

Test verbindung	Orale Dosis (mg/kg Tierkörpergewicht)
A	2,5
B	2
C	2

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden.

So werden gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt durch Reaktion eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel V

CCX

12 3
(worin R , R und R wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom, z.B. Chloratom, bedeutet) mit Dimethylamin. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittelmedium, z.B. einem Gemisch von Ethanol und Dichlormethan bei einer Temperatur von 0⁰C bis Raumtemperatur und in Anwesenheit eines Überschusses von Dimethylamin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden erhalten werden, beispielsweise Methoden, die in den weiter unten angeführten Bezugsbeispielen beschrieben sind.

Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden",wie er hier verwendet wird, sind Methoden gemeint, die bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Bezugsbeispiele erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte.

Beispiel 1 Verbindung A

Eine gerührte Lösung von 0,92 g 5-Methoxypyrazolo JJ , 5-aJpyridin-3-carbonylchlorid (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben) in 14 ml trockenem Dichlormethan wurde mit einer Lösung von Dimethylamin in Ethanol (33 % Gew./Vol.; 11 ml) bei 2°C

behandelt. Wenn die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann mit Wasser gewaschen und die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 0,81 g S-CN.N-DimethylcarbamoyD-S-methoxypyrazolojl,5-a_]pyridin in Form gelber Kristalle, F = 127-129⁰C.

Beispiel 2 Verbindung B

Eine gerührte Lösung von 5-tert-Butylpyrazolo Jj , 5-aJ pyridin-3-carbonylchlorid (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben aus 1,6 g der Stammsäure) in 20 ml trockenem Dichlormethan wurde mit einer Lösung von Dimethylamin in Ethanol (33 \ Gew./Vol.); 15 ml) verdünnt mit 20 ml Dichlormethan bei 0⁰C behandelt. Wenn die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum eingedampft, in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen und die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert und ergab 0,7 g 5-tert.-Butyl-S-iN.N-dimethylcarbamoyD-pyrazolo'1,5-a pyridin F = 126-129°C.

Beispiel 3
Verbindung C

r~ —,

Eine gerührte Lösung von 2,2 g 6,7-Dimethylpyrazolo [J,5-a I-pyridin-3-carbonylchlorid (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 7 beschrieben) in 35 ml trockenem Dichlormethan wurde mit einer Lösung von Dimethylamin in Ethanol (33 % Gew./Vol. 26 ml), verdünnt mit 35 ml Dichlormethan, bei 0⁰C behandelt. Wenn die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann mit Wasser gewaschen und die organische

Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 0,6 g 6,7-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-pyrazolo jj ,5-ajpyridin, F = 153-156°C.

Bezugsbeispiel 1

Eine Suspension von 1,89 g S-Methoxycarbonyl-S-methoxypyrazolo-JJ ,5-ajpyridin (hergestellt durch Methoden beschrieben in J. Org. Chem. 1968, 33(5), 2062-2064) in 21 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1,56 g Kaliumhydroxid in 2,2 ml Wasser behandelt und wurde dann während 100 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde gekühlt und unter Vakuum eingedampft und dann in 10 ml Wasser gelöst und mit Diethyläther gewaschen und dann wurde sie durch Behandlung mit verdünnter 2N-Salzsäure angesäuert. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und ergab 1,5 g 5-MethoxypyrazoloI1,5-aJ-pyridin-3-carbonsäure, F = 228-229°C.

Bezugsbeispiel 2

Eine Suspension von 1,50 g 5-Methoxypyrazolo [^I, 5-aJpyridin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben) in 29 ml heißem, wasserfreiem Methanol wurde mit einer Lösung von 0,49 g Kaliumhydroxid in 6 ml wasserfreiem Methanol behandelt. Die entstandene orangefarbene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der verbleibende Feststoff wurde in 39 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Die gerührte Suspension wurde mit 1,33 ml Oxalylchlorid bei Raumtemperatur behandelt und nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit 6 Tropfen trockenem Pyridin behandelt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 0,92 g 5-Methoxypyrazolo [_1 , 5-aj pyridin-3-carbonylchlorid, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Bezugsbeispiel 3

Eine gerührte Lösung von 10 g 1-Amino-4-tert.-butylpyridinium-

jodid (hergestellt durch Anwendung der Methoden beschrieben in J. Org. Chem. 1968, 33(5), 2062-2064) in 70 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur behandelt und dann anschließend nach 30 Minuten erfolgte eine tropfenweise Behandlung mit einer Lösung von 10 g Ethylpropiolat in 20 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und dann wurde es unter Vakuum eingedampft und mit 250 ml Wasser behandelt und mit Diethyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab einen dunklen Rückstand. Dieser Rückstand wurde der Mitteldurckchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Chloroform unterworfen und ergab 2,1 g 5-tert.-Butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo Q , 5-aJpyridin in Form eines hellorangefarbenen Feststoffs L.N.M.R (in Deuterochloroform): 8.35 ppm (1H, Doublett, J = 7Hz), 8,28 ppm (1H, Singulett), 8,0 ppm (1H, Doublett, J = 2 Hz), 7,9 ppm (1H, Doublett von Doubletts, J = 7Hz und 2Hz), 4,3 ppm (2H, Quartett, J = 7Hz), 1,4 ppm (12H, Multiplett) .

Bezugsbeispiel 4

Eine Suspension von 2,0g 5-tert.-Butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [Ί , 5-aJpyridin (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben) in 25 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser behandelt und wurde dann über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit 25 ml Wasser

mit/
behandelt undfDiethyläther gewaschen und er wurde dann durch Behandlung mit verdünnter 2N-Salzsäure angesäuert. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 1,6 g 5-tert.-Butylpyrazolo [J ,5-ajpyridin-3-carbonsäure, F = 189-19O°C (Zers.).

Bezugsbeispiel 5

Eine Suspension von 1,6 g 5-tert.-ButylpyrazoloI1,5-ajpyridin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben) in 40 ml heißem, wasserfreiem Methanol wurde mit einer

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Lösung von 0,47 g Kaliumhydroxid in 8 ml wasserfreiem Methanol behandelt. Die entstandene klare Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der restliche Feststoff wurde in 25 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Die gerührte Suspension wurde mit 2 ml Oxalylchlorid bei Raumtemperatur behandelt und nach 15 Minuten wurde das Gemisch mit 5 Tropfen trockenem Pyridin behandelt und während 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 5-tert .-Butylpyrazolo |_1 , 5-ajpyridin-3-carbonylchlorid in Form eines Öls, das rasch kristallisierte .

Bezugsbeispiel 6

Eine Suspension von 4,05 g 6,y-Dimethyl-S-methoxycarbonylpyrazolo [i ,5a~[pyridin (hergestellt durch Methoden beschrieben in J. Org. Chem., 1968, ^3(5), 2062-2064) in 45 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 3,38 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser behandelt und wurde dann während 100 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde gekühlt und unter Vakuum eingedampft und dann in Wasser aufgelöst und mit Diethyläther gewaschen und dann wurde sie durch Behandlung mit verdünnter 2N-Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und ergab 2,29 g 6 , 7-Dimethylpyrazolo [i , 5-a][-pyridin-3-carbonsäure, F = 229-232°C CZers.).

Bezugsbeispiel 7

Eine Suspension von 2,0 g 6, 7-Dimethylpyrazolo [i, 5-aJpyridin-3-carbonsäure (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben) in 40 ml heißem wasserfreiem Methanol wurde mit einer Lösung von 0,65 g Kaliumhydroxid in 8 ml wasserfreiem Methanol behandelt. Die entstandene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der verbleibende Feststoff wurde in 53 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Die gerührte Suspension wurde mit 1,79 ml Oxalylchlorid bei Raumtemperatur behandelt und nach 30 Minuten wurde <3as Gemisch mit 8 Tropfen trockenem Pyridin behandelt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem

Druck eingedampft und ergab 2,2 g 6, 7-Dimethylpyrazolo [J , 5-aJ-pyridin-S-carbonylchlorid in Form eines gelben kristallinen Feststoffs, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche wenigstens eine der Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung normalerweise oral oder rektal oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder insbesondere topisch oder intraartikulär verabreicht.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist die aktive Verbindung oder die Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat umfassen. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Elixire, die auf diesem Gebiet allgemein verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel umfassen, wie Netz- und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel.

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung schließen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, enthaltend die aktive Verbindung mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten ein.

Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, die in an sich bekannter Weise formuliert sind

und die aktive Verbindung oder Verbindungen enthalten.

Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injezierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen erzeugt werden, welche in einem sterilen injezierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können. Die Zusammensetzungen können sowohl auf den üblicheren intramuskulären und intravenösen Wegen als auch durch intraartikuläre Injektion verabreicht werden.

Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen, gewünschtenfalls zusammen mit wie oben beschriebenen Zusätzen in pflanzlichen oder anderen Fetten, Paraffin oder anderen Wachsen oder Lacken oder Cremes, die topisch verabreicht werden, beispielsweise auf die Hautfläche um ein angegriffenes Gelenk herum, um die Arthritis zu lindern, sind auch in die Erfindung eingeschlossen.

Der Prozentsatz an aktiven Bestandteilen in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variiert werden, wobei es notwendig ist, daß sie eine solche Menge bilden, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten Effekt erzielt wird. Offensichtlich können mehrere Dosiseinheitsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen 0,1 bis 80 Gew.-% an aktivem Bestandteil enthalten, besonders wenn in Tablettenform vorhanden.

Die angewandte Dosis hängt von dem gewünschten Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Bei dem Erwachsenen sind die Dosierungen im allgemeinen zwischen 0,01 und 100 mg (vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg) an Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.

Beispielsweise können geeignete Tagesdosen für einen Erwachsenen von etwa 80 kg Gewicht 8-50 mg intravenös, 50-200 mg intramuskulär, 20-100 mg intraartikulär und 250-800 mg oral oder topisch sein.

Die Verbindungen der Formel I können jeden Tag oder nach den Wünschen des Mediziners weniger oft, z.B. wöchentlich, verabreicht werden.

Die vorliegende Erfindung schafft eine Methode zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen und verwandten autoimmunen Störungen beim Menschen, welche die Verabreichung einer Menge der Verbindung oder Verbindungen der Formel I umfaßt, die ausreichend ist, um eine solche Krankheit zu bekämpfen.

Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele erläutern pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.

Zusammensetzungsbeispiel 1

Kapseln zur oralen Verabreichung wurden in üblicher Weise angefertigt, indem Gelatinekapseln Nr. 2 mit jeweils 155 mg der folgenden Zusammensetzung gefüllt wurden:

3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5-methoxy-

pyrazolo [1 , 5-a] pyridin 50 mg

Kartoffelstärke 100 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

Aerosil 2,5 mg

Zusammensetzungsbeispiel 2

Kapseln zur oralen Verabreichung wurden in der üblichen Weise hergestellt, indem Gelatinekapseln Größe Nr. 2 jeweils mit 155 mg der folgenden Zusammensetzung gefüllt wurden.

5-tert.-Butyl-^-CNjN-dimethylcarbamoyD-pyrazolo [1 ,5-aJpyridin 50 mg Kartoffelstärke 100 mg Magnesiumstearat 2,5 mg Aerosil 2,5 mg

Zusammensetzungsbeispiel 3

6,7-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-

pyrazoloQl ,5-aJpyridin 50 mg

Kartoffelstärke 100 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

Aerosil 2,5 mg

Claims

Dr. F. Zurristsin sen. - Dr. E. Assmann q / /CQQ/ Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. P AT E N T A N WÄ LT E ZUGELASSENE VERTRETER UEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Case 1011/12/13 MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex/England Neue Pyrazolopyridinderivate Patentansprüche

1. Ein Pyrazolopyridinderivat der allgemeinen Formel I

CON(CH₃)₂

worin R eine Methoxy- oder tert.-Butylgruppe bedeutet und

23 ι

R und R beide Wasserstoffatome bedeuten, oder R bedeutet

2 3 ein Wasserstoffatom und R und R bedeuten beide Methylgruppen,

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5-methoxypyrazolo Π,5-a] pyridin ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 5-tert.-Butyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-pyrazolo ¹J ,5-a] pyridin ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 6,7-Dimethyl-3-(N.N-dimethylcarbamoyl)-pyrazolo [ί ,5-ajpyridin ist.

5. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridins gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel V

COX

12 3
(worin R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet) mit Dimethylamin umgesetzt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von O⁰C bis Raumtemperatur und in Gegenwart eines Überschusses an Dimethylamin durchgeführt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß X in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 5 ein Chloratom bedeutet.

8. Verfahren gemäß Anspruch 5, wie im wesentlichen im Bezug auf die Beispiele 1, 2 oder 3 beschrieben.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als aktiven Bestandteil ein Pyrazolopyridinderivat gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin das Pyrazolopyridinderivat 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5-methoxypyrazolo 11,5-ajpyridin ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin das Pyrazolopyridinderivat 5-tert.-Butyl-S-fN.N-dimethylcarbamoyD-pyrazolo [1 , 5-a pyridin ist.

»j

12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin

das Pyrazolopyridinderivat 6,7-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarb-

.— —\
amoyD-pyrazolo [1,5-aJpyridin.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wie im wesentlichen hier in Bezug auf die Zusammensetzungsbeispiele 1, 2 oder 3 beschrieben.

14. Pyrazolopyridinderivat der allgemeinen Formel gemäß

12 3
Anspruch 1, worin R , R und R gemi sind, zur Verwendung in der Therapie,

12 3
Anspruch 1, worin R , R und R gemäß Anspruch 1 definiert

15. Pyrazolopyridinderivat der allgemeinen Formel gemäß

12 3
Anspruch 1, worin R , R und R gemäß Anspruch 1 definiert sind zur Verwendung bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und verwandten autoimmunen Störungen.