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DE3445691A1 - Amidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Amidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

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Publication number
DE3445691A1
DE3445691A1 DE19843445691 DE3445691A DE3445691A1 DE 3445691 A1 DE3445691 A1 DE 3445691A1 DE 19843445691 DE19843445691 DE 19843445691 DE 3445691 A DE3445691 A DE 3445691A DE 3445691 A1 DE3445691 A1 DE 3445691A1
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DE
Germany
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ethyl
benzamidine
mixture
dec
dihydrochloride
Prior art date
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Granted
Application number
DE19843445691
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English (en)
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DE3445691C2 (de
Inventor
Takuo Sakura Aoyama
Setsuro Toyonaka Fujii
Hiroyuki Ichikawa Kawamura
Masateru Narita Kurumi
Takuo Chiba Sato
Takashi Yachiyo Yaegashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Torii and Co Ltd
Original Assignee
Torii and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Torii and Co Ltd filed Critical Torii and Co Ltd
Publication of DE3445691A1 publication Critical patent/DE3445691A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3445691C2 publication Critical patent/DE3445691C2/de
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTC75 DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE <,βΒ.-ΐ»76)
REIT8TÖTTER. KINZEBACH ft PARTNER POSTFACH 7βΟ. D-BOOO MÜNCHEN 43
3445601
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF:
TELEFON: (Ο89) 2 71 OB 83 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: OS21B2OS ISAR D TELEKOP: (OB9) 271 OO 0 3 (SR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
14. Dezember 1984
UNSERE AKTE: M/25 276
OUR REF:
Torii & Co., Ltd.
3, Nihonbashi-Honcho-3-chome
Chuo-ku
Tokyo Japan
Amidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN A3. POSTFACH 78Ο
Die Erfindung betrifft Amidinderivate und deren Salze sowie Cardiotonica, welche diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Amidinderivate besitzen die allgemeine Formel (I)
(I)
worin
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit einem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom und/oder Heteroatom einen Ring bilden können;
X den Rest -CH-Z- bedeutet, worin R8 für ein *8
Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder -CH2COORq steht, wobei RQ ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt und Z für eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
R, ein Wasserstoff atom oder Chloratom oder eine 3
Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet;
Y für -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O- oder -OCH2-steht;
R^ ein Wasserstoff atom oder eine Methoxy-, Benzoyl-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet; und Rc, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, substituierte Alkyl-, substituierte Aralkyl- oder* Aminogruppe bedeuten oder R,- und Ry einen Ring bilden können.
Die Amidinderivate der allgemeinen Formel (i) oder deren Salze besitzen ausgezeichnete cardiotonische Aktivität und sind daher als Cardiotonica brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Amidinderivate sind in der Lage, die Kontraktionskraft des Herzmuskels beträchtlich zu er höhen (positiver inotroper Effekt), wogegen die die Sinusrate erhöhende Wirkung recht gering ist. Dies bedeutet, daß diese Verbindungen sehr selektiv zugunsten der Kontraktionskraft des Herzmuskels wirken. Darüber hinaus tritt der positive inotrope Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen unabhängig von einer ß-Adrenozeptor-Aktivierung des Herzens auf; denn dieser Effekt bleibt von Propranolol, einem ß-Adrenozeptor-Blocker, völlig unbeeinflußt. An einem anästhesierten Hund mit geöffnetem Brustkorb konnte auch gezeigt werden, daß sich nach intravenöser Injektion der erfindungsgemäßen Verbindungen die maximale Steigerungsrate des linken Ventrikeldrucks (Kontraktionskraft des Herzens) sowie der Aortenflow erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher auch zur Behandlung von Herzinsuffizient brauchbar.
In der Formel (I) bedeuten R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe. Vorzugsweise sind R-. und R2 gleich und bedeuten ein Wasserstoff atom. R^ und R2 können auch zusammen mit einem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom und/oder einem Heteroatom einen Ring bilden, wie CHx-N , 0^^ und T^ . X bedeutet den
Rest der Formel -CH-Z-, worin RQ für ein Wasserstoff-
t °
R8
atom, eine Niedrigalkylgruppe oder -CH2COORq steht, wobei Rq ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und Z für eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2CH2-
1 oder -CH=CH- steht; Vorzugsweise steht X für -
-CH2-CH=CH- oder -CH2CH2CH2-. R, bedeutet ein Wasserstoff atom oder Chloratom,eine Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe. Y steht für -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-5 oder -OCH2-. R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-, Benzoyl-, Nitro- oder Aminogruppe. R5, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, substituierte Alkyl-, substituierte Aralkyl- oderTÄninogruppe. Rc und Ry können auch einen Ring bilden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt gemäß den Verfahren (a) bis (g), die anhand der nachstehenden Reaktions schemata erläutert werden. Dabei steht "Halo" für ein Halogenatom und MZ für
-CH2OCO-.
M/25 276
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Die Verfahren (a) bis (g) werden folgendermaßen durchgeführt.
(a) Zur Herstellung des Phosphoniumsalzes der Formel (2) bringt man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel (1) mit Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel 1 bis 5 Stunden unter Rückfluß zur Reaktion. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit der Verbindung der Formel (3) erfolgt unter den Bedingungen, unter denen üblicherweise eine Wittig-Reaktion durchgeführt wird. Man erhält dabei eine Olefinverbindung der Formel (4). Geeignete Basen für diese Umsetzung sind beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid und dergl. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methanol und Ethanol. Die Umsetzung erfolgt unter einem Inertgasstrom, z.B. unter einem Stickstoff- oder Argonstrom, im allgemeinen bei 20 bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und ist nach 2 bis 15 Stunden beendet. Die Reduktion der Verbindungen der Formel (4) wird unter für eine Reduktion üblichen Bedingungen durchgeführt. Beispiele geeigneter Katalysatoren sind Metalle, wie Palladium-auf-Kohle, Platin und Raneynickel. Die eingesetzte Katalysatormenge entspricht der üblicherweise bei katalytischen Reduktionen verwendeten Menge. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Ethanol und Chloroform. Die katalytische Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (6) aus den Verbindungen der Formel (5) erfolgt unter den für eine Pinner-Reaktion üblichen Bedingungen. Dabei tropft man während 5 bis 20 Minuten eine wasserfreie Methanollösung mit einem Gehalt an 1 bis 30 Äquiv.
Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur zu einer Lösung ei-
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ner Verbindung der Formel (5) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform. Nach 3 bis 15 Stunden ist die Reaktion vollständig. In ähnlicher Weise kann man die Verbindungen der Formel (8) aus den Verbindungen der Formel (4) erhalten. Die Verbindungen der Formel (7) werden aus den Verbindungen der Formel (6) unter den Reaktionsbedingungen für ein Pinner-Reaktion hergestellt, indem man letztere Verbindungen mit einem primären Amin umsetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Dichlormethan und Chloroform. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei 15 bis 18°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt und ist nach 1 bis 15 Stunden vollständig. Die Schutzgruppe wird aus den Verbindungen der Formel (7) üblicherweise in Gegenwart einer Säure entfernt, wobei man die Verbindungen der Formel (11) erhält. Geeignete Säuren, die für diese Reaktion Anwendung finden, sind beispielsweise übliche anorganische Säuren, vorzugsweise konzentrierte Salzsäure und wasserfreier Chlorwasserstoff. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, eingesetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 80 bis 1200C durchgeführt und ist nach 6 bis 30 Stunden beendet. In ähnlicher Weise kann man die Verbindungen der Formel (10) aus den Verbindungen der Formel (9) erhalten. Die Reduktion der Verbindungen der Formel (10) erfolgt unter den für eine katalytische Reduktion üblichen Bedingungen. Beispiele geeigneter Katalysatoren sind Metalle, wie Palladium-auf-Kohle, Platin und Raneynickel. Die eingesetzte Katalysatormenge entspricht der üblicherweise bei katalytischen Reduktionen verwendeten Menge. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol und Ethanol. Die katalytische Reduktion führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durch.
• AG-
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(b) Die Benzylether der allgemeinen Formel (14) werden mittels Williamson-Synthese aus einem dihalogenierten Xylol der Formel (12) und einer Cyanophenol-Verbindung der Formel (13) hergestellt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (14) löst man in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol oder Ethanol) und setzt sie mit Aminverbindungen der Formel 1""^NH (z.B. Ammoniak, Alkylami-
R2--
nen, Dialkylaminen und cyclischen Aminen) um, wobei man die Verbindungen der Formel (15) erhält. Zu den erhaltenen Verbindungen der Formel (15) gibt man in Gegenwart von Chlorwasserstoff einen Alkohol (Methanol, Ethanol oder dergl.). Dabei werden die Imidatverbindungen der Formel (16) gebildet, welche anschließend mit einem Amin der Formel RcNH2 (Ammoniak, Alkylaminen, Aralkylaminen und dergl.) kondensiert werden. Man erhält auf diese Weise Benzamidinderivate der Formel (17) (Pinner-Amidin-Synthese).
(c) Die Herstellung der Benzyletherverbindungen der Formel (19) erfolgt durch Williamson-Synthese aus einer halogenierten Benzylverbindung der Formel (18) und einer Verbindung der Formel (13). Dabei besitzt die Verbindung der Formel (18) einen Substituenten, bei dem eine Aminogruppe mit einer Phthalylgruppe geschützt ist. Die erhaltenen Benzyletherverbindungen behandelt man gemäß dem unter (b) beschriebenen Pinner-Verfahren, wobei man über die Verbindungen der Formel (20) die Benzamidinverbindungen der Formel (21) erhält. Die Phthalyl-Schutzgruppe entfernt man, indem man die Verbindungen der Formel (21) mit Aminverbindungen (Alkylaminen, Hydrazin, Ammoniak und dergl.) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid) bei einer Temperatur, die von Raum-
Μ/25 276 ft 0^400 ο
temperatur bis zur Siedetemperatur reicht, zur Reaktion bringt. Man erhält auf diese Weise die Benzamidinderivate der Formel (22). Alternativ gelangt man direkt zu den Benzamidinderivaten der Formel (22) von den Imidatverbindungen der Formel (20).
(d) Ähnlich wie unter (c) beschrieben, werden eine Phenolverbindung der Formel (23), welche einen Substituenten aufweist, bei dem eine Aminogruppe mit einer Phthalylgruppe geschützt ist, und eine Cyano-haIogenierte Benzylverbindung der Formel (24) nacheinander einer Williamson-Ethersynthese, Pinner-Amidinsynthese und einer Reaktion zur Entfernung der Phthalylgruppe unterzogen. Man erhält auf diese Weise nacheinander die Verbindungen der Formeln (25), (26) und (27) und schließlich die Benzamidinderivate der Formel (28).
(e) Mit einer Verbindung der Formel (12) und einer Amidinophenolverbindung der Formel (29), deren Amidinogruppe durch einen 4-Methoxybenzyl-oxycarbonyl-Rest (im folgenden als MZ abgekürzt) geschützt ist, wird eine Williamson-Ethersynthese durchgeführt, wobei man die Benzyletherverbindungen der Formel (30) erhält. Die Verbindungen der Formel (30) werden anschließend mit Aminverbindungen (Alkylaminen, Ammoniak und dergl.) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid) bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels reicht, umgesetzt. Auf diese Weise werden sowohl die Umwandlung der Halomethylgruppe in eine Aminomethylgruppe als auch der Austausch der MZNH-Gruppe gegen die Aminogruppe gleichzeitig bewirkt. Alternativ dazu werden Verbindungen der Formel (30) mit Aminen der Formel 1 "~^ NH [ähnlich den unter (b) be-
R2^
M/25 276 J4 3446 6
schriebenen] in einem geeigneten Lösungsmittel (ähnlich den oben beschriebenen) umgesetzt. Man erhält die Aminometallverbindungen der Formel (31), die anschließend in Essigsäure (der Anisol zugesetzt werden kann) unter Rückfluß erhitzt werden, um die Benzamidinderivate der Formel (17), in der R1- ein Wasserstoffatom bedeutet, zu erhalten. Die Benzamidinderivate der~ Formel (17) erhält man auch, indem man, um den Austausch der MZNH-Gruppe gegen die Aminoverbindung zu bewirken, die Verbindungen der Formel (30) mit Aminverbindungen (Alkylaminen, Ammoniak, Hydrazin und dergl.) in einem geeigneten Lösungsmittel (ähnlich den oben beschriebenen) bei einer Temperatur zur Reaktion bringt, die von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur reicht.
(f) Die Verbindungen der Formel (18) und die Verbindungen der Formel (29) werden einer Williamson-Ethersynthese unterzogen, wobei man die Benzyletherverbindungen der Formel (32) erhält. Diese werden dann wie oben beschrieben behandelt, um gleichzeitig die Phthalyl-Schutzgruppe zu entfernen und die MZNH-Gruppe gegen die Aminogruppe auszutauschen. Man erhält dabei die Benzamidinderivate der Formel (22).
(g) Die halo genierten Benzylverbindungen der Formel (33), die einen Substituenten aufweisen, bei dem die Aminogruppe durch eine MZ-Gruppe geschützt ist, und die Verbindungen der Formel (29) werden einer Williamson-Ethersynthese unterzogen, wobei man die Benzyletherverbindungen der Formel (34) erhält. Von diesen Benzyletherverbindungen wird die an der Amidinogruppe sitzende MZ-Gruppe, wie unter (e) beschrieben, entfernt. Die Benzyletherverbindungen können auch einer Austauschreaktion unterzogen werden, wobei die MZNH-Gruppe gegen Aminoverbindungen ausgetauscht wird. Aus den erhaltenen
• AS-
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Verbindungen wird die an der Aminogruppe sitzende MZ-Gruppe entfernt, indem man sie mit einer Mischung aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol oder dergl.) und wasserfreiem Chlorwasserstoff bei einer Temperatur zur Reaktion bringt, die von der durch Eiskühlung erzielbaren Temperatur bis Raumtemperatur reicht. Man erhält auf diese Weise die Benzamidinderivate der Formel (22).
Wenn R^ in den Verfahren (a) bis (g) eine Benzoylgruppe bedeutet, kann die Iminogruppe im letzteren Schritt durch 0,5- bis 2stündiges Erhitzen unter Rückfluß in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (z.B. 3N Salzsäure) in eine Carbonylgruppe überführt werden.
Die erfindungs gemäßen Verbindungen werden oral oder parenteral verabreicht. Sie können allein oder in Mischung mit weiteren Arzneimitteln gegeben werden. Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen in unverdünnter Form verabreicht werden können, werden sie im allgemeinen in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt. Beispiele derartiger Formen sind Tabletten, mit Zucker überzogene Tabletten, Pillen, Granulate, Pulver, Kapseln, Sirupe und Lösungen. Orale Zubereitungen können übliche Additive, wie Bindemittel, Exzipientien, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Feuchthaltemittel enthalten. Orale Zubereitungen können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder in Form eines Trockensirups vorliegen, der vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln eingestellt werden muß. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Duftstoffe, Verdünnungsmittel und Emulgatoren, enthalten. Für Insekt ions zwecke verwendet man eine wäßrige oder ölige Suspension. Die pharmazeutischen Zubereitungen können nach auf diesem Gebiet üblichen Verfahren hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren (einschließlich des Menschen) oral in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Diese Dosis stellt nur ein Beispiel dar. Die
5 optimale Dosierung sollte unter Berücksichtigung verschiedener Faktoren, wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Empfindlichkeit des Jeweiligen Patienten, sowie unter Berücksichtigung der Verabreichungsart, -phase und -intervalle, der Exkretionsrate, der Kombination mit anderen Arzneimitteln und des Manifestationsgrades bestimmt werden.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Referenzbeispiele und Beispiele näher erläutert. Die Referenzbeispiele zeigen die Herstellung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Zwischenprodukte .
Referenzbeispiel 1
Zu einer Lösung von 10,0 g 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter Eiskühlung und Rühren unter einem Stickstoffstrom während 15 min 80 ml einer 1 M Lösung des Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran. Die Mischung wird dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation aus der Reaktionsmischung. Der Rückstand wird in Ether gelöst, mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter, wäßriger Natrium-Chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 7,6 g 3-Methoxy-4-methylbenzylalkohol als gelbes Öl.
PMR (CDC13)&: 2,15 (1H, br.), 2,20 (3H, s), 3,82 (3H,s), 4,62 (2H, s), 6,67 - 7,30 (3H, m).
-30- M/25 276 Yl J *+<* ο ο cM
Referenzbeispiel 2
Zu einer Lösung von 7,6 g 3-Methoxy-4-methy!benzylalkohol in 100 ml trockenem Ether gibt man 4,0 g Pyridin. Zu dieser Mischung tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren 6,0 g Thionylchlorid. Die erhaltene Mischung läßt man 30 min reagieren. Die Reaktionsmischung wird mit 10%iger wäßriger Citronensäure lösung, anschließend mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 8,2 g 3-Methoxy-4-methylbenzylchlorid als gelbe Flüssigkeit.
IR (reln),v> _: 2950, 1605, 1582, 1505, 1460 und 1410 cnf\
Referenzbeispiel 3
Eine Lösung von 14,8 g 3-Chlor-4-methylbenzonitril in 100 ml Essigsäureanhydrid wird unter Verwendung von 0,6 g Platinoxid als Katalysator katalytisch reduziert. Man filtriert den schwarzen Niederschlag ab und destilliert das Lösungsmittel vom Filtrat ab. Der Rückstand wird fraktioniert und durch Chromatographie an einer Sllikagelsäule gereinigt, wobei man 13,3 g 4-Acetamidomethyl-
2-chlortoluol, Fp. 99 bis 1020C, erhält.
Referenzbeispiel 4
Zu einer Mischung aus 80 ml konz. Chlorwasserstoff säure und 8 ml Ethanol gibt man 8,0 g 4-Acetamidomethyl-2-chlortoluol. Man erhitzt die Mischung unter Rühren über Nacht unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Aceton ausgewaschen, wobei man 7,7 g 4-Aminomethyl-2-chlortoluol-hydrochlorid erhält, Fp. £ 2420C.
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Referenzbeispiel 5
Zu 100 ml trockenem Toluol gibt man 7,7 g 4-Aminomethyl-2-chlortoluol-hydrochlorld, 6,0 g Phthalsäureanhydrid und 6,1 ml Triethylamin. Die Mischung wird 3 h unter Rückfluß erhitzt, wobei man das freigesetzte Wasser entfernt. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 9,4 g 2-Chlor-4-phthalimidomethyltoluol, Fp. 122,5 bis 123,5°C, in Form farbloser, körniger Kristalle erhält.
Referenzbeispiel 6
Zu 75 g Kaliumphthalimid gibt man 75 g a-Brom-p-xylol und 500 ml Dimethylformamid (DMF). Die Mischung wird 15 h bei 100 bis 1100C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus 500 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 90 g 4-Phthalimidomethyltoluol, Fp. 120 bis 1210C, in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhält.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 3-Phthalimidomethyltoluol, Fp. 115 bis 1170C; 2-Methoxy-4-phthalimidomethyltoluol, Fp. 115,5 bis 117°C;
2-Nitro-4-phthalimidomethyltoluol, Fp. 158 bis 161°C.
Referenzbeispiel 7
Aus 25 g 4-Methylacetophenon stellt man gemäß der Leuckart-Reaktion (Org.Synth., Coil.Band 2, 503) 20 g 4-(1-Aminoethyl)-toluol her.
Μ/25 276 V9 J -4 4 O ο J I
IR (flüssiger Film) O _„: 3000, 2950, 2900, 2850, 1470 und 1510 cm"
Eine Mischung aus 9,2 g 4-(1-Aminoethyl)-toluol und 10 g Phthalsäureanhydrid rührt man 30 min bei 145 bis 1500C. Die Mischung wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (Eluierung mit Benzol) gereinigt, wobei man 10 g 4-(1-Phthalimimoethyl)-toluol, Fp. 65 bis 660C erhält.
Referenzbeispiel 8
Zu 10 ml p-Tolualdehyd gibt man 180 ml Ethanol, 9,8 g Malonsäure und 15,8 g Ammoniumacetat. Man erhitzt die Mischung 5 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man unlösliche Bestandteile ab. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das FiItrat mit 1N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt. Abfiltrieren der ausgefallenen Kristalle liefert 5,4 g ß-Amino-ß-(4-methylphenyl)-propionsäure, Fp. 228 bis 2290C
Referenzbeispiel 9
Zu 5,4 g ß-Amino-ß-(4-methylphenyl)-propionsäure gibt man 50 ml wasserfreies Methanol. In diese Mischung leitet man unter Rühren wasserfreien Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein. Dann wird die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen der Lösung unter vermindertem Druck gibt man 50 ml Ether zum Rückstand und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Die Kristalle werden gründlich mit Ether gewaschen; man erhält 4,5 g Methyl-ß-amino-ß-(4-methylphenyl)~propionathydrochlorid, Fp. 148 bis 1500C.
Referenzbeispiel 10
Zu 14 g Methyl-ß-amino-ß-(4-methylphenyl)-propionathydrochlorid gibt man 200 ml Ethylacetat und 10,2 ml Triethylamin. Die Mischung wird 30 min bei Raumtempera-
■ ,23 -
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tür gerührt, dann mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 8,5 g Phthalsäureanhydrid versetzt, die Mischung 1 h bei 150 bis 1550C gerührt und aus einem Ether-n-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 15 g Methyl-ß-phthalimido-ß-(4-methylphenyl)-propionat, Fp.97 bis 99°C
Referenzbeispiel 11
Zu 50,3 g 4-Phthalimidomethyltoluol gibt man 39 g N-Bromsuccinimid (NBS), 1,5 g Benzoylperoxid (BPO) und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Mischung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend in einem Eisbad abgekühlt.
Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und engt unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um. Man erhält 40 g 4-Phthalimidomethylbenzylbromid, Fp. 129 bis 1310C, als farblose, nadeiförmige Kristalle.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 3-Phthalimidomethylbenzylbromid, Fp. 124 bis 1260C; 4-(1-Phthalimidoethyl)-benzylbromid; IR (flüssiger Film) ? m : 1770, 1700, 1605 cm"1; 4- [ (2-Methoxycarbonyl-i -phthaljLmido ) -ethyl ]-benzylbromid; IR (flüssiger Film) v> : 1770, 1730, 1700 cm"1
2-Methoxy-4-phthalimidomethylbenzylbΓomid, Fp. 170,5 bis 171,50C;
2-ChloΓ-4-phthalimidomethylbenzylbromid, Fp. 184 bis 1850C;
2-Nitro-4-phthalimidomethylbenzylbromid, Fp. 174 bis 1780C.
Referenzbeispiel 12
Zu 29 f 2 g 4-Phthalimidomethylbenzylbromid gibt man 400 ml
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Benzol und 23,2 g Triphenylphosphin. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluß erhitzt und in einem Eisbad abgekühlt. Die aus der Reaktionsmischung ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und gründlich mit Benzol gewaschen. Man erhält 35,5 g 4-Phthalimidomethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid, Fp. 245 bis 246°C.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
3-Phthalimidomethylbenzyltriphenyl-phosphoniumbromid, Fp. 208 bis 2100C;
4-(1-Phthalimidoethyl)-benzyltriphenyl-phosphoniumbromid, Fp. 150 bis 153°C;
4-[(2-Methoxycarbonyl-1-phthalimldo)-ethyl]-benzyltriphenylphosphoniumbromid, Fp. 190 bis 1930C; 4-(3-Phthalimidopropyl)-benzyltriphenyl-phosphoniumchlorid, Fp. 148 bis 1530C;
2-Chlor-4-phthalimidomethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid, Fp. 188 bis 1900C; 2-Methoxy-4-phthalimidomethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid, Fp. 226 bis 227,50C;
4-Methylbenzyltripheny1-pho sphoniumbromid, Fp. 266 bis 268,50C
Referenzbelspiel 13
Eine Mischung aus 10 g 3-Methyl-p-anisaldehyd, 5,4 g Hydroxylamin-hydroChlorid, 8,4 g Natriumformiat und 40 ml Ameisensäure wird 3 h bei 1000C gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 400 ml Wasser und extrahiert mit 300 ml Ethylacetat. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus einer Ether-n-Hexan-Mischung umkristallisiert. Man erhält 10 g 4-Methoxy-3-methylbenzonitril, Fp.46 bis 47°C.
Referenzbeispiel 14
Zu 9,8 g 4-Methoxy-3-methylbenzonitril gibt man 150 ml Tetrachlorkohlenstoff, 10 g NBS und 0,4 g BPO. Die Mischung wird 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Eis abgekühlt, unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und man engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit η-Hexan vermischt, 30 min gerührt und abfiltriert, wobei man 9 g 3-Brommethyl-4-methoxybenzonitril, Fp. 102 bis 1030C, erhält.
Referenzbeispiel 15
Zu 5 g 3-Brommethyl-4-methoxybenzonitril gibt man 6,2 g Hexamethylentetramin, 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser und erhitzt die Mischung 2 h unter Rückfluß. Nach Zugabe von 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erhitzt man weitere 15 min unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird in Eis gekühlt und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird zweimal mit 200 ml Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Man versetzt den Rückstand mit Ether und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 1,6 g 3-Cyano-6-methoxybenzaldehyd, Fp. 119 bis 120°C.
Referenzbeispiel 16
Zu einer Lösung von 6,7 g 3-Benzoyl-4-hydroxybenzamidinmethansulfonat in 150 ml Dimethylformamid gibt man 8,4 ml Triethylamin und 14,1 g S-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin und erhitzt die Mischung über Nacht unter Rühren bei 80 bis 9O0C. Man destilliert das Lösungsmittel ab und vermischt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Schicht wird mit gesättigter, wäßriger Natrium-
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J η η 3 ο
Chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zur Auftrennung und Reinigung der gewünschten Produkte an einer Silikagelsäule chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden dann aus einer Ethanol-n-Hexan-Mischung umkristallisiert. Man erhält 5»3 g 3-Benzoyl-4-hydroxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Pp. 102 bis 1040C, als schwach gelbe, nadeiförmige Kristalle. 10
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-Hydroxy-3 -me thoxy-N- ( 4-methoxybenzyloxycarbo nyl)-benzamidin; gelbes, amorphes Pulver; PMR (CDCl,) S: 3,76 (6H, s), 5,11 (2H, s);
3 -Hydroxy-4-me thoxy-N- (4-methoxybenzyloxycarbo nyl)-benzamidin, Fp. 113 bis 115°C;
4-Hydroxy-N- ( 4-me thoxybenzyloxycarbonyl) -benzamidin, Fp. 128,5 bis 130,5°C (Zers.).
20 Referenzbeispiel 17
Zu 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man 25,0 g Methyl-4-methylbenzoat, 32,6 g N-Bromsuccinimid und 2,0 g Benzoylperoxid. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 1 h unter Rückfluß. Unlösliche Bestandteile werden aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Zu dem in Methylenchlorid gelösten Rückstand gibt man 9,8 g Natriumcyanid, 3,9 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 10 ml Wasser. Die Mischung wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule fraktioniert und gereinigt. Man sammelt die gewünschten Fraktionen (Rf =
DT- Μ/25 276 ?4 J 4 ^ ο ϋ d I
0,41) und kristallisiert aus einer Ether-n-Hexan-Mischung um, wobei man 18,1 g Methyl-4-cyanomethylbenzoat, Fp.60 bis 620C, als farblose, nadeiförmige Kristalle erhält.
Referenzbeispiel 18
Zu einer Lösung von 18,0 g Methyl-4-cyanomethylbenzoat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur während 3 h 360 ml einer 1M Lösung des Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran.
Die Mischung wird dann 15 h unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man vorsichtig 35 ml konz. Salzsäure. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt, mit Methylenchlorid gewaschen, mit 100 ml einer 30%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 12,7 g Methyl-4-(2-aminoethyl)-benzoat als schwach gelbes öl; PMR (CDCl3) Si 1,28 (2H, s), 2,57 - 3,27 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,26 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,0 Hz).
Referenzbeispiel 19
Zu einer Suspension von 8,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Ether tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur während 20 min eine Lösung von 12,7 g Methyl-4-(2-aminoethyl)-benzoat in 100 ml trockenem Ether. Die Mischung wird über Nacht unter heftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man vorsichtig eine wäßrige Chlorwasserstofflösung, um überschüssiges Lithiumaluminimhydrid zu zersetzen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit einer 30#igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, vom Niederschlag abfiltriert und mehrere Male mit Methylenchlorid extra-
Μ/25 276 25 J 4 4 ο D j Ί
ι hiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es verbleiben 5,6 g 4-(2-Aminoethyl)-benzylalkohol als schwach gelbes, viskoses öl; PMR (CDCl,) S : 1,72 (3H, s), 2,53-3,10 (4H, m), 4,63 (2H, β), 7,17-7,35 (4H, m).
Referenzbeispiel 20
Zu einer Mischung aus 30,9 g N-Allylphthalimid [Nancy J.Malek und A.E.Moormaun, J.Org.Chem., 47, 5395-5397 (1982)], 30,0 g 4-Brombenzylalkohol, 0,36 g Palladiumacetat und 0,98 g Tri-o-tolylphosphin gibt man 44,7 ml Triethylamin und 21,0 ml Acetonitril. Man spült das Reaktionsgefäß mit Stickstoff und erhitzt die Mischung 18 h auf 100 bis 1100C. Das rohe Reaktionsprodukt wird gründlich mit Wasser gewaschen, in heißem Dimethylformamid gelöst und von einem feinen schwarzen Niederschlag unter Verwendung von Celite-Filterhilfsmittel abfiltriert. Man gibt Wasser zum Filtrat und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Man wäscht den Feststoff nacheinander mit Wasser und Ethanol und kristallisiert aus Acetonitril um, wobei man 35,5 g 4-(3-Phthalimido-1-propenyl)-benzylalkohol, Fp. 148 bis 1500C, in Form schwach brauner, nadeiförmiger Kristalle erhält.
Referenzbeispiel 21
Eine Suspension von 22,0 g 4-(3-Phthalimido-1-propenyl)-benzylalkohol in 330 ml Ethylacetat wird unter Verwendung von 2,2 g 10%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator reduziert. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung von Palladium-auf-Kohle filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 21,7 g 4-(3-Phthalimidopropyl)-benzylalkohol, Fp. 94 bis 96°C, als farblosen Feststoff.
O / Π 1
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ι Referenzbeispiel 22
Zu einer Suspension aus 9,0 g 4-(3-Phthalimido-1-propenyl)-benzylalkohol in 100 ml Ethanol gibt man 1,5 g Hydrazinhydrat. Die Mischung wird 1,5 h unter Rühren und Rückfluß erhitzt und man zieht das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung ab. Den Rückstand gibt man auf 5- bis 10%ige Salzsäure und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid gewaschen, mit 5O#iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 3,7 g 4-(3-Amino-1-propenyl)-benzylalkohol, Fp. 122 bis 123°C, als schwach gelben Feststoff.
Auf ähnliche Weise erhält man die folgende. Verbindung: 4-(3-Aminopropyl)-benzylalkohol, Fp.78 bis 800C.
Referenzbeispiel 23
Zu einer Lösung von 3,3 g 4-(3-Amino-1-propenyl)-benzylalkohol in 100 ml wasserfreiem Methanol gibt man 7,4 g S- (4-Methoxybenzyloxycarbonyl) -4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel anschließend ab. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 5#iger Salzsäure, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 4,9 g 4-[3-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-1 propenyl !-benzylalkohol, Fp. 125 bis 126°C, in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle.
Auf ähnliche Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
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4- [3- (4-Methoxybenzyloxycarbonylamino) -propyl !-benzylalkohol, Fp. 88 bis 89°C;
4-[2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-ethyl]-benzylalkohol, Fp. 93 bis 94°C.
Referenzbeispiel 24
Zu 60 ml Chloroform gibt man 4,3 g 4-[3-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-1-propenyl !-benzylalkohol und anschließend 2,0 ml Triethylamin. Die Mischung versetzt man unter Eiskühlung und Rühren langsam tropfenweise mit 2,6 g Thionylchlorid und rührt dann 2 h bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung von einem gelben Niederschlag ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule fraktioniert und gereinigt (Chloroform). Die gewünschten Fraktionen (Rf = 0,5) werden gesammelt und aus einer Ether-Petrolether-Mischung umkristallisiert, wobei man 1,7 g 4-[3-(4-Me thoxybenzyloxycarbonylamino )-1-propenyl]-benzylChlorid, Fp. 111 bis 112°C, in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhält.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4- [3- ( 4-Me thoxybenzyloxycarbonylamino ) -propyl !- benzylchlorid (Rf =0,64; Chloroform/Methanol = 50:1), Fp. 82 bis 840C;
4-(3-Phthalimidopropyl)-benzylchlorid, Fp. 82 bis 840C;
4- [2- ( 4-Me thoxybenzyloxycarbonylamino ) -ethyl !- benzylchlorid (Rf = 0,35; Chloroform), Fp.93 bis 94°C. 30
Beispiel 1
In 800 ml wasserfreiem Methanol löst man 35,5 g 4-Phthalimidomethylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid. Zu der erhaltenen Lösung, durch die unter Rühren 5 min lang Argon geleitet wurde, tropft man bei Raumtemperatur langsam
11,6 ml wasserfreies Methanol mit einem Gehalt an 28% Natriummethoxid. Nach 10 min gibt man 7,9 g p-Cyanobenzaldehyd zu der Reaktionsmischling und rührt die Mischung 15 h bei Raumtemperatur. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 15,4 g 4-[2-(4-Phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzonitril. IR (KBr) Q m'' 2225, 1760, 1705, 1600, 1390 cm"1.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 3-[2-(4-Phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzonitril; IR (KBr)^0,,: 2250, 1760, 1715, 1390 cm"1;
IZIcIa
4- [ 2- (3 -Phthalimidome thylphenyl) -ethenyl ]-benzonitril; IR (KBr) v> „s 2225, 1760, 1700, 1390 cm"1;
Tue* X
3- [2- (3-Phthalimidomethylphenyl) -ethenyl ]-benzonitril; IR (KBr)>? „„„: 2225, 1760, 1695, 1420, 1385 cm"1
4- [2- [4- (1 -Phthalimidoethyl) -phenyl ]-ethenyl ]-benzonitril; IR (KBr)d max: 2225, 1770, 1705, 1595, 1385 cm"1;
4- [2- [4- ( 2-Methoxycarbonyl-1 -phthalimidoethyl) phenyl]-ethenyl]-benzonitril; IR (flüssiger Film)v^max: 2225, 1770, 1730, 1700 cm"1;
4-Methoxy-3-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzonitril; IR (KBr)0 ο&χ: 2225, 1760, 1705, 1390 cm"1;
4-[2-[4-(3-Phthalimidopropyl)-phenyl]-ethenyl]-benzonitril; IR (KBr) 0 m·. 2220, 1760, 1700, 1595,
λ IuSUl.
1395, 1363 cm"1;
4- [2- (2-Methoxy-4-phthalimidomethylphenyl) ethenyl ]-benzonitril; IR (KBr) C>· 2210, 1760, 1700,
λ IQ8JL
1595, 1383 cm"1;
4-[2-(2-Chlor-4-phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzonitril; IR (KBr)v>max: 2220, 1760, 1700, 1383 cm"1;
4- [2- ( 4-Methylphenyl) -ethenyl ]-benzonitril, Fp. 182-183°C (trans), 62-64°C (eis);
4-[2-(4-Brommethylphenyl)-ethenyl]-benzonitril, Fp.151 bis 154°C;
4-[2-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-ethenyl]-benzonitril, Fp. 82 bis 850C.
Beispiel 2
Man führt die katalytische Reduktion einer Lösung von 9 g 4-[2-(4-Phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzonitril in 300 ml Chloroform unter Verwendung von 2 g 5#igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator durch. Der verbrauchte Katalysator wird abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 8,5 g 4-[2-(4-Phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzonitril, Fp. 194 bis 1970C.
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3-[2-(4-Phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzonitril, Fp. 178 bis 1790C;
4-[2-(3-Phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzonitril, Fp. 140 bis 141°C;
3-[2-(3-Phthalimldomethylphenyl)-ethyl]-benzonitril, Fp. 119 bis 121°C;
4-[2-[4-(1-Phthalimidoethyl)-phenyl]-ethyl]-benzonitril, Fp. 145 bis 1460C;
4- [2- [4- ( 2-Methoxycarbonyl-1 -phthalimidoethyl)-phenyl]-ethyl]-benzonitril; IR (flüssiger Film) 0 ^1x: 2225, 1770, 1735, 1700 cm"1;
4-Methoxy-3- [2- (4-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzonitril, Fp. 150 bis 1510C;
4-[2-[4-(3-Phthalimidopropyl)-phenyl]-ethyl]-benzonitril, Fp. 110 bis 111°C;
4- [2- ( 2-Methoxy-4-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzonitril, Fp. 144 bis 146°C;
4- [2- (2-Chlor-4-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzonitril, Fp. 158 bis 1590C;
4- [2- (4-Dimethylaminomethylphenyl) -ethyl j-benzonitril, Fp. 48 bis 50°C;
4_ [2- ^-Nitro^-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzonitril, Fp. 164 bis 170°C.
Beispiel
Zu einer Lösung von 6 g 4-[2-(4-Phthalimidomethylphenyl)-ethyl ]-benzonitril in 300 ml Chloroform tropft man bei Raumtemperatur langsam 50 ml wasserfreies Methanol, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Die Mischung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man versetzt den Rückstand mit Ether und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 6 g Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzimidat-hydro Chlorid, Fp. 238 bis 240°C.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
Methyl-3- [2-(4-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzimidat-hydrochlorid, Fp. 170 bis 172°C;
Methyl-4- [2- (3-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzimidat-hydrochlorid, Fp.185 bis 1870C (Zers.); Methyl-3-[2-(3-phthalimidomethylphenyl)-ethyl ]-benzimidat-hydrochlorid, Fp.110 bis 111°C (Zers.);
Methyl-4- [2- [4- (1 -phthalimidoethyl) -phenyl ]-ethyl ]-benzimidat-hydrochlorid, Fp. 125 bis 1280C;
Methyl-4- [2- [4- ( 2-methoxycarbonyl-1 -phthalimidoethyl)-phenyl]-ethyl]-benzimidat-hydrochlorid; IR (KBr) ^™ον : 3000, 2950, 1770, 1730, 1700, 1650, 1600 cm"1;
Methyl-4-methoxy-3- [2- (4-phthalimidomethylphenyl) · ethyl j-benzimidat-hydrochlorid, Fp. 141 bis 142°C; Methyl-4-[2-[4-(3-phthalimidopropyl)-phenyljethyl j-benzimidat-hydrochlorid, Fp. 190 bis 1910C;
H/25276 *
Methyl-4-[2-(2-methoxy-4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzimidat-hydrochlorid, Fp.203 bis 2060C;
Methyl-4-[2-(2-chlor-4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzimidat-hydrochlorid, Fp. 210 bis 212°C;
Methyl-4-[2-(2-nitro-4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzimidat-hydrochlorid, Fp.214 bis 2180C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,7 g 4-[2-(4-Phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzonitril in 100 ml Chloroform tropft man bei Raumtemperatur langsam 30 ml wasserfreies Methanol, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Die Mischung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand versetzt man mit Ether und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 1,6 g Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethenylj-benzimidat-hydrochlorid, Fp. 230 bis 234°C (Zers.).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1,8 g Methyl-4-[2-[4-(1-Phthalimidoethyl) -phenyl ]-ethyl]-benzimidat-hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Methanol gibt man 2,3 ml einer Lösung aus wasserfreiem Ammoniak in wasserfreiem Methanol (0,036 g/ ml). Man rührt die Mischung 15 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den Rückstand versetzt man mit Ether und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 1,6 g 4-[2-[4-(1-Phthalimidoethyl)-phenyl]-ethyl]-benzamidin-hydroChlorid, Fp. 110 bis 115°C.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 4-[2-(4-Phthalimidomethy!phenyl)-ethyl]-benz-
amidin-hydrochlorid, Fp. 230 bis 2310C;
4-[2-[4-(2-Methoxycarbonyl-1-phthalimidoethyl)-phenyl l-ethylj-benzamidin-hydrochlorid, Fp.100 bis 1050C (Zers.);
4-[2-[4-(3-Phthalimidopropyl)-phenyl]-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp. 186 bis 188°C.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 1,5g Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl ]-benzimidat-hydrochlorid in 150 ml Chloroform gibt man 0,3 ml einer Methanollösung mit einem Gehalt an 4C# Methylamin. Die Mischung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man versetzt den Rückstand mit Ether und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 1,3 g N-Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethylj-benzamidin-hydrochlorid, Fp.270°C oder darüber.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
N-n-Butyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp. 2700C;
N-(3-Morpholinopropyl)-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp. 178 bis 1800C;
N-(2-Phenylethyl)-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl ]-benzamidin-hydrochlorid, Fp.263 bis 2650C; N-Methyl-3-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp. 182 bis 184°C;
N-Methyl-4-[2-(3-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp.170 bis 175°C; N-Methyl-3-[2-(3-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp.100 bis 1050C (Zers.);
4- [2- (4-Phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-N-[2-( 2-pyridyl) -ethyl ]-benzamidin-hydroChlorid, Fp. 195 bis 198°C (Zers.);
4-Methoxy-N-methyl-3-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp.104 bis 1070C;
M/25276 ^ 3^569
4- C 2- (2-Methoxy-4-phthalimidomethy lphenyl) ethyl]-N-methylbenzamidin, Fp.136 bis 1390C;
4- [2- (2-Chlor-4-phthalimidomethy lphenyl) -ethyl ]-N-methylbenzamidin, Fp.21O bis 213°C; N- ( 2-Methoxyethyl) -4- [ 2- ( 4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp. 170 bis 173°C (Zers.)}
N-Cyclohexyl-4- [2- (4-phthalimidomethy lphenyl) ethyll-benzamidin-hydrochlorid, Fp.203 bis 208°C (Zers.); N-[2-(4-Nitrophenyl)-ethyl ]-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzamidin-hydrochlorid, Fp. 215 bis 2160C;
N- [2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]~4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp.235 bis 2380C;
N- (3-Pyridylmethyl) -4- [2- (4-phthalimidomethylphenyl) -ethyl ]-benzamidin-hydrochlorid,Fp. 155 bis 1570C; N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -ethyl ]-4- [2- (4-phthalimidomethy lphenyl )-ethyl]-benzamidin-hydrochlorid, Fp. 195 bis 197°C;
N-Methoxy-4- [2- (4-phthalimidomethy lphenyl) ethyl l-benzamidin-hydrochlorid, Fp.217 bis 222°C.
Beispiel 7
Zu 1 g Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzimidat-hydrochlorid gibt man 60 ml Chloroform und 0,2 ml einer 40% Methylamin enthaltenden Methanollösung. Die Mischung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und dann vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit.
Den Rückstand versetzt man mit Ether und kristallisiert die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 0,33 g N-Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl) -ethenyl ]-benzamidin-hydrochlorid, Fp. ^ 2800C.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 2 g Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzimidat-hydrochlorid in 200 ml Chloroform gibt man 3,4 ml einer Lösung aus wasserfreiem Ammoniak in wasserfreiem Methanol (0,028 g/ml). Die Mischung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus einer Dimethylformamid-Methanol-Mischung umkristallisiert. Man erhält 1 g 4-[2-(4-Phthalimidomethylphenyl)-ethenyl]-benzamidin-hydrochlorid in Form farbloser, körniger Kristalle.
IR (KBr) 3' _: 1770, 1700, 1625, 1600 cm"1.
ΙΠ QJv
Beispiel 9
Zu 800 mg N-Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethyl ]-benzamidin-hydrochlorid gibt man 20 ml Methanol und 25 ml konz.Salzsäure. Die Mischung wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch von den unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Methanol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 310 mg 4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid in Form farbloser, körniger Kristalle, Fp. ^ 280°C.
Auf ähnliche Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 4-[2-[4-(1-Aminoethyl)-phenyl]-ethyl]-benzamidindihydrochlorid, Fp. 165 bis 168°C (Zers.); 4- [2- (4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-benzamidindihydrochlorid, Fp. ^ 2600C;
4-[2-[4-(1-Amino-2-methoxycarbonylethyl)-phenyl]-ethyl]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp. 105 bis 11O0C(Zers.); 4-[2-[4-(3-Aminopropyl)-phenyl]-ethyl]-benzamidindihydrochlorid, Fp. 272 bis 275° C (Zers.);
M/25276
4-[2-(4-Aminomethyl-2-methoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-benzamidin-dihydrochlorid, Fp.238 bis 242°C(Zers.);
4-[2-(4-Aminomethyl-2-chlorphenyl)-ethyl]-N-methyl-benzamidin-dihydrochlorid,Fp. 273 bis 275°C(Zers.); 4- [2- (4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-N-n-butyl-benzamidin-dihydrochlorid, Fp. 220 bis 2220C;
4- [2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-(3-morpholinopropyl)-benzamidin-trihydrochlorid, Fp.110 bis 1150C (Zers.);
4- [2-(4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-N- (2-phenylethyl)-benzamidin-dihydrochlorid, Fp.265 bis 266°C;
3-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl ]-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp. .211 bis 2130C; 4- [2-(3-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.230 bis 2350C (Zers.) J
3-[2-(3-Aminomethy!phenyl)-ethyl]-N-methyl-benzamidin-dihydrochlorid, Fp. 125 bis 1300C (Zers.);
4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-[2-(2-pyridyl)-ethylJ-benzamidin-trihydrochlorid, Fp.247 bis 248°C; 3-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl ]-4-methoxy-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp. 164 bis 1660C;
4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-(2-methoxyethyl)-benzamidin-dihydrochlorid, Fp.204 bis 207°C; 4_ [2- (4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-N-cyclohexylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.215 bis 217°C;
4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-[2-(4-nitrophenyl) -ethyl ]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp. 265 bis 367°C (Zers.);
4- [2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-[2-(4-aminophenyl)-ethyl]-benzamidln-trihydrochlorid, Fp.275 bis 2780C (Zers.);
4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-[2-(4-methoxyphenyl) -ethyl ]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp. 265 bis 270°C (Zers.);
35
M/25 276 ΐί J^°°JI
4- [2- (4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-N- (3-pyridylmethyl)-benzamidin-trihydrochlorid, Fp.263 bis 265°C(Zers.);
4- [2- (4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp.165 bis 1680C;
4- [2-(4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-N- [2- (3,4-dihydroxyphenyl) -ethyl ]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp.205 bis 2100C;
4- [2- ( 4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-N- [ 2- ( 4-hydroxyphenyl)-ethyl]-benzamidin-dihydrochlorid,Fp.248 bis 251°C;
N-Methyl-4- [2- (4-aminomethyl-2-nitrophenyl) ethyl]-benzamidin-dihydrochlorid,Fp.ca.2440C (Zers.); N-Methyl-4- [2- ( 2-amino-4-aminomethylphenyl) ethyl]-benzamidin-trihydrochlorid, Fp.ca. 262°C (Zers.); N- (3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -4- [2- (aminomethylphenyl) -ethyl ]-benzamidin-dimethansulfonat,Fp.192 bis 196°C;
N, N-Dimethyl-4- [2- ( 4-aminomethylphenyl) -ethyl ]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp. 290°C<(Zers.); N,Nl-Dimethyl-4-[2-(4-aminomethylphenyl)-ethyl ]-benzamidin-dihydrobromid, Fp.265 bis 2660C;
N-Methoxy-4- [2- ( 4-aminomethylphenyl) -ethyl ]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp.235 bis 2370C; 2- [4- [2- ( 4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-phenyl ]-imidazolin-dihydrochlorid, Fp.> 3000C;
2- [4- [2- (4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-phenyl ]-1 methylimidazolin-dihydrochlorid,Fp.271 bis 274°C(Zers.); 2- [4- [2- (4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-phenyl ]-5-methylimidazolin-dihydrochloridjFp^og bis 2730C(Zers.) ; N- ( 2-Amino ethyl) -3 - [2- (4-aminomethylphenyl) ethyl ]-4-methoxybenzamidin-trihydrochlorid, Fp. 249 bis 254°C (Zers.);
2-[3-[2-( 4-Aminomethylphenyl) -ethyl ]-4-me thoxyphenyl!-imidazolin-dihydrochlorid,Fp.253 bis 2560C (Zers.);
M/25276
3-Amino-4-[2-(4-aminomettiylphenyl)-ethyl]-N-methylbenzamldin-trihydrochlorid,Fp.276 bis 2790C(Zers.);
4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-methyl-3-nitrobenzamidin-dihydrochlorid, Fp.118 bis 122°C(Zers.); N-Methyl-4- [2- ( 4-dimethylaminomethylphenyl) ethyl]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp.198 bis 2000C;
4-[2-(4-Aminomethyl-2-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N'-dimethylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.2580C (Zers.); 4-[2-(4-Methylaminomethylphenyl)-ethyl]-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.155 bis 1600C;
4-[2-(4-Aminomethyl-2-nitrophenyl)-ethyl]-N,N·- dimethylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.256 bis 2580C (Zers.);
4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-N-(4-aminomethylphenyl)-methylbenzamidin-trihydrochlorid, Fp. 2990C (Zers.);
4-[2-(4-Aminomethyl-2-methoxyphenyl)-ethyl]-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-benzamidin-trihydrochlorid, Fp. 214°C (Zers.);
4-[2-(4~Aminomethyl-2-methoxyphenyl)-ethyl]-N-(2-pyridylmethyl)-benzamidin-trihydrochlorid, Fp. 242°C (Zers.);
2-[4-[2-(4-Aminomethyl-2-methoxyphenyl)-ethyl]-phenyl]-imidazolin-dihydrochlorid, Fp.287°C (Zers.). 25
Beispiel 10
Zu 150 mg N-Methyl-4-[2-(4-phthalimidomethylphenyl)-ethenylj-benzamidin-hydrochlorid gibt man 30 ml Methanol und 30 ml konz. Salzsäure. Die Mischung wird 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung aus den unlöslichen Bestandteilen filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Methanol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 105 mg 4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethenyl]-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid in Form farbloser, körniger Kristalle.
«/25 276 ψ 3U5601
IR (KBr)^0,: 3075, 2925, 2850, 1670, 1615, 16OO cm"1.
IUcIJi
Beispiel 11
Eine Lösung von 30 mg 4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethenyl]-benzamidin-dihydrochlorid in 30 ml Methanol wird katalytisch mit 20 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator reduziert. Die Reaktionsmischung wird aus dem verbrauchten Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Methanol-Isopropanol-Ether-Mischung umkristallisiert. Man erhält 20 mg 4-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-benzamidin-dihydrochlorid, Fp. ^ 260°C.
Beispiel 12
Zu 240 ml trockenem Aceton gibt man 23,8 g p-Xyloldibromid, 7,1 g 4-Cyanophenol, 8,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,7 g Kaliumiodid und erhitzt die Mischung 2 h unter Rühren und Rückfluß. Die heiße Reaktionsmischung wird von den unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, um überschüssiges p-Xyloldibromid zu entfernen. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (Chloroform) fraktioniert und gereinigt. Man erhält 9,1 g 4-(4-Brommethylbenzyloxy)-benzonitril als farblosen Feststoff, Rf = 0,58, Fp. 122 bis 123°C
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 3,0 g 4-(4-Brommethylbenzyloxy)-benzonitril in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur 2,7 ml einer 50%igen wäßrigen Dimethylaminlösung und rührt die Mischung 30 min. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul-
fat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2,4 g 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyloxy)-benzonitril, Fp. 78 bis 79°C, als farblosen Feststoff.
Beispiel 14
Zu 30 ml wasserfreiem Methanol, das unter Eiskühlung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war, gibt man 2,0 g 4-( 4-Dimethylaminome thyl-benzyloxy)-benzo nitril. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel bei niedriger Temperatur abdestilliert. Der Rückstand wird mit tockenem Ether gewaschen. Man erhält 2,6 g Me thy 1-4-(4-dime thy laminomethyl-benzyloxy)-benzimidat-dihydrochlorid als schwach gelben Feststoff.
IR (KBr) \> m'. 3370, 2900, 2680, 1602, 1260 cm"1.
UIgLX
Beispiel 15
Eine Lösung von 2,4 g Methyl-4-(4-dimethylaminomethylbenzyloxy)-benzimidat-dihydrochlorid in 35 ml wasserfrei em Methanol wird unter Eiskühlung mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Die Mischung wird dann 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird einge engt, bis Kristalle ausfallen, und dann in Eis gekühlt. Man erhält 1,5 g eines farblosen Feststoffs. Zu diesem Feststoff gibt man eine geringe Menge Methanol und einen Überschuß an Methansulfonsäure. Die erhaltene Lösung ver setzt man mit Aceton, wobei ein farbloser Feststoff ausfällt, der dreimal aus Ethanol umkristallisiert wird. Man erhält 0,7 g 4-(4-Dlmethylaminomethyl-benzyloxy)-benzamidin-methansulfonat in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp.125 bis 1260C (Zers.).
Beispiel 16
Zu 50 ml trockenem Aceton gibt man 5,0 g 4-Phthalimidomethylbenzylbromid, 2,5 g 4-Cyano-2-methoxyphenol, 2,3 g
• te· 3U5G91
M/25 276 {
wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,25 g Kaliumiodid. Die Mischung wird 1 h unter Rühren und Rückfluß erhitzt und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird gründlich mit Wasser gewaschen und aus einer Methanol-Ethylacetat-Mischung umkristallisiert. Man erhält 5,3 g 3-Methoxy-4-(4-phthalimidomethyl-benzyloxy)-benzonitril in Form farbloser, prismatischer Kristalle, Fp. 171 bis 1720C.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-(4-Aminomethyl-2-methoxyphenoxymethyl)-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.273 bis 2750C (Zers.);
4-(4-Aminomethylphenoxymethyl)-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp. 266 bis 269°C 15
Beispiel 17
Zu einer Mischung aus 25 ml Chloroform und 50 ml wasserfreiem Methanol, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt ist, gibt man unter Eiskühlung 4,8 g 3-Methoxy-4-(4-phthalimidomethyl-benzyloxy)-benzonitril. Die Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt und mit Ethylacetat vermischt. Man erhält 3,4 g Methyl-3-methoxy-4-(4-phthalimidomethyl-benzyloxy)-benzimidat-hydrochlorid, Fp. 221 bis 222°C, als farblosen oder rosafarbenen Feststoff erhält.
Beispiel 18
Zu einer Mischung aus 100 ml Chloroform und 100 ml wasserfreiem Methanol gibt man 3,0 g Methyl-3-methoxy-4-(4-phthalimidomethyl-benzyloxy ) -benzimidat-hydrochlorid und anschließend 16 ml einer methanolischen Lösung von wasserfreiem Ammoniak (22 mg/ml). Die Mischung wird 24 h gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung dann in ein großes Volumen Chloroform gegossen und der ausgefallene, färb-
M/25 276 4* 3445591
ι lose Feststoff abfiltriert. Man engt das Filtrat zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält 1,4 g 3-Methoxy-4-(4-phthalimidomethyl-benzyloxy)-benzamidin, Fp. 228 bis 230°C. Um das Methaneulfonat herzustellen, suspendiert man die obige Benzamidin-Verbindung in Methanol und vermischt mit einem Überschuß an Methansulfonsäurej nach Zugabe von Ether zu der erhaltenen Lösung erhält man einen farblosen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 3-Methoxy-4-(4-phthalimidomethyl-benzyloxy)-benzamidin-methansulfonat, Fp.174 bis 1760C, in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle.
Beispiel 19
Zu 15 ml Methanol gibt man 416 mg 3-Methoxy-4-(4-phthalimidomethyl-benzyloxy)-benzamidin und anschließend 3,1 ml einer 40%igen Methylamin-Methanol-Lösung. Die Mischung wird 4 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel und überschüssiges Methylamin durch Destillation entfernt.
Zum Rückstand gibt man 3 ml einer I6%igen Lösung von Chlorwasserstoffgas in Methanol. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 193 mg 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-3-methoxy-N-methylbenzamidin-dihydro- Chlorid als farblosen Feststoff, Fp.218 bis 2200C(Zers.).
Beispiel 20
Zu 200 ml trockenem Aceton gibt man 12,0 g p-Xyloldibromid, 4,5 g 3-Benzoyl-4-hydroxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, 1,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,7 g Kaliumiodid. Die Mischung wird unter Rühren 3 h unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert unlösliche Bestandteile von der heißen Reaktionsmischung ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Zum Rückstand gibt man eine geeignete Menge Chloroform und filtriert überschüs-
ι siges p-Xyloldibromid ab. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (Chloroform/Ethylacetat = 10:1) fraktioniert und gereinigt. Die gewünschten Fraktionen (Rf = 0,24) werden gesammelt, wobei man 4,2 g 4-(4-Brommethylbenzyloxy)-3-benzoyl-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl )-benzamidin in Form eines amorphen Pulvers erhält.
PMR (CDCl3) i: 3,75 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,95 (2H, s),
5,09 (2H, s), 6,50 - 8,31 (18H, m). 10
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 4-(4-Brommethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl )-benzamidin, Fp.115 bis 1180C (Zers.); Rf = 0,36, Chloroform/Ethylacetat =6:1; 4-(3-Brommethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl )-benzamidin, Fp.114 bis 1160C (Zers.); Rf = 0,64, Chloroform/Methanol = 10:0,3;
4- (4-Brommethylbenzyloxy) -3-methoxy-N- (4-methoxybenzyloxycarbonyl )-benzamidin, Fp.111 bis 112°C (Zers.); Rf = 0,51, Chloroform/Methanol = 50:1;
3-(4-Brommethylbenzyloxy)-4-methoxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl )-benzamidin, gelbes, viskoses Öl; Rf = 0,34, Chloroform/Ethylacetat = 10:1, IR (KBr) \?m„v:
* UiBJi
3390, 3260, 2940, 1660, 1595, 1565 cm"1.
Beispiel 21
Zu einer Mischung aus 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 19 ml wäßrigem Ammoniak (25- bis 28%ig) gibt man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 20 ml einer N, N-Dimethylformamid-Lösung mit einem Gehalt an 1,5 g 4-(4-Brommethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin. Man rührt die Mischung 30 min, filtriert dann von einem Niederschlag ab (einem sekundären Amin) und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Wasser, anschließend mit Ethanol gewaschen und aus N,N-
M/25 276 4$ " 3445391
Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 0,96 g 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin als farblosen Peststoff, Fp. 160 bis 1610C (Zers.).
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-(3-Aminomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.116 bis 1180C (Zers.);
4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-3-methoxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, schwach gelbes, amorphes Pulver; IR (KBr)C?max; 3370, 3160, 2990, 2920, 1650, 1600, 1580, 1485 cm"1;
3-(4-Aminomethylbenzyloxy)-4-methoxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, farbloses, viskoses öl; IR (rein)\?max: 3360, 3310, 2950, 1700, 1610, 1580, 1490,
1435, 1245, 1118, 1020 cm"1;
4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-3-benzoyl-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, farbloses, amorphes Pulver; IR (KBr) C>_: 2950, 1650, 1600, 1555, 1475, 1395, 1255 cm"1.
Durch Umsetzung mit anderen Aminen erhält man die folgenden Verbindungen:
4-(4-Methylaminomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.127 bis 129°C(Zers.); 4_[4-(4-Methyl-1-piperazinylmethyl)-benzyloxy]-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp. 143 bis 1450C (Zers.);
4-[4-(4-Morpholinomethyl)-benzyloxy]-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin,Fp.139 bis i4i°C(Zers.);
4-[4-(1-Imidazolinylmethyl)-benzyloxy]-3-methoxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, farbloses, amorphes Pulver; IR (KBr) w>max: 3300, 3100, 1610, 1500, 1220, 1205 cm"1.
35
/jr k 3A45S9
M/25 276 4#
1 Beispiel 22
Zu 40 ml Essigsäure gibt man 1,63 g 4-(4-Aminomethylbenzyloxy) -N- ( 4-methoxybenzyloxycarbonyl) -benzamidin und erhitzt die Mischung 10 min unter Rückfluß. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei man 0,66 g 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-benzamidin als farblosen Feststoff erhält, Fp. >280°C. Das Filtrat wird mit Ether versetzt. Man erhält 0,43 g 4-(4-Aminomethylbenzyloxy) -benzamidin-diacetat,Fp.177 bis 1780C(Zers.).
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4- (4-Methylaminomethylbenzyloxy) -benzamidindiacetat, Fp. 186 bis 1870C (Zers.); 4-[4-(4-Methyl-1 -pipera ziny lmethyl) -benzyloxy ]-benzamidin-acetat, Fp. 201 bis 2020C (Zers.)i
4- [4- (4-Morpholinomethyl) -benzyloxy ]-benzamidlnacetat, Fp. 199 bis 2010C (Zers.);
4-(3-Aminomethylbenzyloxy)-benzamidin-acetat, Fp. 174 bis 1760C (Zers.);
4- (4-Aminomethylbenzyloxy) -3-methoxybenzamidin, Fp. 201 bis 2020C (Zers.);
4- [4- (1 -Imidazo lylmethyl) -benzyloxy ]-3-methoxy-
benzamidin-dimethansulfonat, farbloses Öl; IR (KBr)J„nv:
λ max
3350, 3100, 1660, 1595, 1485 cm"1 ;
3- (4-Aminomethylbenzyloxy) -4-methoxybenzamidindiacetat, Fp. 188 bis 1900C (Zers.);
4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-3-benzoylbenzamidinacetat, Fp. 158 bis 1600C (Zers.).
30 Beispiel 23
Zu einer Lösung von 100 mg 4- (3-Aminomethylbenzyloxy) -N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin in 5 ml Methanol gibt man 1 ml einer kO% Methylamin enthaltenden methanolischen Lösung. Man erhitzt die Mischung 30 min unter Rückfluß und destilliert das Lösungsmittel und über-
M/25 276 45 °^°0JI
schüssiges Methylamin ab. Der Rückstand wird mit 2 ml einer 10bigen methanolischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt. Nach Zugabe von Ether zu der erhaltenen Lösung erhält man ein viskoses Öl, das mit einer Ethanol-Ether-Mischung behandelt wird. Man erhält 60 mg 4-(3-Aminomethylbenzyloxy)-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid als schwach gelben Feststoff. IR (KBr)^0,,: 3400, 3110, 1662, 1617, 1602, 1500 und 1258 cm"1.
Beispiel 24
Zu einer Suspension aus 300 mg 4-(3-Brommethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin in 5 ml Methanol gibt man 2,4 ml einer 40% Methylamin enthaltenden Methanollösung. Die Mischung wird unter Rühren 2,5 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel und überschüssiges Methylamin werden abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 5 ml einer 10% wasserfreien Chlorwasserstoff enthaltenden methanolischen Lösung. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus einer Ethanol-Acetonitril-Mischung umkristallisiert. Man erhält 98 mg 4-(3-Methylaminomethylbenzyloxy)-N-methyrbenzamidin-dihydrochlorid als farblosen Feststoff, Fp. 222 bis 224°C (Zers.).
Beispiel 25
Zu 50 ml trockenem Aceton gibt man 2,0 g 4-Phthalimidomethylbenzylbromid, 2,4 g 3-Benzoyl-4-hydroxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, 0,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,2 g Kaliumiodid. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 2 h unter Rückfluß und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird gründlich mit Wasser gewaschen und anschließend mit Ethanol. Man erhält 3,5 g 3-Benzoyl-4-(4-phthalimidomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin als farblosen Feststoff, Fp.181 bis 1820C (Zers.).
H/25276
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
3-Methoxy-4-(4-phhthalimidomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp. 168 bis 1700C (Zers.);
4-Methoxy-3-(4-phthalimidomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.174 bis 1760C (Zers.); Rf = 0,18, Chloroform;
4-(4-Phthalimidomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.175 bis 177°C(Zers.); 3-Benzoyl-4-^-chlor^-phthalimidomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.165,5 bis 168°C (Zers.);
4-(2-Methoxy-4-phthalimidomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.155 bis 1580C (Zers.);
3-^-Chlor^-phthalimidomethylbenzyloxy)-4-methoxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.171 bis 1720C (Zers.);
4-(2-Nitro-4-phthalimidomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.175 bis 178°C (Zers.).
Beispiel 26
Zu einer Suspension von 290 mg 3-Methoxy-4-(4-phthalimidomethylbenzyloxy)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benz amidin in 5 ml Ethanol gibt man 3 ml Hydrazinhydrat. Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei man 23 mg 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-3-methoxy-N-aminobenzamidin als farblosen Feststoff erhält. Das Filtrat wird dann zur Trockene eingeengt und nacheinander mit wäßrigem Ammoniak, Wasser und Ether gewaschen, wobei man weitere 97 mg (120 mg insgesamt) dieser Benzamidinverbindung gewinnt.
IR (KBr) ^max: 3400, 3290, 3120, 1623, 1580, 1505, 1410, 1365 cm"1.
Diese Benzamidinverbindung wird in Ethanol suspendiert und mit einem Überschuß an Methansulfonsäure vermischt. Die aus der Mischung ausgefallene, ölige Substanz kristallisiert man aus einer Ethanol-Ether-Mischung, wobei man 170 mg 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-3-methoxy-N-aminobenzamidin-dimethansulfonat, Fp.192 bis 1930C (Zers.), erhält.
Beispiel 27
Zu einer Suspension von 1,7 g 3-Methoxy-4-(4-phthalimidomethylbenzyloxy) -N- (4-methoxybenzyloxycarbonyl) -benzamidin in 20 ml Methanol gibt man 11,8 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Methanol. Die Mischung wird unter Rühren 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel und überschüssiges Methylamin ab, vermischt anschließend mit 10 ml einer I6%igen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol und destilliert erneut das Lösungsmittel ab. Der Rückstand (gelbes, viskoses Öl) wird aus einer Ethanol-Acetonitril-Mischung umkristallisiert, wobei man 0,4 g 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-3-methoxy-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid als farblosen Feststoff, Fp. 218 bis 2200C (Zers.), erhält.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
3- (4-Aminomethylbenzyloxy) -4-methoxy-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.201 bis 2030C (Zers.);
4- (4-Aminomethylbenzyloxy) -N-methylbenzamidindihydroChlorid, Fp.ca. 2560C (Zers.);
4- ^-Aminomethyl^-methoxybenzyloxy) -N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.229 bis 232°C (Zers.); 3-(4-Aminomethyl-2-chlorbenzyloxy)-4-methoxy-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.ca. 2010C (Zers.);
4- (4-Aminomethylbenzyloxy) -3-a-methyliminobenzyl-N-methylbenzamidin-trihydrochloridjFp. ca.203°C (Zers.); 4-(4-Aminomethyl-2-nitrobenzyloxy)-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.ca. 216°C (Zers.).
M/25276
Beispiel 28
Zu einer Suspension von 1,4g 4-(2-Chlor-4-phthalimidomethylbenzyloxy)-3-benzoyl-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl )-benzamidin in 40 ml Methanol gibt man 8 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Methanol. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 5 h unter Rückfluß und destilliert das Lösungsmittel und überschüssiges Methylamin ab. Der Rückstand (gelbes, viskoses Öl) wird mit 20 ml 3N Salzsäure vermischt, 1 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend in Eis gekühlt. Man filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus einer Methanol-Acetonitril-Mischung um. Man erhält 0,47 g 4-(4-Aminomethyl-2-chlorbenzyloxy)-3-benzoyl-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid als farblosen Feststoff. Aus dem FiItrat erhält man weitere 0,16 g dieser Verbindung (0,63 g insgesamt), Fp.182 bis 183°C (Zers.).
In ähnlicher Weise erhält man die folgende Verbindung: 4- (4-Aminomethylbenzyloxy) -3-benzoyl-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp. ca. 247°C (Zers.)·
Beispiel 29
Zu 25 ml trockenem Aceton gibt man 1,0 g 4-[3-(4~Methoxybenzyloxycarbonylamino) -1 -propenyl ]-benzylchlorid, 1,2 g 3-Benzoyl-4-hydroxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl) benzamidin, 0,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,1 g Kaliumiodid. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 3,5 h unter Rückfluß, filtriert dann unlösliche Bestandteile ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (Chloroform/Methanol = 50:1) fraktioniert und gereinigt. Die gewünschten Fraktionen (Rf = 0,32) werden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,0 g 3-Benzoyl-4-[4-[3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-1-propenyl]-benzyloxy]-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-
M/25 276
benzamidin als farblosen Feststoff erhält, Fp. 118 bis 1210C.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 3-Benzoyl-4-[4-[3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-propyl· J-benzyloxy J-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, farbloses, amorphes Pulver; Rf = 0,38, Chloroform/Methanol =50:1; IR (KBr)^ max: 3370, 2940, 1700, 1655, 1605, 1510, 1240 cm"*1; 3-Benzoyl-4-[4-[2-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino) -ethyl J-benzyloxy J-N- (4-methoxybenzyloxycarbonyl) benzamidin, farbloses bis schwach gelbes, amorphes Pulver; Rf = 0,33, Chloroform/Methanol =50:1; IR (KBr) V> v! 3370, 2940, 1700, 1660, 1600, 1510, 1240 cm"1 ;
Hl el Jv
3-[4-[3-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino) -1 propenylJ-benzyloxy J-4-methoxy-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp.129 bis 1320C;
4-[4-[3-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino) -1 propenylJ-benzyloxy J-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin, Fp. 167 bis 1690C (Zers.).
Beispiel 30
Zu 15 ml Essigsäure gibt man 1,4 g 3-Benzoyl-4-[4-[3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-1-propenylJ-benzyloxy J-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-benzamidin. Man erhitzt die Mischung 5 min unter Rückfluß und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen und mit 20 ml einer 1Obigen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol vermischt. Man rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus einer Ethanol -Ether-Mischung umkristallisiert, wobei man 0,8 g 4-[4-(3-Amino-1-propenyl)-benzyloxyJ-3-benzoylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.168 bis 172°C (Zers.) erhält.
M/25276
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-[4-(3-Aminopropyl)-benzyloxy]-3-benzoylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.213 bis 215°C (Zers.); 4-[4-(2-Aminoethyl)-benzyloxy]-3-benzoylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.224 bis 2270C (Zers.).
Beispiel 31
Zu einer Mischung aus 5 ml Methanol und 8 ml Chloroform gibt man 357 mg 3-Benzoyl-4-[4-[3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-1-propenyl]-benzyloxy]-N-(4-methoxybenzyl- oxycarbonyl)-benzamidin und anschließend 5 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Methanol. Die Mischung wird 5,5 h unter Rückfluß erhitzt und dann vom Lösungsmittel und überschüssigem Methylamin befreit. Der Rückstand wird aus einer Ethanol-Ether-Mischung umkristallisiert, wobei man einen farblosen Feststoff erhält. Diesen Feststoff vermischt man mit 5 ml einer 10bigen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol, rührt 0,5 h bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus einer Ethanol-Acetonitril-Mischung umkristallisiert. Man erhält 40 mg 4-[4-(3-Amino-1 -propenyl) -benzyloxy ]-3-benzoyl-N-methylbenzamidindihydrochlorid als schwach grünen Feststoff erhält, Fp. 205 bis 2070C (Zers.).
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 3-[4-(3-Amino-1-propenyl)-benzyloxy]-4-methoxy-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.209,5 bis 210°C (Zers.);
4-[4-(3-Amino-1-propenyl)-benzyloxy]-N-methylbenzamidin-dihydrochlorid, Fp.183 bis 185°C (Zers.).
PharmakoIo gisehe Versuche
1. Bestimmung des cardiovaskulären Profils mit blutdurchströmten Herzpräparaten
Hunde (Mischlinge) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 7,5 bis 10 kg werden mit Natriumpentobarbital (3 0 mg/kg, i.v.) anästhesiert. Jedem Tier verabreicht man intravenös Natriumheparin (500 Einheiten/kg). Anschließend entfernt man das Herz und gibt es in kalte Tyrode-Lösung. Die isolierten und cross-zirkulierten Präparate des rechten Atriums und Papillarmuskels werden, wie nachfolgend beschrieben, für die Perfusion über einen Spenderhund vorbereitet. Der Spenderhund wird ebenfalls mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) anästhesiert. Man verabreicht Heparin (500 Einheiten/kg) unmittelbar vor Beginn der Perfusion.
(a) Isoliertes, blutdurchströmtes Papillarmuskel-Präparat.
Man seziert die vordere Septumarterie und legt eine Polyethylene chlauchkanüle. Das Sehnenende des Papillarmuskels wird über einen feinen Seidenfaden mit einem Dehnmeßstreifen-Fühler verbunden. Die Muskeln stehen unter einer Ruhespannung (resting tension) von ungefähr 2 g. Das Papillarmuskel-Präparat wird elektrisch mit einer konstanten Frequenz von 120/min und mit einem Rechteckpuls von 1 bis 3 V und 5 msec Dauer betätigt. Die Zurichtung des blutdurchströmten Papillarmuskels wurde detailliert von Endoh und Hashimoto in Am.J.Physiol., 218, 1459-1463 (1970), beschrieben.
(b) Isoliertes, blutdurchströmtes rechtes Atriumpräparat.
Die Sinusknotenarterie wird an ihrem Ursprung an der rechten Koronararterie mit einer Kanüle versehen. Mit Hilfe von bipolaren Elektroden, die sich in unmittelbarer Nachbarschaft des Vorhof-Sinusknotens befinden, wird ein Elektrogramm des rechten Atriums aufgenommen. Die Sinusrate wird dabei durch ein Cardiotachometer aufzeichnet,
das durch das Elektrogramm des rechten Atriums getriggert ist. Diese blutdurchströmten Atriumpräparate wurden detailliert von Chiba et al. [Tohoku J.exp.Med., 107, 101-102 (1972)] und Kubota und Hashimoto [Naunyn-Schmiedeberg's Areh.Pharmacol., 278, 135-150 (1973)] beschrieben.
Jedes Präparat wird mit arteriellem Blut aus der großen Halsschlagader des Spenderhundes mit einem konstanten Perfusionsdruck von 100 mmHg, der mittels einer peristaltischen Pumpe erzielt wird, perfundiert. Das aus den Präparaten ausfließende venöse Blut wird in einem Vorratsbehälter gesammelt und dem Spenderhund über die Jugularvene wieder zugeführt.
Die zu testenden Verbindungen werden in einer Trägerlösung gelöst und den Präparaten auf der arteriellen Seite injiziert. Die Wirkung jeder Verbindung auf die Spannung und die Sinusrate wird ausgedrückt als prozentuale Veränderung der vor und nach Verabreichung der Verbindung bestimmten Werte. In Tabelle 1 sind diese Veränderungen als prozentuale Erhöhung nach Verabreichung der Verbindungen zusammengestellt.
2. Bestimmung des cardiovaskulären Effekts bei anästhe -
sierten Hunden mit geöffnetem Brustkorb Hunde (Mischlinge) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 9 bis 15 kg werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) anästhesiert. Unter künstlicherBeatmung wird dann das Herz durch Thorakotomie mittels einer intercostalen Inzision an der fünften linken Rippe bloßgelegt.
Der Aortadurchfluß wird mittels eines elektromagnetisehen Flowmeters bestimmt, dessen Fühler um die anstei-
M/25 276 53 °^°0JI
gende Aorta gelegt wird. Die Kontraktionskraft des Herzens wird durch die maximale Anstiegsrate des linken Ventrikeldrucks bestimmt, welcher über eine in die Ventrikularkavität eingeführte Nadel aufgezeichnet wird. 5
Der systemische Blutdruck wird mit Hilfe eines Druckfühlers mittels einer Polyethylenkanüle, die in die Femoralarterie eingeführt wird, gemessen. Die Herzfrequenz wird mit Hilfe eines eardiotachometers aufgezeichnet, das durch die R-Zacke des Elektrocardiogramms (Lead II) getriggert ist. Die Testverbindungen werden in einer Trägerlösung gelöst und in die Femoralvene injiziert.
Die Wirkung jeder Verbindung auf die Kontraktionskraft des Herzens und auf den Aortadurchfluß wird als prozentuale Veränderung der vor und nach Verabreichung der Verbindungen bestimmten Werte ausgedrückt. In Tabelle 2 sind diese Veränderungen als prozentuale Erhöhung nach Verabreichung der Verbindungen zusammengestellt.
25 30
M/25 276
Verbindung Nr.
Sl-
Testverbindungen
Beispiel Nr.
35
Verbindung
1 9 4-[2-(4 -Amxnomethylphenyl)ethyl]-
N-methylbenzamidin. - dihydrochlorid
2 9 4-[2-(4-Amxnomethylphenyl)ethyl]-
benzamidinc- dihydrochlor id-
3 9 4-[2-(4-Aminomethyl-2-methoxy-
phenyl)ethyl]-N-methylbenzamidin-
dihydrochlorid .
4 9 4- [2- (4-Amxnomethylphenyl) ethyl] -
N-n-butylbenzamidin^- dihydrochlorid
5 9 4-[2-(4-Amxnomethylphenyl)ethyl]-
N-{2-phenylethyl)benzamidin.—
dihydrochloride
6 9 4-[2-(4-Amxnomethylphenyl)ethyl]-
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]benzamidin-
tr ihydrochlor id>.
7 10 4-[2-(4-Aminomethylphenyl)ethenyl]-
N-methylbenzamidin.— dihydrochloridi
8 22 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)benz
amidin -s- diacetat
9 22 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-3-
benzoylbenzamidin —acetat
10 27 4-(4-Aminomethylbenzyloxy)-N-
methylbenzamidin — dihydrochlorid
11 30 4-[4-(3-Aminopropyl)benzyloxy]-3-
benzoylbenzamidin— dihydrochlorid
12 31 4-[4-(3-Amino-l-propenyl)benzyl
oxy] -3-benzoyl-N-me thy lbenzamidinf—
dihydrochlorid'
13 9 N-Methyl-4-[2-(4-aminomethyl-2-
nitrophenyl) ethyl] benzamidim—
dihydrochlorid'.
M/25 276
55-
Testverbindungen (Forts.)
14 9 N,N'-Dimethyl-4-[2-(4-aminomethyl-
phenyl)ethyl]benzamidin - dihydro-
bromid
15 9 2-{4-[2-(4-Aminomethylphenyl)ethyl]-
phenyl Hmidazol in — dihydrochlorid
16 9 4-[2-(4-Aminomethylphenyl)ethyl]_-
N-methyl-3-nitrobenzamidin —di-
hydrochloridv
17 9 4-[2-(4-Aminomethyl-2-methoxy-
phenyl)ethyl] -N ,N'-dimethylbenz-
amidin—dihy drochlor id<
18 9 4-[2-(4-Aminomethyl-2-nitrophenyl)-
ethyl] -N ,N · -dimethylbenzamidint-
dihydrochloridv
19 9 4-[2-(4-Aminomethyl-2-methoxy-
phenyl)ethyl]-N-[2-(2-pyridyl)-
ethyl]benzamidini- trihydrochlorid
20 9 2-{4-[2-(4-Aminomethyl-2-methoxy-
phenyl)ethyl]phenyl}imidazolin—
dihydrochlorid.
M/25 276
Ver- Dosis bind. ( / Nr. '
-Si-
96
Tabelle 1
Papillarmuskelpräparat;Spannungserhöhung
3445631
rechtes Atriumpräparat; Erhöhung der Sinusrate (50
1 30
100		 44.1
78.1		 26.2
34.1
2 30
100		 63.8
104.3		 10.7
21.8
3 30
100		 73.3
114.6		 17.9
32.5
4 30
100		 45.8
76.5		 19.0
30.6
5 30
100		 33.3
53.5		 16.0
17.7
6 100
300		 57.7
93.5		 7.5
18.3
7 100
300		 44.7
66.0		 8.3
28.2
8 100
300		 20.7
44.8		 2.2 (-7.7)
7.5 (-9.7)
9 100
300		 52.2
71.7		 15.5
24.3
10 100
300		 27.9
54.4		 11.6
17.9
11 30
100		 48.8
82.5		 32.0
71.4
12 30
100		 46.2
77.8		 23.3
31.6
13 30
100		 64.2
95.5		 32.3
35.9
14 30
100		 59.0
100.0		 28.9
31.8
15 .30
100		 49.2
100.0
τ 		22.8
34.7
M/25 276
Tabelle 1 (Forte.)
16 30
100		 26.0
70.2		 21.9
29.7
17 100
300		 76.5
109.5		 14.3
20.3
18 100
300		 64.0
86.5		 14.0C-1.8)
34.8
19
ι		 100
300		 72.4
108.3		 21.9
35.8
20 100
300		 72.2
104.0		 26.8
45.7
Bemerkung: Die Werte in Klammern bedeuten Erniedrigung in %
M/25 276
Tabelle 2
Verbind
Nr. 		. Dosis
(mß/kp:)		 Erhöhung der Herzkon
traktionskraft (%) 		Erhöhung des
Aortaflows (96)
1 0.1
0.3		 30.4
38.8
2 0.03
0.1		 5.0
16.1
3 0.01
0.03		 4.1
21.7
10 4 0.1
0.3		 20.0
50.0
5 0.1
0.3		 5.0
19.2
15 6 0.03
0.1		 1.8
6.5
7 0.1
0.3		 4.2
13.8
8 0.1
0.3		 6.1
9.5
20 9 0.1 3.9(-7.9)
10 0.3 2.5
11 0.1 7.5
25 12 0.03
0.1		 6.1
8.7
13 0.03
0.1		 5.7
12.1
14 0.1
0.3		 8.7
32.7(-16.3)
30 15 0.1
0.3		 5.9
10.0
16 0.1
0.3		 9.0
16.3(-7.O)
42.1
57.5
7.1
25.0
14.0
24.6
26.1
52.9(-3.4)
12.9
38.9
5.2
18.0
3.1
16.7
0
16.7
12.5 (-7.1)
8.7
14.3
18.8
40.0
29.0
66.7
30.0
47.5(-6.8)
25.0
56.5
32.0
69.4
M/25 276 59
l Tabelle 2 (Fortsetzung)
17 0.03
0.1 		13.5
76.5 		(-7. D 4.7
17.0 		.3)
18 0.1
0.3 		59.3
155.2 		(-7. 8) 14.3
23.7(-5 		.2)
19 0.1
0.3 		20.0
128.6 		9.2
11.9(-1 		.1)
20 0.03 78.6 7.9(-1
Bemerkung: Die Werte in Klammern bedeutet Erniedrigung in %.
Toxizität
Die Toxizität (LDc0) von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Verbind.Nr. 1^Cq in msAg; Maus; i.v.
5 8
40,0 57,7 57,7
Nachfolgend sind Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen
25 angegeben. 1) Kapsel Verbindung der allgemeinen Formel (I) Maisstärke mikrokristalline Cellulose
30 Talkum
Gesamt
100,0 mg 100,0 37,0 15.0 250,0
-63-
M/25 276 ße 		3445691
1 2) FeinesGranulat
Verbindung der allgemeinen Formel (I) 50,0 mg
Lactose 249,0
Mannit 75,0
5 Maisstärke 110,0
% ^Jjiydroxypropylcellulose 16,0
Gesamt 500,0
3) In.1 ektionspräparat
Verbindung der allgemeinen Formel (I) 5,0 mg
Injektionswasser 2 ml
Die Herstellung eines parenteralen Injektionspräparats erfolgt in üblicher Weise.
4) Tablette 100,0 mg
Verbindung der allgemeinen Formel (I) 62,0
Lactose 27,0
Maisstärke 6,0
Hydroxypropylcellulose 3,0
Stearinsäure 2,0
Talkum
Stearinsäure Talkum
Gesamt 200,0

Claims (2)

Patentansprüche
1./' Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I)
(D
worin
R1 und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit einem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom und/oder Heteroatom einen Ring bilden können;
X den Rest -CH-Z- bedeutet, worin Rp für ein
t ö
R8
Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder -CH2COORg steht, wobei Rg ein Wasserstoffatorn oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt und Z für eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2CH2- oder -CH=CH- steht; R, ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet;
Y für -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O- oder -OCH2-steht;
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-, Benzoyl-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet; und
M/25 276
34A5S91
Rc, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- , substituierte Alkyl-, substituierte Aralkyl- oden^mfnogruppe bedeuten oder R,- und Ry einen Ring bilden können; und deren Salze.
2. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Zusatzstoffen.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021616A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende amidinderivate, ihre herstellung und verwendung

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6133173A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Torii Yakuhin Kk アミジン化合物
GB8520774D0 (en) * 1985-08-20 1985-09-25 Shell Int Research Diphenyl ether herbicides
JP2531218Y2 (ja) * 1991-09-04 1997-04-02 株式会社丸山製作所 噴頭の折曲装置
EP0713483B1 (de) * 1993-08-12 2003-01-15 AstraZeneca AB Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease-aktivität
ES2132535T3 (es) * 1994-09-20 1999-08-16 Ono Pharmaceutical Co Derivados de amidinofenol como inhibidores de proteasa.
WO1998007421A1 (fr) * 1996-08-16 1998-02-26 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Composition medicinale
US7375125B2 (en) * 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
KR20130012969A (ko) 2007-11-01 2013-02-05 어큐셀라 인코포레이티드 안과 질환 및 장애를 치료하기 위한 아민 유도체 화합물
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
HUE044642T2 (hu) 2015-01-22 2019-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Eljárás 2-[4-(ciklopropánkarbonil)fenil]-2-metil-propánnitril elõállítására
CA3075664C (en) * 2017-11-16 2020-12-29 Montdorex Inc. Mono- and di-amidine endo-exonuclease inhibitors and methods for inhibiting endo-exonuclease activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1241832B (de) * 1963-02-23 1967-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021616A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende amidinderivate, ihre herstellung und verwendung

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