DE3445253A1

DE3445253A1 - Nephrologisch-urologisches arzneimittel

Info

Publication number: DE3445253A1
Application number: DE3445253A
Authority: DE
Inventors: Hans-Joachim Prof. Dr.med. 1000 Berlin Dulce
Original assignee: Dr Madaus & Co 5000 Koeln; Dr Madaus GmbH and Co
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1984-12-12
Publication date: 1986-06-26
Also published as: CA1263603A; DE3445253C2; JPS61140522A; US4849452A; JPH0149328B2; CH665773A5

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein nephrologisch-urologisches Arzneimittel, das insbesondere zur Bekämpfung von Phosphatsteinen geeignet ist.

In epidemiologischen Studien der letzten Jahre wurde nachgewiesen, daß durchschnittlich 4 % der erwachsenen Bevölkerung im Laufe des Lebens ein- oder mehrmals an Harnsteinen erkranken. Harnsteine sind Grenzfälle der Biomineralisation. Ihre Genese wird multikausal von pathologisch-anatomischen, metabolischen und jjhysikalisch-chemischen Faktoren bestimmt. Die Ursachen der Harnsteinbildung bestimmen auch die Harnsteinzusammensetzung. Durch physikalisch-chemische Untersuchungsverfahren wie die Infrarotspektroskopie und die Röntgendiffraktion ist es möglich, eine genaue quantitative Harnsteinanalyse durchzuführen.

Ein Großteil, etwa 15 bis 20 %, der Harnsteine besteht aus verschiedenen Phosphaten,. Eine Zusammenstellung der im Harnstein meist vorkommenden Phosphate wird nachfolgend gegeben.

Chemische Bezeichnung, chemische Formel und mineralogische Bezeichnung der wichtigsten phosphathaltigen Harnsteine:

Chemische Formel Mineralogische Bezeichnung ; Bezeichnung

Calciumhydrogenphosphat CaHP0₄«2H 0 Brushit

Tri-Calciumphosphaf Ca^(PO ) Whitlockit

Hydroxycalciumphosphat ^a₁Q(PO₄) (0H)„ Hydroxyl-Apatit

Carbonatapatit Ca_1n(PO C0,0H).(0H)_ Dahllit

Magnesium-Ammoniumphosphat MgNH₄PO₄-OH₂O Struvit

COPY

Ein entscheidender Faktor für die Phosphatsteinbildung ist der Urin-pH-Wert. Die überwiegende Zahl der Phosphatsteine entsteht im alkalischen Milieu. So kristallisieren Apatit, Carbonatapatit und Struvit bei Urin-pH-Werten über 7,0. Brushit dagegen kristallisiert bei Urin-pH-Werten von 6,8 bis 7,0.

Die Bildung von Phosphatharnsteinen beruht auf verschiedenen Ursachen. Eine sind z.B. Harninfekte mit Urease-produzierenden Keimen, die durch Harnstoffspaltung den Urin alkalisieren; es entsteht eine Übersättigung von Magnesiumammoniumphosphat, Calciumphosphat und Monoammoniumurat im Urin' mit anschließender Kristallurie und nachfolgender Bildung von Harnsteinen wie die genannten: Struvit, Carbonatapatit und Monoammoniumurat. Bei dieser Entstehung liegen normalerweise begünstigende Fak-toren vor, wie ein zu geringes Harnvolumen, ein Mangel an Citrat oder Inhibitoren, eine zu hohe Konzentration an Calcium und Phosphat im Urin.

Eine weitere Ursache u. a. für die Bildung von Calciumphosphatkonkrementen sind Stoffwechselstörungen, wie z. B. die renale tubuläre Acidose, die ebenfalls zu einer Anhebung des pH-Wertes im Harn führt; die inkomplette Form der renalen tubulären Acidose kann durch Ansäuerung des Harns ausgeglichen werden.

Weiterhin ist neben der veränderten Calcium- und Phosphatausscheidung, z. B. unter den Bedingungen des primären Hyperparathyreoidismus der Urin-pH-Wert ein begünstigender Faktor der Phosphatsteinbildung. Dementsprechend kann auch hier eine Senkung des pH-Wertes notwendig sein.

COPY

Das therapeutische Ziel bei der Phosphatsteindiathese - Ansäuerung des Harns- sollte stets mit der geringstmöglichen Stoff- \i/echselbelastung einhergehen. Deshalb sind solche Medikamente zu favorisieren, die bei geringer Dosis einen hohen säuernden Effekt zeigen.

Zur Bekämpfung von Phosphatsteinen werden bislang L-Methionon, NH.C1, Acidol-Pepsin, Ascorbinsäure als harnansäuernde Präparate angewandt. Von diesen Arzneimitteln müssen zum Teil sehr hohe Tagesdosen appliziert werden, wenn eine ausreichende Harnansäuerung erzielt werden soll. Auch durch die benötigte hohe Aufnahme wird jedoch gleichzeitig der Organismus einer hohen metabolischen Belastung ausgesetzt; dies trifft besonders auf den Leberstoffwechsel zu und kann zur Veränderung der Blut- und Harnwerte führen.

Ziel der Erfindung war daher ein Präparat zur Harnansäuerung, das ohne übermäßige Belastung für den Organismus, insbesondere . für den Leberstoffwechsel, in ausreichender Menge verabreicht werden kann. Das zu diesem Zweck entwickelte erfindungsgemäße nephrologisch-urologische Mittel ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Cystein und/oder pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen des L-Cysteins. Bevorzugt werden Applikationseinheiten mit einem Gehalt von 0,75 g L-Cystein-monohydrat-monohydrochlorid. Im Vergleich zu dem bekannten L-Methionin, das in Tagesdosen von 3 g/die für eine Ansäuerung des Harns (entsprechend 40,2 mmol H ) angewandt wird, reichen vom L-Cystein-HCl · H„0 bereits 2,35 g/die für den gleichen Effekt. Die nachfolgende Tabelle I zeigt die jeweils für eine entsprechende Ansäuerung notwendigen

L-Cystein-HCl-H₉O bzw. L-Methionin.

^L COPV

Tabelle I

mmol H

L-Cystein-HCl

L-Methionin/die

25
35

40
48

1,464 g

2,049 g

2,342 g

2,810 g

1,865 g

2,611 g

2,984 g

3,581 g

Wie man sieht, sind die notwendigen L-Methionin-Dosen deutlich höher.

Die auch zur Ansäuerung des Urins verwendete Verbindung L-Methionin besitzt eine -SCH,-Gruppe statt u/ie bei L-Cystein eine -SH-Gruppe. ^r Bei der Verstoffu/echselung gehen daher beide Verbindungen verschiedene Wege. Die notwendige Entmethylierung des L-Methionins, bevor _S~ zu SO^= im.Körper·oxidiert wird, bringt eine Belastung für den Organismus und die Entstehung von Zwischenprodukten mit.

L-Cystein
L-Methionin

HS-CH₂-CH(NH )-C00H

)-C00H

Statt des Cysteinhydrochlorids können selbstverständlich auch andere Säureadditionssalze vorgesehen werden oder das L-Cystein selbst, das dann im Magen in Cysteinhydrochlorid umgewandelt wird. Aus H⁺-Bilanzierungsgründen im Urin wird jedoch das L-Cysteinhydrochlorid bevorzugt.

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In verschiedenen Versuchsreihen wurden Gruppen von je 6 gesunden männlichen Probanden mit einem mittleren Körpergewicht von 75 kg und einem Lebensalter von 25 bis 30 Jahren in folgender Weise behandelt:

Die Probanden erhielten eine normale grob standardisierte gemischte Kost. Nach einer Kontrollperiode von 4 Tagen wurden den Probanden 14 Tage lang mit den Mahlzeiten Säurelieferanten verabreicht, und zwar täglich in folgenden Mengen:

Gruppe A: 3x2 Tabletten Säuregemisch (eine Tablette: 150 mg

NH₄Cl₁ 100 mg Lysin-HCl, 100 mg Betain-HCl) entsprechend 24 mmol H⁺-Ionen;

Gruppe B: 3x4 Tabletten Säuregemisch (s. o.) entsprechend

48 mmol H -Ionen;

Gruppe C: 2,4 g Cystein-HCl·H„0 entsprechend 41 mmol H -Ionen

und 13,7 mmol Sulfat.

Den Probanden wurden jeweils vor dem Mittagessen ca. 22 ml Vollblut entnommen, und zwar während der Kontrollperiode täglich und während der Versuchsperiode am 2., 4., 8., 11. und 14. Tag. Davon wurden 2 ml mit Heparin für die Blutgasanalysebestimmung versetzt und die restlichen 20 ml Blut ohne Zusätze für die Bestimmungen von Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium, anorganischem Phosphat, Parathormon, 25-OH-Vitamin D,, Ammoniak, Kreatinin, Harnsäure, Sulfat, Magnesium, γ-GT und Citrat alsabzentrifugiertes Serum verwertet.

Während der gesamten Versuchszeit wurde unter Kältelagerung und 5 ml Isopropanol als Konservierungszusatz 24-Stunden-Harn ge-

COPY

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sammelt. Die Sammelperiode begann um 7,00 Uhr morgens und endete am nächsten Morgen um die gleiche Zeit.

Der 24-Stunden-Harn wurde auf Volumen, spezifisches Gewicht, pH-Wert, Ammoniak, Titrationsacidität, Gesamtacidität, pCO„, Kalium, Natrium, Chlorid, Calcium, anorganisches Phosphat, Magnesium, Sulfat, Kreatinin, Harnsäure, Oxalat, Citrat und zyklisches AMP untersucht.

Die nachfolgenden Tabellen II bis IU zeigen die mit Cystein-HCl erhaltenen Ergebnisse zusammen mit Daten einer Nachkontrolle.

Tabelle II:

Einfluß von 2,4 g Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Serumparameter bei 6 gesunden Probanden

Serumparameter

pH-Wert
Stand.HCO
pCO

3
(kPa)

(mmol/1)

NHJ (μιηοΐ/ΐ)

K (mmol/1)
Na (mmol/1)

S0~ (piol/1)
Cl (mmol/1)
Harnsäure (μ.πιοΙ/1) PO" (mmol/1)

Ca (mmol/1)
Parathormon (hg/1) 25-OH-Vit. D₃ (nraol/1) r-GT (U/l)

K.clearance (ml/min) Kreatinin (μmol/l)

Kontrolltage 1. - 4. Tag

7,35 + 0,01 23,6 + 0,1 6,9 + 0,4 23 +3

4,6 141

175

98

363

0,1 1

29

12

1,22 + 0,04

2,47

428

92

10

128

92

0,11

30

1 2 2 Cystein-HCl - Gabe (41 mmol H⁺AO

2.-7. Tag 8.-14. Tag 2.-14. Tag

7,30 + 0,03
22,7 + 3,8
7,0 + 0,5
26 +5

0,1
2

6
1

19
0,10

0,12

31

1
2
2

7,35
23,6
6,6
22

4,3
140

208
97
355'
1,27

2,48

388

143

0,02

0,5

0,3

0,1 1

18 1

24 0,05

0,06

17

16

7,33 23,2 6,7 24

4,4 139

216 98 356 1,24

2,47

389

87

10

143

89

0,04 2,3 0,4 4

0,1 2

17 1

20 0,07

0,08

22

12

Tabelle III:

Einfluß von 2,4 g Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Harnparameter bei 6 gesunden Probanden

Harnparameter

Kontrolltage 1. - 4. Tag Cystein-HCl - Gabe (41 mmol H⁺/d) 1. Tag 2.-7. Tag 8.-14. Tag

pH-Wert
HCO" (mmol/d)
(kPa)

3
pC0₂

NH. (mmol/d)

Tit. cid. (mmol/d) 29,8+ 3,3 Ges. cid. (mmol/d) 60,1+5,2

6,25 + 0,21 4,1 + 1,9 7,3 + 1,2 34,7 + 2,3

K (mmol/d)	80	+ 6
Na (mmol/d)	197	+ 26
S0~ (mmol/d)	24,6	+ 1,0
Cl (mmol/d)	177	+ 32
Harnsäure (mmol/d)	5,41	+ 0,24
P0~ (mmol/d)	34,7	ί 3,2
Citrat (mmol/d)	2,81	+ 0,21
Oxalat (μηιοΐ/d)	157	+ 30
Mg (mmol/d)	5,18	+ 0,48
Ca (mmol/d)	4,68	+ 1,49
cAMP (μπιοΐ/d)	5,1	± 0,21
Volumen (ml/d)	1579	+ 205
spez . Geu/. ( g/l)	1020	+ 1
Kreatinin (nmol/d)	17,0	+ 0,4

5,67

4,36
31,7

2,14
208

5,56 + 0,07 0,5 + 0,1 4,6 + 0,5 63,4 + 5,5 48,9 + 4,6 111,6 + 9,6

+5
+ 29

38,2 + 1,5 + 29 5,28 + 0,38

40.2 + 3,4 2,00 + 0,24 + 41

5,69 + 0,33 7,19 + 1,84 5,4 + 0,36

+ 188 + 3

18.3 + 0,6

5.66 + 0,09 0,8 + 0,3 5,5 + 0,8

69.6 + 3,5

45.8 + 4,3 112,3 + 8,3

76 +5

203 +

38.7 + 2,3

204 + 5,45 + 0,41

35.9 + 5,1

1.67 + 0,14 168 +

5,61 + 0,39 4,79 + 0,38 5,2 + 0,36

1617 + J.019 +

17.8 + 0,8

Tabelle IV:

Einfluß von 2,4 Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Harnparameter bei 6 gesunden Probanden:

Harnparameter

pH-Wert

HCO^ (mmol/d)

pC0₂ (kPa)

NH* (mmol/d)

Tit. Acid, (mmol/d)

Ges. Acid, (mmol/d)

K (mmol/d)
Na (mmol/d)

SO" (mmol/d)
Cl (mmol/d)
Harnsäure (mmol/d)
PO" (mmol/d)
Citrat (mmol/d)
Oxalat (ujnol/d)

Mg (mmol/d)
Ca (mmol/d)
cAMP (jjmol/d)

Volumen (ml/d)
spez. Geu/. (g/l)
Kreatinin (mmol/d)

Cystein-HCl 2. - 14. Tag

5,61 + 0,10 0,6 + 0,3 5,1 + 0,8 66,7 + 5,4 47,9 + 4,6 112,0+ 8,6

75 +5 203 + 24

38,5 + 1,9 201 + 23 5,37 + 0,39 37,9 + 4,8 1,82 + 0,25 180 + 32

5,65 + 0,35 5,90 + 1,74 5,3 + 0,36

1624 + 167 1019 + 2 18,0 + 0,8

Nachkontrolle	2. - 3.	Taq
1. Taq	6,20 +	0,06
5,66	3,7 +	0,9
0,6	7,5 +	0,3
5,4	49,0 +	4,5
60,0	32,9 +	7,6
43,0	79,2 +	11,7
102,2	65 +	2
68	196 +	23
170	25,5 +	4,3
26,0	196 +	6
179	5,17 +	0,42
4,67	36,5 +	4,9
37,2	2,09 +	0,49
1,62	157 +	20
138	5,05 +	0,14
4,82	5,02 +	0,27
4,99	4,6 +	0,57
4,8	1692 +	153
1470	1018 +	2
1020	17,9 +	1,2
17,7

Die tabellarisch wiedergegebenen Daten liefern folgendes Bild:

Eine tägliche Säurebelastung von 41 mmol als Cystein-HCl (ca. 13,7 nmol Cl + 5) führt zu einer Harnacidose mit erhöhter Sulfatausscheidung und nur einer kurzfristigen Steigerung des Calciumumsatzes ohne Steigerung der Parathormonsekretion.

Säure-Basen-Umsatz:

- Der Harn-pH fällt u/ährend der Säurebelastung im Mittel um 0,64 pH-Einheiten auf pH 5,61 ab.

- Die Gesamtacidität des Harns (NH. + Tit. Acid. - HCQ") nimmt um durchschnittlich 51,9 mmol/d won 60,1 auf 112,0 mmol/d zu, wobei die Titrationsacidität um 18,1 mmol/d und die Ammoniakausscheidung um 32,0 mmol/d steigen sowie die Bicarbonatausscheidung von 4,1 auf 0,6 mmol/d abnimmt. Die Gesamtsäureausscheidung ist drei Tage nach Absetzen der Therapie noch nicht wieder auf die Ausgangswerte zurückgekehrt, obwohl die Sulfatausscheidung schon nach 24 Stunden normalisiert ist.

- Im Blut dagegen sinkt der pH nur geringfügig in der ersten Woche um 0,05 pH-Einheiten auf pH 7,30 ab und erreicht in der zweiten Woche wieder den Ausgangswert.

Standardbicarbonat (ca. 23,2 mmol/1) und pCO (ca. 6,7 kPa) bleiben im Normalbereich unverändert, ebenso die Ammoniaku/erte des Serums. Man findet also im Blut keine Tendenz zur metabolischen Acidose.

Elektrolyt-Umsatz:

- Die Natrium- und Kaliumwerte im Serum sowie die Kalium- und Natriumausscheidung im Harn sind unter Cystein-HCl-Belastung unverändert. Nach Absetzen der Cysteintherapie sinken die Werte der Kaliumausscheidung um 10 mmol/d ab.

Anionen-Umsatz:

Die Chlorausscheidung im Harn beträgt 24 mmol/d und liegt damit höher, als der Mehrzufuhr von 13,6 mmol/d entspricht. Sie bleibt auch noch während der dreitägigen Nachkontrolle erhöht. Im Serum findet man durchweg unveränderte normale Chloridwerte.

- Die Sulfatausscheidung im Harn nimmt unter Cystein-HCl-Bela- * stung um 13,9 mmol/d im Mittel zu, was fast mit der zusätzlichen Schwefelzufuhr übereinstimmt.

Die Serumsulfatwerte steigen gering von 175 auf 216 pmol/l an.

- Die Bicarbonatausscheidung nimmt um 3,5 mmol/d im Mittel während der Ansäuerung ab.

- Die Phosphatausscheidung nimmt nur in der-ersten Woche der Cystein-HCl-Gabe um 5,5 mmol/d zu. Im Mittel der zwei Wochen bedeutet das wegen der Verringerung der Wertigkeit des Phosphations im Sauren eine Zunahme der Anionenvalenzen um ca.

2 mmol/d.

Im Serum treten keine Phosphatveränderungen auf.

- Die Cltratausscheidung nimmt von 2,81 auf 1,82 ab, was einer Anionenvalenzabnahme bei sinkenden pH-Werten von ca. 2 mmol/d entspricht. Auch nach Absetzen des Cysteins bleiben die Citratwerte über drei Tage weiterhin niedrig.

- Die Harnsäure- und Oxalatausscheidung verändert sich unter Cystein-HCl-Therapie nicht, ebenso nicht die Serum-Harnsäurewerte.

- Insgesamt werden unter 41 mmol/d Säurebelastung mit Cystein-HCl-Therapie ca. 48,5 mmol/d Anionenvalenzen mehr renal ausgeschieden, die einer Kationenmehrausscheidung von ca. 34 mmol/d (32 mmol NH., 2 mmol Ca ⁺) gegenüberstehen.

COPY

Mineral-Umsatz und Regulatoren:

- Die Calciumausscheidung mit dem Harn nimmt nach Cystein-HCl-Belastung nur in der ersten Woche der Medikation um 2,51 mmol/d von 4,68 auf 7,19 mmol/d zu. Schon nach dem fünften Tag und in der zu/eiten Woche sinkt die Calciumausscheidung auf die Ausgangswerte, so daß über 14 Tage betrachtet diese Werte nicht deutlich verändert sind.

Im Serum treten auch keine Veränderungen des Calciumspiegels auf.

- Die Magnesiumausscheidung wird durch Cystein-HCl-Therapie gering um 0,47 mmol/d gesteigert.

- Der Parathormonspiegel im Serum hat unter Cystein-HCl im Gegensatz zur NH.Cl-Acidose eine Tendenz zum Abfall. Man findet um 39 ng/1 geringere Werte, als dem Ausgangswert von 428 ng/1 entspricht .

- 25-OH-Vitamin D, im Serum ist nur in der ersten Woche der Therapie geringfügig um 7 nmol/1 vermindert und steigt'in der zweiten Woche auf die Ausgangswerte an, so daß im Mittel über die Gesamtzeit keine deutlichen Veränderungen zu beobachten sind.

- Die cAMP-Ausscheidung im Harn wird durch Cystein-HCl nicht beeinflußt. Die Werte liegen um 5,2 μπιοΐ/d.

Nieren- und Leberfunktion:

- Das Harnvolumen sowie das spezifische Gewicht bleiben über die gesamte Versuchsdauer konstant.

- Im Harn ist die Kreatin'inausscheidung während der Säurebelastung mit ca. 1,0 mmol/d geringfügig erhöht, so daß bei unverändertem Serumkreatinin die Kreatininclearance um 15 ml/min auf 143 ml/min steigt.

- Die -γ-GT im Serum liegt während der gesamten Versuchsdauer um 10 U/l.

COPY

Die Acidose unter Cystein-HCl stellt eine kombinierte Sulfat-HCl-Acidose dar, u/eil die SH-Gruppen des Cysteins in den Körperzellen über Cysteinsäure zu Sulfat oxidiert vi/erden. Die zugeführte Chlormenge wird bei der NH.Cl-Acidose nicht vollständig, aber bei der SuIfat-HCl-Acidose vollständig renal ausgeschieden. Im Serum nimmt der Sulfatspiegel daher etwas zu.

Die nachfolgenden Tabellen V und VI zeigen die Ergebnisse mit unterschiedlicher Säurebelastung.

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Tabelle V: Ausmaß der Veränderungen der Serumparameter

Serumparameter	Gruppe A 24 mmol HCl/d Säuregemisch	Ges.	Gruppe B 48 mmol HCl/d Säuregemisch	2. Wo.	Ges.	Gruppe C 41 mmol H⁺ als Cystein-HCl/d	2.	Wo. Ges.
	1. Wo. 2. Wo.		1. Wo.			1. Wo.	0	0
pH-Wert		-		-	-		0	0
Stand.HCOj	_	+	-	0	0	0	0	0
pCO	+ +	-	0	0	0	0	ö	G
NHj	—	0	0	0	0	0	"0	0
K	0 0	0	0	0	0	0	0	0
Na	0 0	0	0	0	0	0	0	0
^S04 Cl	0 0	-	0	+	+	-H- 0	0	0
Harnsäure	- -		0	+	+	0	(+:	) o
^Ρ0Δ	0 -ι-	-	0	-	-	0	0	0
Ca	Ο	+	(-)	+	0	0	-	-
Parathormon	(-) ++	-	-	-	-	0	0	(-)
25-0H-Vit.D₃	Ό	0	(-)			-	0	0
v-GT	0			0

K.clearance Kreatinin

Das Symbol 0 bedeutet keine Veränderung, + bedeutet signifikante Erhöhung, ++ bedeutet stark signifikante Erhöhung,

- bedeutet signifikante Erniedrigung, — bedeutet stark signifikante Erniedrigung und .

(+) bzw. (-) bedeutet nicht signifikante Tendenz in positiver bzw. negativer Richtung.

Tabelle VI; Ausmaß der Veränderungen der Harnparameter

Harnparameter	Gruppe A 24 mmol HCl/d Säuregemisch	2. Wo.	Ges.	Gruppe B 48 mmol HCl/d Säuregemisch	2. Wo.	Ges.	Gruppe C 41 mmol H⁺ als Cystein-HCl/d	2.	Wo. Ges.
	1. Wo.			1. Wo.		— —	1. Wo.
pH-Wert		-	-		-	-		-	-
HCO~	-	-	-	-	-	-	-	-	-
PCO₂	-	+	+	-	-H-	++	-		+
Tit.Acid.	(+)	+	+	-H-		++	+	+	+
Ges.Acid.	+	0	0	-++	-	-	+	0	0
K	0	0	0	-	0	Ö	0	0	0
Na	0	-	0	0	0	0	0	-H-	-H-
^S°4	0	+	+	0	-H-	++	-H-	+	+
Cl	+	(-)	-	-H-	0	0	+	0	0
Harnsäure	-	+	+	0	(+)	(+)	0	0	(+)
^P04	+	0	(-)	(+)	—	-	+	—	-
Citrat	-	0	0	-	0	0	-	0	0
Oxalat	(-)	0	0	0	0	0	(+)	-ι-	+
Mg	0	-H-	+	0	-H-	+	+	Ο	(+)
Ca	+			+			+	0	0
cAMP		0	0		0	0	0	0	0
Volumen	0	0	0	Ί	0	0	0	0	0
spez. Gew.	0	(■+) .	(+)	Ο	0	0	0	₊	₊
Kreatinin	(+)		0		₊

Das Symbol Ö bedeutet keine Veränderung,

+ bedeutet signifikante Erhöhung, ++ bedeutet stark signifikante Erhöhung,

- bedeutet signifikante Erniedrigung, — bedeutet stark signifikante Erniedrigung und

Wie man sieht, werden unter Säurebelastung mit Mischsäuredosen, entsprechend 24 und 48 mmol H⁺/d-Säuregemisch (eine Tablette: 150 mg NH_nCl, 100 mg Lysin-HCl,

100 mg Betain-HCl), die noch niedriqer sind als

vielfach verwendet , nach kurzfristigem Abfall der Parathormonwerte im Serum deutliche Anstiege beobachtet, die bei höheren Dosen verzögert auftreten. Mit diesen Anstiegen korrellieren letztlich die Hyperphosphaturie und Hypercalciurie, wenngleich im Serum eher eine Tendenz zum Calciumabfall und Phosphatanstieg zu erkennen ist. Auch die Abnahme von 25-OH-Vitamin D im Serum vi/äre als Ausdruck einer hyperparathyreoten Stoffwechsellage zu interpretieren, weil Parathormon in der Niere die 25-0H-l«<-Hydroxylase aktiviert, wodurch 25-OH-Vitamin D abnehmen muß. 25-OH-Vztamin-D -Abfall korrelliert auch deutlich mit einer phosphaturischen Tendenz. Die inverse Calcium-Phosphat-Bewegung im Serum stellt einen zusätzlichen Reiz auf die Parathormonsekretion dar,, der offensichtlich mehr bei metabolisch-acidotischer Stoffwechsellage wirksam wird.

Die wahrscheinlich vermehrte 1, 25-(OH ) ^"Vitamin-D -Bildung aktiviert die Calcium- und Phosphatabsorption im Darm und zusammen mit Parathormon die Knochenresorption, so daß die unter Acidose renal auftretenden Calcium- und Phosphatverluste, die anfangs zu geringen Serumcalciumabnahmen führen, so ausgeglichen werden, daß später sogar eine leichte Phosphaterhöhung im Serum resultiert.

Bei der stärkeren Säurebelastung mit 48 mmol H -Ionen/d tritt die Kompensation des Calciumverlustes aus dem Serum nicht ein, weil Parathormon auch erst am Ende der zweiten Woche der Therapie deutlich ansteigt.

Unter der Cystein-HCl-Belastung von 41 mmol H⁺-Ionen/d, die einer SuIfat-HCl-Acidose entspricht, treten dagegen während der .gesamten Versuchsdauer keine verstärkte Parathormonsekretion und keine Veränderungen der Calcium- und Phosphatwerte im Serum auf, obwohl die

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Harnacidose sichtbar wird und die Serumsulfatwert'e auch leicht erhöht sind. Gleichzeitig ist aber auch die Calcium- und Phosphatmobilisation im Harn schwächer und im Harn keine cAMP-Mehrausscheidung zu beobachten. Lediglich in der ersten Woche der Cysteingabe beobachtet man einen geringen Abfall der 25-OH-Vitamin-D^-Werte Im Serum, kombiniert mit einer kurzfristig erhöhten Calcium- und Phosphatausscheidung im Harn. Trotz gering erhöhter Serumsulfatuerte sind im Blut und Serum schon nach wenigen Tagen der Behandlung mit 41 mmol H -Ionen/d keine Veränderungen der Blutgasanalysewerte und anderer Parameter des Mineralstoffu/echsels mehr erkennbar, obwohl im Harn der Acidoseeffekt voll durchschlägt. Aber auch hier ist die Calcium- und Phosphatausscheidung nur im Beginn der Therapie über ca. 5 Tage erhöht.

Insgesamt kan festgestellt werden, daß die Cysteinbelastung als Säuretherapie von viel weniger Nebenwirkungen begleitet ist als die bisher übliche NH,Cl- oder L-Methioninacidose. L-Cystein wird außerdem viel niedriger dosiert.

10 mmol Säurevalenzzufuhr ergeben eine Harn-pH-Änderung um 0,15 pH-Einheiten. Die zu verabreichenden Mengen sollten davon ausgehend so bemessen werden, daß der Harn-pH sicher unter 6,0 bleibt, aber 5,0 nicht unterschreitet. Zweckmäßig sind somit Cystein-HCl-Tagesdosen von 2,25 g in Form von 3 Tabletten zu je 750 mg.

L-Cystein ist als Leberpräparat seit vielen Jahren in der Therapie verwendet worden. Bekannt sind Präparate mit 250 mg/Tablette für Tagesdosen bis 1 g. Es existieren aus dieser Zeit zahlreiche Arbeiten, die sich u. a. mit dem Leberschutz befassen, und zwar einer präventiv und kurativ nekroseverhütenden Wirkung.

Daß L-Cystein-HCl·Η₂0 als Mittel zur Harnsäuerung besonders günstige Eigenschaften hat, war bislang nicht erkannt worden.

Claims

Patentansprüche

1. Nephrologisch-urologisches Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Cystein und/oder pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen des L-Cysteins.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Cystein-HCl · H„0, insbesondere in Mengen von 0,75 g je Tablette bzu/. Applikationseinheit.

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