DE3326118A1 - Pyridopyrimidintrione, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Pyridopyrimidintrione, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Pyridopyrimidintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet.
Die Herstellung substituierter Pyrido[2,3-d]pyrimidintrione wird von Ogura et al. [Chem. Letters 8(1972) 657-58; Chem. Pharm. Bull 21 (1973) 2014-18], Hirota et al. [Heterocycles 14 (1980) 407-10; J. Org. Chem. 46 (1981) 846-51] und Broom et al. [J. Org. Chem. 41(1976)1095-99] beschrieben. Ein Gemisch aus 1,3-Dimethyl-6-hydroxy-2,4-dioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin und 1,3-Dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin wurde bei der Behandlung von 1,3-Dimethyl-2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8-N-oxid mit Trifluoressigsäureanhydrid in Trifluoressigsäure erhalten [Bartholomew D.G., Dissertation Abstr. Intern. B 35, No. 8 (1975)3845-46]. Antibakterielle Piperazinylpyrido[2,3-d]pyrimidinone und Verfahren zu ihrer Herstellung werden u.a. beschrieben in US-PS 3.887.557, US-PS 3.962.443, GB-PS 14 84 138 und GB-PS 14 82 853.
Gegenstand der Erfindung sind Pyridopyrimidintrione der allgemeinen Formel I
(I),
worin
R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[hoch]2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[hoch]3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[hoch]4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R[hoch]5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
ihre N-Oxide und ihre Säureadditionssalze.
Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise seien als Alkylgruppen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und tert.-Pentylgruppe genannt. Bevorzugt ist die Methylgruppe. Alkoxygruppen enthalten die vorstehend genannten Alkylgruppen, bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Halogenatome sind Brom, Chlor und bevorzugt Fluor.
Als Salze kommen beliebige Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat (2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat), Fendizoat (o-[(2'-Hydroxy-4-biphenylyl)-carbonyl]-benzoat), Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat,
Tartrat, Amsonat (4,4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonat), Embonat [4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoat)], Metembonat [4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoat)], Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Mesilat (Methansulfonat), ferner Salze mit Bumetanid (3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure), Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure), Besunid (4-Benzyl-3-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure), Piretanid [4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure], Etacrynsäure ([2,3-Dichlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy]-essigsäure), Tienilinsäure ([2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxy]-essigsäure), Azosemid [5-(4-Chlor-5-sulfamoyl]-2-thenylaminophenyl)-tetrazol], Galosemid (N-[4-(3-Trifluormethylanilino)-3-pyridylsulfonyl]-propionamid), 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoesäure.
Eine Ausgestaltung der Erfindung sind Pyridopyrimidintrione der allgemeinen Formel I*
(I*),
worin
R[hoch]1* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]2* eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]3* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]4* ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R[hoch]5* ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
Eine bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sind Pyridopyrimidintrione der allgemeinen Formel I**
(I**),
worin
R[hoch]1** eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]2** eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]3** ein Wasserstoffatom bedeutet,
R[hoch]4** ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R[hoch]5** ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet,
und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
8-[3-(4-[3-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1-methyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
8-[3-(4-[2-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1-methyl-3-isopropyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1-Ethyl-8-[3-(4-[4-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-3-methyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1-Methyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
3-Isopropyl-1-methyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
8-[3-(4-[2-Methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1-methyl-3-neopentyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
8-[3-(4-[3-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-3-ethyl-1-methyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1-tert.-Butyl-8-[3-(4-[4-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-3-methyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1-Isopropyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
3-Ethyl-1-methyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
8-[3-(4-[3-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1-methyl-3-pentyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1-Ethyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
3-n-Butyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1-methyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1-Methyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1-Isobutyl-3-methyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1,3-Diethyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1-sek.-Butyl-3-methyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
8-[3-(4-[2-Methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1-methyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
insbesondere
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
8-[3-(4-[3-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die Pyridopyrimidintrione der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I* und I**, ihre N-Oxide und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle Eigenschaften auf, die sie gewerblich verwertbar machen. Einerseits bewirken die Pyridopyrimidintrione, ihre N-Oxide und ihre pharmakologisch, d.h. biologisch verträglichen Säureadditionssalze eine ausgeprägte Blutdrucksenkung an Säugetieren. Andererseits stellen einige Pyridopyrimidintrione und die pharmakologisch nicht verträglichen Säureadditionssalze Zwischenprodukte zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen und ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen dar.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen äußert sich in einer starken und anhaltenden Blutdrucksenkung an normotonen und genetisch hypertonen Ratten. Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine günstige Verträglichkeit aus.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen I, I*, I**, ihrer bevorzugten Vertreter, ihrer N-Oxide und ihrer Säureadditionssalze gestattet ihren Einsatz in der Human- und Tiermedizin, wobei als Indikationen Hypertonien aller Schweregrade, insbesonders primäre und sekundäre Hypertonien, in Betracht kommen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I*, I**, deren bevorzugte Vertreter, deren N-Oxide und/oder deren Salze verabreicht. Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen bei der Bekämpfung der oben angegebenen Krankheiten. Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der angeführten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die ein oder mehrere Pyridopyrimidintrione der allgemeinen Formel I', ihre N-Oxide und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die Pyridopyrimidintrione der Formel I*, I** oder ihre bevorzugten Vertreter und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
In Übereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blutspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragée, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 100 mg und insbesondere 1 bis 30 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,001 bis etwa 5, vorzugsweise 0,01 bis 2, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 2,5, vorzugsweise 0,01 bis 1,0, insbesondere 0,05 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht. Bei einer parenteralen, z.B. intravenösen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tag zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen der gewünschten Blutdrucksenkung wird wieder auf die niedrigere Dosis zurückgegangen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzuges, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung dienen Tabletten, Dragées, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, wie z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so daß z.B. eine bessere Verträglichkeit, Prothrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Wirkstoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.
Sollen die erfindungsgemäßen Pyridopyrimidintrione, ihre N-Oxide und/oder ihre Säureadditionssalze zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Antihypertensiva, kleines Beta-Rezeptorenblocker, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, etc., z.B. Dihydralazin, Propranolol, Labetalol, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel I, ihren N-Oxiden und ihren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein Uracilderivat der allgemeinen Formel II
(II),
worin
R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt; oder
b) eine Alkylverbindung der allgemeinen Formel III
(III),
worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel IV
(IV),
worin R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder dessen Säureadditionssalz umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt; oder
c) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel Ia
(Ia),
worin R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Pyridopyrimidintrion der allgemeinen Formel Ib
(Ib),
worin R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1b ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkylderivat der allgemeinen Formel V
R[hoch]1a - X (V),
worin R[hoch]1a und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt; oder
d) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel Ic
(Ic),
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4c ein Halogenatom bedeutet, ein Pyridopyrimidintrion der allgemeinen Formel Id
(Id),
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4d ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt; oder
e) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Aminoalkylverbindung der allgemeinen Formel VI
(VI),
worin R[hoch]1, R[hoch]2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Anilin der allgemeinen Formel VII
(VII),
worin R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder dessen Säureadditionssalz umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt.
Die Umsetzung nach den Verfahrensvarianten a) bis e) werden nach Methoden durchgeführt, wie sie dem Fachmann an sich bekannt sind. Die Reaktionen verlaufen sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von Lösungsmitteln. Als Fluchtgruppe kommen die dem Fachmann bekannten Abgangsgruppen (Austrittsgruppen), wie Alkylsulfonyloxy, z.B. Mesyloxy, Arylsulfonyloxy, z.B. p-Toluolsulfonyloxy oder vorzugsweise Halogen, z.B. Iod, Brom, insbesondere Chlor, in Betracht.
Die Cyclisierung gemäß Verfahrensvariante a) wird beispielsweise durch Erhitzen der Uracilderivate II (R[hoch]6 = -H) auf Temperaturen zwischen 100 und 200°C vorgenommen, gegebenenfalls unter Beifügen eines wasser-
entziehenden Lösungsmittels oder Katalysators, z.B. Essigsäureanhydrid, oder unter Anwendung von Unterdruck (Vakuum) zur Reaktionsbeschleunigung. Die Cyclisierung der Uracilderivate II (R[hoch]6 = Alkyl) wird z.B. in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Natriumhydroxid, durchgeführt, wobei gegebenenfalls Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, zugesetzt werden.
Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante b) wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 200°C, durchgeführt, wobei gegebenenfalls ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Xylol, Dichlorbenzol, Acetonitril, Dimethylformamid verwendet wird. Ferner ist es zweckmäßig, eine äquivalente Menge einer organischen oder anorganischen Hilfsbase, wie Triethylamin, Kaliumcarbonat, zuzusetzen oder einen Überschuß des Phenylpiperazins IV zu verwenden. In Abwesenheit eines Lösungsmittels wird zweckmäßigerweise in einem Überschuß an Hilfsbase gearbeitet.
Die Alkylierung gemäß Verfahrensvariante c) wird zweckmäßigerweise mit alkylierenden Agenzien, z.B. Alkylhalogeniden oder Schwefelsäurealkylestern, in Gegenwart geeigneter Basen, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsmitteln, z.B. Aceton, Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C durchgeführt.
Die Halogenierung gemäß Verfahrensvariante d) wird bevorzugt bei niedriger Temperatur, z.B. zwischen -78 und 20°C, in einem inerten Lösungsmittel, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen oder ihren Gemischen, z.B. Dichlormethan oder Trichlorethan, durchgeführt. Als Halogenierungsmittel werden dabei Chlor oder Brom verwendet.
Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante e) wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 80 und 200°C, vorzugsweise zwischen 100 und 170°C, vorgenommen. Zweckmäßigerweise wird in einem Lösungsmittel, wie Alkanolen, deren Siedepunkt über 100°C liegt, z.B. C[tief]1-C[tief]4-Alkanolen, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol, Xylolen, Chlorbenzol oder Dichlorbenzolen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin oder überschüssigem VII, gearbeitet. Bevorzugt wird die Reaktion bei der Rückfluß-
temperatur des Lösungsmittels durchgeführt, da so die Reaktionszeit kurz gehalten werden kann.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Wasser, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Additionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Erhaltene Salze, z.B. die Hydrochloride, können durch Versetzen mit überschüssigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in die freie Base umgewandelt werden, die dann durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, Benzol, Toluol, Cyclohexan etc., gewonnen wird. Die freien Basen können auch durch Neutralisieren eines Säureadditionssalzes mit Natriummethylat in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze werden durch Überführung in die Base und deren Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt.
Die Überführung der erhaltenen Pyridopyrimidintrione der allgemeinen Formel I in die N-Oxide wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid oder äquivalenten Oxydationsmitteln, wie Monoperschwefelsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, oder Komplexen mit Wasserstoffperoxid, wie Bortrifluoridetherat-Wasserstoffperoxid, vorgenommen, wobei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels, zweckmäßigerweise oberhalb 50°C eingehalten werden. Als Lösungsmittel werden die üblichen inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, oder Lösungsmittelgemische, z.B. Aceton/Wasser, in geeigneten Mischungsverhältnissen eingesetzt. Die Oxydation kann andererseits auch in reinen organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Ketonen, Säuren oder Säureanhydriden, z.B. Ethanol, Aceton, Eisessig, Acetanhydrid etc. vorgenommen werden.
Die Uracilderivate der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die interessante Zwischenprodukte für die Herstellung der Pyridopyrimidintrione darstellen und damit gewerblich verwertbar sind. Die Uracilderivate II, ihre Herstellung und Verwendung sind daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
Die Uracilderivate der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man substituierte Uracile der allgemeinen Formel VIII
(VIII),
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Acrylsäureester der allgemeinen Formel IX
CH[tief]2=CH - CO - O - R[hoch]6 (IX),
worin R[hoch]6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend den erhaltenen Ester hydrolysiert.
Die Addition des Acrylsäureesters IX an das Uracil VIII erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, wie offenkettigen oder cyclischen Ethern, z.B. Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumkarbonat.
Die sich gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird in an sich bekannter Weise durch Verseifung mit der äquivalenten Menge Lauge, z.B. Natronlauge, Kalilauge, in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, z.B. Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen.
Alkylverbindungen der allgemeinen Formel III werden hergestellt, indem man Uracile der allgemeinen Formel X
(X),
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]6 und X die oben angegebene Bedeutung haben, cyclisiert. Die Cyclisierung wird analog Verfahrensvariante a) vorgenommen.
Die Phenylpiperazine IV sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung von Bis-(2-chlorethyl)-amin mit entsprechenden Anilinen hergestellt.
Uracile der allgemeinen Formel X werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XI
(XI),
worin R[hoch]1, R[hoch]2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Acrylsäureester IX umsetzt und gegebenenfalls anschließend hydrolysiert. Acrylsäureester-Addition und gegebenenfalls anschließende Verseifung erfolgen analog der vorstehend beschriebenen Herstellung von II aus VIII und IX.
Die Aminoalkylverbindungen VI werden durch Umsetzung von Alkylverbindungen III mit Bis-(2-hydroxyethyl)amin, und anschließend Einführung der Fluchtgruppe (z.B. durch Umsetzung mit Thionylhalogeniden oder Alkyl- oder Arylsulfonsäurehalogeniden) erhalten.
Die Aniline VII sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Die Uracile VIII und die Verbindungen XI sind bekannt oder werden analog der DE-OS 19 42 405 hergestellt.
Zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formeln I* und I** werden entsprechende
a) Uracilderivate
(II*),
(II**),
worin
R[hoch]1*, R[hoch]2*, R[hoch]3*, R[hoch]4* und R[hoch]5* bzw. R[hoch]1**, R[hoch]2**, R[hoch]3**, R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben, R[hoch]6* ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. R[hoch]6** ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, cyclisiert;
b) Alkylverbindungen
<Formel>
(III*) (III**)
worin
R[hoch]1* und R[hoch]2* bzw. R[hoch]1** und R[hoch]2** die oben angegebene Bedeutung haben, X* eine Mesyloxygruppe, eine Tosyloxygruppe, ein Jodatom, ein Bromatom oder ein Chloratom bzw. X** ein Bromatom oder ein Chloratom bedeuten, mit Phenylpiperazinen
(IV*) (IV**)
worin
R[hoch]3*, R[hoch]4* und R[hoch]5* bzw. R[hoch]3**, R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt;
c) Pyridopyrimidintrione
(Ib*),
(Ib**),
worin
R[hoch]2*, R[hoch]3*, R[hoch]4* und R[hoch]5* bzw. R[hoch]2**, R[hoch]3**, R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1b* bzw. R[hoch]1b** ein Wasserstoffatom bedeuten,
mit Alkylderivaten
R[hoch]1a* - X* (V*) R[hoch]1a** - X** (V**)
worin R[hoch]1a* bzw. R[hoch]1a** eine Methylgruppe bedeuten und X* bzw. X** die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt; oder
d) Pyridopyrimidintrione
(Id*)
(Id**)
worin R[hoch]1*, R[hoch]2*, R[hoch]3* und R[hoch]5* bzw. R[hoch]1**, R[hoch]2**, R[hoch]3** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4d* bzw. R[hoch]4d** ein Wasserstoffatom bedeuten, chloriert;
e) Aminoalkylverbindungen
(VI*)
(VI**)
worin R[hoch]1*, R[hoch]2* und X* bzw. R[hoch]1**, R[hoch]2** und X** die oben angegebene Bedeutung haben, mit Anilinen
<Formel>
(VII*) (VII**)
worin R[hoch]4* und R[hoch]5* bzw. R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung. Es bedeuten F.: Schmelzpunkt, Kp.: Siedepunkt, Zers.: unter Zersetzung.
Temperaturangaben erfolgen in °C.
Beispiele
Beispiel 1
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
a) 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
6,7 g (14,6 mmol) 5-(2-Carboxyethyl)-1,3-dimethyl-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil werden bei einem Druck von 12-15 mbar (1200-1500 Pa) 1 Stunde auf 140° erhitzt. Die Schmelze wird in 15 ml eines Gemisches aus Essigsäureethylester/Methanol (4:1) gelöst und säulenchromatographisch gereinigt; Ausbeute 4 g (62 %), F. 120-121° (aus Isopropanol).
Die Titelverbindung erhält man alternativ durch Behandlung von 1,3-Dimethyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil (5 g, 10 mmol) mit 0,4 g Natriumhydroxid in 100 ml Methanol (12 Stunden rühren bei 22°C), Ausbeute 69 %.
b) 5-(2-Carboxyethyl)-1,3-dimethyl-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil
17,9 g (36,7 mmol) 1,3-Dimethyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil werden in 150 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 36,7 ml 2 N Natronlauge 1 Stunde bei 40° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert; der Rückstand wird mit 36,7 ml 2 N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan mehrmals extrahiert. Nach Eindampfen der organischen Phase erhält man 14,8 g 5-(2-Carboxyethyl)-1,3-dimethyl-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamin)-uracil (88 %), F. 100-103° (aus Aceton).
c) 1,3-Dimethyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil
4,0 g (10,3 mmol) 1,3-Dimethyl-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil werden mit 1,7 g (17 mmol) Acrylsäureethylester und
400 mg festem Natriumhydroxid in 25 ml wasserfreiem Dioxan 3 Stunden auf 60° erhitzt. Nach Abdestillieren aller flüchtigen Anteile im Vakuum wird der Rückstand säulenchromatographisch aufgearbeitet (Kieselgel neutral, Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol 8:1); Ausbeute 2,5 g (50 %), farbloses Öl.
Beispiel 2
8-(3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
a) 8-(3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
4,9 g (10 mmol) 5-(2-Carboxyethyl)-1,3-dimethyl-6-(3-[4-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil werden in 15 ml Essigsäureanhydrid 0,5 Stunden auf 140° erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 3,6 g (76 %), F. 143-145°.
b) 5-(2-Carboxyethyl)-1,3-dimethyl-6-(3-[4-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil
1 g (2 mmol) 6-(3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-1,3-dimethyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-uracil werden in 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 22 ml 0,1 N Natronlauge 4 Stunden auf 60° erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird mit 22 ml 0,1 N Salzsäure auf pH 7 gebracht und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert; Ausbeute 0,6 g (61 %), F. ab 100° (Zers.).
c) 6-(3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-1,3-dimethyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-uracil
3,3 g (10 mmol) 6-(3-Chlorpropylamino)-1,3-dimethyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-uracil werden mit 4,5 g (20 mmol) 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin in 40 ml Xylol 12 Stunden auf 140° erhitzt und nach Abkühlung
filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester) chromatographisch gereinigt; Ausbeute 3,2 g (61 %), farbloses Öl.
d) 6-(3-Chlorpropylamino)-1,3-dimethyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-uracil
23,1 g (0,1 mol) 6-(3-Chlorpropylamino)-1,3-dimethyluracil werden mit 33 ml (0,3 mol) Acrylsäureethylester und 13,8 g (0,1 mol) gemahlenem Kaliumcarbonat in 1 Liter Aceton 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Danach wird von ungelöstem Ausgangsmaterial abfiltriert (4 g). Das Filtrat wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Fließmittel: Essigsäureethylester); Ausbeute 14,9 g (54 %), F. 66-68° (Diethylether).
e) 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin wird durch Chlorierung von 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin in Dichlormethan bei -70° mit der stöchiometrischen Menge Chlor erhalten; Ausbeute 53 %, F. des Monohydrochlorids 213-215°, F. des Dihydrochlorids 225-226°, F. der freien Base 102-104°. Alternativ wird 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin durch Erhitzen von 4-Chlor-2-methoxyanilin und Bis-(2-chlorethyl)-amin in Xylol über 4 Stunden auf 140° erhalten, F. des Dihydrochlorids 223-225°.
Beispiel 3
8-(3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
a) 8-(3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
1,6 g (5,6 mmol) 8-(3-Chlorpropyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion werden mit 2,7 g (12 mmol) 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin in 30 ml Xylol 24 Stunden auf 140° erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol 20:1); Ausbeute 2,0 g (75 %), F. 143-145° (aus Methanol).
b) 8-(3-Chlorpropyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
8,8 g (26,6 mmol) 5-(2-Carboxyethyl)-6-(3-chlorpropylamino)-1,3-dimethyluracil werden in 20 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde bei 140° gerührt. Die Mischung wird nach Abkühlen mit 50 ml Essigsäureethylester versetzt und filtriert; Ausbeute - nach Aufarbeiten auch der Mutterlauge - 6,6 g (87 %), F. 175-177° (aus Essigsäureethylester).
Alternativ erhält man die Verbindung durch Reaktion von 115,5 g (0,5 mol) 6-(3-Chlorpropylamino)-1,3-dimethyluracil mit 50 g (0,5 mol) Acrylsäureethylester in 1,3 Liter Aceton in Gegenwart von 70 g (0,5 mol) gemahlenem Kaliumcarbonat, Halten der Mischung über 40 Stunden bei 60°, Eindampfen der filtrierten Acetonlösung, Umsetzung des Reaktionsproduktes mit 0,6 g Natriumhydroxid in 500 ml Methanol bei 23° über 15 Stunden, Ausbeute 88 g (62 %), F. 176-178°.
c) 5-(2-Carboxyethyl)-6-(3-chlorpropylamino)-1,3-dimethyluracil
10 g (30 mmol) 6-(3-Chlorpropylamino)-1,3-dimethyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-uracil werden in 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 30 ml 1 N Natronlauge 3 Stunden bei 22° gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit ca. 3 ml konzentrierter Salzsäure (ca. 36 mmol) neutralisiert und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Ausbeute 8,8 g (89 %), F. 118-120° (aus Aceton).
Beispiel 4
8-(3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
4,4 g (10 mmol) 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion werden in 700 ml Dichlormethan gelöst und auf -70° abgekühlt. Unter Rühren wird in diese Lösung die vorher bei -70° in flüssigem Zustand abgemessene Menge Chlor (0,7 g = 0,5 ml) eingeleitet. Man läßt die Mischung im Laufe einer Stunde auf 22° erwärmen, wäscht sie mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den
Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel, Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol 20:1); Ausbeute 2,1 g (45 %), F. 143-145° (aus Methanol).
Beispiel 5
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
5,7 g (20 mmol) 8-(3-Chlorpropyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion werden mit 3,6 g (20 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin und 3 g (30 mmol) Triethylamin in 50 ml Xylol 15 Stunden auf 140° erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 50 ml 2 N Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt 2 mal mit 50 ml Toluol extrahiert, die wäßrige Phase mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und 4 mal mit je 100 ml Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Toluolextrakte über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 50 ml Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute 4,4 g (51 %), F. 155-157°.
Analog werden erhalten
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 19,5 %, F. 166-168°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 52 %, F. 116-118°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 62 %, F. 131-133°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 52 %, F. 142-144°);
8-[3-(4-[2-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 44 %, F. 114-117°);
8-[3-(4-[3-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 57 %, F. 119-121°);
8-[3-(4-[4-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 37 %, F. 147-149°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 50 %, 156-158°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 46 %, 120-121°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 58 %, 100-102°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 45 %, F. 185-187°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-ethoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 50 %, F. 155-158°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-ethoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 47 %, F. 119-121°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-ethoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 63 %, F. 166-168°);
8-[3-(4-[4-Chlor-2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 60 %; F. 143-145°);
8-[3-(4-[2,4-Dimethoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 53 %, F. 124-126°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 41 %, F. 117-119°); bzw.
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 40 %, F. 92-95°)
durch Umsetzung von 8-(3-Chlorpropyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion mit 1-Phenyl-piperazin, 1-(2-Methylphenyl)-piperazin, 1-(3-Methylphenyl)-piperazin, 1-(4-Methylphenyl)-piperazin, 1-(2-Chlorphenyl)-piperazin, 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin, 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin, 1-(3-Fluorphenyl)-piperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin, 1-(3-Methoxyphenyl)-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-piperazin, 1-(2-Ethoxyphenyl)-piperazin, 1-(3-Ethoxyphenyl)-piperazin, 1-(4-Ethoxyphenyl)-piperazin, 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin, 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazin, 1-(2-Trifluormethylphenyl)-piperazin bzw. 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 werden erhalten
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-methylphenyl]-3-methyl-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 52 %, F. 135-137°);
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-3-methyl-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 64 %, F. 141-143°) bzw.
8-[3-(4-[4-Chlorphenyl]-3-methyl-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion (Ausbeute 59 %, F. 127-129°)
durch Umsetzung von 8-(3-Chlorpropyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion mit 2-Methyl-1-(4-methylphenyl)-piperazin, 2-Methyl-1-(3-methylphenyl)-piperazin bzw.
1-(4-Chlorphenyl)-2-methylpiperazin.
Beispiel 7
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion wird analog Beispiel 5 durch Umsetzung von 8-(3-Chlorpropyl)-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion mit 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin erhalten, wobei die Reaktion anstelle von Xylol durchgeführt wird in
Acetonitril/Triethylamin (20 Stunden bei 90°), Ausbeute 44 %;
Dimethylformamid/Kaliumcarbonat (6 Stunden bei 120°), Ausbeute 34 %;
Dimethyl
<NichtLesbar>
<NichtLesbar>
Stunden bei 90°), Ausbeute 36 %;
Ethanol/Triethylamin (12 Stunden bei 90°), Ausbeute 45 %.
Beispiel 8
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl-N[hoch]1-oxid)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
4,4 g (10 mmol) 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion werden in 20 ml Aceton mit 2,5 ml 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung 60 Stunden bei 22° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat/Methanol 50:1 umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g (51 %), Zers. ab 153°.
Beispiel 9
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion-hydrochlorid
0,7 g (1,44 mmol) 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion werden mit 14,4 ml 0,1 N Salzsäure versetzt. Das Wasser wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus 80 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 0,5 g der Titelverbindung, Ausbeute 67 %, F. 245-247°.
Beispiel 10
Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg
5 g 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion werden in 500 ml aqua bidestillata suspendiert und dann mit 115 ml 0,1 N Salzsäure versetzt, worauf sich der Wirkstoff löst. Dann gibt man 7,5 g Natriumchlorid hinzu und füllt auf 1 Liter mit aqua bidestillata auf. Die Lösung wird durch ein Membranfilter filtriert und in 5 ml-Ampullen abgefüllt, die anschließend 1 Stunde bei 100° sterilisiert werden.
Beispiel 11
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg
10 kg 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion, 45 kg Calciumsulfatdihydrat, 31 kg Maisstärke und 3 kg Polyvinylpyrrolidon werden mit 20 Liter Wasser befeuchtet und durch ein Sieb (Maschenweite 1,25 mm) granuliert. Das Granulat wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte von 50 bis 60 % getrocknet und dann mit 8 kg Natriumcarboxymethylcellulose, 2 kg Talkum und 1 kg Magnesiumstearat versetzt. Das fertige Granulat wird zu Tabletten à 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.
Beispiel 12
250 000 Retard-Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg
8,25 kg 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion und 3,1 kg Hydroxypropylmethylcellulose werden in einem Gemisch von 24 Liter 96%igem Ethanol und 16 Liter Wasser (+HCl) gelöst. In diese Lösung wird 1,1 kg Talkum suspendiert. In einem Wirbelschichtgerät werden 16 kg Zuckerpellets mit der Wirkstofflösung besprüht. Die erhaltenen Wirkstoffpellets werden im Wirbelschichtgerät mit einer Lösung aus 0,6 kg Ethylcellulose, 0,3 kg Hydroxypropylmethylcellulose und 0,12 kg Stearinsäure in 14,8 Liter Methylenchlorid und 4,0 Liter 96%igem Ethanol besprüht. Nach dem Trocknen der überzogenen Wirkstoffpellets werden diese in Hartgelatinekapseln der Größe 4 angefüllt.
Analog Beispiel 10 bis 12 werden 8-[3-(4-[3-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion oder 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion in Ampullen-, Tabletten- oder Kapselform formuliert.
Pharmakologie
Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die zu untersuchenden Substanzen einmal je 6 männlichen, normotonen Ratten (= NR, Gewicht 310 - 390 g) oder männlichen, spontan hypertonen Ratten (= SHR, Gewicht 360 - 440 g) intravenös appliziert. Zur Narkose werden 80 mg/kg Chloralose intraperitoneal gegeben. Die Messung des arteriellen Mitteldruckes erfolgt im Aortenbogen über einen Katheter in der A.carotis com. dex. Die Herzfrequenz wird aus der Blutdruckamplitude bzw. aus dem EKG abgeleitet. Die intravenöse Applikation von 10 µmol/kg je Testsubstanz geschieht in 1 ml/kg 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung bei einer Injektionszeit von 0,2 ml/min. Das Ergebnis der Versuche sind Zeitwirkungskurven für eine Beobachtungsdauer von 1 Stunde (Mittelwerte +/- Standardabweichung aus N=6 für 11 Zeitpunkte/Kurve).
Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen NMRI-Mäusen (Körpergewicht 22 - 26 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Dosis) erhalten Futter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosen der Substanzen werden i.v. appliziert. Die Beobachtungsdauer beträgt 14 Tage. Die LD[tief]50, d.h. die Dosis bei der 50 % der Tiere sterben, wird aus der Dosiswirkungskurve graphisch ermittelt.
In den anschließenden Tabellen werden die untersuchten Verbindungen durch eine laufende Nummer gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet wurde
lfd. Nr. Name der Verbindung
_______________________________________________________________________________
1 8-[3-(4-[4-Chlor-2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-
dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidin-
trion
2 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-
2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
3 8-[3-(4-[2-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
lfd. Nr. Name der Verbindung
_______________________________________________________________________________
4 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-ethoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
5 1,3-Dimethyl-8-[2-(4-[3-ethoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
6 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
7 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
8 8-[3-(4-[4-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
9 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
10 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-
propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
11 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
12 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
13 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-
dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
14 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
15 8-[3-(4-[3-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-
5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion
16 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-
propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidin-
trion
17 1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-3-methyl-1-piperazinyl)-
propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidin-
trion
Tabelle I gibt den Einfluß erfindungsgemäßer Verbindungen (10 µmol/kg i.v.) auf den Blutdruck von normotonen und spontan hypertonen Ratten sowie die Toxizität an der Maus wieder.
Tabelle I
NR = normotone Ratte, SHR = spontan hypertone Ratte
Die angeführten Verbindungen weisen Blutdrucksenkungen von über 10 % des Ausgangswertes auf. Nach dem zeitlichen Erreichen der maximal senkenden Wirkung lassen sie sich in zwei Gruppen einteilen. Bei der einen Gruppe (Verbindungen 1 - 8) wird das Maximum kurzzeitig innerhalb 1 bis 5 Minuten p.a. erreicht, worauf eine Einstellung auf ein etwas höheres Plateau und eine langsame Rückkehr zum Ausgangswert erfolgt. Bei der anderen Gruppe wird die maximale Blutdrucksenkung erst 10 bis 30 Minuten p.a., d.h. deutlich verzögert, erreicht. Die Herzfrequenz wird in beiden Gruppen gering gesteigert bis deutlich vermindert.
Die verzögerte Einstellung der maximalen Blutdrucksenkung, die unter medizinischen Gesichtspunkten als vorteilhaft angesehen wird, wird für einige repräsentative Vertreter noch einmal in Tabelle II wiedergegeben.
Tabelle II
Zeitabhängigkeit des Blutdrucks bei i.v. Applikation von 10 µmol/kg an normotone Ratten.
Claims (10)
1. Pyrimidintrione der allgemeinen Formel I
(I),
worin
R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[hoch]2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[hoch]3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[hoch]4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R[hoch]5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
ihre N-Oxide und ihre Säureadditionssalze.
2. Pyridopyrimidintrione der allgemeinen Formel I*
(I*),
worin
R[hoch]1* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]2* eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]3* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]4* ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R[hoch]5* ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
3. Pyridopyrimidintrione der allgemeinen Formel I**
(I**),
worin
R[hoch]1** eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]2** eine Methylgruppe bedeutet,
R[hoch]3** ein Wasserstoffatom bedeutet,
R[hoch]4** ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R[hoch]5** ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet,
und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Pyridopyrimidintrione nach Anspruch 3, ausgewählt aus der Gruppe
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-methylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
8-[3-(4-[3-Chlorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-1,3-dimethyl-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[4-fluorphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion,
1,3-Dimethyl-8-[3-(4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydro-2,4,7-[1H,3H,8H]pyrido[2,3-d]pyrimidintrion.
5. Pyridopyrimidintrione gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Pyridopyrimidintrione gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
7. Verfahren zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel I, ihren N-Oxiden und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Uracilderivat der allgemeinen Formel II
(II),
worin
R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt; oder
b) eine Alkylverbindung der allgemeinen Formel III
(III),
worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel IV
(IV),
worin R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder dessen Säureadditionssalz umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt; oder
c) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel Ia
(Ia),
worin R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Pyridopyrimidintrion der allgemeinen Formel Ib
worin R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1b ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkylderivat der allgemeinen Formel V
R[hoch]1a - X (V),
worin R[hoch]1a und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt; oder
d) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel Ic
(Ic),
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4c ein Halogenatom bedeutet, ein Pyridopyrimidintrion der allgemeinen Formel Id
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4d ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt; oder
e) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Aminoalkylverbindung der allgemeinen Formel VI
(VI),
worin R[hoch]1, R[hoch]2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Anilin der allgemeinen Formel VII
(VII),
worin R[hoch]4 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder dessen Säureadditionssalz umsetzt und gegebenenfalls anschließend die er-
haltene Base in ein Säureadditionssalz oder in das N-Oxid oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz oder in das N-Oxid überführt.
8. Verfahren zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel I* und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Uracilderivat der allgemeinen Formel II*
(II*),
worin
R[hoch]1*, R[hoch]2*, R[hoch]3*, R[hoch]4* und R[hoch]5* die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]6* ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, cyclisiert, oder
b) eine Alkylverbindung der allgemeinen Formel III*
(III*),
worin R[hoch]1* und R[hoch]2* die oben angegebene Bedeutung haben und X* eine Mesyloxygruppe, eine Tosyloxygruppe, ein Iodatom, ein Bromatom oder ein Chloratom bedeutet, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel IV*
(IV*),
worin R[hoch]3*, R[hoch]4* und R[hoch]5* die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; oder
c) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel Ia*
(Ia*),
worin R[hoch]2*, R[hoch]3*, R[hoch]4* und R[hoch]5* die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1a* eine Methylgruppe bedeutet, ein Pyridopyrimidintrion der allgemeinen Formel Ib*
(Ib*),
worin R[hoch]2*, R[hoch]3*, R[hoch]4* und R[hoch]5* die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1b* ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkylderivat der allgemeinen Formel V*
R[hoch]1a* - X* (V*),
worin R[hoch]1a* und X* die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; oder
d) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel Ic*
worin R[hoch]1*, R[hoch]2*, R[hoch]3* und R[hoch]5* die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4c* ein Chloratom bedeutet, ein Pyridopyrimidintrion der allgemeinen Formel Id*
(Id*),
worin R[hoch]1*, R[hoch]2*, R[hoch]3* und R[hoch]5* die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4d* ein Wasserstoffatom bedeutet, chloriert; oder
e) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel I*, worin R[hoch]3* ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Aminoalkylverbindung der allgemeinen Formel VI*
(VI*),
worin R[hoch]1*, R[hoch]2* und X* die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Anilin der allgemeinen Formel VII*
worin R[hoch]4* und R[hoch]5* die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; und jeweils gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel I** und ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Uracilderivat der allgemeinen Formel II**
(II**),
worin
R[hoch]1**, R[hoch]2**, R[hoch]3**, R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]6** ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, cyclisiert; oder
b) eine Alkylverbindung der allgemeinen Formel III**
(III**),
worin R[hoch]1** und R[hoch]2** die oben angegebene Bedeutung haben und X** ein Brom- oder Chloratom darstellt, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel IV**
(IV**),
worin R[hoch]3**, R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; oder
c) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel Ia**
(Ia**),
worin R[hoch]2**, R[hoch]3**, R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1a** eine Methylgruppe bedeutet, ein Pyridopyrimidintrion der allgemeinen Formel Ib**
(Ib**),
worin R[hoch]2**, R[hoch]3**, R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]1b** ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkylderivat der allgemeinen Formel V**
R[hoch]1a** - X** (V**)
worin R[hoch]1a** und X** die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; oder
d) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel Ic**
(Ic**),
worin R[hoch]1**, R[hoch]2**, R[hoch]3** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4c** ein Chloratom bedeutet, ein Pyridopyrimidintrion der allgemeinen Formel Id**
(Id**),
worin R[hoch]1**, R[hoch]2**, R[hoch]3** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4d** ein Wasserstoffatom bedeutet, chloriert; oder
e) zur Herstellung von Pyridopyrimidintrionen der allgemeinen Formel I**, worin R[hoch]3** ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Aminoalkylverbindung der allgemeinen Formel VI**
(VI**),
worin R[hoch]1**, R[hoch]2** und X** die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Anilin der allgemeinen Formel VII**
(VII**),
worin R[hoch]4** und R[hoch]5** die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; und jeweils gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Pyridopyrimidintrione nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit einem pharmakologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren Zusatz- oder Hilfsstoffen vermischt werden.
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| CH465182 | 1982-08-02 |
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|---|---|---|---|
| DE19833326118 Withdrawn DE3326118A1 (de) | 1982-08-02 | 1983-07-20 | Pyridopyrimidintrione, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
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