DE3390114C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat, enthaltend Ibuprofen ((±)-2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure) und ein Adjuvans sowie übliche pharmazeutisch annehmbare Träger.

Ibuprofen oder (±)-2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure, besitzt die Strukturformel

Die Verbindung ist gut als nichtsteroides, antiinflammatorisches Arzneimittel mit analgetischer und antipyretischer Aktivität bekannt. Es wirkt peripher und inhibiert die Prostaglandin-Synthese. Ibuprofen wird derzeit in den Vereinigten Staaten als Motri® vertrieben und ist in 300, 400 und 600 mg Tabletten für die orale Verabreichung verfügbar. Für die Behandlung von milden bis mäßigen Schmerzen wird es im allgemeinen empfohlen, alle 4 bis 6 Stunden 400 mg und nicht mehr als insgesamt 2400 mg täglich zu verabreichen. Für die Behandlung von akuten Entzündungen und die Langzeitbehandlung rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis werden 300 mg, 400 mg oder 600 mg drei- oder viermal täglich empfohlen; vergl. Physicians′ Desk Reference, 35. Auflage, 1981, S. 1831-1833.

Koffein oder 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6- dion besitzt die Strukturformel

Diese Substanz wurde allein, intravenös, bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet. Sie wird auch zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Zubereitungen, die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, sind in der Vergangenheit auf dem Markt gewesen. Beispiele dieser Kombinationen sind die Produkte, die im Handel als Excedrin®, Anacin® und A. P. C. erhältlich sind. Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln:

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit derartiger Koffein-Analgetika-Kombinationsprodukte zu zeigen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur von Koffein und Analgetika wurde publiziert ["Over-The- Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antitheumatic Products", Federal Register, 1977, 42 (131), 35 482-35 485] und verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel sind erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 447-453) benutzte den Versuchsschmerz und fand, daß Koffein allein analgetische Wirkungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151, 556-560) fanden zehn Jahre später, daß Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973,10, 19-27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10, 50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt. Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Übereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Aktivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1981, 251, 237-254) die antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kombination von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44, 445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, 10, 526-530), die beobachteten, daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint anzunehmen, daß die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist".

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein. Wallenstein spekulierte, daß "die Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam ist". Booy (Nederlands Tÿdschrift Voor Tandheelkinde, 1972, 79, 69-75) untersuchte die Schmerzerleichterung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag berichteten, zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, 8, 521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppel-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25(2),175-179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopfweh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operativen, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes wesentlich besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1978, 24, 69-75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpatienten mit mäßigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlossen diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem, episiotomischem Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977, 42 (131), 35 482-35 485] argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] gefunden, daß die intravenöse Verabreichung von Koffein-natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen, vaskularen Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, daß eine intracraniale, vaskulare Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei.

Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbefinden" nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J. M., Central nervous systems stimulants. 2. The xanthines, L. S. Goodman und A. Gilan (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P. E. Stephenson, Physiologic and psychotropic effects of caffeine on man, J. Amer. Diet. Assoc., 1977, 71(3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit und eine verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloß der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federal Register, 1977, 42 (131), 35 482-35 485]. Der Ausschuß führt aus:
"Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwa zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der analgetischen/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Chemical Abstracts CA 96 (1982) Nr. 149 162u beschreibt die Potenzierung der antipyretischen analgetischen Aktivität von Ibuprofen durch Zumischung eines von Anilin abgeleiteten antipyretischen Analgetikums, insbesondere Bucetin, und vorteilhafterweise von Koffein und Thiaminhydrochlorid.

Aus der DE-OS 25 59 384 ist weiterhin bekannt, Koffein mit zahlreichen anderen Substanzen zu kombinieren, insbesondere mit schmerzstillenden und kreislaufaktiven Wirkstoffen.

Die US-PS 40 49 803 beschreibt Arzneimittel, die Acetaminophen und Acetylsalicylsäure enthalten, wobei ein geringer Zusatz von Koffein die Erreichung von höheren Blutspiegeln an Acetylsalicylsäure ermöglicht.

Schließlich ist aus der US-PS 42 64 582 weiterhin bekannt, daß entzündungshemmende Aktivität von Ibuprofen durch gemeinsame Verabreichung mit Phosphonatverbindungen zu erhöhen.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das nicht nur ein wirksameres, analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen auslöst, sondern ebenfalls bewirkt, daß das Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung von Ibuprofen allein.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Kombinationspräparat der eingangs erwähnten Art gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einer Dosiseinheit als Wirkstoff 50 bis 600 mg Ibuprofen und als Adjuvans 60 bis 200 mg Koffein enthält.

Somit haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung überraschenderweise gefunden, daß Ibuprofen, welches sich wesentlich in seiner chemischen Struktur von Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen unterscheidet und welches ein wesentlich unterschiedliches, biologisches Profil aufweist, mit Vorteil in einer neuen, pharmazeutischen Zubereitung zusammen mit Koffein formuliert werden kann und Säugetieren, insbesondere Menschen, verabreicht werden kann.

Der Ausdruck "Koffein", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll nicht nur Koffein in Form des wasserfreien Pulvers, sondern auch irgendwelche Salze oder Derivate des Koffeins oder irgendwelche kompoundierten Gemische davon, die nicht-toxisch und pharmazeutisch annehmbar sind, umfassen und die in der Lage sind, das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen zu beschleunigen oder zu verstärken, wenn sie mit Ibuprofen kombiniert sind; vergl. z. B. The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), Seiten 207-208, für eine Beschreibung der Koffeinsalze, -Derivate und -Gemische, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen nützlich sein können. Trotzdem ist derzeit Koffein in Form der pulverigen, wasserfreien Base bevorzugt, und wenn spezifische Mengen an Koffein im folgenden angegeben sind, sind derartige Mengen in mg der wasserfreien Base angegeben.

Der Ausdruck "Ibuprofen", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, umfaßt nicht nur 2-(p-Isobutylphenyl)- propionsäure selbst, sondern auch irgendwelche pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, z. B. Ibuprofen-aluminium (Chemical Abstracts Registry, Nr. 61 054-06-6). Wenn im folgenden spezifische Mengen an Ibuprofen angegeben werden, beziehen sich derartige Mengen in mg auf die Säure, sofern nichts anderes angegeben ist.

Ibuprofen ergibt, wenn es mit Koffein gemäß der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, die folgenden unerwarteten Ergebnisse:

• (1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung von Ibuprofen auf das Säugetier tritt schneller auf;
• (2) niedrigere Mengen an Ibutrofen werden für die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung benötigt; und
• (3) bei allen Dosismengen kann ein verbessertes analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen erzielt werden.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung. Die Erfinder haben gefunden, daß Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d. h. den Beginn wesentlich beschleunigt), und dies ist von großer Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die erfindungsgemäß erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z. B. die Morgensteifheit, erreicht wird.

Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgetische oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken, d. h. die Menge an Ibuprofen, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern, ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von Ibuprofen in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder antiinflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt nimmt man an, daß die Zeit bis zum Beginn für das analgetische oder für das antiinflammatorische Ansprechen durchschnittlich um ¼ bis etwa ¹/₃ schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das Ibuprofen allein verwendet wird. Weiterhin können etwa ¹/₅ bis ¹/₃ weniger Ibuprofen in der Koffeinkombination verwendet werden, um die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung zu erreichen, verglichen mit dem Fall, wenn man Ibuprofen allein verwendet. In anderen Worten, erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an Ibuprofen, die erforderlich ist, um das ²/₃- bis ⁴/₅-fache der üblicherweise für den gleichen Zweck benötigten Menge. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen des Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.

Die genaue Menge an Ibuprofen, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet wird, wird in Abhängigkeit von beispielsweise der Größe und der Art des Säugetiers und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird, variieren. Für die Verwendung beim Menschen beträgt die analgetisch wirksame Menge an Ibuprofen in einer Dosiseinheit der Zubereitung etwa 50 bis 600 mg, obgleich gegebenenfalls größere Mengen verwendet werden können. Die Menge an Koffein in der analgetischen Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, den Zeitpunkt für den Beginn zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verstärken. Für Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung beispielsweise etwa 60 bis etwa 200 mg Koffein enthalten. Diese Dosismenge des Koffeins reicht im allgemeinen sowohl für die Verkürzung des Zeitpunkts für den Beginn als auch für die Verstärkung der analgetischen Wirkung aus. Die tägliche analgetische Dosis beim Menschen wird bevorzugt nicht 2400 mg Ibuprofen und 1000 mg Koffein überschreiten, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie vom Patienten toleriert werden.

Bevorzugte Zubereitungen in Dosiseinheitsform für die Verwendung bei der Behandlung von mildem oder mäßigem Schmerz enthalten
etwa 50 bis 150 mg Ibuprofen + etwa 100 bis 150 mg Koffein;
etwa 175 bis 250 mg Ibuprofen + etwa 100 bis 150 mg Koffein; und
etwa 300 bis 400 mg Ibuprofen + etwa 100 bis 150 mg Koffein.

Für die Verwendung beim Menschen beträgt die wirksame, antiinflammatorische Menge an Ibuprofen in einer Einheitsdosis der Zubereitung etwa 50 bis 600 mg, obgleich gegebenenfalls größere Mengen verwendet werden können. Die Menge an Koffein in der antiinflammatorischen Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, die Zeit bis zum Beginn zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken. Beim Menschen enthält eine Einheitsdosis der antiinflammatorischen Zubereitung etwa 60 bis 200 mg Koffein. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Zeit bis zum Beginn als auch für eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus. Die tägliche antiinflammatorische Dosis beim Menschen wird bevorzugt nicht 3000 mg Ibuprofen und 1000 mg Koffein überschreiten, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden. Bevorzugte Dosiseinheiten der Zubereitung bei der Verwendung zur Behandlung von Entzündungen enthalten etwa 50 bis 150 mg Ibuprofen + etwa 60 bis 150 mg Koffein; etwa 175 bis 250 mg Ibuprofen + etwa 60 bis 150 mg Koffein; etwa 300 bis 400 mg Ibuprofen + etwa 60 bis 150 mg Koffein; und etwa 450 bis 600 mg Ibuprofen + etwa 60 bis 150 mg Koffein.

Obgleich die erfindungsgemäßen Zubereitungen bevorzugt für die orale Verabreichung gedacht sind, können sie ebenfalls nach anderen Verfahren, die für die Verabreichung von nichtnarkotischen Analgetika/nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimitteln geeignet sind, z. B. als Suppositorien, formuliert werden. Die bevorzugten Dosismengen für Menschen, wie oben aufgeführt, sind zur Verwendung bei Erwachsenen bestimmt. Zubereitungen für Kinder enthalten proportional weniger an aktiven Bestandteilen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zweckdienlich den Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg verabreicht, der für Ibuprofen selbst geeignet ist, z. B. oral oder rektal. Bevorzugt wird die Ibuprofen/ Koffein-Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet. Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutische Zubereitungen bekannt. Für diejenigen, die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle mit dem Titel "Remington′s Pharmaceutical Sciences" (14. Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z. B. einer Tablette oder Kapsel, wird Ibuprofen in einer analgetisch oder antiinflammatorisch wirksamen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, den Beginn eines analgetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens zu beschleunigen, oder Koffein in einer Menge, die ausreicht, die analgetische Wirkung und das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken, mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutischen Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet werden. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, Wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne Beschränkung Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Geeignete Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z. B. irgendeiner der Standard FD & C-Farbstoffe. Süßstoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1% an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und 60 Gew.-% der Einheit ausmachen.

Typische Dosiseinheitsformen für die orale Verabreichung enthalten 50 bis 600 mg Ibuprofen und 60 bis 200 mg Koffein, vorzugsweise 50 bis 400 mg Ibuprofen und 60 bis 150 mg Koffein. Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tabletten oder Kapseln, die enthalten:
 50 mg Ibuprofen + 65 oder 130 mg Koffein;
100 mg Ibuprofen + 65 oder 130 mg Koffein;
200 mg Ibuprofen + 65 oder 130 mg Koffein;
300 mg Ibuprofen + 65 oder 130 mg Koffein;
400 mg Ibuprofen + 65 oder 130 mg Koffein;
500 mg Ibuprofen + 65 oder 130 mg Koffein; und
600 mg Ibuprofen + 65 oder 130 mg Koffein.

Die obigen Beispiele sind typisch, wenn beide aktiven Bestandteile für die unmittelbare Freigabe formuliert werden. Wenn einer oder beide der aktiven Bestandteile für eine verzögerte Freigabe formuliert ist/sind, wird in die induviduelle Einheit natürlich eine größere Menge eingearbeitet.

Nachstehend wird ein Herstellungsbeispiel für das erfindungsgemäße Kombinationspräparat gegeben:

Bestandteile
% (Gew./Gew.)
Ibuprofen
42,55
Koffein	21,20
Mikrokristalline Cellulose	10,00
Methylcellulose 15 cps	1,00
Natriumstärkeglykolat	4,0
Kolloidales Siliciumdioxid	1,0
Magnesiumstearat	0,50
Zweibasisches Dicalciumphosphat	15,25
Wäßriger blauer Filmbildner (Feststoffe)	4,00
Wäßriger klarer Filmbildner (Feststoffe)	0,50
	100,00

Verfahrensweise

A: Ibuprofen, Koffein, mikrokristalline Cellulose und eine Hälfte des Natriumstärkeglykolats werden in einem Misch-Granulator kombiniert. Es wird 5 min. lang gemischt. Dann wird eine 10%ige Lösung von Methylcellulose zugegeben und es wird bis zur Granulierung weitergemischt. Es wird in einem Fließbettgranulator getrocknet. Das getrocknete Granulat wird vermahlen.

B: Kolloidales Siliciumdioxid, dibasisches Dicalciumphosphat und das restliche Natriumstärkeglykolat werden in einem V-Mischer kombiniert. Es wird bis zum gleichförmigen Zustand gemischt.

C: Das gemahlene Granulat (A) wird mit dem pulverförmigen Gemisch (B) in einem geeigneten Mischer kombiniert. Es wird bis zum gleichförmigen Zustand gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und es wird weitere fünf Minuten gemischt.

D: Es wird zu Tabletten mit einem Gewicht von 448,85 mg verpreßt.

E: Die wäßrigen Filmbildner werden zugegeben, um eine fertige beschichtete Tablette mit einem Gewicht von 470 mg zu erhalten.

Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen können quantitativ in Tieren gemäß den im folgenden beschriebenen Versuchen bestimmt werden.

Antiphenylchinon-Krümmungs- bzw. Krampftest

Dieser Test ist ein Standardvergleich zum Nachweis und Vergleich der analgetischen Aktivität und steht mit der Wirksamkeit beim Menschen in guter Beziehung.

Mäusen werden zuerst mit den zu untersuchenden Medikamenten gefüttert. Die Medikamente werden bei zwei Dosismengen Ibuprofen mit und ohne Koffein verwendet. Die Mäuse werden dann mit Phenyl-p-benzochinon, das intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Streck-Krümmungs-Syndrom beobachtet.

Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit- Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E. Sigmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729-731, 1957; H. Blumberg et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965).

Test der entzündeten Rattenpfote - Durch Druck induzierte Stimulierung

Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech- Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente untersucht man bei zwei Dosisgehalten Ibuprofen mit und ohne Koffein. Eine konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewendet und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnet (L. Q. Randall und J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., II, 409-419, 1957; C. A. Winter und F. Lars, J. Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373-379, 1965).

Adjuvans-Arthritis-Test

Adjuvans-Arthritis bei der Ratte ist ein häufig verwendetes Modell für die humane rheumatische Arthritis. Es ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfaßt ein zellulares, immunes Ansprechen auf ein injiziertes Bakterien-Adjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich aber hauptsächlich in den Gliedmaßen als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.

Eine einfache subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine wird am 16. Tag bestimmt und stellt das sekundäre Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p. o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injektion des Adjuvans, verabreicht. Das Medikament wird in zwei Dosismengen Ibuprofen mit und ohne Koffein verabreicht. Die Ergebnisse sind als Prozentgehalt Unterdrückung, verglichen mit den Kontrolltieren, angegeben [D. T. Walz, M. J. Di Martino und A. Misher, Ann. Rheum. Dis., 30, 303-306 (1971)].

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen beim Menschen zu bestimmen, wurde Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum benötigen, oder Patienten, die an inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheiten litten, z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder einer akuten, muskulären Skelett-Krankheit, die ein orales, antiinflammatorisches Mittel benötigen, Ibuprofen mit und ohne Koffein verabreicht. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit wurde eine Krankenschwester als Beobachter zugezogen, die mit den Patienten zu unterschiedlichen Zeiten Interviews abhielt hinsichtlich des Grades des Schmerzes oder der Steifheit und des Anschwellens. Die Patienten wurden subjektiv befragt, um zu schätzen, zu welchem Zeitpunkt das Medikament eine Erleichterung ergab. Geeignete statistische Verfahren können verwendet werden, um zu zeigen, daß durchschnittlich das analgetische oder antiinflammatorische Mittel mit Koffein einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E. Laska, M. Gormely, A. Sunshine, J. W. Belleville, T. Kantor, W. H. Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials, Clin. Pharmacol. Ther., 8, 658, 1967; D. R. Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Series B, Band 34, 187-202, 1972). Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischer und degenerativer Gelenkkrankheit erfolgt durch Eigenbewertung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, Dauer der Morgensteifheit, dem allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung; und durch eine Bewertung seitens des Arztes mittels objektiver Messungen, wie die Beweglichkeit, das Schwellen, die Zahl der schmerzenden Gelenke und verschiedene andere Tests hinsichtlich der Funktion, wie der Griffestigkeit, Laufgeschwindigkeit, Brustexpansion und dem Finger am Boden.

Claims (5)

1. Kombinationspräparat enthaltend Ibuprofen ((±)-2- (p-Isobutylphenyl)-propionsäure) und ein Adjuvans sowie übliche pharmazeutisch annehmbare Träger, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Dosiseinheit als Wirkstoff 50 bis 600 mg Ibuprofen und als Adjuvans 60 bis 200 mg Koffein enthält.

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 50 bis 150 mg Ibuprofen und 65 bis 150 mg Koffein enthält.

3. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 175 bis 250 mg Ibuprofen und 65 bis 150 mg Koffein enthält.

4. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 300 bis 400 mg Ibuprofen und 100 bis 150 mg Koffein enthält.

5. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 450 bis 600 mg Ibuprofen und 100 bis 150 mg Coffein enthält.