DE3345989A1

DE3345989A1 - Fluormethylthiooxacephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3345989A1
Application number: DE3345989A
Authority: DE
Inventors: Yoshio Kyoto Hamashima; Hisao Ikoma Nara Sato; Teruji Takatsuki Osaka Tsuji
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-20
Publication date: 1984-06-28
Also published as: ES527595A0; SE8802008L; ES534289A0; NO834729L; ES8708227A1; FR2538391B1; AU2211383A; FI74016B; DK159447B; GB2132198B; SE470132B; DE3345989C2; SE8307079L; HK89988A; ES534288A0; DK589583A; FI74016C; US4532233A; ES8505672A1; PH19352A

Description

Diese Erfindung betrifft neue antibakterielle Mittel, nämlich 7ß-(Fluoriertes Methylthioacetamido)-Ta-methoxy-ß-(1-hydroxyalkyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäuren und deren Derivate der nachfolgenden Formel I

9CH3

RSCH₂CONH-^

O=J

·■ -

COOR²

in welcher R FCH„- oder F₀CH- ist,

13 3

R R O-substituiertes-Alkyl bedeutet, worin R Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und

R ein Wasserstoff- oder

Carboxy-Schutzgruppe bedeutet.

R ein Wasserstoff- oder ein Leichtmetallatom oder eine

ι In der vorstehenden Formel I kann die Hydroxyalkylgruppe R Hydroxyäthyi, Hydroxypropyl, Hydroxyisopropyl, oder dergleichen, sein. Die Schutzgruppe R dieses Hydroxyalkyls kann 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten und einen aliphatischen Säureester (z.B. Chloracetat, Dichloracetat), einen Carbonatester (z.B. Butoxyformiat, Benzyloxyformiat, Alkylbenzyloxyformiat), einen Alkanoatester (z.B. Acetat, Propionat, Benzoat), einen Alkoxyalkyläther (z.B. Methoxymethylather, Äthoxyäthyläther, Tetrahydrofuranyläther, Tetrahydropyranyläther), einen Alkyläther (z.B. tert.-Butylather), einen Aralkylather (z.B. Diphenylmethyläther), einen Silyläther (z.B. Trimethylsilyläther, Dimethyl-tert.-butylsilyläther), einen Stannyläther (z.B. Trimethylstannyläther), oder eine andere äquivalente Schutzgruppe bilden.

Die Carboxy-Schutzgruppe für die Verbindung I kann ein übliches Carboxy-Derivat sein, das beispielsweise Verbindungen

wie die nachstehend aufgeführten einschließt: Ein anorganisches Salz (z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- oder Ammoniumsalz); ein Salz einer organischen Base (Alkylamin, z.B. Äthylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, aromatisches Amin, z.B. Anilin, Dimethylanilin, Naphthylamin, eine aromatische Base, z.B. Pyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin, Nicotinamid); ein aliphatischer Ester mit 1 bis 8 C-Atomen (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Hexylester), ein Aralkylester mit 7 bis 15 C-Atomen (z.B. Benzyl-, p-Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethylester), ein aromatischer Ester mit 6 bis 12 C-Atomen (z.B. Phenyl-, Trichlorphenyl-, Diisopropylphenylester), ein Silylester mit 3 bis 12 C-Atomen (z.B. Trimethylsilyl-, Dimethylmethoxysilylester), ein Stannylester mit 3 bis 12 C-Atomen (z.B. Trimethylstannylester), ein Säureanhydrid (d.h. ein symmetrisches Anhydrid oder ein unsymmetrisches Anhydrid mit einer anorganischen Säure, z.B. Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfinsäure, oder eine organische Säure mit 1 bis 12 C-Atomen wie eine Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Benzoesäure, eine Sulfonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen, z.B. Methansulfonsäure, A* thansulf onsäure, Benzolsulf onsäure, Mesitylensulfonsäure, oder dergleichen), oder ein Amid mit einer äquivalenten Wirkung.

Das Leichtmetallsalz ist ein physiologisch verträgliches Salz der Carboxygruppe mit einem Leichtmetallatom der ersten bis dritten Gruppe, der zweiten bis vierten Reihen des Periodi- · sehen Systems, z.B. Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium.

Die pharmakologisehen Ester der Verbindung I sind orale oder

BAD ORiGSNAL

parenterale antibakterielle Mittel, und schließen substituierte Alkylester, wie 1-Alkanoyloxyalkyl-, z.B. Acetoxymethyl-, Propionyloxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl-; Alkoxyformyloxyalkylmit 3 bis 6 C-Atomen, z.B. 1-ÄthoxyGarbonyloxyäthyl-; und 4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-ylmethylester; substituierte Aralkylester mit 7 bis 15 C-Atomen, z.B. Phenacyl-, Phthalidylester, und gegebenenfalls substituierte Arylester mit 6 bis 12 C-Atomen, z.B. Phenyl-, Xylyl-, Indanylester.

Die Verbindungen I zeigen beim In-Berührung-bringen mit Grampositiven oder Gram-negativen Bakterien antibakterielle Wirkungen. Sie sind als Inhibitoren des bakteriellen Wachstums bei Menschen, Tieren, Pflanzen oder leicht verderblichen Gegenständen brauchbar, oder als wachstumsfördernde Additive in menschlichen oder tierischen Nahrungsmitteln oder Futterstoffen. Beispielsweise sind sie zur Behandlung oder zur Verhinderung von Infektionen beim Menschen, Vieh oder Geflügel brauchbar, die durch sensitive Gram-positive Bakterien, z.B. Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus pneumoniae, oder Enterokokken, oder durch Gram-negative Bakterien verursacht werden, z.B. Enterobacter cloacae, E'scherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus mocanii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Seratia marsescens, Shigel-Ia sonnei oder manche anaeroben Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis.

Die Verbindungen I sind ferner auch als Ausgangsmaterialien zur Synthese anderer antibakterieller Verbindungen brauchbar.

Die Verbindungen I sind in verschiedenen oralen oder parenteralen Dosisformen, allein oder mit anderen in gleicher Rich-

- 4

tung wirkenden Substanzen brauchbar. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten 0,01 bis 99 % der Verbindung I in einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger gelöst, dispergiert oder suspendiert. Es gibt feste Präparate, z.B. Tabletten, Pulver, Trockensirupe, Pastillen, Granulate, Kapseln, Pillen, Suppositorien, oder dergleichen; oder flüssige Präparate, z.B. Injektionen, Salben, Dispersionen, Inhalationsmittel, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere, oder ähnliche. Sie können geschmacklich verbessert oder gefärbt und die Tabletten, die Granulate und die Kapseln können beschichtet sein. Sie können in einer Einheitsdosis-Form vorliegen. Die Träger sind sowohl für die Verbindung I als auch für die Patienten unschädlich und schließen für Feststoffe Bindemittel ein, z.B. Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirupe, Traganth; das Volumen vergrößernde Mittel, z.B. Bentonit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Salz, Sorbit, Stärke, Zukker Talkum; Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke, Rohrzucker; Zerteilungsmittel, z.B. Agar, Carbonate, Natriumlaurylsulfat, Stärke; Gleitmittel, z.B. Borsäure, Kakaobutter, Magnesiumstearat, Paraffin, PoIyäthylenglykol, Kieselerde, Natriumbenzoat, Stearinsäure, Talkum; oder Netzmittel; für Lösungen Lösungsmittel, z.B. Wasser, Puffer, Erdnußöl, Sesamöl, Methyloleat; Emulgiermittel, z.B. Gummi arabicum, Lethicin, Sorbitanmfi>nooleat; Suspendier— mittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Glucose, Methylcellulose, Sorbit, Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Aluminiumstearat-Gel, hydrierte Fette; Puffer; Dispergiermittel; oder Solubilisiermittel; oder für beide, Konserviermittel, z.B. Methyl- oder Äthyl-p-hydroxybe^izoat, Sorbinsäure; Antioxidantien; aromatische Substanzen; analgetische Mittel; eßbare färbende Mittel; Stabilisiermittel; Absorptionspromo-

- 5 BAD ORIGINAL

toren, z.B. Glycerin-mono- oder -di-alkanoate; oder dergleichen. . . ·

Die Verbindungen I sind stabil und wirksam gegen Bakterien, die gegen andere ß-Lactame resistent sind. Sie haben bessere Eigenschaften, z.B. eine geringere Antabus-artige Reaktion, Absorption, Verteilung, Stoffwechsel, Exkretion, etc., als andere ß-Lactame. Üblicherweise liegen ihre Dosen bei örtlicher Anwendung im Bereich von 10 \xg bis 1 mg oder bei oraler Anwendung im Bereich von 1 bis 2 g der pharmazeutischen Ester oder freien Säuren, und bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung im Bereich von O,2 bis 5 g der Leichtmetallsalze oder der pharmazeutischen Ester pro Tag zur Verhinderung oder zur Behandlung von bakteriellen Infektionen. Die Dosis und das Intervall kann gemäß der Bakterienart und der Ernsthaftigkeit der Erkrankung variiert werden.

Die Verbindung der Formel I kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

1) Amidierung

Die Verbindung I kann durch Amidierung des Amins der nachfolgenden Formel II oder dessen reaktiven Derivates mit einer fluorierten Methylthioessigsäure III, oder deren reaktivem Derivat,

N μ RSCH₂COOH (III) oder ein

reaktives Derivat davon

erhalten werden, wobei in den Formeln R, R und R die gleiche Bedeutung wie oben besitzen. .

Das Amin II ist nach dem Verfahren von beispielsweise der japanischen Patentanmeldung Kokai 56-32993 erhältlich. Das reaktive Derivat des Amins II hat die 7-Aminogruppe aktiviert durch z.B. Silyl (z.B. Trimethylsilyl, Methoxydimethylsilyl), Stannyl (z.B. Trimethylstannyl), Alkylen (ein Rest . von Enamino von z.B. Aceton, Acetylaceton, Acetoacetat, Acetoacetonitril, Acetoacetanilid, Cyclopentandion, Acetylbutano lid), Alkyliden (z.B. 1-Chloräthyliden, 1-Chlorbenzyliden, 1-Methoxyäthyliden, 1-Butoxy-1-phenoxyäthyliden, Propyliden, Benzyliden) , oder Säure (Bildung eines Salzes- der Aminogruppe mit einer-Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, SuI-fonsäure, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulf ons äure) ; oder die Carboxygruppe geschützt, wie oben angegeben. . ■

Die fluorierten Methylthioessigsäuren III werden hergestellt durch Umsetzen eines Fluormethylhalogenids, eines alkoholischen Alkoholats und eines Thioglykolats, z.B. 1 bis 8 C-Alkylester. Das in üblicher Weise herzustellende reaktive Derivat der Säure III umfaßt ein Säureanhydrid., ein Säurehalogenid, einen reaktiven Ester, ein reaktives· Amid, Azid, oder dergleichen.

Das Verfahren der obigen Acylierung ist folgendes: (a) Freie Säure III - 1 bis 2 Moläquivalente der Säure III werden mit dem Amin II, vorzugsweise in Gegenwart von 1 bis 2 Moläquivalenten eines Kondensationsmittels (Carbodiimid, z.B. Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, N,N¹-Dxcyclohexylcarbodiimid, Carbony!verbindung, z.B. Carbonyldiimidazol, Isoxazolinium-

salz; Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1/2-dihydrochinolin; oder dergleichen), vorzugsweise in einem nichtprotischen Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther, Amid, oder dergleichen Lösungsmittel oder eine Mischung daraus, umgesetzt.

(b) Säureanhydrid - Dieses schließt ein symmetrisches Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid (mit Mineralsäure, z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Kohlensäurehalbester; Alkansäure mit 1 bis 5 C-Atomen, Aralkansäure mit 7 bis 12 C-Atomen, SuIfonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen); und intramolekulares Anhydrid, z.B. Keten, Isocyanat, ein. Vorzugsweise wird das Amin II, oder sein reaktives Derivat mit 1 bis 2 Moläquivalenten des- Säureanhydrids in Gegenwart von 1 bis 10 Moläquivalenten eines Säureabfängers (z.B. einer anorganischen Base, z.B. Oxid, Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetalls; einer organischen Base, z.B. tertiäres Amin mit 3 bis 12 C-Atomen, einer aromatischen Base mit 4 bis 12 C-Atomen; eines Oxirans mit 2 bis 12 C-Atomen, z.B. Alkylenoxid, Aralkylenoxid; oder dergleichen) , vorzugsweise in einem nichtprotischen Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther, Amid,- oder dergleichen Lösungsmittel, oder eine Mischung daraus, acyliert.

(c) Säurehalogenid - Dieses ist eiri Säurechlorid, -bromid oder -jodid. 1 bis 2 Moläquivalente dieses Säurehalogenids werden vorzugsweise mit dem Amin II, oder dessen reaktivem Derivat, in Gegenwart von 1 bis 10 Moläquivalenten des Säureabfängers des vorstehenden Abschnitts (b) in einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther, Keton, Wasser, Dialkylamid, oder dergleichen Lösungsmittel oder deren Mischung, umgesetzt.

(d) Reaktive Ester - Diese umfassen Enolester mit 2 bis 6 C-Atomen, z.B. Vinylester, Isopropenylester, Arylester mit 6 bis 12 C-Atomen, z.B. Chlorphenylester, Nitrophenylester, heterocyclische Ester, z.B. Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol;

oder Ester mit Hydroxylamin oder Diacylhydroxylamin, und dergleichen. -

(e) Reaktives Amid - Dieses ist ein aromatisches Amid, z.B. Amid mit Imidazol, Triazol, 2-Äthoxy-1,2-dihydro-chinolin, Diacylanilid; oder dergleichen* ·

(f) Formimino-Verbindung - z.B. Ν,Ν-Dimethylformiminoester; und

(g) andere reaktive Derivate.

Die Reaktionen von (d) bis (g) werden durch Behandeln von 1 Moläquivalent des Amins II oder dessen reaktivem Derivat mit 1 oder mehreren Äquivalenten des reaktiven Derivats von fluorierter Methylthioessigsäure III in einem nichtprotischen Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Äther", Keton, Amid, Ester, Oder dergleichen Lösungsmittel, oder eine Mischung daraus, durchgeführt.

2) Einführung des substituierten Tetrazolylthio-Reats Die angestrebte Verbindung I oder ihr Derivat kann durch Behandeln einer 1-Dethia-1-oxacephem-Verbindung, deren 3-Methylgruppe durch eine austretende Gruppe IV substituiert ist, mit dem Thiol V oder dessen reaktiven Derivates

(IV) oJ N_<J—CH-, YRj

oder dessen reaktiven ^C00R Derivats

hergestellt werden, wobei in den Formeln der Rest Y eine austretende Gruppe bedeutet, die durch die Thio-Verbindüng V ersetzt werden kan
wie oben besitzen.

1 2

ersetzt werden kann und R, R und R die gleiche Bedeutung

- y- AS.

Repräsentative Reste Y sind Halogen, Phosphoryloxy, Alkansulf onyloxy, Dichloracetoxy, Trichloracetoxy oder ähnliche Acyloxyreste.

Salze der Verbindung V mit Alkalimetall, z.B. mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium; oder einer organischen Base, z.B. Triäthylamin, sind die repräsentativen reaktiven Derivate.

Bei dieser Reaktion wird das Ausgangsmaterial IV in Kontakt mit der Thiol-Verbindung V, falls erforderlich zusammen mit einer Base, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Keton, Amid, oder dergleichen Lösungsmittel, gebracht.

3) Methoxylierung

Eine typische Einführung der 7a-Methoxy-Gruppe in'die 7ξ-Hydrogen-7ξ-(fluoriertes methylthioacetamido)-3-substituiertes-tetrazolyl-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem-^-carbonsäure oder in deren Derivat ist folgende:

(a) Die 7-Hydrogen-Verbindung wird mit einem N-halogenierenden Reagens, z.B. tert.-Butylhypochlorit, Alkalimetallmethoxid, z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat, und einem Reduktionsmittel in Methanol umgesetzt.

(b) Die 7ξ-Hydrogen-Verbindung wird mit tert.-Butylhypochlorit und Methanol-Base in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahy- <■ drofuran, das Phenyllithium enthält, umgesetzt.

5) Entfernen der Schutzgruppe

(i) Typische Demaskierungen von geschütztem Carboxy unter Bildung der entsprechenden freien Carboxygruppe sind folgende:

(a) Hochreaktive Ester, Amide und Anhydride werden mit Wasser, das eine Säure, Base oder Pufferlösung enthält, hydrolysiert.

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(b) Halogenäthyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- und dergleichen Ester liefern durch Hydrieren über ζ-.Β. Platin, Palladium oder Nickel als Katalysator die freie Säure; oder durch mildes Reduzieren mit einer Säure und einem niederwertigen Metall, z.B. Zinn, Zink, zweiwertiges Chromylsalz; oder Natriumdithionit.

(c) Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethöxybenzyl-, tert.-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl-, Cyclopropylmethyl-, SuI-fonyläthyl-, Cyclopropyläthyl- und dergleichen Ester liefert die freie Säure durch Solvolyse mit einer Säure, z.B. Mineralsäure, Lewis-Säure, Sulfonsäure, starke Carbonsäure; falls erforderlich in Gegenwart eines Kationenabfängers, z.B. Anisol.

(d) Phenacyl-, Äthinyl-, p-Hydroxy-3,5-di~tert.-butylbenzyl- und dergleichen Ester liefern die freie Säure mit einer Base.

(ii) Typische Demaskierungen einer Hydroxy-Schutzgruppe unter Bildung der entsprechenden freien Hydroxygruppe sind folgende:

(a) Hochreaktive schützende Gruppen vom Ester-Typ, z.B. HaIogenalkanoyl, werden mit einer wässerigen Base entfernt.

(b) Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, tert.-Butyl, tert.-Alkylsilyl, und dergleichen Schutzgruppen vom Carbonat- oder Äther-Typ, können mit einer Säure, z.B. Mineralsäure, Lewis-Säure, starke Carbonsäure, bei -5O⁰C bis 50⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenabfängers, entfernt werden.

(c) Acetal, Enoläther, Trialkylsilyl, und dergleichen schützende Gruppen vom Äther-Typ werden mit einer Säure entfernt.

6) Veresterung

Die Carboxygruppe in der Verbindung I, oder deren reaktives Derivat liefert den entsprechenden Ester mit einem Alkohol oder seinem reaktiven Derivat. Wenn man mit Alkohol verestert, wird ein Kondensationsmittel benötigt, wie oben für 1)(b) angegeben. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird vorzugsweise

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- yr-

ein mildes und starkes Reagens eingesetzt.

Ein reaktives Derivat des Alkohols kann eine Diazo-Verbindung oder -chlorid, -bromid, -jodid, -sulfonat oder dergleichen, sein, die zusammen mit einem Säureabfänger, wie oben unter 1)(b) angegeben, zu verwenden sind. Reaktive Carboxy-Derivate schließen Salze und gemischte Anhydride mit einer Kohlensäure, Carbonsäure, Sulfonsäure oder Mineralsäure, einschließend Halogenwasserstoffe, ein.

Die Veresterungen können eine von denjenigen sein, die z.B. von J.F.W. McOmie Ed., "Protective Groups in Organic Chemistry", Seiten 183 (1973), Plenum Press, N.Y.; S. Patai Ed., "The Chemistry of Carboxylic acids and Esters" in "The Chemis'try of Functional Groups", Seiten 505 (1969), Interscience Publ., John Wiley & Sons, Ltd., London; und in verschiedenen Patentschriften, beschrieben wurden.

7) Salzbildung

Die Verbindung I mit einer freien Carboxylgruppe kann durch Behandeln mit einer organischen oder anorganischen Base ein Salz bilden. Die Base kann ein Hydroxid oder ein Salz einer schwachen Säure, z.B. einer schwachen Carbonsäure, Kohlensäure, oder dergleichen, sein. Die Abtrennung des Salzes aus einem organischen Lösungsmittel wird bevorzugt, da dies gleichzeitig eine Reinigung ist. Zur Isolierung kann die Gefriertrocknung oder das Einengen einer neutralen wässerigen Lösung angewandt werden.

Diese Reaktionen laufen innerhalb eines Temperaturbereichs zwischen -50⁰C und 100⁰C über einen Zeitraum von 0,1 bis 20 Stunden, gegebenenfalls in trockenem oder gerührtem Medium, ab. ...

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Das Reaktionslösungsmittel ist ein Kohlenwasserstoff, z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol, Xylol; ein Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichloräthan, Trichloräthan, Chlorbenzol; ein Äther, z.B. Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran; ein Keton, z.B. Aceton, Methylethylketon, Cyclohexanon; ein Ester, z.B. Äthylacetat, Isobutylacetat, Methylbenzoat; ein Nitrokohlenwasserstoff, z.B. Nitromethan, Nitrobenzol; ein Nitril, z.B. Acetonitril, Benzonitril; ein Amid, z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid; ein SuIfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid; eine Carbonsäure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure; eine organische Base, z.B. Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin; ein Alkohol,, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol, Benzylalkohol; Wasser; Ammoniak; oder ein anderes industrielles Lösungsmittel, oder eine Mischung derselben.

Man erhält das Produkt durch Entfernen von Verunreinigungen, z.B. von nichtumgesetzten Ausgangsmaterialien, Nebenprodukten, Lösungsmitteln; durch z.B. Einengen, Trocknen, Eindampfen, Extrahieren, Filtrieren, Fällen, Waschen; und Reinigen durch übliches Aufarbeiten, z.B. Adsorbieren, Chromatogräphieren, Destillieren, Eluieren, Gefriertrocknen, Fällen, Kristallisieren.

Die Verbindungen I sind sicherere antibakterielle Mittel als die strukturell nahestehenden Verbindungen. Beispielsweise haben sie weniger Nebenwirkungen, z.B. Disulfiram-ähnliche Aktivität.

Untersuchungsverfahren: Die zu untersuchende Verbindung (jeweils 1 g/kg) wurde einer Gruppe von 4 Ratten verabreicht.

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Nach 18 Stunden wurde Äthanol (jeweils 2 g/kg) gegeben. Nach einer weiteren Stunde .wurde bei den Ratten eine Autopsie vorgenommen und die Leber-Acetaldehyddehydrogenase-Aktivität (ALDH-Aktivität) und der Blutspiegel von Acetaldehyd (AC) bestimmt.

Disulfiram-ähnliche Aktivität / R=

-, R¹=CH₂CH₂OH, R²=H

Untersuchte Verb.

Leber-ALDH-Aktivität

Blut-AC-Spiegel

Vergleich
Verbindung I
Disulfiram

16,16 + 0,88 Einheiten 5,4 + 0,6 g/ml

13,81 + 1,20 3,53 + 0,22

3,5 + 0,9 213,4 + 25,6

Die nachstehenden Beispiele erläutern diese Erfindung.

In den Beispielen bedeutet "Volumen" Milliliter für 1 Gramm von und "Äquivalent" für 1 Moläquivalent des Ausgangs-ß-Lactams. Das Produkt wird gewöhnlich isoliert, falls erforderlich nach Verdünnen mit einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Einstellen des ρ -Wertes, Waschen mit Wasser, Trocknen und Einengen. Die physikochemischen Konstanten sind identisch mit denen von auf anderem Wege hergestellten Proben. In den Beispielen stehen die Abkürzungen AOM für Acetoxymethyl, Cbz für Carbobenzoxy, ECE für Äthoxycarbonyloxyäthyl, Ph für Phenyl, POM für Pivaloyloxymethyl, Tbz für p-Methylcarbobenzoxy und THP für Tetrahydropyran-2-yl.

Physikalische Konstanten sind in den Tabellen 1-1 bis 2 angegeben .

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Beispie 1 1 (Amidierung)

OCH₃ F₂ CHSCH₂CONH^

CH₂ F₉CHSCHoCOOH

CH (3)

(1) R³ = PhCH₂OCO-, R² = CHPh₂

Zu einer Lösung von 7ß-Amino-7a-methoxy-3-[1-(2-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-IH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-i-dethia-i-oxa^- cephem-4-carb'onsäurediphenylmethylester (2 mMol; IR (Nujol) : 334O₇ 1785, 1758, 1720, 1632 cm"¹) in Dichlormethan (1 bis 3 Volumina) werden Pyridin oder Collidin (1 bis 2 Äquivalente) und Difluormethylthioacetylchlorid (1,0 bis 1,5 Äquivalente) bei einer Temperatur im Bereich zwischen -20⁰C und O⁰C zugegeben und die Mischung während eines Zeitraums von 0,2 bis 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat oder Dichlormethan verdünnt, mit Kochsalzlösung oder Wasser und wässerigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält den 73-Difluormethyithioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(2-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester. Ausbeute: 75 %.

(2) In einer ähnlichen Weise wie oben werden die nachfolgenden Verbindungen aus dem entsprechenden 7ß-Amino-7a-methoxy-3-[1-(2-geschütztes hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-

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(d)	R² =	-CHPh₂,
(e)	R² =	-CHPh₂,
(f)	R² =	-CHPh₂,
(g)	R² =	-CHPh₂,
(h)	R² =	-CHPh₂,
(j)	R² =	-CHPh_,

1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester hergestellt:

(a) R² = tert.-C₄H_g/ R³"= tert.-C₄H_g/

(b) R² = POM, R³ = H,

(C) R² = -CH₂CgH₄OCH₃-P, R³ = PhCH₂OCO-,

R³ = H, Fp.: 170° bis 172⁰C, R³ = Cl₂CHCO-,
R³ = PhCH₂QCO-,

R³ = P-CH₃C₆H₄CH₂OCO-,-

R = Tetrahydropyran-2-yl ,

R³ = Si(CH₃)₂tert.-C₄H₉.

(3) Die gleichen Produkte können durch Acylieren unter den nachstehenden Bedingungen erhalten werden:

1) Wenn COOR des Amins (2) Carboxy ist, wird dieses in

wässerigem (10 Volumina) Natriumhydrogencarbonat (2,5 Äquivalente) gelöst und das Carbonsäure(3)chlorid (1,1 Äquivalente) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen -5⁰C und 40°C gehalten.

2) Wenn COOR Carboxy ist, wird das entsprechende Amin (2)

mit Trimethylsilylchlorid und Triäthylamin (je 1,2 Äquivalente) in das O-Silylat überführt, anschließend mit Pyridin (4 Äquivalente) und dem Carbonsäure(3)chlorid (1,1· Äquivalente) während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 2 Stunden bei -30⁹C behandelt und der erhaltene Silylester mit Säure hydrolysiert.

3) Eine Mischung von Amin (2), Picolin (4 Äquivalente), Trichloräthan und dem Carbonsäure(3)chlorid (1,1 Äquivalente) wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und -30°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt.

4) Eine Mischung von Amin (2), Dimethylformamid (2 Volumina) , Äthylacetat (10 Volumina), Triäthylamin (1,1 Äquivalen-

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- >β - ZZ

te), dem Carbonsäure(3)chlorid (1,2 Äquivalente) und Dichlormethan (20 Volumina) wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und -30⁰C über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 2 Stunden gerührt.

5) Eine Mischung von Amin (2), Chloroform (10 Volumina), Dimethoxyäthan (10 Volumina), Pyridin- (1,5 Mol), und ein gemischtes Anhydrid der Carbonsäure (3) und Isobutoxyameisensäure (1 bis 2 Äquivalente) wird bei einer Temperatur zwischen -5° und 10⁰C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 6 Stunden gerührt.

6) Eine Mischung von Amin (2), Äthylacetat (10 Volumina), 1,2-Dichloräthan (10 Volumina), 4-Methylmorpholin (1,5 Äquivalente) und dem symmetrischen Carbonsäure(3)anhydrid (1,1 Äquivalente) wird über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.

7) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (10 Volumina) , Pyridin (1,5 Äquivalente), das gemischte Anhydrid der Carbonsäure (3) und Methansulfonsäure (1,1 Äquivalente) wird bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 35°C während eines Zeitraums von 1 bis 3 Stunden gerührt.

8) Eine Mischung von Amin (2), Dimethylformamid (5 Volumina) , Dimethylanilin (1,3 Äquivalente) und dem Vilsmeier-Reagens, bestehend aus der Carbonsäure (3) und Dimethylformamid (1,1 Äquivalente),-wird bei etwa 25°C während eines Zeit- raums von 1 bis 5 Stunden gerührt.

9) Eine Mischung von Amin (2), Äthylacetat (10 Volumina), Pyridin (1,5 Äquivalente) und das gemischte Anhydrid von Diäthylhydrogenphosphat und die Carbonsäure (3) werden bei Temperaturen zwischen O⁰C und 10⁰C während-eines Zeitraums von 1 bis 5 Stunden gerührt.

10) Eine Mischung von Amin (2), Äthylacetat (7 Volumina), Dichlormethan (10 Volumina), Pyridin (2 Äquivalente) und das gemischte Anhydrid der Carbonsäure (3) und Dichlorphosphor-

- 17 -

säure (1,1 Äquivalente) wird über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 30°C gerührt.

11) Eine Mischung von Amin (2), Lutidin (1,5 Äquivalente) , Dichlormethan (10 Volumina) und das gemischte Anhydrid der Carbonsäure (3) und Monochlorphosphorsäuredimethylamid werden während eines Zeitraums von 1 bis 4 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 C und 30 C gerührt.

12) Eine Mischung von Amin (2), Carbonyldiimidazol (1,1 Äquivalente), Tetrahydrofuran (10 Volumina), Dimethylacetamid (5 Volumina) und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 C und 35 C gerührt.

13) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (10 Volumina) , Dimethylformamid (5 Volumina), Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äquivalente), Picolin (1,2 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 5 Stunden am Rückfluß erhitzt.

14) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (10 Volumina), 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (1,1 Äquivalente), NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äquivalente), Pyridin (1,5 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 1 bis 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und 35°C gerührt.

15) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (30 Volumina), Cyanurchlorid (1,1 Äquivalente), Pyridin (4·Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -30°C bis 20°C gerührt.

16) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (3 Volumina) , Phosphoroxychlorid (1,1 Äquivalente), Pyridin (1,5 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 20 Minuten bis 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -10 C bis 0 C gerührt.

- 18 -

17) Das Amin (2) wird mit Trimethylsilylchlorid behandelt, um die entsprechende N-Trimethylsilylverbindung zu erhalten und diese wird mit Phosphoroxychlorid (1,5 Äquivalente) , der Carbonsäure (3) (1,2 Äquivalente) und Pyridin (4 Äquivalente) in Dichlormethan (5 Gewichtseinheiten) während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 2 Stunden bei Tem- . peraturen zwischen O⁰C und Raumtemperatur behandelt.

18) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (8 Volumina) , Thionylchlorid (1,5 Äquivalente), Pyridin (2,5 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur zwischen -30° und 0⁰C gerührt.

19) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (20 Volumina), 1-Hydroxybenzotriazol (2,1 Äquivalente), Ν,Ν¹-Dicyc.lohexylcarbodiimid (2,5 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (2 Äquivalente) werden bei 0⁰C bis 20⁰C während eines Zeitraums von 1 bis 15 Stunden gerührt.

20) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (5 Volumina) , Trifluoressigsäureanhydrid (1,5 Äquivalente), Pyridin (3 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,5 Äquivalente) werden während eines Zeitraums ven 3 Stunden bei Temperaturen zwischen O⁰C und 50⁰C gerührt.

21) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (10.VoIu- · ^p mina), Bromid von Diäthylhydrogenphosphat (1,2 Äquivalente), 4-Methylmorpholin (2,5 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,2 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 1 bis .3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 3O⁰C gerührt.

22) Eine Mischung von Amin (2), Äthylacetat (10 Volumina), Di-2-pyridyldisulfid (1,1 Äquivalente), Tripheny!phosphin (1,1 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 10° und 50⁰C gerührt.

23) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (3^Volumina) 1,3,5-Tripyridiniumtriazintrichlorid (4 Äquivalente)

- 19 ~

und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur zwischen -10° und 10⁰C gerührt.

24) Eine Mischung von Amin (2), Tetrachlorid (30 Volumina) , 4-Methylmorpholin (1,5 Äquivalente), Trisdiäthylaminophosphin (1,1 Äquivalente) und die Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden bei Temperaturen zwischen -20° und 10⁰C über einen Zeitraum von 2 Stunden gehalten.

25) Eine Mischung von Amin (2), Dioxan (10 Volumina), N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid (2 Äquivalente) und Phthalimid der Carbonsäure (3) (2 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 2 bis 8 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10° und 5O⁰C gerührt.

26) Eine Mischung von Amin (2), Methylisobutylketon (10 Volumina), N₇N¹-Dicyclohexylcarbodiimid (1,5 Äquivalente) und Succinimid der Carb.onsäure (3) (1,5 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 2 bis 9 Stunden bei Temperaturen zwischen 0° und 40⁰C gerührt.

27) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (20 Volumina) , Pyridin (3 Äquivalente), N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid (3 Äquivalente) und 1-Oxybenzotriazolylester der Carbonsäure (3) (3 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 5 bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10° und 50⁰C gerührt.

28) Eine Mischung von Amin (2), Chloroform (3 Volumina), Toluol (1 Volumen), Picolin (2 Äquivalente), Oxalylchlorid (1 Äquivalent) und die Carbonsäure (3) (.1,1 Äquivalente) werden während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen ^50⁰C und 1O⁰C gerührt.

- 20 -

Beispiel 2 (Einführung des Thioheterocyclus)

9CH₃ JDCH₃

F₂CHSCh₂CONH-. , r-O-f F₂CHSCH₂CONH-

CH₂Cl
COOR²

(1) (R³ = H, R² = -CHPh₂)

Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetamido-Ta-methoxy-S-chlormethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem-'-l-carbonsäurediphenylmethylester (2 mMol) in Ν,Ν-Diinethylforniainid (1 bis 2 Volumina) wird eine Lösung von Natrium-1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiolat (1 bis 2 Äquivalente) in N,N-Dimethylformamid oder Methanol (1 bis 2 Volumina) zugegeben und die Mischung bei einer Temperatur zwischen -1O⁰C und 50⁰C während eines Zeitraums von 20 Minuten bis 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 7ß-Difluormethylthioacetamido-Va-methoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-IH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
Ausbeute: 80 bis 95 %.

(2) Ähnlicherweise wie oben gibt die Reaktion von Tetrabutylammoniumbromid (0,1 Äquivalente), 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-tetrazol-5-ylthiol (1,1 Äquivalente), Natriumhydroxid (1,1 Äquivalente) und 7ß-Difluormethylthioacetamido-Ta-methoxy-S-

- 21 -

chlormethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem^-carhonsäurediphenylmethylester in Dichlormethan das gleiche Produkt. Ausbeute: 70 bis 84 %.

In einer ähnlichen Weise wie oben wurden aus dem entsprechenden 7 3-Difluormethylthioacetamido^a-methoxy-S-chlormethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylatester und dem entsprechenden Natriumsalz von 1-(2-R -Geschütztes Hydroxyäthyl) iH-tetrazol-5-ylthiol die folgenden Verbindungen hergestellt:

(a) R² = tert.-C₄H₉, R³ = tert.-C^Hg,

(b) R = -CHPh , R = Tetrahydropyran-2-yl, (c)' R² = -CHPh₂, R³ = Cl₂CHCO-,

(d) R² = -CHPh₂, R³ = PhCH₂OCO-,

(e) R² =-CH₂C₆H₄OCH₃-P, R³ = P-CH₃C₆H₄CH₂OCO-,

(f) R² = -CH₂CCl₃, R³ = H.

Die hier verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die 7ß-Difluormethylthioacetamido^a-methoxy-S-chlormethyl-l-dethia-ioxa-3-cephem-4-carbonsäureester können wie folgt hergestellt werden:

COOR =

Zu einer Lösung von 7ß-Amino-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester in Dichlormethan (5 bis 10 Volumina) wird Pyridin oder Picolin (2 bis 10 Äquivalente) und Difluormethylthioacetylchlorid (1 bis 1,5 Äquivalente) zugege-

- 22 -

ZS*

ben und die Mischung unter Stickstoff während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen -30°C und 10°C gerührt. Die Mischung wird mit wässerigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand ist der entsprechende Ester der Tß-Difluormethylthioacetamido-Ta-methoxy-S-chlormethyl-idethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.
Ausbeute: 50 bis 93 %.

Beispiel 3 (Beseitigung der Schutzgruppe)

OCH,

P₂CHSCH₂CONH-^

m-j—f°~^ Η—^N

O=I U^<P—CE_O S—^- N-^

COOPJ

CH₂CH₂OR³

OCH.

F₂CHSCH₂COHH 0

N N

COOH

H₂CH₂OH

(1) Beseitigung der Schutzgruppen an der Carboxy- und an der

Hy dr oxy gr upp e
(a) (R² = -CHPh₂, R³ = H):

Zu einer Lösung von TB-Difluormethylthioacetamido-Ta-methoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-iH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-T-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (1 Äquivalent) in Di chlorine than (5 Volumina) werden Anisol (0 bis 10 Äquivalente) und Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid (1 bis 5 Äquivalente) zugegeben und die Mischung während eines Zeit-

- 23 -

raums von 30 Minuten bis 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen -45⁰C und 10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der saure Teil wird gesammelt und aus Äthylacetat, Aceton-Dichlormethan oder Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhält Tß-Difluormethylthioacetamido-Vamethoxy-3-[1-(2-hydroxyäthy1)-1H-tetrazol-5-y1]-thiomethy1-1-dethia-i-oxa-S-cephem^-carbonsäure.
Ausbeute: 95 %.

(b) (R² = -CHPh₂, R³ = H)

Anstelle von Aluminiumchlorid wie im vorhergehenden Abschnitt (a) wird Trifluoressigsäure (0,3 bis 3 Gewichtsteile) verwendet, wobei die gleiche Verbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird.

(c) Unter Ersatz von Dichlormethan (2 bis 5 Gewichtsteile) und Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid durch Dichlormethan-Nitromethan-Mischung (5 bis 1:1) (12 Gewichtsteile) beziehungsweise Zinnchlorid, wird die Reaktion der vorstehenden Abschnitte (a) oder (b) wiederholt, um das gleiche Produkt in einer Ausbeute von 85 bis 98 % zu erhalten.

(d) unter der gleichen Bedingung wie in den vorstehenden Abschnitten (a) bis (c) werden dieselben Verbindungen aus den Verbindungen der nachfolgenden Teilstruktur hergestellt:

(i) R² = -CHPh₂, R³ = PhCH₂OCO-,

(ii) R² = -CH₂CgH₄OCH₃-P, R³ = P-CH₃C₆H₄CH₂OCO-,

(iii) R² = tert.-C₄H₉-, R³ = tert.-C₄H₉-,

(iv) R² = -CHPh₂, R³ = Tetrahydropyran-2-yl,

(v) R² = -CHPh₂, R³ = -Si (CH₃)₂tert.-C₄H₉.

(4) Entfernung von Tetrahydropyranyl

- 24 -

OCH

P₂CHSCH₂CONH-.

HCl

CH OE 3

, COOCHPh₂ CH₂CH₂Otetrahydropyran-2-yl

OC

OCH₃

P₂CHSCH₂COMH-,

COCCMPh₂ CH CH OH

2 2

Zu einer Lösung von Tß-Difluormethylthioacetamido-Va-methoxy-3-[1-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-äthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-S-cephem-^carbonsäurediphenylmethylester (2 mMol) in Methanol (2 ml) wird In-Chlorwasserstoffsäure (0,1 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit wässerigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Benzol umkristallisiert. Man erhält einen Diphenylmethylester, der mit dem Produkt von Beispiel 2(1) identisch ist.

(5) Entfernung von Dichloracetyl

- 25 -

9CH3 Acetone P₂CHSCH₂COKH^ r-O^ N N

I i NaHCO ₃ ag. COOCHPh₂ CH₂CH₂OH

Zu einer Lösung von 7$-Difluormethylthioacetamido~7a-methoxy-3-[1-(2-dichloracetoxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (4 mMol) in Aceton (10 ml) wird wässeriges 1n-Natriumhydrogencarbonat (1 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert und zur Entfernung des Acetons eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält einen Diphenylmethy!ester, der mit dem Produkt von Beispiel 2(1) identisch ist.
Ausbeute: 76 %.

Beispiel 4

OCH
F₂ CHSCH₂ CONH-* <-C~^ N-

(Salzbildung)

Q-^-i—μ *i ruc^vM^" ■ —·■·» Na-SaIz

COOH CH.

H CH OH

- 26 -

(1) Zu einer Lösung von Tß-Difluormethylthioacetamido-yamethoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl- 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure (2mMol) in Äthylacetat wird eine 3molare Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat (1 bis 1,5 Äquivalente) in Methanol zugegeben und die Mischung 0,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gerührt und liefert das entsprechende Kaliumsalz.

Ausbeute: 81 %.

(2) Die Ausgangscarbonsäure vom vorstehenden Abschnitt (1)

(1 Äquivalent) wird in wässerigem, Imolaren Natriumhydrogencarbonat (1 Äquivalent) gelöst und in herkömmlicher Weise gefriergetrocknet. Dieses Salz wird intravenös als Injektion in Wasser oder oral als Suspension in Glycerinmonooctanoat in einer täglichen Dosis von 2 g zur Behandlung einer Infektion verabreicht, die durch sensitiven Staphylococcus aureus hervorgerufen wurde.

MIC: Escherichia coli = <0,1 yg/ml

Beispiel 5 (Pharmazeutisch verträgliche Ester)

OCH

F ₂CHSCH 2C0NH—

OCH₃

N-^i-CH ^^N

COOPOM CH₂CH₂OH

- 27 -

Zu einer Lösung des Kaliumsalzes von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[ 1- (2-hydroxyäthyl) -1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure (ImMoI) in Ν,Ν-Dimethylformamid (2 bis 5 Gewichtsteile) wird Jodmethylpivalat (1 bis 2 Äquivalente) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung 1/4 bis 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat verdünnt, mit eisgekühltem wässerigen Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 73~Difluormethylthioacetamido-7a-:methoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cepheirv-^-carbonsäurepivaloyloxymethylester. Ausbeute: 67 %.

(2) Wenn man anstelle des Kaliumsalzes das entsprechende Natriumsalz einsetzt und die Reaktion des vorstehenden Abschnitts (1) wiederholt, erhält man das gleiche Produkt.

Ausbeute: 72 %.

(3) Wenn man die Reaktion von Abschnitt (1) wiederholt, wobei, man jedoch das Jodmethylpivalat durch Jodmethylacetat oder Jodäthyläthoxyformiat ersetzt, erhält man den entsprechenden Acetoxymethylester oder Äthoxycarbonyloxyäthylester (polare und nichtpolare Isomere).

(4) In einer ähnlichen Weise wie oben im Abschnitt (1) wird Phthalidylbromid mit dem Kaliumsalz der Carbonsäure umgesetzt, wobei zwei Stereoisomere an der Estergruppe des entsprechenden Phthalidylesters erhalten werden (polare und nichtpolare Isomere).

(5) 5-Indanol und Methansulfonylchlorid werden mit der Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin bei -10°C 90 Minuten lang in Dichlormethan umgesetzt, wobei man den entsprechenden Indanylester erhält.

(6) Pivaloyloxymethylester von (1) (250 mg), Maisstärke (150 mg) und Magnesiumstearat (5 mg) werden gemischt, granu-

- 28 -

liert und in eine Gelatinekapsel gefüllt. Eine bis drei dieser Kapseln werden dreimal am Tag oral an einen Patienten, der an einer Infektion durch sensitiven Staphylococcus aureus litt, zur Behandlung verabreicht.

(7) In ähnlicher Weise wurde der Acetoxymethylester oder der Äthoxycarbonyloxyäthylester von (3) in Kapseln eingefüllt und oral zur Behandlung der gleichen Infektion verabreicht.

Beispiel 6

(Methoxylierung)

F CHSCK

CCOCHPh CH₂CK 2OCCCCH₂ Ph

9CH₃

F₂CHSCh₂COIIH^ 0=

II IT

COOCHPh₂ CH₂CH₂ OCCOCH₂ Ph

Zu einer Lösung von 7a-Difluormethylthioacetamido-3-[1-(2-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (5g) in Dichlormethan (10 ml) wurde Pyridin (1,1 Äquivalente) und Chlor (2 Äquivalente) unter Eiskühlung zugegeben. Eine Lösung von Lithiummethoxid (3 Äquivalente) in Methanol wird zu der auf -50 C gekühlten Mischung zugesetzt und die gemischte Lösung 2 Stunden lang stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und

- 29 -

im Vakuum eingeengt. Man erhält 7ß-Difluormethylthioacetami do-7a-methoxy-3-[1-(2-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (3,5 g) .

Beispiel 7

(Schutz)

CHS CH

COOCHPh₂ CH₂CH₂OH

OCH

1 -^

F₂CHSCH₂CONH^

COOCHPh₂

1) (R = Benzyloxycarbonyl)

Zu einer Suspension von Tß-Difluormethylthioacetamido-Vamethoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in " Dichlormethan (40 Volumina), die auf 0°C abgekühlt war, wird Pyridin (5,6 Äquivalente) und Benzylchlorformiat (1,5 Äquivalente) zugegeben. Die Mischung wird bei 0°C 6 Stunden und bei 25°C 3 Stunden gerührt. Die übliche Aufarbeitung der Reak tionsmischung lieferte Vß-Difluormethylthioacetamido-Ta-methoxy-3-[1-(2-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thio methyl- 1~dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
Ausbeute: 95 %

- 30 -

Dieses Produkt ist das gleiche wie das von Beispiel 1, Abschnitt 2) , (f) . ■ ·
2) (R³ = tert.-Butyldimethylsilyl)

Zu einer auf O⁰C abgekühlten Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-yl ]-thiomethyl-1-dethia-1~oxa-3-cephem~4-carbonsäurediphenylmethylester in N,N-Dimethy!formamid (3 Volumina) wird 4-Methylmorpholin (1,4 Äquivalente) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,4 Äquivalente) zugegeben. Die Mischung wird bei 0°C 1,5 Stunden lang gerührt, mit Kochsalzlösung verdünnt- und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und lieferte nach Einengen ein öliges Material. Dieses wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und man erhielt 73-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(2-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester. Ausbeute: 95 %.

Dieses Produkt ist identisch mit demjenigen von Beispiel 1, Abschnitt (2), (j).

Ähnlich können die Produkte (a) bis (j) von Beispiel 1 (2) in herkömmlicher Weise hergestellt werden. .' " "

Beispiel

(R¹ = 2-Hydroxypropyl)

O=!

COOCHPh CH

OCH

(3)

HOCHCH₃ F₂CHSCH₂COOH

- 31 -

(1) Amidierung

Beispiel 1 (2) wird wiederholt, wobei anstelle von 7ß-Amino-7a-methoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester 7 ß-Amino-7a-methoxy-3-[1-(2-hydroxypropyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem-'l-carbonsäurediphenylmethylester eingesetzt wird. Man erhält 7ß-Difluormethylthioacetamido-7ct-methoxy-3-[ 1- (2-hydroxypropyl) -1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.

Das Amin (2) wird mit der Seitenketten-Carbonsäure (3) oder deren reaktivem Derivat unter einer Bedingung von Beispiel 1, (3), 1) bis 28) behandelt und liefert ein Produkt des Beispiels 8(1). '

(2) Einführung des Thioheterocyclus

OCH

F ₂CHSCK

N N

Wenn man Beispiel 2, (1) mit der Änderung wiederholt, daß das Natriumsalz von 1-(2-Hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiol durch das Natriumsalz von 1-(2-Hydroxypropyl)-IH-tetrazol-5-ylthiol ersetzt wird, erhält man das mit demjenigen von Beispiel 8(1) identische Produkt.
(3) Entesterung

- 32 -

9CH

F₂CHSCH₂COiIH-S

COOCHPh₂ CH₂CH(OH)CH₃

9CH₃

F₂CHSCH ₂C01IH-^ p-0

COOH

Μ—Ν

CiI₂CH(OH)CH₃

Wenn man Beispiel 3, (1)(a) mit der Ausnahme wiederholt, daß man 73~Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(hydroxyäthyD-IH-tetrazol-S-yll-thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester durch 7ß-Difluormethylthioacetamido-Ta-methoxy-S-[1-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester ersetzt, erhält man 7ß~E>ifluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(2-hydroxypropyl)-iH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.
(4) (Salzbildung und Pivaloyloxymethylester)
9CH₃

F gCHSCH, COiJH-η

COOH

CH₂CH(OH)CH₃

OCH.

F₂CHSCH₂CONH

O=!

ίί

CK, S^\tl"

COOPOH

CH₂CH(OH)CH - 33 -

Wenn man Beispiel 4 wiederholt, mit der Ausnahme, daß 7ß~ Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(2-hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethy1-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure durch 7ß-Difluormethylthioacetainido-7a-methoxy-3--[1-2-hydroxypropyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure ersetzt, erhält man das Kaliumsalz von 73-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(2-hydroxypropyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethy1-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, und dieses Produkt wird nach dem Verfahren von Beispiel 5 verestert und liefert den entsprechenden Pivaloyloxymethylester.

- 34 -

CGI₃
Tabelle 1-1 F₂CESCH₂CONH-L-

CCCR² CH CK OR³

2 2

No. R² · R³ IR(CHCl₃) cm KS(CDCl₃) ppm.

IH H 3440, 1780, (CE₃SCCD₃): 3.42(s, 3E), 3.S3(s, 2E), 3.75

1790, 1710, (t, J=6Ez, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.33(t, J=6 1680(KBr). Hz, 2E), 4.53(s, 2E), 5.07(s, IH), 7.03(t,

J=56Hz, IH), 9.22(s, IE).

2 Na H 3400, 1766, (D₉O): 4.00(s, 3H), 4-.18(s, 2H), 4.47(t,

1687, 1610 J=6Hz, 2H), 4.57, 4.74(AGq, j=7.5Hz, 2H),

(KBr). 5.0Kt, J=OHz, 2H), 5.0Ks, 2E), 5.13(s,

IH) , 7.58(t, J=SoHz, IH) .

3 CH₂CCl₃ H 3390, 1792, (CCCl₃+CD₃SOCD₃(I:I)) 1 3.46(s, 3H), 3.59

1738, 1696. (s, 2H), 3.83 (t, J=5.8Kz, 2E) , 4.2 - 4.3 (m, SE), 5.0Ks, IE), 7.15(t, J=SoHz, IH), 9.13(s, IE).

4 t-C E KH 1775, 1700.

5 Η-B Tbz 3300, 1792,

1716.

6 H-IB Cbz 1790, 1755,

1709.

Tbz = p-nethylbenzyloxycarbonyl·.

- 35 -BAD OFHQfrML

Tabelle 1-2

CHSOi, COiSH->|

o-

CH S
2

K N

Ij

CCCR

GI CH CR³
2 2

Ho- R²

R³

R(CHCl₃

) cm

-1 I]T-IR(CDCl₃) ppm.

7	CHBh₂	H	1780, 1721.
δ	CHPh₂	CLGICO-	3375, 1785,
9	CHPh₂	PhCH₂OCO-	1746, 1703,
			1624, 1391.
			3375, 1787,
10.	GiPh₂	KePhCH₂CCC- .	1746, 1708,
			1630, 1398,
			1262, 1078.
			3400, 1735,
11	CHPh₂	TE?	1705.
			₉3365, 1734,
12	CHPh₂	Si(CBj)₂Is-C^H	1720, 1700,
			1624, 1600.
			1390, 1250,
			1123, 1066.

inp. 170 - 172°C.

3.53(s, 5H), 4.19(s, 2E), 4.37(s, 4E)/ 4.57(s, 2H), 5.03(s, IH), 5.07(s, 2H), 6.89(s, IE), 6.89(t, J=56Hz, IK), 7.07 - 7.75(m, 11H). Fp. 134 - 136^CC. 2.30 (s, 3H), 3.53 (s, 5E), 4.20(s, 2H), 4.38 (s, 4E), 4.57 (s, 2E), 5.02 (s, 3H), 6.87 (s, IE), 6.87 (t, J=56 Hz, IE), 7.03 - 7.63 (it., 15E).

0.10 (s, 3E), 0.17 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 3.53 Cs, 5H), 3.90 (t, J=5.5 Ez, 2E), 4.05 - 4.38 (ra, 4K), 4.60 (br s, 2H), 5.03 (s, IH), 6.90 (s, IH), 6.90 (t, J=56.4 Hs, IE), 7.2Q-7.6 (m, 11E).

- 36 -

Tabelle 1-3

• » · W «J-

CCH₃

CCC?.²

ίί (ί

C-ϊ CK CR³ 2

No. R²

-1 IR(CHCl₃) cm . HlR(CECl₃) ppm.

13 AOM

14 POM

15 POM

3400, 17S0, 1780, 1740, 1700, 1632.

3392, 17S0, 1751, 1700, 1532.

3392, 1792, 1756, 1700, 1631.

(CECl₃+ai₃SDCD_;3(2:l): 2.13 (s, 3E), 3.51 (s, 3H), 3.56Cs, 2H), 3.S3(t, J=SEz, 2E), 4.29(t, J=6Hz, 2H), 4.35(s, 2ID, 4.6Ks, 2H), 5.06(s, IH), 5.83, 5.98(q, J=6Hs, 2E), 7.09(t, J=56Ez, IH), "9.11(s, IH).

1.22(s, 9ID, 3.50(s, 3E), 3.55(s, 2E), 4.05(t, J=4.5Ez, 2K), 4.2Ks, 2H), 4.37 (t, J=4.5Hz, 2E), 4.57(S₁. 2H), 5.03 (s, IH), 5.32, 5.95 (q, J=SEz, 2H), 6.92 (t, J=56 Ez, HD , 7.34(s, IfD 1.13(s, 3H), 1.21 Cs, 3H), 2.57, 2.65(q, J=6Hz, IH), 3.53(s, 3E), 3.56(s, 2E), 4.03 (t, 4.5Hz, 2H), 4.23 (3, 2H), 4.37(t, J=4.5Hz, 2E), 4.59(s, 2E), 5.C4(s, IH), 5.83, 5.95(ZiEq, J=SHz, 2H), 6.93(t, J=56 Hz, IH) , 7.43 (s, IH)

- 37 -

OOPY

Tabelle 1-4 F₀CKSC-I₀CCEEK₁ ^0> K IJ

0-

r>

CCOH^Z GI GI C?.³

2 2

Uo. R² R³ IR(CHCl₃) cn'"¹ KIR(CDCl₃)

Phthalidyl H 3380, 1794, (CXC^+CD3SOCD₃(1:1)) : 3.39(s, 3E), 3.53 (Polares Isomeres) 1736, 1700. (s, 2H), 3.7 - 4.5 (ir., 6E), 4.60 (3, 2K),

5.OKs, IH), 7.C8(t, J=56 Hz, IE), 7.55 (s, IH), 7.6 - S.O fe, 5H), 9.15(s, HD.

(Nichtpolares 3381, 17S5, (OX^CD₃SCGD₃(1:13) : 3.41(s, 3ID, 3.55

IscTivsres)

1739, 1705. (s, 2H), 3.93(t, J=5.8Ez, 2H), 4.30(s,

2H), 4.36(t, J=5.8 Ez, 2E), 4.65(s_r 211), 5.OKs, IH), 7.08(t, J=56 Hz, III), 7.46 (S, IE), 7.55 - 8.0(K, 5E), 9.G6(s, IE).

IS ECE H 3400, 1793, 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.60(d, J=6Hz, 3H),

(Polares Isoneres) 1765, 1702. 3.SKs, 3E), 3.69(s, 211), 3.8 - 4.5(ra,

8H), 4.60(s, 2H), 5.06(s, IH), 6.83, 6.95 (AEq, J=5.6Ez, IE), 6.96(t, J=56Ez, IH), 7.55 (s, IH).

- 38 -

OOPY

Tabelle 1-5

GOi

HH.

F CHSCH CCK 2 2

Ν M

CCCR²

No. R¹

R³

IR(CHCl₃) ση'

-1

NHR(CDCIj) ppm.

19 (Nichtpolares Isoneres)

20 Indanyl H

21 4-Carboxy- H phthalidyl
dl-Mschung"

3395, 1790, 1.30(t, J=7.5Kz, 3E), 1.60(d, J=6Hz, 3H), 1760, 1702. 3.53 (s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.9 - 4.5(ra,

8K), 4.63(s, 2E), 5.C6(s, IH), 6.83, 6.35 (ABq, J=5.6Hz, IH), 6.96(t, J= 56Hz, IH) , 7.53 (s, IH).

3400, 1790, 1.9 - 2.3(m, 2H), 2.75 - 3.15(in, 4E), 1731, 1700. 3.53(s, 5E), 4.02(ör s, 2E), 4.2- 4.5(m, 4H), 5.12(s, IH), 6.9Kt, J=SoEz, IH), 6.95-7.3(m, 3H), 7.63(s, IH). (CD₃CCCD₃): 3.1Ks, 3K)_r3.42(s, 2E) _f 3.71(t, J=5.SHz, 2H), 3.8 - 4.4(m, 4E), 4.46(s, 2H), 4.30(s_r IH), 6.96(t, J=SSHz, IE), 7.4 - 8.4(ni, 5H).

BAD ORiGIMAL

- 39 -

Tabelle 1-6
Ausgangsamine

οσ

N ff

-ti

CCOR² CE₂CH₂OR³

No. R²

IR(CHCIj) ση

-1 NMR (GDCl «j) ppm.

CHE

Cbz

CHPh

Tbz

3340, 1785, 1758, 1720,

3410, 3340, 1720, 1754, 17 a (Nuj ol). Fp. 112.5 - 114.5⁰C.

3.13(br s, 2H), 3.44(s, 3E), 4.22(s, 2H), 4.49Cs, 4E), 4.S3(s, 2H), 4.89(s, IH), 5.05(s, 2E), 6.33(s, IE), 7.1 - 7.SCm,

15H). Fp. 135 - 133.5⁰C.

2.17(br s, 2ID, 2.31(s, 3H), 3.50Cs, 3E), 4.24(s, 4H), 4.4Ks, 4E), 4.61(ABq, 2E), 4.84Cs, IE), 5.05(s, 2H), 6.92Cs, IH), 7.05 - 7.7Cra, 14E).

- 40 -

BAD ORIGINAL

Tabelle 2

(R = 2-Oxypropyl)

OCH

COOR²

2R³)CH

No. R²

R³

IR(QIa₃) an

MIR(CDCl₃) ppm.

24 H

25 POM H

26 CHPh„ H 27 CEPh,

1762, 1680, 1605(NuJOl). 3380, 3130, 1792, 1751, 1700.

3370, 1735, 1715, 1703.

PHCH₂CCC- 3498, 3282, 1768, 1708, 1673, 1626.

Claims

mn

VOSSIUS. VOSSIUS. TAUC'h^:^R ^HHON"eVan³N ⁴RAUH

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 4-7 4O CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 6-29 453 VOPAT D

u.Z.: S 740

Case: F 4675TW 2ft Db2.

SHIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan

Fluormethylthiooxacephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Patentansprüche

M Λ 73- (Fluoriertes Methylthio) -acetamido-^ot-methoxy-S- [ 1 (2-hydroxyalkyl)-IH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel

RSCa₂COHH-

O=I

COOR²

in welcher

der Rest R FCH- oder F₉CH- ist,

der Rest R ein gegebenenfalls geschütztes 2-Hydroxyalkyl bedeutet und

der Rest R Wasse Carboxy-Schutzgruppe ist.

der Rest R Wasserstoff, ein Leichtmetallatom oder eine

2. Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R Difluormethyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R eine durch Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Butyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Dichloracetyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl oder Tetrahydropyran-2-yl geschützte 2-Hydroxyäthylgruppe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet,

2
daß der Rest R Wasserstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Acetoxymethyl, Diphenylmethyl oder 1-(Äthoxycarbonyloxy) äthyl, Indanyl, p-Methoxybenzyl, Phthalidyl oder Pivaloyloxymethyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet,

1 2

daß R Difluormethylthio, R Hydroxyäthyl und R Wasserstoff ist; daß R Difluormethylthio, R Hydroxyäthyl und

2 · 1

R Natrium ist; daß R Difluormethylthio, R Hydroxyäthyl und R" Acetoxymethyl ist; daß R Difluormethylthio, R

2
Hydroxyäthyl· und R 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl ist; daß

1 2

R Difluormethylthio, R Hydroxyäthyl und R Indanyl ist;

daß R Difluormethylthio, R Hydroxyäthyl und R² Phthalidyl ist; daß R Difluormethylthio, R Hydroxyäthyl und R Pivaloyloxymethyl ist; daß R Difluormethylthio, R

Hydroxypropyl und R Wasserstoff ist; daß R Difluorme-

1 2

thylthio, R Hydroxypropyl und R Natrium ist; oder daß

1 2

R Difluormethylthio, R Hydroxypropyl und R Pivaloyloxymethyl ist.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß es das Amidieren des 7$-Amino-7a-methoxy-3-[1-(2-hydroxyalkyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-öxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivats der nachstehenden Formel

N N

COOR² R¹

a—

Λ;

1 2

(in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen) oder ein reaktives Derivat davon, mit (Fluoriertes Methylthio)-essigsäure der nachfolgenden Fomel

RSCH₂COOH

(in welcher R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzt) oder ihres reaktiven Derivats, umfaßt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS es das Substituieren des 7ß-(Fluoriertes Methylthio)-acetamido-7a-methoxy-3-halogenmethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivats der nachfolgenden Formel

OCH₃

RSCH₂CONH

0 =i M^J-CH₂ Hai

COOR² - 4 -

(in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen und Hai Halogen bedeutet) mit 1-(2-Hydroxyalkyl)-IH-tetrazol-5-ylthiol der nachfolgenden Formel

N N

aJ

HS

(worin R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzt) oder seines reaktiven Derivats, umfaßt.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _r
daß es das Methoxylieren des 7ξ-(Fluoriertes Methyl)-thioacetamido-3-[1-(2-hydroxyalkyl)-IH-tetrazol-5-yl] —thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivats der nachfolgenden Formel

1 2

(in welcher R/ R und R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen) nacheinander mit einem N-halogenierenden Reagens, einem Halogenwasserstoff-Abfänger und

Methanol, umfaßt. .

10. Verfahren zur Herstellung eines Salzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es das Neutralisieren eines 7ß-(Fluoriertes Methylthio)-acetamido-Ta-methoxy-S-[1 -(2-oxyalkyl)-IH-tetra- . zol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-car-

_ 5 _ BAD ORIGINAL

bonsäure-Derivats der nachfolgenden Formel

9CH3

ESCH₂CONH

f!

.CH₂S

COOH

XJ

R¹

.1

(in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen) oder eines reaktiven Derivats davon, mit einer Base, umfaßt.

11. Verfahren zur Herstellung einer Carbonsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Entesterung eines 73-(Fluoriertes Methylthio)-acetaiTiido-Va-methoxy-S-[ 1 - (2-hydroxyalkyl) -IH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureesters der nachfolgenden Formel

RSCH₂CONH -4

COOR

(in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie im An-

2
sprach 1 besitzen und R eine esterbildende Gruppe ist).

unfaßt.

12. Antibakterielle Zubereitung,

dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch und einen herkömmlichen Träger enthält.

BAD ORiGJNAL

-5345989

13. Vervrendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Bakterien durch In-Kontaktbringen einer wirksamen Menge der Verbindung mit den Bakterien.