DE3344171A1

DE3344171A1 - Dibenzo[b,d]pyran derivatives and their cyclodextrin inclusion complexes, process for the preparation thereof and pharmaceutical products containing these compounds

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Publication number: DE3344171A1
Application number: DE19833344171
Authority: DE
Inventors: Sándor Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Antus; Zsuzsa Dr. Fürst; Agnes Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Gottsegen; József Dr. Knoll; Dezsö Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Korbonits; Gábor Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Budapest Kovacs; geb. Kellner Katalin Dipl.-Ing.-Chem. Biatorbágy Mármarosi; Mihály Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Nógrádi; geb. Szöke Agnes Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Stadler; József Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Szejtli
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1983-12-07
Filing date: 1983-12-07
Publication date: 1985-06-20

Abstract

The invention relates to dibenzo[b,d]pyran derivatives of the general formula <IMAGE> R<1> = OH, C1-4-acyloxy, R<2> = C1-12-alkyl, C1-12-O-alkyl, O-aralkyl, <IMAGE> R<11> = C1-4-alkyl, R<12> = H or C1-4-alkyl, m = 0, p and r = 1-4, R<3> = H, C1-4-alkyl, R<4> = H, C1-4-alkyl or together with R<3> an oxo group X = -O-, -NH- R<5> = C1-4-alkyl, when R<8>, R<9> and R<10> = H and R<6> together with R<7> another chemical bond, or OH and R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10> = H or together with R<6> an oxo group when i) R<7>, R<8>, R<9> and R<10> = H or ii) R<8> and R<10> = H and R<7> together with R<9> a chemical bond or iii) R<7> and R<8> = H and R<9> together with R<10> a chemical bond or together with R<6> = -O-(CH2)2-O- when R<7> and R<8> = H and R<9> together with R<10> a chemical bond, the salts thereof, the inclusion complexes, formed with 2,6-di-O-methyl- beta -cyclodextrin, of the compounds of the general formula (I) and the salts thereof, the preparation thereof and pharmaceutical products containing these compounds.

Description

Dibenzo/bdipyran-derivate und deren Cyclodextrin-Einschlußkomplexe,Dibenzo / bdipyran derivatives and their cyclodextrin inclusion complexes,

Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate.Process for their preparation and containing these compounds Pharmaceutical preparations.

Die Erfindung betrifft Dibenzo[bd]pyran-derivate der allgemeinen Formel (I) worin R1 Hydroxyl oder C1 4-Acyloxy, R2 C1 12-Alkyl, C1 12-O-Alkyl, O-Aralkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in der R1211 C1-4-Alkyl, R12 Wasserstoff oder C1-4-O-Alkyl, m 0 oder 1, p 1, 2, 3 oder 4 und r 1, 2, 3 oder 4 ist, R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und R4 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet oder zusammen mit R3 eine Oxogruppe bildet, X Sauerstoff oder Imino und R5 Hydroxyl ist, wenn R6, R7, R8, R9 und R10 Wasserstoff bedeuten, oder C1 4-Alkyl ist, wenn R8, R9 und R10 Wasserstoff bedeuten und R6 zusammen mit R7 eine weitere chemische Bindung darstellt, oder zusammen mit R6 eine Oxogruppe bildet, wenn i) R7, R8, R9 und R10 Wasserstoff sind, oder ii) R8 und R10 Wassersoff sind und R7 zusammen mit R9 eine weitere chemische Bindungs darstellt, oder iii) R7 und R8 Wassersoff sind und R9 zusammen mit R10 eine weitere chemische Bindung darstellt, oder zusammen mit R6 die Gruppe -O-(CH2)2-0- bildet, wenn R7 und R8 Wasserstoff sind und R9 zusammen mit R10 eine weitere chemische Bindung darstellt.The invention relates to dibenzo [bd] pyran derivatives of the general formula (I) wherein R1 is hydroxyl or C1 4-acyloxy, R2 is C1 12 -alkyl, C1 12-O-alkyl, O-aralkyl or a group of the general formula denotes in which R1211 is C1-4-alkyl, R12 is hydrogen or C1-4-O-alkyl, m is 0 or 1, p is 1, 2, 3 or 4 and r is 1, 2, 3 or 4, R3 is hydrogen or C1 -4-alkyl and R4 are hydrogen or C1-4-alkyl or together with R3 forms an oxo group, X is oxygen or imino and R5 is hydroxyl when R6, R7, R8, R9 and R10 are hydrogen or C1-4-alkyl , when R8, R9 and R10 are hydrogen and R6 together with R7 represents a further chemical bond, or together with R6 forms an oxo group if i) R7, R8, R9 and R10 are hydrogen, or ii) R8 and R10 are hydrogen and R7 together with R9 represents a further chemical bond, or iii) R7 and R8 are hydrogen and R9 together with R10 represents a further chemical bond, or together with R6 forms the group -O- (CH2) 2-0- if R7 and R8 are hydrogen and R9 together with R10 represents another chemical bond.

Die Erfindung betrifft ferner die Salze und die mit 2,6-Di-O-methyl-ßcyclodextrin gebildeten neuen Komplexe dieser Verbindungen.The invention also relates to the salts and those with 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin formed new complexes of these compounds.

Die mit 2,6-Dl-O-methyl-ß-cyclodextrin gebildeten Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze sind neue Verbindungen.The complexes of the compounds formed with 2,6-Dl-O-methyl-ß-cyclodextrin of the general formula (I) or their salts are new compounds.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind zum Teil neu, zum Teil bekannt. Neu sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R1 Hydroxyl, R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, worin R1l, R12, m, p und r die oben angegebene Bedeutung haben, R3 und R4 die gleich oder verschieden sein konnen, C1 4-Alkyl, X Sauerstoff und R5 Hydroxyl ist, wenn R6, R7, R8, R9 und R10 Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit R6 die Oxogruppe bildet, wenn i) R7, R8, R9 und R10 Wasserstoff sind, oder ii) R8 und R10 Wasserstoff sind und R7 zusammen mit R9 eine weitere chemische Bindung darstellt, oder iii) R7 und R8 Wasserstoff sind und R9 zusammen mit R10 eine weitere chemische Bindung darstellt.Some of the compounds of the general formula (I) are new and some are known. The compounds of the general formula (I) are new wherein R1 is hydroxyl, R2 is a group of the general formula where R1l, R12, m, p and r have the meanings given above, R3 and R4, which can be identical or different, C1-4-alkyl, X is oxygen and R5 is hydroxyl when R6, R7, R8, R9 and R10 Are hydrogen or form the oxo group together with R6 if i) R7, R8, R9 and R10 are hydrogen, or ii) R8 and R10 are hydrogen and R7 together with R9 represents another chemical bond, or iii) R7 and R8 are hydrogen and R9 together with R10 represents a further chemical bond.

Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sowie ihre mit 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin gebildeten Komplexe sind gegen Erbrechen wirksam, sie sind ferner schmerzstillend und narkosepotenzierend und können als Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten eingesetzt werden.Representatives of the compounds of the general formula (I) or their pharmaceuticals compatible salts and their complexes formed with 2,6-di-O-methyl-ß-cyclodextrin are effective against vomiting, they are also analgesic and anesthetic and can be used as active ingredients in pharmaceutical preparations.

Der Heilkunde stehen heute zwar bereits sehr viele schmerzstillende Mittel zur Verfügung, kein einziges erfüllt jedoch sämtliche Bedingungen, die an derartige Mittel gestellt werden können.There are already many pain relievers in medicine today Funds are available, but not a single one fulfills all of the conditions stipulated in such funds can be provided.

Ein Teil der Mittel, z.B. die Salicolsäurederivate, zeigen nicht nur Nebenwirkungen, sie sind auch nicht geeignet, starke Schmerzen zu stillen.Some of the means, e.g. the salicolic acid derivatives, not only show Side effects, they are also not suitable for breastfeeding severe pain.

Stark schmerzstillende Mittel, wie z.B. d-Propoxyphen, Codein und Morphin, weisen noch stärkere Nebenwirkungen auf, von denen insbesondere die Gewöhnung und die Suchtgefahr erwähnt werden müssen. Es besteht demnach ein Bedürfnis nach Mitteln, die auch bei starken Schmerzen voll wirksam sind und keine Gewöhnung erzeugen.Strong pain relievers such as d-propoxyphene, codeine and Morphine, have even more severe side effects, especially habituation and the risk of addiction must be mentioned. So there is a need for Means that are fully effective even with severe pain and do not induce habituation.

Wilson u.a. (J.Med-Chem. 19, 1165 (1976)) berichteten darüber, daß ein früher beschriebenes Umsetzungsprodukt des i\9-Tetra-hydrocannabinols, das eine geringe schmerzstillende Wirkung aufweist: das 9-Nor-9ß-hydroxyhexahydro-cannabinol (1,9ß-Dihydroxy-3-n-pentyl-6aß,7,8,9,10,1Oa.X-hexahydro -6,6-dimethyl-6H-dibenz[bd]pyran) (J.Med.Chem. 17, 475 (1947)), eine sehr starke analgetische Wirkung hat, die in der Stärke der des Morphins vergleichbar ist. Der in "hot plate test" ermittelte ED50-Wert betrug für die racemische Verbindung 2,9 mg/kg, für das linksdrehende Enantiomere 1,6 mg/kg (Morphin-HC1: 1,2 mg/kg). Im "tail flick test" wurde für das linksdrehende Enantiomere ein ED50-Wert von 1,71 mg/kg ermittelt (B.R.Wilson et al. (J. Med-Chem. 19, 1165 (1976)) reported that an earlier described reaction product of i \ 9-tetra-hydrocannabinol, the one has a low analgesic effect: 9-nor-9ß-hydroxyhexahydro-cannabinol (1,9β-Dihydroxy-3-n-pentyl-6ass, 7,8,9,10,1Oa.X-hexahydro -6,6-dimethyl-6H-dibenz [bd] pyran) (J.Med.Chem. 17, 475 (1947)), has a very strong analgesic effect, which is described in the strength of that of morphine is comparable. The one determined in the "hot plate test" The ED50 value for the racemic compound was 2.9 mg / kg, for the levorotatory one Enantiomers 1.6 mg / kg (morphine HC1: 1.2 mg / kg). In the "tail flick test", the levorotatory enantiomers found an ED50 value of 1.71 mg / kg (B.R.

Martin, W.L.Devey, M.D.Aceto, M.D.Adams, J.T.Earnhardt, J.M.Carney, Res.Martin, W.L. Devey, M.D.Aceto, M.D.Adams, J.T.Earnhardt, J.M. Carney, Res.

Commun. Chem. Pathol, and Pharmacol. 16, 187 (1977)).Commun. Chem. Pathol, and Pharmacol. 16, 187 (1977)).

Der ED50-Wert des in der US-PS 3 507 885 beschriebenen (+)-1,9ß-Dihydroxy-6,6-dimethyl-3-(1,1-dimethyl-1-heptyl)-6aß-7,8,9,10,10aα-hexahydro-6H-dibenzoJbdpyrans betrug im "tail flick test" p.o. 0,1 - 5 mg/kg, im 'Wouse writhing test" p.o. 1,25 mg/kg.The ED50 value of the (+) - 1,9ß-dihydroxy-6,6-dimethyl-3- (1,1-dimethyl-1-heptyl) -6ass-7.8 described in US Pat. No. 3,507,885, 9,10,10aα-hexahydro-6H-dibenzoJbdpyrans fraud in the "tail flick test" p.o. 0.1-5 mg / kg, in the 'Wouse writhing test "p.o. 1.25 mg / kg.

Bei der Verbindung und ihren Analogen wurden Gewöhnungserscheinungen nicht beobachtet.The compound and its analogs became habituated not observed.

Die Synthese des racemischen 9-Nor-9ß-hydroxy-hexyhydro-cannabinols und vieler seiner in 3-Stellung mit anderen Alkylgruppen substituierten Derivate sowie der Ausgangsstoffe dieser Verbindungen ist in den US-PSs 3 507 885, 3 636 058, 4 054 581, 4 054 582 und 4 054 583 beschrieben.The synthesis of the racemic 9-nor-9ß-hydroxy-hexyhydro-cannabinol and many of its derivatives substituted in the 3-position with other alkyl groups and the starting materials for these compounds are disclosed in US Pat. Nos. 3,507,885 and 3,636 058, 4,054,581, 4,054,582 and 4,054,583.

Auß SS-PS 3 649 650 sind Tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzolbd|pyran-Derivate bekannt, die in 1-Stellung eine W'--Dialkylaminoalkoxygruppe enthalten und als Psychotherapeutika verwendet werden können.In addition to SS-PS 3,649,650, there are tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzene-pyran derivatives known that contain a W '- dialkylaminoalkoxy group in the 1-position and as psychotherapeutic agents can be used.

In der DE-OS 24 15 697 ist die Herstellung von 1-Hydroxy-6,6,9-trimethylhexahydro-dibenzo[bd]pyran-Derivaten, die in 3-Stellung Aralkyl-, substituierte Aralkyl- und Pyridylalkyl-Substituenten enthalten, und deren Ausgangsstoffen sowie deren Verwendung als Analgetika und schwache Tranquillizer beschrieben.In DE-OS 24 15 697 the preparation of 1-hydroxy-6,6,9-trimethylhexahydro-dibenzo [bd] pyran derivatives, the 3-aralkyl, substituted aralkyl and pyridylalkyl substituents contain, and their starting materials and their use as analgesics and weak Tranquillizer described.

Es sind auch 1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-hexahydroLbdSpyrane bekannt, die in 3-Stellung durch eine über ein Sauerstoffatom mit dem Ring verbundene Seitenkette substituiert sind (US-PSs: 3 856 821, 3 864 492, 3 676 462 und 3 547 952 sowie DE-OS 26 48 427).1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-hexahydroLbdSpyrans are also known, the one in the 3-position by a side chain connected to the ring via an oxygen atom are substituted (US-PSs: 3,856,821, 3,864,492, 3,676,462 and 3,547,952 and DE-OS 26 48 427).

Die bekannten Verbindungen sind neutrale Substanzen mit stark apolarem Charakter, für deren Anwendung ihre außerordentlich schlechte Wasserlöslichkeit ein Hindernis bedeutet. Für Tierversuche wurden die Verbindungen mit Äthanol und Emulgatoren vermischt (J.C.Cradock, J.P.Davignon, C.L.The known compounds are neutral substances with a strongly apolar Character, for their application their extremely poor solubility in water means an obstacle. For animal experiments, the compounds with ethanol and Mixed emulsifiers (J.C. Cradock, J.P. Davignon, C.L.

Litterst, A.M.Guarino: J.Phanm.PI,xrmac. 25, 345 (1973)). Zur Lösung dieses Problems wurden verschiedene Wege eingeschlagen. thakkar u.a. berichten darüber, daß sie 1-Hydroxy-3-alkykl-dibenzo[bd]pyranen mit Hilfe von Polyvinylpyrrolidon in Suspension überführten (J.Pharm.Pharmacol. 29, 783 (1977)), während Cradock u.a. (J.Pharm.Pharmacol. 25, 345 (1973)) für den gleichen Zweck ein Gemisch aus Äthanol und polyäthoxyliertem Pflanzenöl vorschlugen.Litterst, A.M. Guarino: J.Phanm.PI, xrmac. 25, 345 (1973)). To the solution Various approaches have been taken to address this problem. thakkar and others report on that they are 1-hydroxy-3-alkykl-dibenzo [bd] pyrans with the help of polyvinylpyrrolidone suspended (J. Pharm. Pharmacol. 29, 783 (1977)), while Cradock et al. (J. Pharm. Pharmacol. 25, 345 (1973)) used a mixture of ethanol for the same purpose and polyethoxylated vegetable oil.

Die AT-PS 329 556 betrifft die Herstellung von Verbindungen des gleichen Typs in einer biologisch besser verwertbaren polymorphen Form.The AT-PS 329 556 relates to the production of compounds of the same Type in a more biologically usable polymorphic form.

Bei Untersuchungen von Tetrahydrocannabinol-Derivaten mit einer sauerstoffhaltigen Seitenkette wurde festgestellt (Bergel et al.: J.Chem.Soc.When investigating tetrahydrocannabinol derivatives with an oxygen-containing Side chain was found (Bergel et al .: J. Chem. Soc.

1943, 286; Loev et al.: J.Med.Chem. 16, 1200 (1973)), daß die auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkung verschwindet oder stark abnimmt, wenn der Sauerstoff an den aromatischen Ring gebunden ist.1943, 286; Loev et al .: J. Med. Chem. 16, 1200 (1973)) that the on the effect exerted on the central nervous system disappears or decreases sharply when the oxygen is bound to the aromatic ring.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß eine unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallende Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R²' C1-12-Alkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, in der R11, R12, m, p und r die oben angegebene Bedeutung haben, und R3 und R4 die gleich oder verschieden sein können, C1 4-Alkyl bedeuten, d.h. 3-Alkyl-1,9ß-dihydroxy-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/bd?pyran-derivate, die eine Seitenkette enthalten, in der das Sauerstoffatom in Ätherbindung mit aliphatischen Kohlenstoffatomen vorliegt - hochwirksme, die Wirkung des Morphins bedeutend übertreffende Analgetika sind.It has surprisingly been found that a group of compounds of the general formula falling under the group of compounds of the general formula (I) wherein R² 'is C1-12-alkyl or a group of the general formula represents, in which R11, R12, m, p and r have the meaning given above, and R3 and R4, which can be identical or different, are C1-4-alkyl, ie 3-alkyl-1,9ß-dihydroxy-6,6 -dimethyl-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo / bd? pyran derivatives that contain a side chain in which the oxygen atom is in ether bond with aliphatic carbon atoms - highly effective, the effect of morphine is significant are superior analgesics.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die Wasserlöslichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R1, R2, R, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und X die oben angegebene Bedeutung haben, und damit auch ihre biologische Wirksamkeit durch Überführuny in Einschlußkomplexe mit Cyclodextrin vergrößert werden kann. Als besonders vorteilhaft hat sich die Bildung von Einschlußkomplexen mit 2,6-Di-0-methyl-ß-cyclodextrin erwiesen, die nicht nur eine Dosierung der Wirkstoffe in Form wäßriger Lösungen erlaubt, sondern in überraschender Weise auch die schmerzstillende Wirkung verstärkt.It has also been found that the water solubility of the compounds of the general formula (I) in which R1, R2, R, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 and X have the meaning given above, and thus their biological effectiveness can also be increased by converting them into inclusion complexes with cyclodextrin. The formation of inclusion complexes with 2,6-di-0-methyl-β-cyclodextrin has proven to be particularly advantageous, which not only allows the active ingredients to be dosed in the form of aqueous solutions, but also surprisingly increases the analgesic effect.

Im "hot plate test" mit Ratten zeigen die in üblicher Weise (in 1 %iger Methylcellulose) suspendierten Verbindungen (#)-1,9ß-Dihydroxy-6aß,7,8,-9,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-methoxy-2-pentyl]6H-dibenzozbd 7pyran (CKN-30) und (#)-1,9ß-Dihydroxy-6aß-7,8,9,10,10aα-hexahydro-6 6-dimethyl -3-£(2RS) -5-äthoxy-2-pentyl-6H-dibenzo/bd/pyran (0KN -49) eine schwache schmerzstillende Wirkung, dagegen sind die ED50-Werte ihrer mit 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin gebildeten Einschlußkomplexe wesentlich besser als die des Morphins: ED50 mg/kg CKN-30 Komplex i.v. 0,25 s.c. 0,6 CKN-49 Komplex s.c. 0,074 Morphin i.v. 3,6 s.c. 4,6 Die Komplexe zeigen auch eine bedeutend narkosepotenzierende Wirkung. Die Dauer der an Ratten mit 35 mg/kg Venobarbital ausgelösten Narkose wird durch i.v. Applikation von 0,1 - 0,25 mg/kg CKN-30-Komplex, bzw.In the "hot plate test" with rats, in the usual way (in 1 % methyl cellulose) suspended compounds (#) - 1,9ß-dihydroxy-6ass, 7,8, -9,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-methoxy-2- pentyl] 6H-dibenzozbd 7pyran (CKN-30) and (#) - 1,9ß-Dihydroxy-6ass-7,8,9,10,10aα-hexahydro-6 6-dimethyl -3- £ (2RS) -5-ethoxy-2-pentyl-6H-dibenzo / bd / pyran (0KN -49) a weak pain reliever Effect, on the other hand, are the ED50 values of those formed with 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin Inclusion complexes much better than that of morphine: ED50 mg / kg CKN-30 complex i.v. 0.25 s.c. 0.6 CKN-49 complex s.c. 0.074 morphine i.v. 3.6 s.c. 4.6 The complexes also show a significant narcosis-potentiating effect. The duration of the on rats Anesthesia induced with 35 mg / kg venobarbital is administered by i.v. Application of 0.1 - 0.25 mg / kg CKN-30 complex, or

0,05 mg/kg CKN-49-Komplex auf etwa das Zehnfache verlängert. Zur Erzielung einer ähnlich starken Wirkung war mehr als 1 mg/kg i.v. Morphin erforderlich. Ergänzend ist darauf hinzuweisen, daß im "hot plate test" für 9-Nor-9ß-hydroxy-hexahydrocannabinol, das in Form einer mit dem Emulgator Emulphor und mit Äthanol hergestellten wäßrigen Suspension vorliegt, gemäß den Angaben der Literatur (R.S.Wilson, E.L.May, R.Martin, W.L.Dewey: J.Med.Chem. 19, 1165 (1976)) ein ED50-Wert von 2,9 mgfkg erhalten wird, wenn es aber in Form einer Lösung des mit 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin gebildeten Komplexes vorliegt, ED50-Werte von 0,6 (i.v.) bzw. 0,9 (s.c.) mg/kg erhalten wurden. Dieser Vergleich veranschaulicht die potenzierende Wirkung der Komplexbildung.0.05 mg / kg of the CKN-49 complex extended to about ten times. To achieve a similarly strong effect was more than 1 mg / kg i.v. Morphine required. Complementary it should be pointed out that in the "hot plate test" for 9-nor-9ß-hydroxy-hexahydrocannabinol, that in the form of an aqueous produced with the emulsifier Emulphor and with ethanol Suspension is present, according to the information in the literature (R.S. Wilson, E.L. May, R.Martin, W.L.Dewey: J.Med.Chem. 19, 1165 (1976)) an ED50 value of 2.9 mgfkg is obtained, but if it is in the form of a solution of that formed with 2,6-di-O-methyl-ß-cyclodextrin Complex is present, ED50 values of 0.6 (i.v.) and 0.9 (s.c.) mg / kg were obtained. This comparison illustrates the potentiating effect of complex formation.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Salze und ihrer mit 2,6-Di-O-methylß-cyclodextrin gebildeten Komplexe, für das charakteristisch ist, daß man a) zur Herstellung der unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel worin R2 C1-C12-Alkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, in der R11, R12, m, p und r die oben angegebene Bedeutung haben und R3, und R4 die gleich oder verschieden sein können, C1 4-Alkyl bedeuten, die unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden 6a,1Oa-trans-Ketone der allgemeinen Formel stereoselektiv reduziert, oder b) zur Herstellung der unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (f) fallenden 6a,10a-trans-Ketone der allgemeinen Formel (IB), worin R2', R3 und R4' die oben angegebene Bedeutung haben, entweder die unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) failenden 6a, 10a-cis-Ketone der aligemeinen Formel mit einem elektrophilen Reagens isomerisiert, oder c) die unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (1) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel mit Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak reduziert, oder d) zur Herstellung der unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IC), worin R²', R³' und R4' die oben angegebene Bedeutung haben, Oxocin-Derivate der allgemeinen Formel mit einem elektrophilen Reagens isomerisiert, oder e) zur Herstellung der unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IC), worin R²', R³' und R4' die oben angegebene Bedeutung haben, Resorcinderivate der allgemeinen Formel in Gegenwart eines elektrophilen Reagens mit Cyclohexen-derivaten der allgemeinen Formel umsetzt, oder f) zur Herstellung der unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (ID), worin R2,, R3 und R4' die oben angegebene Bedeutung haben, die unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel mit Alkylmagnesiumbromid umsetzt und das gebildete Zwischenprodukt sauer hydrolysiert, oder g) zur Herstellung der unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IE), worin R²' die oben angegebenen Bedeutung hat, die unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel mit Äthylenglykol umsetzt, oder h) zur Herstellung der unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IF), worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R13 014-Alkyl bedeutet, in Gegenwart einer starken Base cyclisiert, oder i) zur Herstellung der unter die Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IC), worin R2 , R3 und R4' die oben angegebene Bedeutung haben, ein Resorcinderivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines elektrophilen Reagens mit einer Verbindung der allgemeinen Formel zur Verbindun3 der allgemeinen Formel (II) umsetzt, die in der unter d) angegebenen Weise isomerisiert wird, oder j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IC), worin R³' und R4' die oben angegebene Bedeutung haben und R²' eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, in der R11, R12, p und r die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel worin B eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl, ist, mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel R14CH2MgX (VIII), worin R14 eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)p 1-O-(CH2)r-R darstellt und X Halogen ist, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel durch Dehydratisierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführt und zum Resorcinderivat der allgemeinen Formel worin R²' eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, hydriert, das in der unter e) oder i) beschriebenen Weise zur einer Verbindung der allgemeinen Formel (IC) umgesetzt wird, oder k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IC), worin R³' und R4' die oben angegebene Bedeutung haben und R²' eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)3-O-(CH2)r-R12 darstellt, in der R12 und r die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel mit Malonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel zunächst durch Reduktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel und dann durch Mesylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführt, danach mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R12-(CH2)r-ONa (XV) umsetzt, die Schutzgruppen entfernt und das so erhaltene Resorcinderivat der allgemeinen Formel (III), worin R²' eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)3-O-(CH2)r-R12 darstellt, in der unter e) oder i) beschriebenen Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) umsetzt oder 1) zur Herstellung der 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin-Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 R2, R3 R4 R5, R6 R7, R8, R9, R10 und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder dessen Salz mit 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin umsetzt.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of general formula (I), their salts and their complexes formed with 2,6-di-O-methylβ-cyclodextrin, which is characteristic of a) for the preparation of the under Compound group of the general formula (I) falling compounds of the general formula wherein R2 is C1-C12-alkyl or a group of the general formula represents, in which R11, R12, m, p and r have the meaning given above and R3 and R4, which can be identical or different, are C1-4-alkyl, the 6a, 10a falling under the compound group of the general formula (I) -trans-ketones of the general formula stereoselectively reduced, or b) for the preparation of the compound group of the general formula (f) falling 6a, 10a-trans-ketones of the general formula (IB), wherein R2 ', R3 and R4' have the meaning given above, either the under the compound group of the general formula (I) failing 6a, 10a-cis-ketones of the general formula isomerized with an electrophilic reagent, or c) the compounds of the general formula falling under the compound group of the general formula (1) reduced with alkali metals in liquid ammonia, or d) for the preparation of the compounds of the general formula (IC) falling under the compound group of the general formula (I), wherein R² ', R³' and R4 'have the meaning given above, oxocin derivatives of general formula isomerized with an electrophilic reagent, or e) for the preparation of the compounds of the general formula (IC) which fall under the group of compounds of the general formula (I), in which R² ', R³' and R4 'are as defined above, resorcinol derivatives of the general formula in the presence of an electrophilic reagent with cyclohexene derivatives of the general formula converts, or f) for the preparation of the compounds of the general formula (ID) falling under the compound group of the general formula (I), in which R2, R3 and R4 'have the meaning given above, which are included in the compound group of the general formula (I) falling compounds of the general formula reacts with alkyl magnesium bromide and acid hydrolyzes the intermediate product formed, or g) for the preparation of the compounds of the general formula (IE) falling under the compound group of the general formula (I), in which R² 'has the meaning given above, the compounds of the general formula (I) falling compounds of the general formula with ethylene glycol, or h) for the preparation of the compounds of the general formula (IF) falling under the compound group of the general formula (I), in which R 'has the meaning given above, a compound of the general formula in which R13 is 014-alkyl, cyclized in the presence of a strong base, or i) for the preparation of the compounds of the general formula (IC) which fall under the compound group of the general formula (I), in which R2, R3 and R4 'are as defined above , a resorcinol derivative of the general formula (III) in the presence of an electrophilic reagent with a compound of the general formula for the compound of the general formula (II), which is isomerized in the manner indicated under d), or j) for the preparation of compounds of the general formula (IC) in which R³ 'and R4' have the meaning indicated above and R² 'is a Group of the general formula represents, in which R11, R12, p and r have the meaning given above, compounds of the general formula wherein B is a protecting group, preferably benzyl, is reacted with a Grignard reagent of the general formula R14CH2MgX (VIII), wherein R14 is a group of the general formula - (CH2) p 1-O- (CH2) rR and X is halogen , the obtained compound of the general formula by dehydration into a compound of the general formula and converted to the resorcinol derivative of the general formula wherein R² 'is a group of the general formula represents, hydrogenated, which is reacted in the manner described under e) or i) to give a compound of the general formula (IC), or k) for the preparation of compounds of the general formula (IC) in which R³ 'and R4' are as indicated above Have meaning and R² 'represents a group of the general formula - (CH2) 3-O- (CH2) r-R12, in which R12 and r have the meanings given above, compounds of the general formula reacts with malonic acid, the resulting compound of the general formula initially by reduction into a compound of the general formula and then by mesylation into a compound of the general formula converted, then reacted with a compound of the general formula R12- (CH2) r-ONa (XV), the protective groups are removed and the resorcinol derivative of the general formula (III), in which R² 'is a group of the general formula - (CH2) 3 -O- (CH2) r-R12 is reacted in the manner described under e) or i) to give a compound of the general formula (10) or 1) for the preparation of 2,6-di-O-methyl-ß-cyclodextrin -Complexes of the compounds of the general formula (I) in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 and X have the meanings given above, or their salts are a compound of the general formula (I) or its salt 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin converts.

Die Alkohole der allgemeinen Formel (IA) können durch stereoselektive Reduktion der Ketone der allgemeinen Formel (IB) hergestellt werden. Man arbeitet bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei -700C, und verwendet als Reduktionsmittel vorzugsweise komplexe Metallhydride, z.B. NaBH4 oder LiAlH4 (Verfahren a).The alcohols of the general formula (IA) can be stereoselective Reduction of the ketones of the general formula (IB) are produced. One works at low temperature, preferably at -700C, and used as a reducing agent preferably complex metal hydrides, e.g. NaBH4 or LiAlH4 (method a).

Zur Herstellung der 6a,10a-trans-Ketone der allgemeinen Formel (IB) können entweder die 6a,10a-cis- Ketone der allgemeinen Formel (IC) mit elektrophilen Reagentien (AlOl3, AlBr3) isomerisiert (Verfahren b) oder die ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel (ID) mit Alkalimetallen, vorzugsweise mit Lithium, in flüssigem Ammoniak reduziert werden (Verfahren c).For the preparation of the 6a, 10a-trans-ketones of the general formula (IB) can either the 6a, 10a-cis-ketones of the general formula (IC) with electrophiles Reagents (AlOl3, AlBr3) isomerized (method b) or the unsaturated ketones of the general formula (ID) with alkali metals, preferably with lithium, in liquid Ammonia are reduced (method c).

Zur Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel (IC) können etweder die Oxocin-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit elektrophilen Reagentien, vorzugsweise mit Zinn(IV)-chorid, isomerisiert (Verfahren d), oder die Resorcin-derivate der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart elektrophiler Reagentien, vorzugsweise Bortrifluoridäthylätherat, mit Cyclohexen-derivaten der allgemeinen Formel (IV) kondensiert werden (Verfahren e).To prepare the ketones of the general formula (IC), either the oxocin derivatives of the general formula (II) with electrophilic reagents, preferably with tin (IV) chloride, isomerized (process d), or the resorcinol derivatives of general formula (III) in the presence of electrophilic reagents, preferably boron trifluoride ethyl etherate, with cyclohexene derivatives of the general formula (IV) are condensed (process e).

Die ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel (ID) werden erhalten, wenn man Cumarinderivate der allgemeinen Formel (V) in basischem Medium cyclisiert, die Ketogruppe der erhaltenen Verbindung in Form des Äthylenketals schützt, das erhaltene Ketal mit Methylmagnesiumbromid umsetzt und die erhaltene Verbindung sauer hydrolysiert (Verfahren h + g + f).The unsaturated ketones of the general formula (ID) are obtained when cyclizing coumarin derivatives of the general formula (V) in a basic medium, protects the keto group of the compound obtained in the form of the ethylene ketal, which The resulting ketal is reacted with methyl magnesium bromide and the compound obtained is acidic hydrolyzed (method h + g + f).

Zur Herstellung der Oxocin-Derivate der allgemeinen Formel (II) kann man die Resorcin-Derivate der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart elektrophiler Reagentien, vorzugsweise Bortrifluoridäthylätherat, mit den Cyclohexa-1,3-dien-derivaten der allgemeinen Formel (VI) kondensieren (Verfahren i).For the preparation of the oxocin derivatives of the general formula (II) can the resorcinol derivatives of the general formula (III) are electrophilic in the presence of Reagents, preferably boron trifluoride ethyl ether, with the cyclohexa-1,3-diene derivatives of the general formula (VI) condense (process i).

Zur Herstellung der Resorcin-Derivate der allgemeinen Formel (III), die in der Seitenkette ein in Ätherbindung vorliegendes Sauerstoffatom enthalten, kann man entweder Acetophenderivate der allgemeinen Formel (VII) mit Grignard-Reagentien der allgemeinen Formel (VIII) umsetzen, den erhaltenen Alkohol dehydratisieren, die bei der Dehydratisierung entstandene Doppelbindung sättigen und die Schutzgruppen entfernen (Verfahren j), oder die Aldehyde der allgemeinen Formel (XI) mit Malonsäure kondensieren, das Kondensationsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren, das entstandene Propanolderivat mesylieren, das erhaltene Produkt mit dem Natriumsalz eines Aikoxyalkohols umsetzen und schließlich die Schutzgruppen entfernen (Verfahren k).For the preparation of the resorcinol derivatives of the general formula (III), which contain an ether bond oxygen atom in the side chain, one can either use acetophene derivatives of the general formula (VII) with Grignard reagents of the general formula (VIII) react, dehydrate the alcohol obtained, saturate the double bond formed during dehydration and the protective groups remove (method j), or the aldehydes of general formula (XI) with malonic acid condense, reduce the condensation product with lithium aluminum hydride, the Mesylate the resulting propanol derivative and the product obtained with the sodium salt convert an alkoxy alcohol and finally remove the protective groups (process k).

Die mit 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin gebildeten Einschlußkomplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden zweckmäßig in der Weise hergestellt, daß man zu der wäßrigen Lösung des 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrins unter intensivem Rühren die äthanolische Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gibt, das Athanol durch Eindampfen im Vakuum entfernt, der verbleibenden Lösung notwendigenfalls weitere äthanolische Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusetzt und nach Entfernen des Athanols die erhaltene Lösung des Einschlußkomplexes notwendigenfalls mit Wasser verdünnt. In den erfindungsgemäßen Komplexen beträgt das Molverhältnis zwischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) und 2,6-Di-O-methyl-B-cyclodextrin vorzugsweise 2:1.The inclusion complexes formed with 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin of the compounds of the general formula (I) are expediently prepared in such a way that that to the aqueous solution of 2,6-di-O-methyl-ß-cyclodextrin with intensive stir the ethanolic solution of the compound of the general formula (I) gives the ethanol removed by evaporation in vacuo, the remaining solution further if necessary Ethanol solution of the compound of general formula (I) is added and after removal of the ethanol, the solution of the inclusion complex obtained, if necessary with water diluted. In the complexes according to the invention the molar ratio is between Compound of general formula (I) and 2,6-di-O-methyl-B-cyclodextrin are preferred 2: 1.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is explained in more detail by means of the following examples.

Beispiel 1 (#)-1,9ß-Dihydroxy-6aß, 7,8,9,10α-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-methoxy-2-pentyl]-6H-dibenzo[bd]pyran Die mit 4 ml Athanol bereitete Lösung von 346 mg (1 mMol) (#)-1-Hydroxy-6,6a,7,8,9,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-methoxy-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on wird innerhalb von 30 Minuten mit der mit 4 ml "Athafnol bereiteten, auf -70 0 gekühlten Lösung von 150 mg Natriumhydrid versetzt. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird der Überschuß des Hydrids mit Essigsäure zersetzt, die Lösung eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, dann mit Chloroform extrahiert und schließlich die organische Phase getrocknet und eingedampft. Example 1 (#) - 1,9β-Dihydroxy-6ass, 7,8,9,10α-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-methoxy-2-pentyl] -6H-dibenzo [ bd] pyran The solution of 346 mg (1 mmol) (#) - 1-hydroxy-6,6a, 7,8,9,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) prepared with 4 ml of ethanol -5-methoxy-2-pentyl] -9H-dibenzo [bd] pyran-9-one is within 30 minutes with the prepared with 4 ml "Athafnol, cooled to -70 0" Solution of 150 mg sodium hydride added. After the mixture has reached room temperature Has heated, the excess hydride is decomposed with acetic acid, the solution evaporated, the residue mixed with water, then extracted with chloroform and finally the organic phase is dried and evaporated.

Der Rückstand wird aus "Ather/Hexan kristallisiert. Man erhält 117 mg (34 %) Produkt in Form farbloser Nadeln, mit doppeltem Schmelzpunkt: bei etwa 80 °C und 163-165 00.The residue is crystallized from ether / hexane. 117 is obtained mg (34%) of product in the form of colorless needles, with a double melting point: at approx 80 ° C and 163-165 00.

¹H-NMR (100 MHz): #: 1,04 und 1,36 (s, 6H, C(CH3)3, 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH-CH3), 0,9-2,4 (m, aliphatische Protonen), 3,32 (s, 3H, OCH3), 3,8 (m, 1H, 9-Haα), 6,12 und 6,23 (d, J=1,5 Hz, l-lH, 2,6-H), 6,9 (s, br., 1H, OH).1 H-NMR (100 MHz): #: 1.04 and 1.36 (s, 6H, C (CH3) 3, 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH-CH3), 0.9-2.4 (m, aliphatic protons), 3.32 (s, 3H, OCH3), 3.8 (m, 1H, 9-Haα), 6.12 and 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1-1H, 2,6-H), 6.9 (s, br., 1H, OH).

In ähnlicher Weise wird das (#)-1,9ß-Dihydroxy-6aß-7,8,9,lO,lOahexahvdro-3,6,6-trimeth;yl-6H-dibenzo Ebd)-pyran aus /(#)-1-Hydroxy-6,6-aα,7,8,9,10,10aα-hexahydro-3,6, trimethyl-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on hergestellt. Das Produkt schmilzt bei 233-235 00. Similarly, the (#) -1,9β-dihydroxy-6ass-7,8,9,1O, lOahexahvdro-3,6,6-trimeth; yl-6H-dibenzo Ibid) -pyran from / (#) - 1-hydroxy-6,6-aα, 7,8,9,10,10aα-hexahydro-3,6, trimethyl-9H-dibenzo [bd] pyran-9-one manufactured. The product melts at 233-235 00.

1H-NMR (200 MHz): d = 0,9-1,6 (m, 6H, 6a,7,7,8,10aα-H), 1,03 und 1,35 (s, 6H, C(CH3)2), 1,43 (s, 1H, 9-OH), 1,89 (m, J=12,5, 6,5 und 2,5 Hz, 1H, 8eq-H), 2,17 (d, 0,74 Hz, 3H, 3-OH3), 2,49 (m, J = 9,5, 2,5 und 0,6 Hz, 1H, lOa-H), 3,43 (m, J=12,5, 4,0 und 2,5 Hz, IH, 10eq-H), 3,63 (m, mit D20 Verschärfung, 1H, 9-H), 4,67 (s, 1H, 1-OH), 6,07 und 6,25 (q, J=0,74 Hz, 2H, 2,4-H).1 H NMR (200 MHz): d = 0.9-1.6 (m, 6H, 6a, 7.7,8,10a α-H), 1.03 and 1.35 (s, 6H, C (CH3) 2), 1.43 (s, 1H, 9-OH), 1.89 (m, J = 12.5, 6.5 and 2.5 Hz, 1H, 8eq-H), 2.17 (d, 0.74 Hz, 3H, 3-OH3), 2.49 (m, J = 9.5, 2.5 and 0.6 Hz, 1H, 10a-H), 3.43 (m, J = 12.5, 4.0 and 2.5 Hz, IH, 10eq-H), 3.63 (m, with D20 tightening, 1H, 9-H), 4.67 (s, 1H, 1-OH), 6.07 and 6.25 (q, J = 0.74 Hz, 2H, 2,4-H).

Analog aus (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-(3-methoxy-1-propyl)-9H-dibenzo[bdSpyran-9-ol das (#)-1,9ß-Dihydroxy-6aß,7,8,9,10,10aα-hexahydro-6,6 dimethyl-3-(3-methoxy-1-propyl)-6H-dibenzo[bd]pyran, das bei 175-176 CC schmilzt. Analogously from (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3- (3-methoxy-1-propyl) -9H-dibenzo [bdSpyran-9- oil das (#) -1,9ß-dihydroxy-6ass, 7,8,9,10,10aα-hexahydro-6,6 dimethyl-3- (3-methoxy-1-propyl) -6H-dibenzo [bd] pyran, that melts at 175-176 CC.

¹H-NMR (CDCl3): 1,04 und 1,37 (s, 6H, 6 ,6-CH3), 1,1-1,7 (m, 7H,7,8,10-CH2, 6aH), 1,93 (mc, 2H, R'-CH2), 2,15 (mc, 1H, lOaH), 2,50 (mc, 2H, 1'-CH2), 3,33 (s, 3H, OCH3), 3,42 (t, J=6,5 Hz, 2H, 3'-CH2), 3,87 (mc, 1H, 9-H), 6,11 (s, 1H, 1-OH), 6,11 (d, J=2Hz, Ar-H), 6,24 (d, J=2 Hz, 1H, Ar-H).1 H-NMR (CDCl3): 1.04 and 1.37 (s, 6H, 6, 6-CH3), 1.1-1.7 (m, 7H, 7,8,10-CH2, 6aH), 1.93 (mc, 2H, R'-CH2), 2.15 (mc, 1H, 10aH), 2.50 (mc, 2H, 1'-CH2), 3.33 (s, 3H, OCH3), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H, 3'-CH2), 3.87 (mc, 1H, 9-H), 6.11 (s, 1H, 1-OH ), 6.11 (d, J = 2Hz, Ar-H), 6.24 (d, J = 2Hz, 1H, Ar-H).

Analog aus (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-äthoxy-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on das (#)-1,9ß-Dihydroxy-6aß,7,8,9,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-äthoxy-2-pentyl]-6H-dibenzo[bd]pyran, das bei 114-118°C schmilzt. Analogously from (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-ethoxy-2-pentyl] -9H-dibenzo [ bd] pyran-9-one the (#) -1,9β-dihydroxy-6ass, 7,8,9,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-ethoxy-2-pentyl] -6H-dibenzo [bd] pyran, which melts at 114-118 ° C.

¹H-NMR (100 MHz, CDCl3): # = 1,04 und 1,35 (s, 6H, C(CH3)2), 1,1-1,25 (m, 6H, 1'-CH3, OCH2CH2), 1,50 (mc, 4H, 3',4'-CH2), 1,4-2,7 (m, 9H, 2',6a, 10a-H,7,8,10-CH2), 3,37 (t, J=5,5 Hz, 2H, 5'-OCH2), 3,45 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH OH3), 3,83 (mc, 1H, 9-H), 5,73 (s, 1H, OH).1 H-NMR (100 MHz, CDCl3): # = 1.04 and 1.35 (s, 6H, C (CH3) 2), 1.1-1.25 (m, 6H, 1'-CH3, OCH2CH2), 1.50 (mc, 4H, 3 ', 4'-CH2), 1.4-2.7 (m, 9H, 2', 6a, 10a-H , 7,8,10-CH2), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H, 5'-OCH2), 3.45 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH OH3), 3.83 (mc, 1H, 9-H), 5.73 (s, 1H, OH).

Analog aus (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-(2-methoxyäthoxy)-2-pentyl3-9H-dibenzoEbdjpyran-9-on das ()-1,9-Dihydroxy-6aß,7,8,9,10,-lOas-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-(2-methOxy-äthOxy)-2-pentyl ]-9H-dibenzo[bd]pyran, das bei 130-132°C schmitzt. Analogous to (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5- (2-methoxyethoxy) -2-pentyl3-9H -dibenzoEbdjpyran-9-one das () -1,9-dihydroxy-6ass, 7,8,9,10, -lOas-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5- (2-methoxy-ethoxy) -2- pentyl ] -9H-dibenzo [bd] pyran, that melts at 130-132 ° C.

¹H-NMR (CDCl3, 100 MHz): α = 1,05 (s, 3H) und 1,37 (s, 3H, 6,6-CH3), 1,16 (d, J=7 Hz, 1'-CH3), 1,54 (mc, 4H, 3', 4'-CH2), 1,6-2,65 (m, 6H,7,8,10-CH2), 3,37 (s, 6H, OCH2), 3,52 (s, 3H, OMe), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,84 (m, 9-H), 5,85 (s, breit, 1-OH), 6,10 (d, J = 2 Hz, 1H, 4,6-H).1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): α = 1.05 (s, 3H) and 1.37 (s, 3H, 6,6-CH3), 1.16 (d, J = 7 Hz, 1'-CH3), 1.54 (mc, 4H, 3 ', 4'-CH2), 1.6-2.65 (m, 6H, 7.8, 10-CH2), 3.37 (s, 6H, OCH2), 3.52 (s, 3H, OMe), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.84 (m, 9-H), 5.85 ( s, broad, 1-OH), 6.10 (d, J = 2 Hz, 1H, 4,6-H).

Beispiel 2 (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-methoxy-2-pentyl]-9H-dibezo[bd]pyran-9-on 0,35 g (#)-1-Hydroxy-6,6aα,7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-methoxy-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on werden in 77 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 0,35 g Aluminiumchlorid und 0,35 g Aluminiumbromid versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Example 2 (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-methoxy-2-pentyl] -9H-dibezo [ bd] pyran-9-one 0.35 g (#) - 1-hydroxy-6,6aα, 7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-methoxy-2-pentyl] -9H- dibenzo [bd] pyran-9-one are dissolved in 77 ml of methylene chloride. The solution is made with 0.35 g of aluminum chloride and 0.35 g of aluminum bromide are added and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours.

Anschließend wird das Gemisch mit 5 ml n Salzsäure geschüttclt.The mixture is then shaken with 5 ml of normal hydrochloric acid.

Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Isomergemisch wird an 20 g Silikagel chromatographiert (Benzol/Athylacetat 4:1). 100 mg reines Produkt werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Hexan bei 119-121°C schmilzt.The organic phase is separated off, dried and evaporated. The isomer mixture obtained is chromatographed on 20 g of silica gel (benzene / ethyl acetate 4: 1). 100 mg of pure product are obtained, which after recrystallization from hexane melts at 119-121 ° C.

¹H-NMR (100 MHz): # = 1,10 und 1,44 (s, 3-3H, C(CH3)2), 1,17 (d, J = 7 Hz, 3H, CH-CH3), 1,50 (Scheintriplett, 4H, 2',3'OH2), 1,8-2,5 (m, 9H), 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,3 (t, 2H, 5'-CH2), 4,06 (mc, ²J = 15 Hz, ³J = 3,5 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H, 10-Heq), 6,13 (dd, J = 2 Hz, 2H, 2,4-H).1 H-NMR (100 MHz): # = 1.10 and 1.44 (s, 3-3H, C (CH3) 2), 1.17 (d, J = 7 Hz, 3H, CH-CH3), 1.50 (mock triplet, 4H, 2 ', 3'OH2), 1.8-2.5 (m, 9H), 3.28 (s, 3H, OCH3), 3.3 (t, 2H, 5'-CH2), 4.06 (mc, ²J = 15 Hz, ³J = 3.5 Hz, 4J = 1.5 Hz, 1H, 10-Heq), 6.13 (dd, J = 2 Hz, 2H, 2,4-H).

Analog aus (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aß-hexahydro-6,6-dimethyl-3(3-methoxy-1-propyl)-9H-dibezo[bd]pyran-9-on das (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,810,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-(3-methoxy-1-propyl)-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on, das bei 133-134 0 schmilzt. Analogous to (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10ass-hexahydro-6,6-dimethyl-3 (3-methoxy-1-propyl) -9H-dibezo [bd] pyran-9 -on das (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,810,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3- (3-methoxy-1-propyl) -9H-dibenzo [bd] pyran-9-one, that melts at 133-134 0.

¹H-NMR (CDCl3, 100 NHz): #: 1,12 und 1,47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1,4-2,0 (m, 3H, 6a-H, 7-OH2), 1,88 (mc, 2H, 2'-CH2), 2,10 (mc, 1H, 10α-H), 2,52 (t, J = 8 Hz, 2H, 1-CH2), 2,5 (mc, 2H, 8-CH2), 2,90 (mc, 1H, 10a-H), 3,33 (s, 311, OCH3), 3,41 (t, J =7Hz, 2H, 3,-CH2), 4,04 (mc, ²J = 15 Hz, 3J =4 Hz, 4J = 1,5 Hz, lOß-H), 6,23 (dd, J = 2 IIz, 2H, Ar-H), 6,78 (s, 1H, OH).1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): #: 1.12 and 1.47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1.4-2.0 (m, 3H, 6a-H, 7-OH2), 1.88 (mc, 2H, 2'-CH2), 2.10 (mc, 1H, 10α-H), 2.52 (t, J = 8 Hz, 2H, 1-CH2), 2.5 (mc, 2H, 8-CH2), 2.90 (mc, 1H, 10a-H), 3.33 (s, 311, OCH3), 3.41 (t, J = 7Hz, 2H, 3, -CH2), 4.04 (mc, ²J = 15 Hz, 3J = 4 Hz, 4J = 1.5 Hz, 10 [beta] H), 6.23 (dd, J = 2 IIz, 2H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, OH).

Analog aus (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aß-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-äthoxy-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]-pyran-9-on das (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-äthoxy-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]-pyran-9-on, das bei 125-133 OC schmilzt. Analogously from (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10ass-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-ethoxy-2-pentyl] -9H-dibenzo [ bd] -pyran-9-one das (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-ethoxy-2-pentyl] -9H-dibenzo [vol ] -pyran-9-one, that melts at 125-133 OC.

¹H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1,08 und 1,43 (s, 6H, C(CH3)2), 1,14 (t, J = 7 Hz, CH2CH3), 1,16 (d, J = 7 Hz, 3H, l'-OH3), 1,50 (mc, 411, 3',4'-CH2), 3,38 (t, J = 5,5 Hz, 2H, 5'-OCH2), 3,43 (q, J = 7. Hz, 2H, CH2CH3), 4,08 (dq, J = 15 Hz, ³J = 4 Hz, 4J = 2 Hz, 1H, 10eq-H), 1,8-2,3 (m, 3H, 7-CH2, 10ax-H, 2,4-2,6 (m, 3H, 2'-H, 8-CH2), 2,88 (mc, ³J10eq = 4 Hz, ³J6a = 10,5 Hz, ³J10ax = 12,5 Hz, 1H, 10a-H), 6,21 und 6,23 (dd, J = 2 Hz, 2H, 2,4-H), 7,10 (s, 1H, OH). 1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1.08 and 1.43 (s, 6H, C (CH3) 2), 1.14 (t, J = 7 Hz, CH2CH3), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H, l'-OH3), 1.50 (mc, 411, 3 ', 4'-CH2), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H, 5'-OCH2), 3.43 (q, J = 7th Hz, 2H, CH2CH3), 4.08 (dq, J. = 15 Hz, ³J = 4 Hz, 4J = 2 Hz, 1H, 10eq-H), 1.8-2.3 (m, 3H, 7-CH2, 10ax-H, 2.4-2.6 (m, 3H, 2'-H, 8-CH2), 2.88 (mc, ³J10eq = 4 Hz, ³J6a = 10.5 Hz, ³J10ax = 12.5 Hz, 1H, 10a-H), 6.21 and 6.23 (dd, J = 2 Hz, 2H, 2,4-H), 7.10 (s, 1H, OH).

Analog aus (+) -1-Hydroxy-6,6a0,7,8,10,10aß-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-(2-methoxy-äthoxy)-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on das (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethoxy-3-[(2RS)-5-(2-methoxy-äthoxy)-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on, das bei 85-92°C schmilzt. Analogous to (+) -1-hydroxy-6,6a0,7,8,10,10ass-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5- (2-methoxy-ethoxy) -2-pentyl ] -9H-dibenzo [bd] pyran-9-one das (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10aα-hexahydro-6,6-dimethoxy-3 - [(2RS) -5- (2-methoxy-ethoxy) -2-pentyl] -9H-dibenzo [bd] pyran-9-one, that melts at 85-92 ° C.

¹H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1,10 und 1,35 (s, 3-3H, 6,6-CH3), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H, 1'-CH3), 1,50 (m, 4H, 3',4'-CH2), 1,9-2,6 (m, 6H), 3,37 (s, 6H, OCH2), 3,61 (s, 3H, OCH3), 4,07 (d, J = 15 Hz, lOaH), 6,21 (s, 2H, 4,5-H), 7,33 (3, breit, 1H, OH). 1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1.10 and 1.35 (s, 3-3H, 6,6-CH3), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H, 1'-CH3), 1.50 (m, 4H, 3 ', 4'-CH2), 1.9-2.6 (m, 6H), 3, 37 (s, 6H, OCH2), 3.61 (s, 3H, OCH3), 4.07 (d, J = 15 Hz, 10aH), 6.21 (s, 2H, 4,5-H), 7.33 (3, broad, 1H, OH).

Beispiel 3 (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aα-hexahydro methyl-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on v 0,26 g metallisches Lithium werden in 250 ml trockenem, flüssigem Ammoniak gelöst. Zu der Lösung werden 5,16 g l-Hydroxy-6,6a,7,8-tetrahydro-3,6,6-trimethyl-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on gegeben. Man laßt den Ammoniak verdampfen und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das Produkt wird abfiltriert und aus Athanol umkristallisiert. Ausbeute: 2 g, Schmelzpunkt: 215-217 ¹H-NMR (CDCl3), 100 MHz): #=1,11 und 1,47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1,2-1,8 (m, 1H, 6a-H), 1,9-2,5 (m, 3H, 7-CH2, 10α-H), 2,18 (s, 1H, Ar-OH3), 2,7 (mc, 2H, 8-OH2), 2,95 (mc1 -lH, 10a-H), 4,12 (d, J = 1.5 Hz, 1H, lOB-H), 6,28 (s, 2H, 2,4-H), 7,88 (breites s, 1H, OH). Example 3 (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10aα-hexahydro methyl-9H-dibenzo [bd] pyran-9-one v 0.26 g of metallic lithium are dissolved in 250 ml of dry, liquid ammonia. 5.16 g of 1-hydroxy-6,6a, 7,8-tetrahydro-3,6,6-trimethyl-9H-dibenzo [bd] pyran-9-one are added to the solution given. The ammonia is allowed to evaporate and the residue is treated with water. The product is filtered off and off Ethanol recrystallized. Yield: 2 g, melting point: 215-217 1 H-NMR (CDCl3), 100 MHz): # = 1.11 and 1.47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1.2-1.8 (m, 1H, 6a-H), 1.9-2.5 (m, 3H, 7-CH2, 10α-H), 2.18 (s, 1H, Ar-OH3), 2.7 (mc, 2H, 8-OH2), 2.95 (mc1-1H, 10a-H), 4.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H, IOB-H), 6.28 (s, 2H, 2,4-H), 7.88 (broad s, 1H, OH).

Beispiel 4 (-+)-L-Kydroxy-6,6aß,7,8,10,10aß-hexehydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-methoxy-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on 0,44 g (#)-2-Methoxy-9-[(2RS)-5-methoxy-2-pentyl]-3,4,5,6 tetrahydro-5-isopropyliden-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-7-ol werden iD 8,8 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung werden 0,022 ml (1,22 mMol) Wasser und 0,59 g (0,264 ml, 2,26 mMol) Zinntetrachlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt und dann mit 4 ml n Salzsäure geschüttelt. Example 4 (- +) - L-Kydroxy-6,6ass, 7,8,10,10ass-hexehydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-methoxy-2-pentyl] -9H-dibenzo [bd] pyran-9-one 0.44 g (#) - 2-methoxy-9 - [(2RS) -5-methoxy-2-pentyl] -3,4,5,6 tetrahydro-5-isopropylidene-2,6-methano-2H-1 -benzoxocin-7-ol 8.8 ml of dry dichloromethane are dissolved. 0.022 ml (1.22 ml mmol) of water and 0.59 g (0.264 ml, 2.26 mmol) of tin tetrachloride were added. The mixture is stirred for 2 hours and then shaken with 4 ml of N hydrochloric acid.

Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit n-Hexan kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Äther/Hexan (1:4) gewaschen. Man erhält 0,25 g (56 %) reines Produkt, das bei 129-131°C schmilzt.The organic phase is separated off and dried over magnesium sulfate and then evaporated. The evaporation residue is crystallized with n-hexane. the Crystals are suctioned off and washed with a little ether / hexane (1: 4). You get 0.25 g (56%) pure product melting at 129-131 ° C.

¹H-NMR (100 MHz): #= 1,16 (d, J = 7 Hz, 3H, CH-CH3), 1,32 -3 und 1,38 (s, 3-3H, C(CH3)2), 1,54 (Scheintriplett, 4H, 2',3-CH2), 2,0-2,6 (m), 3,00 (q, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz, 1H), 3,14 (d oder eine Hälfte von q, J = 7 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H, OMe), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2H, 4'-CH2), 3,53 (t, 7 Hz, 1H), 6,17 und 6,24 (d, J = 2 Hz, l-lH, 2,4-H), 6,45 (s, breit, 1H, OH).1 H-NMR (100 MHz): # = 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H, CH-CH3), 1.32-3 and 1.38 (s, 3-3H, C (CH3) 2), 1.54 (mock triplet, 4H, 2 ', 3-CH2), 2.0-2.6 (m), 3.00 (q, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz, 1H), 3.14 (d or one half of q, J = 7 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H, OMe), 3.35 (t, J = 7 Hz, 2H, 4'-CH2), 3.53 (t, 7 Hz, 1H), 6.17 and 6.24 (d, J = 2 Hz, l-lH, 2,4-H), 6.45 (s, broad, 1H, OH).

Analog aus (#)-2-Methoxy-9-[(2RS)-5-äthoxy-2-pentyl]-3,4,5,6-tetrahydro-5-isopropyliden-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-7-ol das (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aß-hexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-äthoxy-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on, das bei 123-124 0 schmilzt. Analogously from (#) - 2-Methoxy-9 - [(2RS) -5-ethoxy-2-pentyl] -3,4,5,6-tetrahydro-5-isopropylidene-2,6-methano-2H-1- benzoxocin-7-ol das (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10ass-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-ethoxy-2-pentyl] -9H-dibenzo [vol ] pyran-9-one, that melts at 123-124 0.

¹H-NMR (CDCl3, 100 MHz): #: 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 1,15 (d, J = 7 .. 3H, 11-CH3), 1,32 und 1,48 (s, 1,15 (d, J = 7 Hz, 3H, 1-CH3), 1,32 und 1,48 (s, 6H, C(CH3)2), 1,52 (mc, 4H, 3', 4'-CH2), 2,10 (mc, 2H, CH2), 2,35-2,55 (m, 3H, 2'-H, CH2), 3,10 (mc, 2H, CH2), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H, 5'-OCH2), 3,44 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3), 6,17 und 6,24 (2xd, J = 2 Hz, 2,4-H), 6,50 (s, 1H, OH).1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): #: 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 1.15 (d, J = 7 .. 3H, 11-CH3), 1.32 and 1.48 (s, 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H, 1-CH3), 1.32 and 1.48 (s, 6H, C (CH3) 2), 1.52 (mc, 4H, 3 ', 4'-CH2), 2.10 (mc, 2H, CH2), 2.35-2.55 (m, 3H, 2'-H, CH2), 3.10 (mc, 2H, CH2), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H, 5'-OCH2), 3.44 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3), 6.17 and 6.24 (2xd, J = 2 Hz, 2,4-H), 6.50 (s, 1H, OH).

Analog aus (#)-2-Methoxy-9-[(2RS)-5-(2-methoxy-äthoxy)-2-pentyl]-3,4,5,6-tetrahydro-5-isopropyliden-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-7-ol das (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aßhexahydro-6,6-dimethyl-3-[(2RS)-5-(2-methoxy-äthoxy)-2-pentyl]-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on, das bei 52-57°C schmilzt. Analogously from (#) - 2-methoxy-9 - [(2RS) -5- (2-methoxy-ethoxy) -2-pentyl] -3,4,5,6-tetrahydro-5-isopropylidene-2,6- methano-2H-1-benzoxocin-7-ol das (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10asshexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5- (2-methoxy-ethoxy) -2-pentyl] -9H -dibenzo [bd] pyran-9-one, that melts at 52-57 ° C.

¹H-NMR (CDCl3, 100 Hz): # = 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3H, 1'-CH3) 1,32 und 1,38 (s, 6H, 6, 6-CH3), 1,50 (mc, 4H, 3',4'-CH2), 2,1 (mc, 2H, 7-OH2), 2,35 (mc, 4H, 8,10-CH2), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,47 (s, 6H, OCH2), 3,61 (s, 5, OMe), 6,18 (s, 2H, 2,4-H), 7,12 (s, 1H, OH).1 H-NMR (CDCl3, 100 Hz): # = 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H, 1'-CH3) 1.32 and 1.38 (s, 6H, 6, 6-CH3), 1.50 (mc, 4H, 3 ', 4'-CH2), 2.1 (mc, 2H, 7-OH2), 2.35 (mc, 4H, 8.10-CH2), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.47 (s, 6H, OCH2), 3.61 (s, 5, OMe), 6.18 (s, 2H, 2,4-H), 7.12 (s, 1H, OH).

Beispiel 5 (#)-1-Hydroxy-6,6aß,7,8,10,10aß-hexahydro-6,6-dimethyl-3-(3-methoxy-1-propyl)-9H-dibenzo[bd]pyran-9-on 1,82 g 1,3-Dihydroxy-5-(3-methyoxy-1-propyl)benzol und 2,52 g frisch bereitetes 4-(2-Hydroxy-2-propyl)-3-cyclohexen-1-on werden in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu der Lösung werden innerhalb von 30 Minuten 2,5 ml Bortrifluoridätherat, gelöst in 50 ml Benzol, gegeben. Nach 24 Stunden wird die Lösung mit 10 obiger wäßriger Salzsäure, dann mit 3xlO ml n Natronlauge ausgeschüttelt, eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch (Silikagel, Chlorofora und Aceton 9:1) gereinigt. 1,41 g Produkt werden erhalten, das bei 124-144°C schmilzt. Example 5 (#) - 1-Hydroxy-6,6ass, 7,8,10,10ass-hexahydro-6,6-dimethyl-3- (3-methoxy-1-propyl) -9H-dibenzo [bd] pyran- 9-on 1.82 g 1,3-dihydroxy-5- (3-methoxy-1-propyl) benzene and 2.52 g freshly made 4- (2-Hydroxy-2-propyl) -3-cyclohexen-1-one are dissolved in 200 ml of anhydrous benzene. 2.5 ml of boron trifluoride etherate are dissolved in the solution within 30 minutes in 50 ml of benzene. After 24 hours the solution becomes more aqueous with 10 of the above Hydrochloric acid, then extracted with 3 × 10 ml of n sodium hydroxide solution, evaporated and the residue Purified by column chromatography (silica gel, chlorofora and acetone 9: 1). 1.41 g Product are obtained which melts at 124-144 ° C.

¹H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1,41 und 1,47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1,85 (mc, 2H, 2'-CH2), 2,43 (mc, 2H, 1'-CH2), 1,7-2,6 (m, 6H), 3,0-3,7 (m, 2II), 3,33 (s, 3H, OCH3), 3,42 (t, J = 7 Hz, 3'-CH2), 6,22 (dd, 2H, Ar-H), 6,2 (verdecktes s, 1H, OH).1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1.41 and 1.47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1.85 (mc, 2H, 2'-CH2), 2.43 (mc, 2H, 1'-CH2), 1.7-2.6 (m, 6H), 3.0-3.7 (m, 2II) , 3.33 (s, 3H, OCH3), 3.42 (t, J = 7 Hz, 3'-CH2), 6.22 (dd, 2H, Ar-H), 6.2 (obscured s, 1H, OH).

Beispiel 6 1-Hydroxy-6,6a,7,8-tetrahydro-3,6,6-trimethyl-9H-dibenzo [bd3 pyran-9-on Aus 31,5 ml Methyljodid und 12,7 g Magnesium wird in 250 ml absolutem Ather das Grignard-Reagens bereitet. Zu diesem werden 300 ml wasserfreies Benzol und 14,4 g l-Hydroxy-3-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-spiro[6H-dibenzo[bd]pyran-9,2'-[1',3']-dioxolan]-6-on gegeben. Das Gemisch wird unter einem mit stehendem Wasser gefüllten Kühler 44 Stunden lang gekocht. Die Innentemperatur steigt langsam auf 75 OC an.Example 6 1-Hydroxy-6,6a, 7,8-tetrahydro-3,6,6-trimethyl-9H-dibenzo [bd3 pyran-9-one From 31.5 ml of methyl iodide and 12.7 g of magnesium in 250 ml of absolute Ether prepares the Grignard reagent. 300 ml of anhydrous benzene are added to this and 14.4 g of 1-hydroxy-3-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-spiro [6H-dibenzo [bd] pyran-9,2 '- [1', 3 '] -dioxolane] -6 -on given. The mixture is kept under a condenser filled with standing water for 44 hours long cooked. The internal temperature rises slowly to 75 OC.

Dem Gemisch werden erst 57,5 ml n Salzsäure, dann 210 ml im Verhältnis 1:1 verdünnte Salzsäure zugesetzt. Das Produkt wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.First 57.5 ml of normal hydrochloric acid are added to the mixture, followed by a ratio of 210 ml 1: 1 dilute hydrochloric acid added. The product is filtered off and made from dimethylformamide recrystallized.

Ausbeute: 5,4 g, Schmelzpunkt: 265-269 °C.Yield: 5.4 g, melting point: 265-269 ° C.

H-NlDE (DMSO, 60 MHz): J= 0,84 und 1,22 (s, 6H, 6,6-CH3), 2,93 (s, 3H, 3-CH4), 2,1-2,8 (m, 5H, 6a-H, 7,8-CH2), 5,9 und 6,06 (breites si 2H, 2,4-H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 6a-H), 10,32 (s, 1H, OH).H-NIDE (DMSO, 60 MHz): J = 0.84 and 1.22 (s, 6H, 6,6-CH3), 2.93 (s, 3H, 3-CH4), 2.1-2.8 (m, 5H, 6a-H, 7,8-CH2), 5.9 and 6.06 (broad si 2H, 2,4-H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 6a-H), 10.32 (s, 1H, OH).

Beispiel 7 1-Hydroxy-3-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-spiro[6H-dibenzo-[bd]-pyran-9,2'-[1',3']-dioxolan]-6-on 24,4 g l-Hydroxy-3-methyl-6,6a,7,8-tetrahydro-9H-dibenzo[bd]pyran-6,9-dion, 410 ml Xylol, 33 ml Athylenglycol und 0,33 g p-Toluolsulfonsäure werden unter einem Wasserabscheider 6 Stunden lang gekocht. Beim Abkühlen scheidet sich das Produkt aus. Ausbeute: 26 g, Schmelzpunkt: 259-260 OC. Example 7 1-Hydroxy-3-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-spiro [6H-dibenzo- [bd] -pyran-9,2 '- [1', 3 '] -dioxolane] -6- on 24.4 g of 1-hydroxy-3-methyl-6,6a, 7,8-tetrahydro-9H-dibenzo [bd] pyran-6,9-dione, 410 ml of xylene, 33 ml of ethylene glycol and 0.33 g of p-toluenesulfonic acid are under one Water separator boiled for 6 hours. The product separates on cooling the end. Yield: 26 g, melting point: 259-260 ° C.

¹H-NMR (CDCl3, 60 MHz): or= 1,71 (t, J = 6 Hz, 2H, 7-CH2), 3,18 (s, 3H, CH3), 3,1-3,5 (m, 2H, 8-CH2), 3,19 (s, 2H, lO-CH2), 3,88 ts, 4H, OCH2CH2O), 6,51 (s, 2H, 2,4-H).1 H-NMR (CDCl3, 60 MHz): or = 1.71 (t, J = 6 Hz, 2H, 7-CH2), 3.18 (s, 3H, CH3), 3.1-3.5 (m, 2H, 8-CH2), 3.19 (s, 2H, 10-CH2), 3.88 ts, 4H, OCH2CH2O), 6.51 (s, 2H, 2,4-H).

Beispiel 8 1-Hydroxy-3-methyl-6,6a,7,8-tetrahydro-9H-dibenzo[bd]-pyran-6,9-dion Die mit Öl bereitete 50 %ige Suspension von 72,0 g Natriutnhydrid wird mit 91,6 g 3-(4,7-Dimethyl-5-hydroxy-2H-l benzopyran-2-on-3-yl)-propionsäureäthylester (N.M.Shah, R.C.Shah, Ber. detsch.chem.Ges. 71, 2075-/1938/) vermischt. Example 8 1-Hydroxy-3-methyl-6,6a, 7,8-tetrahydro-9H-dibenzo [bd] -pyran-6,9-dione The prepared with oil 50% suspension of 72.0 g of sodium hydride is 91.6 g of ethyl 3- (4,7-dimethyl-5-hydroxy-2H-l benzopyran-2-on-3-yl) propionate (N.M. Shah, R.C. Shah, Ber. detsch.chem.Ges. 71, 2075- / 1938 /) mixed.

In das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur unter Rühren 750 ml trockenes Dimethylsulfoxyd einflieven. Anderntags wird das Gemisch in die Mischung von 4 Liter Eiswasser und 250 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit 1 Liter gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung vermischt und dann abgesaugt. Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 52 g, Schmelzpunkt: 286-288 °C.In the mixture is allowed to dry 750 ml at room temperature with stirring Flow in dimethyl sulfoxide. The next day the mixture is added to the mixture of 4 liters Poured ice water and 250 ml of concentrated hydrochloric acid. The product is filtered off, mixed with 1 liter of saturated sodium hydrogen carbonate solution and then filtered off with suction. The product is recrystallized from dimethylformamide. Yield: 52 g, melting point: 286-288 ° C.

H-NMR (CDCl3, 60 MHz): d= 2,36 (s, 3H, 3-CH3), 2,6-2,9 (m, 6H, 7,8,10-CH2), 6,65 und 6,78 (d, J = 2 Hz, 2H, 2,4-H).H-NMR (CDCl3, 60 MHz): d = 2.36 (s, 3H, 3-CH3), 2.6-2.9 (m, 6H, 7,8,10-CH2), 6.65 and 6.78 (d, J = 2 Hz, 2H, 2,4-H).

Beispiel 9 (#)-2-Methoxy-9-[(2RS)-5-methoxy-2-pentyl]-3,4,5,6-tetrahydro-5-isopropyliden-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-7-ol 1,05 g 1,3-Dihydroxy-5-(5-methoxy-2-pentyl)-benzol und 1,06 g (6 mMol) 1-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-1,4-cyclohexadien (R.A.Archer et al.: J.Org.Chem. 42, 2277 /1977/) werden in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 0,5 ml (3,4 mMol) Bortrifluoridätherat versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Dann werden weitere 0,40 g (2,4 mMol) Dien zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht weitergerührt. Die Lösung wird von dem ausgeschiedenen Harz abgegossen und mit 3x10 ml n Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand säulenchromatoraphisch (Benzol/ ., Athylacetat 8:1) gereinigt. Man erhält 0,46 g eines farblosen Harzes. Example 9 (#) - 2-Methoxy-9 - [(2RS) -5-methoxy-2-pentyl] -3,4,5,6-tetrahydro-5-isopropylidene-2,6-methano-2H-1- benzoxocin-7-ol 1.05 g of 1,3-dihydroxy-5- (5-methoxy-2-pentyl) -benzene and 1.06 g (6 mmol) of 1- (2-hydroxy-2-propyl) -4-methoxy-1, 4-cyclohexadiene (R.A.Archer et al .: J.Org.Chem. 42, 2277/1977 /) are dissolved in 25 ml of anhydrous benzene solved. The solution is mixed with 0.5 ml (3.4 mmol) of boron trifluoride etherate and stirred at room temperature for 5 hours. Then another 0.40 g (2.4 mmol) Diene is added and the mixture is stirred further overnight. The solution is from poured off the precipitated resin and extracted with 3x10 ml of n sodium hydroxide solution. the organic phase is dried, evaporated and the residue is column chromatographically (Benzene /., Ethyl acetate 8: 1) purified. 0.46 g of a colorless resin is obtained.

¹H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H, C¹H-CH3), 1,54 (mc, 4H, 2',3'-CH2), 1,67 und 1,93 (s, 3-3H, =C(CH3)2), 1,7-2,7 (m, 6H, 3,4,ll-CH2), 3,28 (s, 3H, 2-OMe), 3,41 (s, 3H, 4'-OMe), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2H, 4'-CH2), 4,32 (breites s, 1H, 6-H), 4,78 (s, 1H, Austausch mit D20, OH) 6,15 und 6,37 (d, J = 2 Hz, l-lH, 8,10-H).1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H, C 1 H-CH 3), 1.54 (mc, 4H, 2 ', 3'-CH2), 1.67 and 1.93 (s, 3-3H, = C (CH3) 2), 1.7-2.7 (m, 6H, 3, 4, ll-CH2), 3.28 (s, 3H, 2-OMe), 3.41 (s, 3H, 4'-OMe), 3.35 (t, J = 7 Hz, 2H, 4'-CH2), 4.32 (broad s, 1H, 6-H), 4.78 (s, 1H, exchange with D20, OH) 6.15 and 6.37 (d, J = 2 Hz, l-lH, 8,10-H).

Analog wird aus 1,3-Dihydroxy-5-(5-äthoxy-2-pentyl)-benzol das (#)-2-Methoxy-9-[(2RS)-5-äthoxy-2-pentyl]-3,4,5,6-tetrahydro -5-isopropyliden-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-7-ol in Form eines farblosen Harzes gewonnen. Similarly, (#) - 2-methoxy-9 - [(2RS) -5-ethoxy-2-pentyl] -3,4 is obtained from 1,3-dihydroxy-5- (5-ethoxy-2-pentyl) -benzene , 5,6-tetrahydro -5-isopropylidene-2,6-methano-2H-1-benzoxocin-7-ol obtained in the form of a colorless resin.

¹H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 1,19 (d, J = 7 Hz, 3H, 1'-CH3), 1,4-2,0 (m, 6K, 2',3'-CH2, CH2), 1,46 und 1,93 (s, 6H, C(CH3)2), 2,15 (mc, 2H, CH2), 2,4-2,6 (m, 3H, 2'-H, CH2), 3,3-3,6 (m, 4H, OCH2), 4,42 (s, 311, OCH3), 4,12 (mc, 1H, 6-H), 4,92 (s, 1H, OH), 6,15 und 6,35 (2xd, J = 2 Hz, 8,10-H).1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 1.19 (d, J = 7 Hz, 3H, 1'-CH3), 1.4-2.0 (m, 6K, 2 ', 3'-CH2, CH2), 1.46 and 1.93 (s, 6H , C (CH3) 2), 2.15 (mc, 2H, CH2), 2.4-2.6 (m, 3H, 2'-H, CH2), 3.3-3.6 (m, 4H, OCH2), 4.42 (s, 311, OCH3), 4.12 (mc, 1H, 6-H), 4.92 (s, 1H, OH), 6.15 and 6.35 (2xd, J. = 2 Hz, 8,10-H).

Analog wird aus 1,3-Dihydroxy-5-[5-(2-methoxy-äthoxy)-2-pentyl]-bezol das (#)-2-Methoxy-9-[(2RS)-5-(2-methoxy äthoyx)-2-pentyl]-3,4,5,6-tetrahydro-5-isopropyliden-2,6 methano-2H-l-benzoxocin-7-ol in Form eines farblosen Harzes gewonnen. Analogously, from 1,3-dihydroxy-5- [5- (2-methoxy-ethoxy) -2-pentyl] -benzene the (#) - 2-methoxy-9 - [(2RS) -5- (2-methoxy ethoxy) -2-pentyl] -3,4,5,6-tetrahydro-5-isopropylidene-2,6 methano-2H-l-benzoxocin-7-ol obtained in the form of a colorless resin.

¹H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1,05 (d, J = 7,2 Hz, 3H, 1'-CH3), 1,50 (mc, 3',4'-CH2), 1,66 und 1,92 (s, 2x3H, =C(CH3)2), 3,35 (s, 6E, OCH2), 3,40 und 3,52 (s, 6H, OMe), 4,3 (s, breit, 1H, 6-H), 5,8 (s, breit, 111, OH), 6,10 und 6,28 (s, 2H, 8,1a-H) Beispiel 10 1,3-Dihydroxy-5-(5-methoxy-2-pentyl)-benzol 1.83 g Magnesium werden mit wenig aktiviert und zu 85 ml absolutem Äther gegeben. Unter kräftigem Rühren werden innerhalb von etwa 2 Stunden 8,3 g 1-Chlor-3-methoxypropan tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird noch 30 Minuten lang gerührt. Zu dem so bereiteten Regens gibt man tropfenweise die Lösung von 16,7 g 3,5-Dibenzyloxyacetophenon in 65 ml absolutem Ather. Das Gemisch wird 3C Minuten lang gerührt und dann der Überschuß des Reagens mit 10 %iger Schwefelsäure zersetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und dann mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und schließlich eingedampft.1 H-NMR (CDCl3, 100 MHz): # = 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H, 1'-CH3), 1.50 (mc, 3 ', 4'-CH2), 1.66 and 1.92 (s, 2x3H, = C (CH3) 2), 3.35 (s, 6E, OCH2), 3.40 and 3.52 (s, 6H, OMe), 4.3 (s, broad, 1H, 6-H), 5.8 (s, broad, 111, OH), 6.10 and 6.28 (s, 2H, 8,1a-H) Example 10 1,3-Dihydroxy-5- (5-methoxy-2-pentyl) -benzene 1.83 g of magnesium are activated with little and added to 85 ml of absolute ether. Under vigorous 8.3 g of 1-chloro-3-methoxypropane are added dropwise over the course of about 2 hours admitted. The mixture is stirred for an additional 30 minutes. To the rain so prepared the solution of 16.7 g of 3,5-dibenzyloxyacetophenone in 65 ml is added dropwise absolute ether. The mixture is stirred for 3C minutes and then the excess of the reagent decomposed with 10% sulfuric acid. The ethereal phase is separated, extracted with saturated sodium carbonate solution and then with saturated sodium chloride solution and finally evaporated.

Der Rückstand wird in 120 ml Benzol aufgenommen und nach Zusatz von 1,0 g p-Toluolsulfonsäure unter Rühren eine Stunde lang gekocht. Das Gemisch wird mit 1,0 g getrockneten Kaliumcarbonat gründlich geschüttelt, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 3 g vorhydriertem, 10 %igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator hydriert.The residue is taken up in 120 ml of benzene and, after the addition of 1.0 g of p-toluenesulfonic acid boiled with stirring for one hour. The mixture will shaken thoroughly with 1.0 g of dried potassium carbonate, filtered and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 300 ml of methanol solved and at room temperature in the presence of 3 g of pre-hydrogenated, 10% palladium-activated carbon catalyst hydrogenated.

Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingedampft. 9,5-10 g Produkt werden in Form einer zähen Masse erhalten. Kp.: 180-190 °C/20 Pa.After filtering off the catalyst, the solution is evaporated. 9.5-10 g of product are obtained in the form of a tough mass. Bp .: 180-190 ° C / 20 Pa.

¹H-NMR (CDCl3, 60 MHz): # = 1,18 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 1-CH3), 2,50 (mc, 4H, 3,4-CH2), 2,50 (mc, 111, 2-H), 3,29 (s, 3K, OCH3), 3,37 (t, J = 6 Hz, 2H, 5-CH2), 6,20 (mc, 3H, 2',4',6'-H), 6,4 (s, breit, 2H, OH).1 H NMR (CDCl3, 60 MHz): # = 1.18 (d, J = 7.5 Hz, 3H, 1-CH3), 2.50 (mc, 4H, 3,4-CH2), 2.50 (mc, 111, 2-H), 3.29 (s, 3K, OCH3), 3.37 (t, J = 6 Hz, 2H, 5-CH2), 6.20 (mc, 3H, 2 ', 4', 6'-H), 6.4 (s, broad, 2H, OH).

In analoger Weise wird aus 3,5-Dibenzyloxyacetophenon und 3-Athoxy-l-chlorpropan das 1,3-Dihydroxy-5-(5-äthoxy-2-pentyl]-benzol in Form einer farblosen zähen Masse hergestellt. In an analogous manner, 3,5-dibenzyloxyacetophenone and 3-ethoxy-1-chloropropane are converted 1,3-Dihydroxy-5- (5-ethoxy-2-pentyl] -benzene in the form of a colorless viscous mass manufactured.

¹H-NMR (CDCl3, 60 MHz): #= 1,18 (d, J = 7,5 Hz, 3H, l-CH3), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH3), 1,40 (m, 4H, 3,4-CH2), 2,5 (m, 1H, 2-H), 3,3-3,7 (m, 4H, OCH2)., ó,25 (s, 3H, Ar-H), 6,9 (breites s, 2H, OH).1 H-NMR (CDCl3, 60 MHz): # = 1.18 (d, J = 7.5 Hz, 3H, 1-CH3), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3), 1.40 (m, 4H, 3,4-CH2), 2.5 (m, 1H, 2-H), 3.3-3.7 (m, 4H, OCH2)., Ó, 25 (s, 3H, Ar-H), 6.9 (broad s, 2H, OH).

In analoger Weise wird aus 3,5-Dibenzyloxyacetophenon und 3-(2-Methoxy-äthoxy)-1-chlorpropan das 1,3-Dihydroxy-5-[5-(2-methoxy-äthoxy)-2-pentyl]-benzol in Form einer farblosen zähen Masse hergestellt. In an analogous manner, from 3,5-dibenzyloxyacetophenone and 3- (2-methoxy-ethoxy) -1-chloropropane 1,3-dihydroxy-5- [5- (2-methoxy-ethoxy) -2-pentyl] -benzene in the form of a colorless tough mass.

¹H-NMR (CDCl3, 60 Hz): #=1,08 (d, J = 6,5 Hz, 1-CH3), 1,5 (mc, 3,4-CH2), 2,5 (mc, 1H, 2-H), 3,30 (s, 4H, OCH2), 3,50 (s, 5H, OCH3, OCH2), 6,15 (s, 3H, 2',4',6'-H), 6,35 (s, breites s, 2H, OH).1 H-NMR (CDCl3, 60 Hz): # = 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 1-CH3), 1.5 (mc, 3,4-CH2), 2.5 (mc, 1H, 2-H), 3.30 (s, 4H, OCH2), 3.50 (s, 5H, OCH3, OCH2), 6.15 (s, 3H, 2 ', 4' , 6'-H), 6.35 (s, broad s, 2H, OH).

Beispiel 11 1,3-Dihydroxy-5-(3-methoxy-1-propyl)-benzol 3,18 g 3,5-Dibenzyloxy-benzaldehyd (L.A.Svensson: Kem. Example 11 1,3-Dihydroxy-5- (3-methoxy-1-propyl) -benzene 3.18 g of 3,5-dibenzyloxy-benzaldehyde (L.A. Svensson: Kem.

Tidskr. 87, 289 /1975/) und 1,6 g Malonsäure werden in einem Gemisch aus 8 ml Pyridin und 0,1 ml Piperidin bei 100 0 3 Stunden lang gerührt und dann mit 25 ml 15 %iger Salzsäure versetzt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 150 ml Methanol erhält man 3 g 3-(3,5-Dibenzyloxy-phenyl)-phospensäure, die bei 154-156 °C schmilzt. Diese wird in 250 ml absolutem Äther suspendiert, die Suspension mit ,9G g Lithiumaluminium.-hydrid versetzt und unter Rühren 5 Stunden lang gekocht.Tidskr. 87, 289/1975 /) and 1.6 g of malonic acid are in a mixture from 8 ml of pyridine and 0.1 ml of piperidine at 100 0 for 3 hours and then stirred mixed with 25 ml of 15% hydrochloric acid. The product is filtered off with suction and washed with water and dried. After recrystallization from 150 ml of methanol receives 3 g of 3- (3,5-dibenzyloxyphenyl) -phospenic acid, which melts at 154-156 ° C. These is suspended in 250 ml of absolute ether, the suspension with 9G g of lithium aluminum hydride added and cooked for 5 hours while stirring.

Nach dem Abkühlen wird der Überschuß des Hydrids mit Aceton zersetzt und das Gemisch mit 100 ml 10 Xiger Salzsäure angesäuert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die wäßrige Phase wird noch einmal mit Ather ausgeschüttelt, und die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 2,88 g 3-(3,5-Dibenzyloxy-phenyl)-1-propanol, das bei 48-50° C schmilzt. 5,47 g dieses Alkohols werden in 30 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung 2,26 g (1,5 ml, 0,020 Mol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Nach 30 Minuten wird das Gemisch in die Mischung von 300 g Eis und 75 ml konzentrierter Salzsäure gegossen und das Produkt mit 125 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 2x20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 6,2 g 3-(3,5-Dibenzyloxy-phenyl)-l-methansulfonylopropan werden erhalten.After cooling, the excess hydride is decomposed with acetone and the mixture was acidified with 100 ml of 10% hydrochloric acid. The phases are from each other separated, the aqueous phase is extracted once more with ether, and the combined ethereal phases are washed with water and dried over magnesium sulfate and then evaporated. 2.88 g of 3- (3,5-dibenzyloxyphenyl) -1-propanol are obtained, the melts at 48-50 ° C. 5.47 g of this alcohol are dissolved in 30 ml of anhydrous pyridine dissolved and added to the solution 2.26 g (1.5 ml, 0.020 mol) of methanesulfonic acid chloride. After 30 minutes the mixture is concentrated into the mixture of 300 g of ice and 75 ml Poured hydrochloric acid and extracted the product with 125 ml of dichloromethane. The organic Phase is washed with 2 × 20 ml of saturated sodium chloride solution over magnesium sulfate dried and then evaporated. 6.2 g of 3- (3,5-dibenzyloxyphenyl) -1-methanesulfonylopropane will get.

2,60 g davon werden zusammen mit 20 ml n Natriummethylat 15 Minuten lang gekocht. Dann wird die Lösung in 220 ml 1 %ige Salzsäure gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand (1,9 ) wird an einer Silikagelsäule mit Benzol/'ethyläthylketon chromatographiert. Man erhält 1,30 g l-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-3-methoxy-propan in Form eines farblosen Öls. 2.60 g of this are taken together with 20 ml of sodium methylate for 15 minutes long cooked. Then the solution is poured into 220 ml of 1% hydrochloric acid, with dichloromethane extracted, the extract dried and then evaporated. The residue (1.9) becomes chromatographed on a silica gel column with benzene / 'ethyl ethyl ketone. You get 1.30 g of 1- (3,5-dibenzyloxyphenyl) -3-methoxy-propane in the form of a colorless oil.

1H-NMR (CDC13, 60 MHz): g = 1,9 (mc, 2H, 2-CH2), 2,65 (t, J = 8,5 Hz, 2H, 3-CH2), 3,38 (s, 3H, OMe), 3,42 (verdeckt, 2H, 1-CH2), 3,50 (s, 2H, OCH3) , 4,93 (s, 4H, OCH2Ph), 6,37 (s, 3H, 2,,4',6,-H), 7,25 (9, lOH, C6H5).1 H-NMR (CDC13, 60 MHz): g = 1.9 (mc, 2H, 2-CH2), 2.65 (t, J = 8.5 Hz, 2H, 3-CH2), 3.38 (s, 3H, OMe), 3.42 (masked, 2H, 1-CH2), 3.50 (s, 2H, OCH3) , 4.93 (s, 4H, OCH2Ph), 6.37 (s, 3H, 2,, 4 ', 6, -H), 7.25 (9, 1 OH, C6H5).

1,30 g dieser Methoxyverbindung werden in Gegenwart von 0,7 g 10 %iger Palladiumaktivkohle hydriert. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 10,63 g l,3-Di1'iydroxy-5-(3-methoxy-l-propyl)-benzol. 1.30 g of this methoxy compound are in the presence of 0.7 g of 10 % palladium activated carbon hydrogenated. After the usual work-up, 10.63 is obtained g 1,3-di1'iydroxy-5- (3-methoxy-1-propyl) benzene.

Beispiel 12 3,75 g 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextri werden in 20 ml destilliertem Wasser gelost. Zu der Lösung gibt man bei Raumtemperatur unter energischem Rühren die mit 5 ml 96 einem Athanol bereitete Lösung von 125 g (#)-1,9ß-Dihydroxy-6,6-dimethyl-3-pentyl-6aß,7,8,10,10aα-hexahydro-6H dibenzo[bd]pyran. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf 15 ml Volumen eingedampft und dann mit destilliertem Wasser auf 20 ml aufgefüllt. Erneut wird die Lösung von 125 mg Wirkstoff in 5 ml 96 %igem Athanol zagegecen und auf 15 ml eingedampft. Die Lösung wird auf ein Endvolumen von 25 ml aufgefüllt. Der Wirkstoffgehalt der Lösung beträgt (Bestimmug in 50 %igem wäßrigem Äthanol mit dem Spektrophotometer) 10,0 mg/ml. Die Bildung des Einschlußkomplexes wird durch den Vergleich der 13C-NMR-Spektren des Wirkstoffes und des Komplexes bewiesen. Die chemische Verschiebung der folgenden Signale wird durch die Komplexbildung wesentlich verändert (in Klammern jeweils die Werte des komplexes): 22,50 (22,26), 27,93 (28,28), 33,75 (33,95), 35,55 (35,74), 48,79 (49,60), 76,56 (77,64), 107,94 (108,41), 108,78 (109,22), 109,54 (110,83), 154,88 (155,56) ppm. Example 12 3.75 g of 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextri are in 20 ml dissolved in distilled water. The solution is added vigorously at room temperature Stir the solution of 125 g of (#) -1,9β-dihydroxy-6,6-dimethyl-3-pentyl-6ass, 7,8,10,10aα-hexahydro-6H, prepared with 5 ml of 96% ethanol dibenzo [bd] pyran. The solution obtained is evaporated to a volume of 15 ml in vacuo and then made up to 20 ml with distilled water. Again the solution of 125 mg of active ingredient in 5 ml of 96% ethanol zagegecen and evaporated to 15 ml. the Solution is made up to a final volume of 25 ml. The active ingredient content of the solution is (determined in 50% aqueous ethanol with the spectrophotometer) 10.0 mg / ml. The formation of the inclusion complex is confirmed by comparing the 13C-NMR spectra of the active ingredient and the complex proved. The chemical shift of the following Signals is significantly changed by the complex formation (in brackets in each case the values of the complex): 22.50 (22.26), 27.93 (28.28), 33.75 (33.95), 35.55 (35.74), 48.79 (49.60), 76.56 (77.64), 107.94 (108.41), 108.78 (109.22), 109.54 (110.83), 154.88 (155.56) ppm.

Auf ähnliche Weise werden die mit 2,6-Di-methyl-ßcyclodextrin gebildeten Komplexe von (I)-1,9ß-Dihydroxy-6,6-dimethyl-3-(5-methoxy-2-pentyl)-6aß,7,8,9,10,10aα-hexahydro-6H-dibenzo[bd]pyran, (#)-1,9ß-Dihydroxy-6,6-dimethyl-3-(5-äthoxy-2-pentyl)-6aß.,7,8,9,10,10aα-hexahydro-6H-dibenzo Ebd3pyran, l,9ß-Dihydroxy-6,6-dimethyl-3-(2,2-dimethylheptyl)-6, 6a,7,8,9,I0,10a-hexahydro-9H-dibenzo [bdJpyran-9-on, 6,6,9-Trimethyl-1-hydroxy-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-dibenzo[bdJpyran und l-Acetoxy-5,6,6aß,7,8,9,10,1Ca«-octahydro-9ß-hydroxy-6ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy )-phenanthridin-hydrochlorid hergestellt. Similarly, those formed with 2,6-dimethyl-β-cyclodextrin are formed Complexes of (I) -1,9ß-dihydroxy-6,6-dimethyl-3- (5-methoxy-2-pentyl) -6ass, 7,8,9,10,10aα-hexahydro-6H-dibenzo [bd] pyran, (#) - 1,9ß-Dihydroxy-6,6-dimethyl-3- (5-ethoxy-2-pentyl) -6ass., 7,8,9,10,10aα-hexahydro-6H-dibenzo Ebd3pyran, 1,9β-dihydroxy-6,6-dimethyl-3- (2,2-dimethylheptyl) -6, 6a, 7,8,9, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [bdJpyran-9-one, 6,6,9-trimethyl-1-hydroxy-3-pentyl-6a, 7,8,10a-tetrahydro-6H-dibenzo [bdJpyran and 1-acetoxy-5,6,6ass, 7,8,9,10,1 Ca «-octahydro-9ß-hydroxy-6ß-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy ) phenanthridine hydrochloride.

Claims

Claims 1) 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin inclusion complexes with dibenzo [bd] pyran derivatives of the general formula wherein R1 is hydroxyl or C1-4-acyloxy, R2 is C1-12-alkyl, C1-12-O-alkyl, O-aralkyl or a group of the general formula denotes in which R11 is C1-4-alkyl, R12 is hydrogen or C1-4-O-alkyl, m is 0 or 1, p is 1, 2, 3 or 4 and r is 1, 2, 3 or 4, R3 is hydrogen or C1 -4-alkyl and R4 are hydrogen or C1-4-alkyl or together with R3 forms an oxo group, X is oxygen or irnino and R5 is hydroxyl when R6, R7, R8, R9 and R10 are hydrogen or C1-4-alkyl , when R8, R9 and R10 are hydrogen and R6 together with R7 represents a further chemical bond, or together with R6 forms an oxo group if i) R7, R8, R9 and R10 are hydrogen, or ii> R8 and R10 are hydrogen and R7 together with R9 represents a further chemical bond, or iii) R7 and R8 are hydrogen and R9 together with R10 represents a further chemical bond, or together with R6 forms the group -O- (CH2) 2-O- if R7 and R8 are hydrogen and R9 together with R10 represents another chemical bond and their salts.

2) inclusion complexes according to claim 1, characterized in that the molar ratio between the compound of the general formula (I) or its Sa] z and the 2,6-di-omethyl-ß-cyclodextrin is 2: 1.

3) Inclusion complex according to claim 1 or 2, characterized by a content of 1,9ß-dihydroxy-6ass-7,8,9,10a α-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-methoxy-2-pentyl7-6H-dibenzolebdSpyran, 1ß-Hydroxy-6,6-dimethyl-3- (2,2-dimethyl-heptyl) -6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-6H-dibenzolbq7pyran-9-one, 1,9ß-dihydroxy-3-pentyl-6a, 7,8,9,10,10a-hexyhydro-6,6-dimethyl-6H-dibenzo £ bdJpyran, 6,6,9-Trimethyl-1-hydroxy-3-pentyl-6a-7,8,10a-tetrahydro-6,6-dimethyl-6H-dibenzenebdspyran or 1-acetoxy-5,6,6ass-7,8,9,10,10a α-octahydro-9β-hydroxy-6β-methyl-3- (5 phenyl-2-pentyloxy) phenanthridine hydrochloride.

4) Process for the preparation of compounds of the general formula wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 and X have the meaning given in claim 1, as well as their salts and the 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin formed with these compounds -Inclusion complexes, characterized in that a) for the preparation of the compounds of the general formula falling under the group of compounds of the general formula (I) wherein R² 'is C1-12-alkyl or a group of the general formula O- (CH2) r-R12, in which R11, R12, m, p and r have the meanings given above and R3 and R4, which may be the same or different, mean C1 4 -alkyl, which are included in the compound group of the general Formula (I) falling 6a, 10a-trUns-ketones of the general formula stereoselectively reduced, or b) for the preparation of the 6a, 10a-trans-ketones of the general formula (IB) falling under the compound group of the general formula (L), in which R2, R3 and R4 have the meaning given above, either those under the compound group of the general formula (I) falling 6a, 10a-cis-ketones of the general formula isomerized with an electrophilic reagent, or c) the compounds of the general formula which fall under the compound group of the general formula (I) reduced with alkali metals in liquid ammonia, or d) for the preparation of the compounds of the general formula (IC) falling under the compound group of the general formula (I), in which R21, R3 and R4 have the meaning given above, oxocin derivatives of the general formula isomerized with an electrophilic reagent, or e) for the preparation of the compounds of the general formula (IC) falling under the compound group of the general formula (I), in which R2 ', R3 and R4I have the meaning given above, resorcinol derivatives of the general formula in the presence of an electrophilic reagent with cyclohexene derivatives of the general formula converts, or f) for the preparation of the compounds of the general formula (ID) which fall under the compound group of the general formula (I), in which R² ', R³' and R4 'have the meaning given above, which are included in the compound group of the general formula (I ) falling compounds of the general formula reacts with alkyl magnesium bromide and hydrolyzes the intermediate product formed under acidic conditions, or g) for the preparation of the compounds of the general formula (IE) falling under the compound group of the general formula (I), in which R2 'has the meaning given above, which is included in the compound group of the general formula (I) falling compounds of the general formula with ethylene glycol, or h) for the preparation of the compounds of the general formula (IF) falling under the compound group of the general formula (I), in which R² 'has the meaning given above, a compound of the general formula in which R13 is C14-alkyl, cyclized in the presence of a strong base, or i) for the preparation of the compounds of the general formula (IC) which fall under the compound group of the general formula (I), in which R² ', R3 and R4 have the meanings given above , a resorcinol derivative of the general formula (III) in the presence of an electrophilic reagent with a compound of the general formula to the compound of the general formula (II) reacted, which is isomerized in the manner indicated under d), or j) for the preparation of compounds of the general formula (IC), wherein R³ 'and R41 have the meaning given above and R2 is a group of general formula represents, in which R11, R1z, p and r have the meaning given above, compounds of the general formula wherein B is a protecting group, preferably benzyl, with a Grignard reagent of the general formula R14CH2MgX (VII1), wherein R14 is a group of the general formula (CH2) p-1-O- (CH2) r-R12 and X is halogen , converts the compound of the general formula obtained by dehydration into a compound of the general formula and converted to the resorcinol derivative of the general formula wherein R² 'is a group of the general formula represents, hydrogenated which is converted in the manner described under e) or i) to a compound of the general formula (IC), or k) for the preparation of compounds of the general formula (IC) in which R³ 'and R4' have the meaning given above and R² 'represents one of the general formula - (CH2) 3-0-CH2) r-R12, in which R12 and r- have the meaning given above, compounds of the general formula reacts with malonic acid, the resulting compound of the general formula initially by reduction into a compound of the general formula and then by mesylation into a compound of the general formula transferred, then reacted with a compound of the general formula R12- (CH2) r-ONa (XV), the protective groups removed and the resorcinol derivative of the general formula (III) thus obtained.

wherein R² 'represents one of the general formula - (CH2) 3-O- (CH2) r-R12, in the manner described under e) or i) to a connection of the general Formula (IC) or 1) for the preparation of the 2,6-Di-O-methyl-ß-cyclodextrin complexes of the compounds of the general formula (I), in which R¹, R², R³, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 and X have the meaning given above, or their salts are a compound of the general formula (I) or its salt with 2,6-di-O-methyl-ß-cyclodextrin.

5) Method according to claim 4a), characterized in that the stereoselective reduction of the compounds of the general formula (IB) in which R² ', R3 and R4 'have the meaning given in claim 4, with complex metal hydrides, preferably performing sodium hydride or lithium aluminum hydride.

6) Method according to claim 4b), characterized in that as electrophilic reagent aluminum halide uses.

7) Method according to claim 4c), characterized in that as Alkali metal lithium used.

8) Method according to claim 4d), characterized in that as tin tetrachloride electrophilic reagent used.

9) Method according to claim 4e) and 4i), characterized in that boron trifluoride ethyl etherate is used as the electrophilic reagent.

10) Method according to claim 4k), characterized in that as strong base sodium hydride, sodium amide or potassium tert-butoxide are used.

11) method naoh claim 1K), characterized in that one for Reduction of the compound of the general formula (XIII) a complex metal hydride, preferably lithium aluminum hydride is used.

12) Compounds of the general formula wherein R¹ is hydroxyl, R² is a group of the general formula represents, in which R11, R12, m, p and r have the meanings given above, R3 and R4, which can be identical or different, C1 4 -alkyl, X is oxygen and R5 is hydroxyl when R6, R7, R8, R9 and R10 denotes hydrogen or forms the oxo group together with R6 if i) R87, R8, R9 and R10 are hydrogen, or ii) R8 and R10 are hydrogen and P.7 together with R9 represents a further chemical bond, or iii) R7 and R8 are hydrogen and R9 together with R10 represents another chemical bond and the salts of these compounds.

13) (#) - 1,9β-Dihydroxy-d6ass, 7,8,9,10, 10a α-hexahydro-6,6-dimethyl-3 - [(2RS) -5-methoxy-penyl] -6H-dibenzo / bd / pyran and its salts.

14) Medicinal preparations, characterized by a content of 2,6-di-O-methyl-ß-cyclodextrin inclusion complexes with compounds of the general formula (I), in which R¹, R², R³, R4, R5, R6, R7, R8, R10 and X have the meaning given in claim 1, or their salts.