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DE3343000A1 - Alkylbenzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Alkylbenzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE3343000A1
DE3343000A1 DE19833343000 DE3343000A DE3343000A1 DE 3343000 A1 DE3343000 A1 DE 3343000A1 DE 19833343000 DE19833343000 DE 19833343000 DE 3343000 A DE3343000 A DE 3343000A DE 3343000 A1 DE3343000 A1 DE 3343000A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkylbenzylidene
derivatives
ona
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19833343000
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre 92340 Bourg-la-Reine Kaplan
Michel 92320 Chatillon S/Bagneux Mangane
Michel 94240 L'Hay les Roses Peynot
Bernard 91270 Vigneux Raizon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of DE3343000A1 publication Critical patent/DE3343000A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
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Description

Beschreibung
Gegenstand der Erfindung sind Alkylbcnzyiidenderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie bzw. sie enthaltende Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel I
10
(D "1 ^ l\
N-(CH2)nrC0R2
in der
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 12, R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Gruppe der Formel NH2, OH oder OM (worin M für ein Alkalimetall-oder ein Erdalkalimetallatom steht) und
X.J ,X2 und X3 unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Halogenatome, Mcthoxygruppun oder geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die bevorzugten Verbindungen sind jene der nachfolgenden allgemeinen Formel Ia
- ν
BAD ORIGINAL
=N-(CH0) -COR- λ η λ
(Ia)
in der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere die Verbindungen, in denen X1 für ein Chloratoin odor eine Methylgruppe, X2 für ein Chloratom oder eine Methylgruppe und Xo für ein Wasserstoff a torn ί.: Lehen, und von dioden wiederum "jene Verbindungen, in denen η den Wert 3 besitzt und R. für eine V. I hy !gruppe, eine n-Propylgruppe, eine n-Buty] gruppe oder eine n-flexy !gruppe steht.
Erfindungsgemäß kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen wie folgt herstellen:
Man setzt ein Benzophenon der nachfolgenden allgemeinen Formel II
(II)
in der R., X,, X., und X., die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit i-iniM VerbJ ικΙιιπί der <i I 1 g< -ine i nun Formel LiI
11.,IJ - (CH.,)
λ /.η
(III)
in der η und \\Ί die oben unqeqebenen Ucdcutungcm besitzen, die gcqebenenfall s in Form eines Salzes, wie des Hydrochloride, eingesetzt wird, bei einer Temperatur von 20 bis 1200C in einem Lösung.smi ttol wie Methanol, Ethanol oder einer Methanol/Toluol-Mischung, in Gegenwart einer Base, wie Natriumethylat oder Natriummethylat, um. Die Verbindungen der Allgemeinen Formel I, in der R" für eine NH~-Gruppe steht, können auch ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rn für eine OH-Gruppe steht, durch Amidbildung mit Carbonyldiimidazol und Ammoniak hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Benzophenone sind ihrerseits neu und werden beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
oder h\)
BAOORIQINAL
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die Analysenwerte und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die angegebene Struktur der Verbindungen.
Beispiel 1
4~iZ*(5~C-hlor~2--hydroxy-3-n-propyl-phenyl) - (4-chlor-phenyl)-methylen/aminoj-butanamind
b*ormel I: _
X1 = 5-Cl, X2 = 4-Cl, X3 = H, η = 3, R1 = 11-C3H7, R2 = NH2 J
1. (5-Chlor-2-hydroxy-3-n-propyl-ph"enyl) - (4-chlorphenyl)-methanon
Zu einer gerührten Lösung von 21 y (0,123 Mol) des Phenols der Formel IV
.
(IV)
in 1,3 1 Methylenchlorid gibt man 17,15 ml (0,123 Mol) Triethylamin und erhitzt zum Sieden am Rückfluß. Dann schaltet man die Heizung ab und gibt langsam eine Lösung von 21,54 g (0,123 Mol) des Säurechlorids der Formel V
(V)
BAD ORIGir4AL
in 100 ml McLhylenchlor.id in ilor Wu i so zu dar Lösung, daß diese am Rückf1ußsieden bleibt. Anschließend erhitzt man während 8 SLunden zum Sieden am Rückfluß. Dann läßt man die Produkte über Nacht flehen. Man gibt dann 500 ml kaltes Wasser zu der Lösung, dekantiert, wäscht die organische Phase einmal mit 250 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 21JO ml Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO., filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält ein öl, welches beim Verreiben in 120 ml Petrolether kristallisiert. Man filtriert, saugt ab und löst die Kristalle erneut in . 300 ml siedendem Petrolether. Man behandelt während 15 Minuten unter Rühren mit 2 g pflanzlicher Aktivkohle, filtriert in der Wärme und engt das Filtrat auf ein VoIumen von etwa 150 ml ein. Beim Abkühlen krista.l lisiert der Ester aus. Man filtriert ab, saucjl: ab und trocknet im Exsikkator. Das erhaltene Produkt: schmilzt bei 49 bis 500C.
In einem gut belüfteten Abzug erhitzt, man unter Rühren 29,7 g (O7 096 Mol) 4-Chlorbonzoesäure- { 4-chlor-2-propyl) phenylester auf 1000C und gibt portionsweise im Verlaufe von 10 Minuten 29,7 g (0,223 Mol) Aluininiumchlorid zu. Dann erhitzt man auf einem ölbad unter Rühren auf 16O0C und hält während 15 Minuten bei dieser Temperatur, bevor man das Reaktionsxnedium auf 50"C abkühlen läßt. Man kühlt dann während einer Stunde mit Kohlendioxidschnee, zerkleinert den erhaltenen Feststoff und vermahlt ihn in einem Mörser fein. Anschließend hydrolysiert man den pulverförmigen Komplex, indem man ihn nach und nach in eine stark gerührte Mischung aus 1 1 Wasser, 500 g Eis und 300 ml konzentrierter Chlorwasscrstoffsäure gießt. Man extrahiert mit insgesamt 3 1 Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht mit 500 ml Wasser, dekantiert, trocknet über MgSO,, filtriert und engt das Filtrat bis auf ein Volumen von etwa einigen 100 ml ein. Dann reinigt man das rohe Produkt dadtiich, daß man es üb«μ eine mit 700 g .'Ji-
BAD ORtGJNAL
liciumdioxid beschickte Säule führt, wobei man mit 3 1 Methylenchlorid eluiert. Die guten Fraktionen werden über MgSO. getrocknet, wonach man das Material filtriert und das Filtrat zur Trockne eindampft. Das erhaltene Öl kristallisiert in 150 ml Petrolether aus. Man filtriert über eine Fritte ab, saugt ab und trocknet im Exsikkator. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 55 bis 560C.
2 . 4- j/Ts-Chlor^-hydroxy-S-n-propyl-phenyl) - (4-chlorphenyl)-methylen7-amino) -butanamid
Man dampft eine Mischung aus 6,2 g (0,020 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ketons, 3,05 g (0,022 Mol) 4-Amino-butanamid-hydrochlorid und 1,25 g (0,22 Mol) Natriummethylat in 600 ml Methanol auf einem bei 1000C gehaltenen Bad zur Trockne ein. Dann führt man 600 ml Ethanol in den Kolben ein und dampft unter den gleichen Bedingungen zur Trockne ein. Man verdampft erneut 600 ml Ethanol, wobei man am Ende des KindampfVorgangs unter vermindertem Druck arbeitet. Man wäscht den in 300 ml Methylenchlorid (je] Osten Rückstand mit. 100 ml Wasser, dekantiert, trocknet die organische Phase über MgSO., filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der erhaltene Feststoff wird in 15 ml warmem Ethylacetat gelöst. Dann trägt man etwa 100 rnl Ether (bis zum Auftreten einer schwachen Trübung) in die Lösung ein. Beim Abkühlen kristallisiert das gewünschte Amid aus. Man filtriert es über eine Fritte, wäscht mit 20 ml Ether, saugt ab und trocknet im Exsikkator bei 600C. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 130 bis 1310C.
BAD ORIGINAL
B e i s ρ i e L 2
4~ \Z ( 5-Ch.lor-2-hydroxy-3-ut.hy 1 phenyl) - (4-chlorphenyl) methylen/-amino} -butansäure und deren Nalriuinsalz
Formel I:
X1 = 5-Cl, X.= 4-C.l, X1= H, η ^= 3, R1 -CJI1-, R0= Oil und ONa
1. (5-Chlor-2-hydroxy-3-cthylphonyl)-(4-chlorphenyl) methanon
Nach der in dor ersten Stufe des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des 4-Chlor-2-n-propylphenols durch 4-Chlor-2-ethylphenol erhält man den 4-Chlorbenzoesäure-4-chlor-2-ethylbenzylester, den man unter den gleichen Bedingungen mit Aluininiumchlorid umsetzt. Das Bonzophcnon schmilzt bei 47 bis 490C.
2. 4--{/75-Chlor-2-hydroxy- J-ethylphenyl) -(4-chlorphenyl)-methylen7-aminoj-butansäure und deren Natriumsalz
— 2 Man beschickt einen 1 1-Kolben mit 9g (3 χ 10 Mol) des in der obigen Stufe erhaltenen Benzophenons, 350 ml Methanol, 3,23 g (3,1 χ 10~2 Mol) /-Aminobuttersäure und 1,72 g
-2
(3 x 10 Mol) Natriummethylat. Man erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und gibt erneut 1,6 g (1,5 χ 10 Mol) ,T-Aminobuttersäure und 0,85 g (1,5 χ 10~ Mol) Natriummethylat zu. Man erhitzt erneut 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 2,5 ml Wasser auf und säuert; durch Zugabe von Citronensäure auf einen pH-Wort von 4 an. Dann extrahiert man zweimal mit 350 ml Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit 400 ml Wasser, trocknet sie über Na^SO,, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man überführt den Rückstand mit Petrolether auf eine Frit-
BAJD ORIGINAL ,
''-.':■■■ ■-'JiS'
te, saugt ab und trocknet irn Vakuum im Exsikkator. Das Produkt wird aus DiisopropylcLhor umkristallisiert und schmilzt bei 131 bis 132°C.
Zu 4,5 g der in 100 ml Methanol gelösten Säure gibt man 15,7 ml einer 0,748n Natriummethylatlösung. Man verdampft das Methanol bei 800C, verdampft dann 100 ml Ether, überführt mit Ether auf eine Fritte, saugt ab und trocknet das Natriumsalz im Vakuumexsikkator. F > 2500C. 10
Beispiel 3
4-{/T5-Chlor-2-hydroxy-3-tert.-butylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methylen/-amino}-butansäure und deren Natriumsalz
Formel I:
X1 = 5-Cl, X0 = 4-Cl, X-. = II, η - 3, R1 = tert.-C.HQ, R2 = OH und ONa
1. (5-Chlor-2-hydroxy-3-tert.-butylphenyl)-(4-chlorphonyl)-methanun
1.1.
Zu einer Lösung von 57 g (0,309 Mol) 4-Chlor-2-tert.-butylphenol, 32,3 g (0,32 Mol) Triethylamin und 3,7 g (0,03 Mol) 4-Dimethylaminopyridin in 800 ml Ether gibt man tropfenweise eine Lösung von 56 g (0,32 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 200 ml Ether. Nach dem Rühren während 6 Stunden bei Raumtemperatur und dem Stehenlassen über Nacht gibt man 500 ml Wasser zu. Man wäscht die organische Phase mit einer Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über MgSO. und dem Eindampfen erhält man einen Rückstand, den man aus Petrolether umkristallisier L.
Die erhaltene Verbindung der Formel
ORIGINAL
COO
schmilzt bei 103 bis 1040C.
1 .2.
Man beschickt einen "Hanovia"-Reaktor für photochemische Reaktionen, der mit einer 100 W-Quecksilberdampflampe ausgerüstet ist, mit einer Lösung von 4,5 g (0,0139 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Esters in 200 ml reinem Benzol. Man bestrahlt die Lösung unter Rühren mit einem Magnetrührer unter einer Stickstoffatmosphäre während 32 Stunden. Nach dem Verdampfen des Benzols chromatographiert man den Rückstand zur Isolierung des Produkts über eine Säule (Kieselgel 40 Merck; Elutionsmittel: Petrolether/Methylenchlorid-Mischung (9/1)). Die reine Fraktion wird über ein Kugelrohr destilliert. Man erhält (5-Chlor-2-hydroxy-3-tert.-butylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon, welches bei 86,5 bis 87°C schmilzt.
2. 4-![/75-Chlor-2-hydroxy-3-tert.-butylphenyl)-{4-chlorphenyl)-methylen^-amino]-butansäure und deren Natriumsalz
Zu 25 ml einer Natriumethylatlösung, die 1,3 rnMol Natrium enthält, gibt man 0,128 g (1,24 mMol) 4-Aniino-buttersäure, und 0,4 g (1,24 mMol) (5-Chlor-2-hydroxy-3-tert.-butylphenyl) -(4-chlorphenyl)-methanon. Man destilliert 15 ml Alkohol langsam ab, gibt 10 ml absolutes Ethanol zu und destilliert erneut 15 ml Alkohol ab. Nach dem Eindampfen zur Trockne löst man den Rückstand in 20 ml Wasser und säuert mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 4 an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen des Extrakts kristallisiert man den Rückstand aus Heptan um und wäscht ihn mit Pentan. Das Produkt schmilzt bei 118 bis 119°C und dann bei 125 bis 126°C.
Zu einer Lösung von 1 g (2,45 mMol) der Säure in 10 ml absolutem Ethanol gibt man 7,23 ml einer Lösung von Natriumethylat in Ethanol mit einer Konzentration von 0,332 Mol/l (was 2,4 mMol entspricht). Nach dem Eindampfen zur Trockne löst man das ül in der Kälte in 10 ml Cyclohexan. Dar; Natriumsalz kristallisiert langsam aus. Nach dem Abfiltrieren, dem Waschen mit Pentan und dem Trocknen während 8 Stunden bei 1000C im Vakuum erhält man das Salz, welches bei 24 50C unter Zersetzung schmilzt.
In der nachfolgenden Tabelle I sind weitere erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt, die in der oben beschriebenen Weise hergestellt worden sind.
TADELLE
C = N-(CH ) -COR (I)
Verbin
dung		 η Xl X2 *3 Rl R2 F(0C)
1 3 5-Cl 4-Cl II D-C3H7 NH2 130-131
2 3 5-Cl 4-Cl II C2Ii5 NH2 128-130
3 3 5-Cl 4-Cl H C2H5 ONa >25O
4
5
6		 3
3
3		 5-Cl
5-Cl
5-Cl		 4-Cl
4-Cl
4-Cl		 H
II
H		 C2H5
C2H5 		OCa/2
OMg/2
ONa		 245 (Zers)
165-175
207-209
7 2 5-Cl 4-Cl H C2H5 NH2 190-192
BAD ORIGINAL
1J -
ΤΛΠΚΙ.1.Κ J (Kot I :;<·1 :-uin>j).
Vorbin
dung		 11 X1 X2 X3 K1 k2 F ("C)
8 3 5-Cl 4-Cl II H-C6H13 OH 61,5-62
9 2 5-Cl 4-Cl H n-CGHL3 NII L30,5-131
IO 2 5-Cl 4-Cl II H-C6H13 ΟΠα 181-182
11 1 5-Cl 4-Cl H n-C6H13 NH2 132-133
12 3 5-Cl 4-Cl H n-C6H13 NH2 92-92,5
13 2 5-CII3 4-CII3 H C2II5 NH2 167-168_
14 1 5-Cl 4-CH3 II n"C6H13 ONa 200-201
15 3 5-Cl 4-CH3 H H-C6H13 NH2 120,5-121
16 1 5-Cl 4-Cl II n-C6H13 ONa 204-205
17 3 5-Cl 4-Cl II H-^4H9 NH 116-117
18 2 5-Cl 4-Cl II H-C3H7 NII2 153-155
19 3 5-CH3 4-CII3 II C2II, NH2 110-111
20 3 5-CH3 4-CII3 11 C2Hr ONa 215
21 2 5-Cl 4-Cl H H-C -.11 „
J /		 ONa > 250
22 2 5-Ci 4-Cl II i-C4Hy ONa 244 (Zers.)
23 3 5-Cl 4-Cl 1-C4H9 NH2 105-107
24 3 5-Cl 4-CH3 II 11-C3Il7 ONa 200-202
25 2 5-Cl 4-CIl3 H H-C3II7 NII2 146-147
26 2 5-Cl 4-CII3 ι
H		 n-C6H13 NH2 139,5-140
27 1 5-Cl 4-Cl H H-C3H7 ONa 210-212
28 2 5-CI! ^ 4-C H 3 ! u C21!5 ONa 19 5
2 9 1 5-Cl 4-Cl II H-C4Il9 NH9 142-142,5
30 2 'j-Cl 4-Cl II n-C4Il9 ONa 202-204
31 1 5-Cl. 4-Cl II n-C4H0 ONa 180-185
32 2 5-Cl
1 		4-Cl H 11-C1II7 ONa >250 ('/,orn.
BAD ORIGINAL
COPY
TABELLE I (Ι·1 οr L<;ο t /. ung)
η X1 X2 X3 11I R2 1 F (0C)
Ver 3 5-Cl 4-CII3 H U-C3Il7 NH2 114-115
bin
dung		 1 5-Cl 4-CH3 H U-C6II13 NII2 144,5-145
33 2 5-Cl 4-CEI3 H Tl-C6H13 "ONa 196-197
34 4 5-Cl 4-Cl II Ti-C6H9 NH2 145-146
35 3 5-Cl 4-Cl H R-C4II9 OH 96,5-97,7
36 4 5-Cl 4-Cl H H-C4H9 ONa 190-196
37 3 5-Cl 4-Cl H i-C4H9 ONa 138
38 1 5-Cl 4-Cl H n-C'H7 NH2 145-146
39 2 5-C J. 4-Cl H 1^4 11O NII2 147-148
40 3 5-Cl 4-CII3 II ONa >250
41 2 5-Cl 4-Cl II n-C4H9 NH2 136,5-137,5
42 3 5-Cl 4-CH3 H i-c4ii9 ONa 140-144
43 1 5-Cl 4-CH3 H i-C4H9 ONa > 250
44 2 5-Cl 4-CH3 II i-C4H9 NH2 130 und 138
45 3 5-Cl 4-CH3 II 1-C4H9 NH2 123-124
46 3 5-Cl 4-CH3 H H-C6H13 OH 69-70
47 3 5-F 4-Cl H CIU-CH-CH NH2 116,1
48 3 5-Cl 2-13 r Il CII2-CH CH2 NH2 115,7-116,8
49 3 rj-Cl. 4-CII3 II H-C4H9 OH 119-120
50 1 5-Cl 4-CH3 Il H-C4H9 NH2 142-143
51 1 5-CL 4-CH3 H H-C4H9 ONa 201-203
52 2 5-Cl 4-CH3 II H-C4H9 ONa 211-213
53 3 5-Cl 4-CII3 II H-C4H9 NII2 113,5-114,5
54
55
BAD ORIGINAL
TAUIi J.I.Ii 1 (Fori :;ct/.uri(j)
η X1 X2 X3 R1 ONa F (0C)
Verbindung 1 5-Cl "4-C2II5 II C2II1. ONa 249-250
56 3 5-Cl 4-C2M5 H C ,1L NII2 > 225
57 1 5-Cl 4-CH3 II ONa 135,5-136,5
und 155,5
58 2 5-Cl 4-C2Il5 II C;2"5 NH2 256-257
59 3 5-Cl 4-C2II5 H NH2 162-163
60 2 5-Cl 4-CH3 H H-C4H9 NH2 143-144
61 3 5-Cl 4-CH3 H C2H5 NH2 143-145
62 2 5-Cl 4-CH3 H C2II5 ONa 171-173
63 2 5-CH3 4-nC3H? H C2H5 ONa 212-213
64 1 5-CH3 4-nC3H? H C2H5 ONa 177-178
65 3 5-CH3 4-11C3H7 H C2H5 NH2 170
66 1 5-CH3 4-11C3H7 H C2H5 NH2 132-133
67 3 5-CH3 4-11C3H7 H C2H5 NH2 135-136
68 2 5-CH3 4-nC3H7 H C2H5 NH2 163-164
69 1 5-Cl 4-C2II5 H C2H5 NH2 139-140
70 2 5-Cl 4-C2H5 H C2II5 NH2 146-147
71 3 5-Cl 4-Cl H IC3II7 NH2 166-167
72 3 5-Cl 4-Cl H t-C4H9 ONa 153-154
73 2 5-Cl 4-Cl H C2H5 ONa 265-267
74 3 5-Cl 4-Cl II t-C4H9 ONa 245 (Zers.)
75 3 5-Cl 4-CH3 H C2II5 ONa 238-240
76 2 5-Cl 4-CH3 H C2H5 NII2 258-260
77 3 5-Cl 4-Cl H -CIKCH3
VCH=CH		 NH2 135-136
78 3 5-CH3 4-CH3 H t-C4H9 OH 136-137
79 3 5-C1 4-Cl H -CIK 3
NCH=CII 		141-142
80
:;.* BAD ORIGINAL
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung η X1 X2 X3 R1 R2 F (0C)
81 3 5-Cl 4-1C3H7 H C2H5 NH2 156-157
82 3 5-CH3 4-CH3 H t-C4H9 ONa 271-273
83 3 5-Cl 4-Cl H i-C3H7 ONa 190 (Zers.)
84 3 5-CH3 4-CH3 H t-C4H9 OH 153-154
85 2 5-Cl 4-CH3 H C2H5 OH 145-147
86 3 5-Cl 4-CH3 H C2H5 OH 114-116
87 3 5-Cl 4-Cl H t-C4H9 OH 118-119
88 2 5-Cl 4-Cl H C2H5 OH 148-150
89 3 5-CH3 -HC3H7 H C2H5 OH 85-86
90 1 5-CH3 ~nC3H7 II C2H5 OH 152-153
91 2 5-CH3 -nC3H7 II C2Ii5 OH 94-95
92 2 5-Cl -C2H5 H C2H5 OH 105-106
93 3 5-Cl -C2H5 H C2H5 OH 83-84
94 1 5-Cl -C2H5 II C2H5 OH 179-180
95 2 5-Cl 4-CH 3 H "-C4H9 OH 118,5-119,5
96 1 5-Cl 4-CH3 H "-C4H9 OH 158 (Zers.)
97 1 5-Cl 4-CH3 II i-C4H9 OH 163 (Zers.)
98 3 5-Cl 4-CH3 H 1-C4H9 OH 115-116
99 3 5-Cl 4-CH3 H i-C4»9 OH 126und 136
100 3 5-Cl 4-Cl H i-C4H9 OH 103-104
101 4 5-Cl 4-Cl H n-C4»9 OH 123-123,5
102 2 5-Cl 4-CH3 H H-C6H13 OH 130-130,5
103 2 5-Cl 4-Cl H n-C3H? OH 130-131
104 1 5-Cl 4-Cl H n-C4H9 OH 162-162,5
TABKIJJi J.
Verbindung η X1 X2 XJ R1 R. F (0C)
105 2 5-Cl 4-Cl II H-C4H9 OH 171-172
106 2 5-CH3 4-CH3 H C2H5 OH 132-133
107 1 5-Cl 4-Cl H n"C3H7 OH 175-176
108 3 5-Cl 4-CH3 H Ji-C3H7 OH 107-108
109 2 5-Cl 4-Cl H i-c4H9 OH 160-163
HQ 2 5-Cl 4-Cl H H-C3H7 OH 119-121
111 3 5-CH3 4-CH3 II C2H5 OH 115-116
112 1 5-Cl 4-Cl H H-C6H13 OH 156-157
113 1 5-Cl 4-CH3 II n-C6H13 OH 146-146,5
114 2 5-Cl 4-Cl H n-C6H13 OH 149,5-150
115 3 5-Cl 4-Cl H H-C3H7 OH 88,5-91
116 3 5-Cl 4-Cl H C2H5 OH 131-132
117 5 5-Cl 4-Cl Jl 11-C3II7 on 114-115
118 4 5-Cl 4-Cl II Ji-C3II7 OH 128-129
119 4 5-Cl 4-CII3 II n~C3lI7 OH 130-131
120 5 5-Cl 4-CII3 II U-C3II7 OH 101-102
121 5 5-Cl 4-C2II5 II C2II5 OH 114-114,5
122 4 5-Cl 4-C2H1. il C2II5 Oil 107-108
123 4 5-Cl 4-Cl H C2II5 OH 7 9
124 5 5-Cl 4-Cl II C2H5 Oil 94-95
BAD ORiQlNAL
- 20 -
Die als Ausgangsmaterialien eingu.<.;etzten Benzophenone der allgemeinen Formel (II) sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
TABELLE II
OH
(II)
Verbindung 1 2 3
7 8 9
10 11 12
X1 X2 3
5-Cl 4-Cl 3
5-Cl 4-Cl
5-Cl 4-Cl
5-CH3 4-CII 3
S-Cl 4-CII 3
5-Cl 4-Cl
5-Cl 4-Cl
5-Cl 4-CII 3
5-Cl 4-CII
5 -F 4-Cl
L)-Cl 2-lir
5-Cl 4-CH
n-C-JI-, C2H5
n~C3n7
I I "CU
Eigenschaften
F - 55-560C F - 47-49°C
Öl,Sdp. = 2040C (0,133 mbar)
F -- 38-39°C
öl, Sdp. - 192°C (0, 133 mbar)
ül , Sdp. = 168-1700C (0,04 mbar)
I·1 -= G5-f)6°C F = 63-640C l·' -= 71-720C 1·' ■ 4 4, 6 "C ül
Ül, Sdp. = 148-1500C (0,108 mbar)
TAB Ii 1.1-Ii IJ. (Forlset/.ung)
Verbindung 3
1 4
1 5
1 6
1 7
1
18
19
20
5-Cl
5-CI1.
5-Cl
5-Cl
5-CiI.
i-Cl
X-,
4-Cl 4-Cl 4-C1I
4-Cl
4-CII. 4-L-C1H
37
X-.
i Eiyenuchafton
C2H5
C2H5
CH
/CH3
ven-enj
t-cji
4 9
öl, rip '-1 ,6060
Ul, n^1=1,5861
F = 54-55uC
F ■--- 86, 5-87"C
F = 53-55°C
JF - 45-47°C
F - 1 I 0-111 0C
F -■= 42-43°C
Die erfinduncjijcjeniüßon Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die deren Wirksamkeit auf das Zentralncrvon.systein gezeigt haben.
Die akute Toxizität wurde an der Maus bei lntraperitonealer Verabreichung bestimmt. Der DL^-Wert (dosis letalis 50 %) , die bei 50 I der Tiere /.um Tode führt, erstreckt sich von 250 bis >1000 mg/kg.
Die antidepressive Wirkung der Verbindungen wurde über den Antagonismus gegen das "Kopfschütteln" nachgewiesen, welches bei der Maus durch die Verabreichung von L-5-Hydroxy-tryptophan ausgelöst wurde. Hierzu verabreicht man Mäusen (männliche Mäuse des Stammes CD1, Charles River Frankreich, mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g) die zu untersuchenden Produkte in wachsenden Dosierungen oder lediglich das Lösungsmittel, gemeinsam mit L-5-Hydroxytryptophan in einer Dosis von 250 mg pro kg auf subkutanem Wege. 4 5 Minuten nach der Injektion von L-5-
BAD Cvi!Q!*3
Hydroxy-tryptophan zählt man bei jeder Maus während einer Minute das "Kopfschütteln" aus. Für jede Behandlung bestimmt man den Mittelwert der "KopfSchüttelvorgänge", sowie den Prozentsatz der Variation Ln bezug auf eine Kontrollgruppe.
Ausgehend von der Dosis/Wirkung.s-Kurve bestimmt man den DArf)-Wert (aktive Dosis 50 % odor die Dosis, die die mittlere Zahl der "Kopfschüttelvorgänyc" um 50 % vermindert) nach der graphischen Methode von Miller und Tainter (1944)
Der in dieser Weise bestimmte DAr„-Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert bei intraperitonealer Verabreichung von 4 0 bis 60 mg/kg.
Die antikonvulsive Wirkung der Vorbindungen wurde über den Antagonismus gegen die durch die Verabreichung von Bicucullin an Mäuse verursachte Mortalität untersucht. Bicucculin ist ein relativ selektiver Blocker der postsynaptischen j -aminobuttorsäuro-orgischen Rezeptoren, dessen konvulsive und letale Wirkungen" durch Verbindungen antagonisiert werden, die den J'-Aminobuttersäure-Spiegel im Gehirn steigern oder die eine ^-aminobuttersäure-mimetische Wirkung besitzen. Man bestimmt den DA1-Q-WOrt (die aktive Dosis 50 I1 die 50 I der Tiere gegen die Wirkung von Bicucullin schützt) der untersuchten Verbindungen. Die DAr,.-Wortc der erfindungsgemäßen Verbindungen variieren bei i ntrapori t.oncaler Verabreichung von 10 bis 100 mg/kg.
Die gegen Geschwüre wirkende Aktivität der orfindungsgenuißun Verbindungen wurde gegenüber Sίrcß-Go;;chwürcn und durch Phenylbutazon auscjelösten Geschwüren untersucht. Bei diesen beiden Untersuchungen verursacht man die Streß-Geschwüre und die durch Phenylbutazon ausgelösten Geschwüre an weiblichen Ratten des Stammes Wistar mit ei-
BAD
nein Gewicht von 180 bis 210 g, die nüchtern gehalten werden, wobei man die zu untersuchenden Verbindungen in Form einer Suspension in einer wäßrigen 1 'i-igen Lösung eines oberflächenaktiven Mittels (Tween 80) auf oralem Wege unmittelbar vor dem Streß oder 30 Minuten vor der oralen Verabreichung von Phenylbutazon gegeben werden. In beiden Fällen erfolgt die Untersuchung der Mägen zwei Stunden nach der Auslösung des ulcerogenen Prozesses.
Die Verbindungen besitzen eine signifikante Wirkung beginnend mit einer Dosis von 30 mg/kg gegenüber den durch Streß ausgelösten Geschwüren und beginnend mit einer Dosis von 100 mg/kg gegenüber den durch Phenylbutazon ausgelösten Geschwüren.
Die gegen die Magensekretion wirksame Aktivität der Verbindungen wurde an wachen Rat ton mit einer Pylorusligatur untersucht. Hierzu hält man weibliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von 200 bis 220 g während 48 Stunden nüchtern. Dann logt man unter Betäubung mit Ether eine Pylorusligatur an und verabreicht den Tieren unmittelbar danach die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 1, 5, 25 bzw. 50 mg/kg auf intraperitonealem Wege. Die Tiere worden 4 Stunden nach dem Anlegen der Pylorusligatur getötet, worauf man das Volumen des Magensekrets mißt und die freie Säure und die Gesamtazidität titrimetrisch im Vergleich zu einer Kontrollbestimmung mißt. Die erf indutigsgumäßen Verbindungen vermindern das Volumen des Magonsekrets um 45 bis 55 %, 50 bis 65 % bzw. 70 bis 85 %, die freie Azidität um 60 bis 70 %, 65 bis 75 I bzw. 85 bis 95 % und die Gesamtazidität um 55 bis 65 %, 60 bis 70 I bzw. 85 bis CJ'5 %.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wirksame antidepressive Mittel, antikonvulsive Mittel, antiulzeröse Mittel und gegen die Magensekretion wirksame Mittel dar und besitzen weiterhin anxiolytische, analgetische und
lBAD original.
antiinflamniatorische Eigenschaften. Sie können in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden, beispielsweise zur Behandlung von Depressionen, Psychosen, bestimmten neurologischen Erkrankungen, wie der Epilepsie, der spastischen Erkrankungen, der Diskynesie und zur Behandlung von verschiedenen Streß- und Magen-Geschwüren.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe enthalten,und zwar in Kombination mit Bindemitteln, Trägermaterialicn und/oder Hilfsstoffen, die für die Verabreichung der Verbindungen auf insbesondere oralem Wege (Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Kapseln, Cachets, trinkbare Lösungen oder Suspensionen) oder parenteralem Wege geeignet sind. Die tägliche Dosis kann sich von 100 bis 3000 rny erstrecken.
BAD ORIGINAL

Claims (9)

  1. TER MEER-MULLER-STEINMEISTE
    PATENTANWÄLTE — EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
    Dipl.-Ghem. Ur. N. tnr Mnor Dipl -liuj. H. Stoinmoiijtor
    Dipl.-lng, F-. [".. Mullor Artut-L nciebor-k SIr ι—η 51
    Tnftstrasso Λ,
    D-ΘΟΟΟ MüNOHFiN 2i5 D-4HOO F3lt;LCFrEL.D 1
    SET 76 tM/cb
    28. November 1983
    SYNTHELABO
    58/ rue de la Glacieire 75621 Paris Cedex 13, Frankreich
    Alkylbenzylidenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
    Priorität: 29. November 1982, Frankreich, Nr. P 82 19981
    Patentansprüche
    Alkylbenzylidenderivate der allgemeinen Formel I
    (D
    .-N-(CH2) n-C0R2
    in der
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 12,
    R. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder Al-
    kenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Gruppe der Formeln NH3, OH oder OM (worin M für ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom steht)
    und
    X-, X2 und X3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Methoxygruppen oder geradkettige oder
    verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    20 25
  2. 2. Alkylbenzylidenderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia
    R-,
    =N-(CH0) -COR9 Z Ti ί
    (Ia)
    in der n,
    ., X2 und X3 die in Anspruch 1 angege-
    benen Bedeutungen besitzen.
  3. 3. Alkylbenzylidenderivate nach Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, daß X. ein Chloratom oder eine Methylgruppe, X2 ein Chloratom oder eine Methylgruppe und X3 ein Wasserstoffatom
    bedeuten.
    BAD ORIGINAL
  4. 4. Alkylbenzylidenderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daßn einen Wert von 2 oder 3 besitzt und R. für eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe oder eine n-Hexy.!gruppe steht.
  5. 5. 4-{/T5-Chlor-2-hydroxy-3-n-propyl-phenyl)-(4-chlorphenyl)-methylen7~amino}-butansäure, deren Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze und deren Amid.
  6. 6. 4-{/Ts-Chlor^-hydroxy-S-ethyl-phenyl)-(4-chlorphenyl) -methylen7-amino]·-butansäure, deren Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze und deren Amid.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Alkylbenzylidenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Eenzophenon der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R1, X1, X~ und X^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    IION - (CII0) 2. λ η
    (Ill)
    BAD
    in der η und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in Form ihres Salzes, wie
    des Hydrochlorids, bei einer Temperatur von 20 bis 12O0C in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder einer Methanol/Toluol-Mischung,in Gegenwart einer Base, wie Natriumethylat oder Natriummethylat umsetzt.
  8. 8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung
    nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung nach
    einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem geeigneten Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthält.
    BAD ORIGINAL
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