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DE3218584A1 - 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

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Publication number
DE3218584A1
DE3218584A1 DE19823218584 DE3218584A DE3218584A1 DE 3218584 A1 DE3218584 A1 DE 3218584A1 DE 19823218584 DE19823218584 DE 19823218584 DE 3218584 A DE3218584 A DE 3218584A DE 3218584 A1 DE3218584 A1 DE 3218584A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
stands
hydrogen
dione
integer
Prior art date
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Granted
Application number
DE19823218584
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English (en)
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DE3218584C2 (de
Inventor
Aldo Antonio 13066 Fayetteville N.Y. Algieri
Ronnie Ray 13214 Dewitt N.Y. Crenshaw
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE3218584A1 publication Critical patent/DE3218584A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3218584C2 publication Critical patent/DE3218584C2/de
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Description

PROF. DR. DR. J. REiTSTOTTER*" OR.'WERNER KlNZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ιβ8β-ΐβ7β)
RE1TSTÖTTER. KlNZEBACH Si PARTNER POSTFACH 78Ο, DBOOO MÜNCHEN A3
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF: RE
telefon: (οβθ) 2 71 es sä TELEX: OS2152O8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN
VNR 104 523
UNSERE AKTE: OURREF:
Mai 1982
M/23
Bristol-Myers Company 345, Park Avenue
New York, N.Y. 10022, U.S.A.
1 ^-Diaminocylobuten-S^-dione, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
78Ο
μ/23 120 yb~
Die Erfindung betrifft substituierte 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dione der Formel I:
15
A- (CH2)^Z (cH^^Hp=^»
worin A einen substituierten Phenyl-, Furyl-, Thienyl-,
oder Pyridylrest bedeutet, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
steht,
25 m für Null bis 2 steht,
η für 2 bis 5 steht
und R1 und R„ die unten angegebenen Bedeutungen besitzen,
30 ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Μ/23 120 . -<*ζ ·- ^r-
Diese Verbindungen sind starke Histamin-Hp-Antagonisten, sie inhibieren die Magensäuresekretion und sind zur Behandlung von Magengeschwüren brauchbar.
Burimamid (Ha) war der erste klinisch wirksame H„-Rezeptor-Antagonist. Diese Verbindung hemmt die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier, ihre Absorption bei oraler Verabreichung ist jedoch mäßig.
ν: ;\ \
CH2ZCH2CH2Nh-C-NHCH.
Ua; R = H, Z=CH2, X=S Burimamid b; R=CH3, Z=S, X=S Metiamid c; R=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidin
Metiamid (Hb) ein später gefundener H„-Antagonist, ist stärker wirksam als Burimamid und ist beim Menschen auch bei oraler Verabreichung wirksam. Die klinische Brauchbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität dieser Verbindung (Agranulocytosis) begrenzt. Cimetidin (lic) ist ein ebenso wirksamer H2-Antagonist wie Metiamid ohne Agranulocytose hervorzurufen und wurde vor kurzem als Antiulcusmittel auf den Markt gebracht.
Übersichtsartikel über die Entwicklung der H^-Antagonisten, einschließlich der oben diskutierten, sind in CR. Ganellin, et al., Federation Proceedings, 3_5_, 1924 (1976), in Drugs of the Future, J_, 13 (1976) und in den darin zitierten Publikationen zu finden.
Das US-PS 4 062 863 beschreibt Histamin-H2-Antagonisten der Formel:
15
HET-CH2 Z(CH2)2NH.
HHR
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder 222 bedeutet; Z und Z' jeweils für Schwefel oder Methylen stehen und HET und HET1 einen, gegebenenfalls durch Methyl oder Brom substituierten Imidazolring, einen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Brom substituierten Pyridinring, einen Thiazol- oder einen Isothiazolring bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Die US-PSen 4120968, 4120973 und 4166857 sind Ausscheidungen aus obigem Patent und haben im wesentlichen den gleichen Inhalt.
321 858^
Die GB-Anmeldung 2 023 133 beschreibt Histamin-H2-Anta gonisten der Formel: ■
R.R,N-Alk-Q- (CH,) X(CH,)
X £ ** Xl m\.
worin
R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl,
Alkenyl, Alkynyl, Aralkyl, Trifluoralkyl
1^ oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeuten, oder R. und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 5- bis 10-gliedrigen . alicyclischen, heterocyclischen Ring stehen, der gesättigt sein kann oder wenigstens eine Doppelbindung enthalten kann, der durch eine oder mehrere Alkyl- oder Hydroxygruppen substituiert sein kann und/oder der ein
"*° weiteres Heteroatom enthalten kann;
Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-
kette mit -1. bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, der
über seine 2- und 5-Stellung in das Molekül
eingebaut ist, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren, der R1R3N-AIk-GrUpPe benachbarten Substituenten R7 enthalten kann, oder
Q für einen Benzolring steht, der über seine
1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen in das
Molekül eingebaut ist;
R7 Halogen, Alkyl (das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert sein kann)
bedeutet;
X für Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder
^,N-R steht, wobei R Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
η für Null, 1 oder 2 steht,
m für 2, 3 oder 4 steht,
R_ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, *° Alkoxyalkyl oder Aryl bedeutet;
und
R. u. R5 jeweils Wasserstoff, Alkyl, durch Hydroxy oder C1-3-AIkOXy substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Heteroalkyl bedeuten, oder
*w R. u. R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring stehen, der ein weiteres Heteroatom oder die Gruppe
^,NR enthalten kann, oder R. u. R5 zusammen für die Gruppe ^: CRgRg
QQ stehen, wobei R„ Aryl oder Heteroaryl und
RQ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
und deren physiologisch verträgliche Salze und Hydrate.
m m
Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 092 beschreibt Histamin-H2-Antagonisten der
Formel: R
R C=NiX * (CH,) -Y-(CH,) -NH-R3 2 2
C=N i-X -*— (CH,) -Y-(CH,) -NH-R
ν / 2 ra 2n
worxn
2
R und R ■ Wasserstoff oder Alkyl, Cycloalkyl ^ oder
Cycloalkylalkyl, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein können, bedeuten,
wobei wenigstens einer der Substituenten
1 2
R und R ■ für Halogensubstituiertes Alkyl,
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl stehen muß;
X einen Phenylring, der gegebenenfalls einen
oder 2 Substituenten enthalten kann, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring bedeutet, wobei dieser 1,2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt unter
O, N und S, enthalten kann und gegebenenfalls, soweit möglich, einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Alkyl·;. Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy und Amino, enthalten kann;
Y für 0, S7einer direkten Bindung, Methylen,
4 eis- oder trans-Vinylen, SuIfinyl oder NR
4
steht, worin R H oder Alkyl bedeutet;
m für Null bis 4 und η für 1 bis 5 stehen;
R unter anderem AB bedeutet, worin A unter anderem ein 3,4-Dioxocyclobuten-i,2-diyl-
7 Rest und B unter anderem ein NR R -Rest
7
ist, worin R und R unter anderem Wasserstoff , Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxycarbonyl,. Alkenyl, Alkynyl, (primär Hydroxy)alkyl oder (primär Amino)alkyl bedeuten oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, für einen 5- oder 6-?gliedrigen
ο Ring stehen, der gegebenenfalls O oder NR
enthält, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ^ Antagonisten, die wirksame Magensäureinhibitoren bei
Mensch und Tier sind und die zur Behandlung von Magengeschwüren und anderen, durch Übersäuerung des Magens hervorgerufene oder verschlimmerte Krankheiten brauchbar sind.
15
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I:
worin
12
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl bedeuten und, für den Hall, daß R Wasserstoff
bedeutet, R1. auch Allyl, Propargyl, Cyclo-
. (niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)-
alkyl, Cyano(niedrig)alkyl, 2-Fluoräthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, Hydroxy, 2,3-Dihydroxypropyl,
bedeuten kann, worin
ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet, q für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 steht, R und R jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy,
(niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeuten,
4
wobei R auch Trifluormethyl bedeuten kann,
wenn R für Wasserstoff steht, oder 4
R und R zusammen für Methylendioxy stehen,
R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy,
Hydroxy, Amino oder Halogen bedeutet, m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
2 steht;
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht;
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht
und A für
R6 oder v
steht,
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, oder Halogen bedeutet)
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl, wobei zwischen der (niedrig)Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom wenigstens zwei Kohleri
stoff atome stehen, Cyclo(niedrig)alkyl oder
Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten, wobei
9
R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)alkyl bedeuten können, oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethy!piperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 3-Pyrro-
lino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo 13.2.2]-nonan stehen;
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen Isomere und zwitterionische Formen der Verbindungen der Formel I sowie deren Mischungen.
Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "(niedrig)Alkyl" und "(niedrig)Alkoxy" bedeuten geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "Cyclo(niedrig)alkyl" bedeutet einen Cycloalkyl-Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod. Der Ausdruck "nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit jeder nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen'Säure. Derartige bekannte Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-
° säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Weinsäure,Citronensäure, Camphersulf onsäure, Lävulinsäure und dergl. Die Salze werden
nach bekannten Verfahren hergestellt.
-ν*--37-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen, alternativen Verfahren hergestellt werden, wobei man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II:
R12 \
12
II
12 verwendet, worin R eine gut - austretende Gruppe, wie Halogen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dergleichen bedeutet. Geeignete austretende Gruppen sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise be-
1 deutet R (niedrig)Alkoxy und insbesondere Methoxy und Äthoxy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ausgehend von den Verbindungen der Formel II in verschiedenen, alternativen Reaktionsfolgen hergestellt werden. Einige der Zwischenprodukte sind ihrerseits neu.
Reaktionsschema 1
Verbindung AiclVmZ iCH2*n II
(CH2 ^Z (CH2
NH
III
NH
(CH2 )aNH
IV
Die Reaktionen werden in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise ist Methanol ein geeignetes Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die meisten Ausgangsmaterialien sind ziemlich reaktiv, vorzugsweise werden die Reaktionen bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis 10 0C, durchgeführt. Mit weniger reaktiven Verbindungen führt man die Reaktion zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durch. Zur Vervollständigung der Reaktion ist es manchmal wünschenswert, die Temperatur der Reaktionsmischung später zu erhöhen (beispielsweise auf 50 bis 60 0C) .
-u- 39 -
Reaktionsschema
Verbindung II HS(CH2)nNH2
NH
12
IV
HS (CH2)n
HS (CH2)nWH>s /H\
A (Cn2)nX
A(CH2) Z (CH2) nNH
VI
Im Reaktionsschema 2 bedeutet X eine herkömmliche austretende Gruppe, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod,
13 13
O-SR , worin R (niedrig)Alkyl [beispielsweise Methansulfonat], Aryl oder substituiertes Aryl [z.B. Benzolsulf onat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat], -0,SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy bedeutet.
Der Einfachheit halber und aus wirtschaftlichen Gründen verwendet man vorzugsweise eine Verbindung, worin X für Chlor steht. Die Reaktionsbedingungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, V und VI entsprechen den für das Reaktionsschema I beschriebenen. Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI mit A (CH2) X kann in jedem inerten organischen Lösungen mittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder dergleichen, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man ein Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0 0C bis etwa 200 QC ausgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die
Reaktion langsam, während höhere Temperaturen aufgrund von Zersetzungsvorgängen und Bildung von Nebenprodukten normalerweise zu weniger reinen Produkten führen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI mit A(CH_) X zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver-
bindungen wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, 5 die aufgrund ihrer Säureakzeptoreigenschaften die Reaktion erleichtert, durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natriumäthylat und dergleichen.
10 Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I folgende Strukturformel Ia auf:
Ia
15 - . - - r-WWP
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Pro-
20 pargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-
pyridylmethyl bedeutet;
η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich
2 steht,
25 πι für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R6 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, 30
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
4 steht und
R8 und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
Alkyl bedeuten, 35
oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-[3.2.2]-nonan stehen;
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen weist die Formel Ib auf:
R8
Ib
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, o_ Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-.
3-pyridylmethyl bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
steht,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht
und -
9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
bedeuten
oder
8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperi- · dino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-AzabicyclQl3.2.2]nonan stehen,
oder deren nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze,. Hydrate, oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat die Formel Ic:
.9/
(CH2) r«
Ic
(CH0) Z(CH0) NH
/ m zn
NHR
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl,
Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5
steht und
R8 und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methyl-piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa>methylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan stehen,
oder deren nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat die Formel Id:
R R6
/(CH9) —h- 4J-(CH,)
s/ r K.JF 2
R -N
2
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl,
3>-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl
bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrig-
alkyl bedeuten, oder 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino,
Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methy lpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridy1, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa-
. methylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-
nonan stehen
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche
Salze, Hydrate oder Solvate.
20- ...
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
a) i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
b) i-Amino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid.
c) i-Amino-2-j 2-[(5-dimethylam±nomethyl-2-furyl) methylthio]äthylamino] cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pahrmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
i-Amino-2- «f 2-[ (S-dimethylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio]ethylamino 1 cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
e) i-Amino-2- j 2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamino [ cyclobuten-3 ,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
f) i-Amino-2- [3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
g) 1-Amino-2- [3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylarriino] · cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische,
• pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, oder" Solvate.
h) i-Amino-2- Γ 3- [3- (3-methy!pyrrolidino) methylphenoxy] propylamino 7 cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
j^\ 1-Methylamino-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) - ° propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nichttoxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
A) 2- [3- (3-Piperidinomethy!phenoxy)propylamino] -1-(2-propynylamino) cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
k) 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(3-pyridyl) methylaininocyclobuten-S , 4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,. Hydrate oder Solvate.
1) 1-Amino-2- [3- (3-hexamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche
Salze, Hydrate oder Solvate. 15
m) 1 -Amino-2- [3- (3-piperidinomethylthiophenoxy) propylamino] cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder
Solvate. 20
n) 1-Amino-2- [3- (3-heptamethyleniminomethylphenoxy) propylamino] cyclobuten-3 ,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
o) i-Amino-^2-[3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino] cyclobuten-3 ,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Zwischenprodukte der Formel III:
A-(CH2) m2 (CH2)nNH·
ΙΙΪ
12 worin R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Alkoxy, bedeutet;
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
und ' ί
A für
oder
steht,
worin R6 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)AIk- ^ oxy oder Halogen bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
8 9
R und R jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy-1^ (niedrig)alkyl, wobei zwischen der
(niedrig)Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen, Cyclo:<niedrig) alkyl,
oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten,
wobei R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)-
8 9 alkyl bedeuten können, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino,
Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2 ,3,6-Tetrahydropyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylen-
imino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2 .2]-25
nonan stehen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte der Formel III hat die Formel HIa:
R6
R8
lCn,J_wn ' * **
IHa
worin
b -ι ο
R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt
unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet, m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich steht und
8 9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
bedeuten, oder
8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa-
methylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.
3219584
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte der Formel III hat die Formel IHb: 5
R6 .8
R
ν ι ι ι ■ ι
(CH. 1 W"- «12
N*(CH2)rH
IHb
worin
12
R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
6
R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht und
jewe
bedeuten oder
9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
SO R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridy1, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.
3219584
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischen produkte der Formel III hat die Formel IHc:
IHc
worin
.12
R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy oder (niedrig)Alkoxy bedeutet,
m eine ganz-e Zahl von Null bis einschließlich 2 bedeutet,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich steht-,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht und
Q Q
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
bedeuten, oder
8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das
OQ sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl-
pyrrolidino, Morpholine, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methy1-piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-
nonan stehen.
3219584
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte der Formel III hat die Formel IIId:
,6
IHd
12
worin R eine herkömmliche austretende Gruppe,
ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Niedrigalkoxy,
bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
Alkyl bedeuten, oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, für
Pyrrolidino, Methylpyrrolidxno,
Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homo-
piperidino, Heptamethylenimino, 35
Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-
[3.2.2]-nonan stehen.
3219584
Die bevorzugtesten Zwischenprodukte der Formel III sind:
a) i-Methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
b) 1- Methoxy-2- [2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylaminol cyclobuten-3,4-dion.
■
c) i-Methoxy-2- \ 2-[ (S-dimethylaminomethyl-B-thienyl)-methylthio]äthylamino t cyclobuten-3,4-dion.
d) 1-Methoxy-2- j 2-[ (5-piperidinomethyl-3-thienyl)! methylthio]äthylamino 1 cyclobuten-3,4-dion. ·
e) 1-Methoxy-2- [3-(3-dimethylaminomethylphenoxy) propyl amino]-cyclobuten-3,4-dion.
· ·
f) 1 -Methoxy-2- [3- (3-pyrrolidinomethy lphenoxy) -propyl-
amino]-cyclobuten-3,4-dion.
g) 1-Methoxy-2- ί 3- [3- (3-methy!pyrrolidino) methylphenoxy] -propylamine] cyclobuten-3,4-dion.
h) 1-Methoxy-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
on i) 1-Methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy) -
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
j) 1 -Methoxy-2-[3- (3-heptamethyleniininoniethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion.
.
k) 1-Methoxy-2- [3- (3-octamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
:..:.::. 3219584 -55-
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel II sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Sie sind beispielsweise in dem ausführlichen Übersichtsartikel von A.H. Schmidt in Synthesis, S. 961 bis 994 (Dezember 1980) und den darin zitierten Publikationen beschrieben.
Zur therapeutischen Anwendung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I normalerweise in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, das als Wirkstoff oder einen der Wirkstoffe wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base oder in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. 20
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder in Form rektaler Suppositorien verabreicht werden. Es kann eine Vielzahl pharmazeutischer Dar- ^ reichungsformen verwendet werden. Bei Verwendung eines
festen Trägers kann die Formulierung tablettiert werden, in Pulverform oder in Form von Pellets in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden, oder, in Form einer Pastille oder eines Bonbons ausgebildet werden. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann die"Formulierung
30
in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektionslösung oder einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen Techniken hergestellt, die zur Herstellung der gewünschten Formulierung geeignet sind.
3219584
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Mittel hängt nicht nur von solchen Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten, ab, sondern auch von der Stärke der gewünschten Magensäureinhibierung und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung. Die Entscheidung über die im speziellen Fall anzuwendende Dosierung liegt in der Hand des Arztes. Im nachfolgend beschriebenen Test mit einem Hund
reichung, einen roit einer Haidenhein-Tasche weist Cimetidin bei oraler "Verab-ED-.-Wert von ungefähr 3,3 μΜοΙ/kg auf. Die übliche orale Dosis bei Erwachsenen beträgt bei Cimetidin 300 mg, wobei diese Dosis viermal pro Tag verabreicht wird. Die übliche Ausgangsdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung an Erwachsene wird anhand der nach dem gleichen Test erhaltenen ED^-Werte für orale Verabreichung bestimmt. Wenn demgemäß der orale ED5_-Wert 0,33 μΜοΙ/kg beträgt, wäre die übliche Ausgangsdosis bei viermaliger oraler Verabreichung pro Tag jeweils ungefähr 30 mg, etc.
Ähnliche Berechnungen können für die intravenöse Verabreichung angestellt werden. Diese Ausgangsdosierung (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) kann natürlich variiert werden, indem man die Dosierung den besonderen Umständen des jeweiligen Patienten anpaßt. Bei Verwendung der bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen enthält jede Dosiseinheit zur oralen Verabreichung den Wirkstoff in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg und am bevorzugtesten von ungefähr 10 mg bis ungefähr 100 mg. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in gleichen Dosen ein bis viermal pro Tag verabreicht.
Von Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3_, 86 (1975) konnte gezeigt werden, daß Histamin-H_-Rezeptorantagonisten 3^ wirksame Magensäure-Inhibitoren bei Mensch und Tier darstellen. Die klinische Bewertung des Histamin-H2-Rezeptor-
..: :..:-::. 3219584
antagonisten Cimetidin ergab, wie von Grey et al., in Lancet, 1_, 8001 (1977) beschrieben, daß Cimetidin ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Magengeschwürerkrankungen ist. Ratten mit einer Magenfistel und Hunde mit einer Heidenhain-Tasche stellen zwei der Tiermodelle zur Bestimmung der antisekretorischen Aktivität von Histamin-H„-Antagonisten dar. Die ED5Q-Werte die anhand dieser Tiermodelle bestimmt wurden, sind für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen in den nachfolgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
Bestimmung der antisekretorischen Wirkung bei Ratten mit einer Magenfistel·
Man verwendet männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g und mit implantierter Kanüle. Die Ausführung und Implantation der Edelstahlkam^e in die vordere Wand des Vordermagens werden im wesentlichen gemäß der Beschreibung von Pare et al. in Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977) ausgeführt. Der Aufbau der Fistel und das operative Verfahren entsprechen genau der Beschreibung in dieser Publikation.
Nach Durchführung des Eingriffs werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden und Sägespänen gehalten,■ wobei ihnen Nahrung und Wasser während des gesamten GenesungsZeitraums ad libitum zur Verfügung steht. Die Tiere werden frühestens 15 Tage nach dem Eingriff
für Tests verwendet.
20 Stunden vor Beginn des Tests läßt man die Tiere fasten, gibt ihnen aber Wasser ad libitum. Unmittelbar vor Versuchsbeginn öffnet man die Kanüle und wäscht den Magen vorsichtig mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um etwaige Rückstände zu entfernen. Anstelle des Schraubstopfens
321958
wird dann ein Katheter in die Kanüle geschraubt. Man bringt die Ratte dann in einen durchsichtigen rechter eckigen Plastikkäfig mit einer Länge von 40 cm, einer Breite von 15 cm und einer Höhe von 13 cm. Der Boden des Käfigs weist in der Mitte einen Schlitz mit einer Breite von ungefähr 1,5 cm und einer Länge von ungefähr 25 cm auf, um Platz für den Katheter,
jQ der durch den Schlitz hängt, zu schaffen. Auf diese Weise ist die Ratte nicht in ihrer Bewegung gehindert und kann sich während der Abnahmeperioden frei innerhalb des Käfigs bewegen. Der weitere Test wird gemäß der Beschreibung von Ridley et al. in Research Comm.
Chem. Path. Pharm. , 1_7, 365 (1977) ausgeführt.
Die Magensekretionen, die während der ersten Stunde nach dem Auswaschen des Magens gesammelt wurden, werden verworfen, da sie kontaminiert sein könnten.
Zur Durchführung des Versuchs bei oraler Verabreichung entfernt man anschließend den Katheter aus der Kanüle und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen. Man verabreicht Wasser (2ml/kg) oral über eine Magenintubation und bringt das Tier wieder für 45 Minuten in den Käfig. Nach dieser Zeit entfernt man den Schraubstopfen und ersetzt ihn durch einen Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, um die Magensekretionen zu sammeln. Man sammelt die Ausscheidungen während 2 Stunden (diese Probe stellt die Kontrollausscheidung dar), entfernt dann den Katheter und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen. Die zu untersuchende Verbindung wird dann oral in einem Volumen von 2 ml/kg über eine Magensonde verabreicht. 45 Minuten später wird der Schraubstopfen erneut entfernt, durch den Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, ersetzt und während der nächsten 2 Stunden
3219584
eine Probe gesammelt. Die Sekretionsmenge der zweiten Probe wird mit derjenigen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung zu bestimmen.
Zur Untersuchung der Testverbindungen bei. parenteraler Verabreichung werden den Tieren i.p. oder s.c. der Träger für die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg unmittelbar nach Verwerfen der nach den ersten 60 Minuten erhaltenen Probe injiziert. Man sammelt die Sekretionen während 2 Stunden (Kontroll-Sekretion) injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c...
die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen .von 2 ml/kg. Während der nächsten 2 Stunden sammelt man eine weitere Probe und vergleicht zur Bestimmung der Arzneimittelwirkung die Sekretionsmenge dieser Probe
mit derjenigen der Kontrollprobe.
20
Die Proben werden zentrifugiert und das Volumen bestimmt. Man bestimmt die titrierbare Azidität, indem man eine 1 ml Probe mit 0,02 N NaOH bis pH 7,0 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters 2^ (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säuremenge wird in Mdkroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml mit der Saurekonzentration in mÄquivalenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Die Dosis-Wirkungs-Kurven wurden erstellt und die ED,-n-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse errechnet. Für jede Dosierungsmenge wurden wenigstens 3 Ratten verwendet und
wenigstens drei Dosierungsmengen wurden zur Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Kurve herangezogen.
3 21958k
Bestimmung der gastrisch-antisekretorischen Aktivität beim Hund, dem eine Heidenhai.η-Tasche gelegt wurde 5
Vor der Operation bestimmt man das Blutbild der ausgewählten weiblichen Tiere und stellt ihren Gesundheitszustand fest. Die Hunde werden mit Tissue Vax 5 (DHLP-Bitman-Moore) geimpft und 4 Wochen lang in üblichen Tierbehausungen beobachtet, so daß anfängliche Krankheiten beobachtet werden können. 24 Stunden vor der Operation läßt man die Hunde fasten, gibt ihnen jedoch Wasser ad libitum.
Man anästhesiert die Hunde mit 25 bis 30 mg/kg i.V. Natriumpentothal (Abbott). Die weitere Narkose wird durch Methoxyfluoran (Pittman-Moore) aufrechterhalten. Man führt entlang der linea alba einen Schnitt von Xiphoid bis Umbilicus durch, wodurch gute Zugänglich-
2(3 keit und leichtes Verschließen gewährleistet sind. Man holt den Magen in das Operationsfeld, die große Kurvatur wird an mehreren Punkten gestreckt und es werden Klammern entlang der ausgewählten Schnittlinie angesetzt. Die Tasche wird aus dem Magenkörper gemacht, ° so daß man die tatsächliche parietale Zellflüssigkeit erhält. Ungefähr 30 % des Volumens des Magenkörpers werden abgetrennt. Die Kanüle besteht aus leichtem, biologisch inertem Material, wie Nylon oder Delrin,.
wobei die Abmessungen und Befestigungen der Beschreibung
von DeVito und Harkins in J.Appl.Physiol., JH, 138 (1959) entsprechen. Nach der Operation werden den Tieren Antibiotika und ein Analgetikum verabreicht. Der Genesungszeitraum beträgt 2 bis 3 Monate. Die Untersuchungen werden folgendermaßen durchgeführt: Vor jedem Experiment läßt man die Hunde über Nacht (ungefähr 18 Stunden) fasten, wobei man ihnen Wasser ad libitum zur Verfügung stellt. Man steckt die Hunde in eine Schlinge und
3219584
bringt zur Arzneimittelverabreichung in einer Saphena Vene eine Kanüle an. Man infusiert Histamin in Form der Base (100 μg/kg/Std) und Chlorpheniramin-maleat (0,25 mg/kg/Std) kontinuierlich in einem Volumen von 6 ml/Stunde mit einer Harvard-Infusionspumpe.
Man infusierte die Hunde 90 Minuten lang, um eine gleichmäßige Säureproduktion zu gewährleisten. Dann wurde das Arzneimittel oder eine Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit einem sekretionsanregenden Mittel in einem Volumen von 0,5 ml/kg während eines Zeitraumes von 30 Sekunden verabreicht. Bei oralen Untersuchungen wird das Arzneimittel über eine Magensonde in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Unter andauernder Infusion des sekretionsanregenden Mittels nimmt man während 4,5 Stunden alle 15 Minuten eine Probe des Magensaftes. Jede Probe wird auf 0,5 ml genau
90
bestimmt. Die titrierbare Azidität wird bestimmt, indem man eine 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7,0 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säure-/"··. menge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in
Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Dosis-Wirkungs-30
kurven werden erstellt und ED1. -Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse berechnet. Für jede Dosierungsmenge werden 3 bis 5 Hunde verwendet, wobei zur Bestimmung der Dosis-Wirkungskurve wenigstens drei Dosierungsmengen
verwendet werden.
35
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde. In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in 0C ausgedrückt.
3219584
Tabelle I
Antisekretorische Aktivität bei Ratten mit einer 5 Magenfistel ^_^
Verbindung hergestellt
in Beispiel Nr.		 ED50 SC
Ivmole /kg]		 Wirkungsverhältnis
[cimetidin = 1.0;
10 .Cimetidin 3.8 1.0
(2.3-5.5)*
1 0.023 162
15 (0.011-0.037) (77-328)*
2 <1 >4
3 »\*4 A-I
20 9 0.055 61
(0.016-0.14) (20-204)
1Oi 0.08 48
(0.04-0.16) (21-97)
25 1Of 0.044 88
(0.019-0.09) (36-211)
10m 0.7 5.4
(0.36-1.4) (2.1-12)
11 0.067 50
30 (0.02-0.18) (15-169)
12 0.094 44
(0.046-0*17) (22-90)
14d 0.031 124
(0.016-0.056) (62-243)
Zahlen in Klammern sind 95 % Vertrauensgrenze
3219584
Tabelle II
Antisekretorische Aktivität beim Hund mit der 5 Heidenhain Magen-Tasche
10 Verbindung herge
stellt in Beispiel
Nr.		 ED50
[ymole /kg] 		Wirkungsverhältnis >
[cimetidin = 1.0] 		- ~40
(intravenös)
Cinetidin		 2.18 1.0 >40
(1.48-2.95)* 1.0
15
1 0.024 87 25
(0.019-0.029) (62-117)* (14-40)
2 ~20 ^20
20
9
1Oi
25 (oral)
Cimetidin		 3.29
(1.05-5.19)
1 0.16
30 (0.10-0.22)
9
35 *) Zahlen in Klammern sind 95 % Vertrauensgrenze.
3219584
Beispiel 1
i-Ainino-2- [3- (3-piperidinomethy!phenoxy) propylamino] cyclobuten-3,4-dion
Man gibt eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin (aus dem Dihydrochlorid, 4,46 g; 13,9 inMol) , hergestellt gemäß der GB-Patentanmeldung 2 023 133, in 40 ml Methanol auf einmal zu einer Lösung von 1 ,2-Dimethoxycyclobuten--3,4-dion (1,97 g; 13,9 mMol) in 40 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 5 0C gekühlt wurde. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5 gekühlt. Anschließend leitet man einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 4,35 g Produkt erhält.
Das Produkt (4,20 g; 12,2 mMol) wird in 40 ml 95 %-igem wäßrigem Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 6,11 ml (12,2 mMol) wäßriger 2,0 N Salzsäure versetzt. Die Lösung wird durch Celite filtriert, 17 Stunden lang auf Null Grad gekühlt und anschließend filtriert, wobei man 4,33 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 257 0C erhält.
Analyse CI
: korr. .für C ,08 H ,90 1 N 06. Cl 33
berechnet 2° 60 ,73 6 ,97 1 1, 14 9, 36
gefunden: 59 6 1, 9,
0,28.ml H
3 2T3584
Beispiel 2
i-Amino-2- ί2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] äthylaminoj cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamin (2,89 g; 13,5 mMol), hergestellt gemäß dem in der BE-PS 857 388 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Methanol tropft man während 30 Minuten zu einer kalten (5 0C) gerührten Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5 C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,48 g der .Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 230 0C (Zers.) erhält.
Eine Analysenprobe wird hergestellt, indem man aus 95 %-igem wäßrigem Äthanol und anschließend Methanol umkristallisiert und im Vakuum 18 Stunden über P?0c trocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines nicht verkleinerbaren, klebrigen Feststoffes erhält; das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxyd zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0,2 Mol Methanol.
Analyse C14H19N3O3SO ,2 CH4O:
C H NS
berechnet: 54,01 6,32 13,31 10,15 %
gefunden:(korr. für 0,54 %
H„O) 53,72 6,07 14,01 10,51 %
^
3219584
Beispiel 3
i-Amino-2- ^2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methyl- thio].-äthylamino \ cyclobuten-3 ,4-dion -
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]äthylamin (2,06 g; 8,94 mMol), hergestellt gemäß dem in der BE-PS 867 105 beschriebenen Verfahren, in 20 ml Methanol wird auf einmal zu einer kalten (5 C) Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g; 8,94 mMol) in 20 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5 C gekühlt. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,66 g Produkt erhält. Umkristallisation aus 95 %-igem wäßrigem Äthanol liefert die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243 °C (Zers.).
Analyse
C ,67 H ,88 N ,91 S ,70
berechnet: 51 ,60 5 ,76 12 ,97 19 ,69
gefunden: 51 5 12 19
Beispiel 4
2- ί 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio-äthyl-
*- η
amino f -i-methylaminocyclobuten-S ,4-dion
Eine Lösung von 2-[(S-Dimethylaminomethyl-^-furyl)-methylthio]äthylamin (2,89 g; 13,5 mMol) in3ml Methanol
gibt man auf einmal zu einer kalten(5 C) Lösung von 35
1^-Dimethoxycyclobuten-S,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5 C. Man leitet einen über-
3219 58 A
schuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und anschließend mit Acetonitril verrührt und filtriert, wobei man 2,9 g Rohprodukt erhält. Das Produkt wird auf 40 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Acetonitril als Elutionsgradienten chromatographiert. Das Lösungsmittel der entsprechenden Fraktionen wird verdampft, der. Rückstand in Methanol aufgenommen, mit Kohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel bis nahezu zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und
filtriert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 - 177,5 0C erhält.
Analyse C15H21N3O3S:
20 berechnet:
gefunden (korrigiert für 1,86 % H2O)
Beispiel 5
2- { 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-
äthylamino ) -i-methylaminocyclobuten-S,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]äthylamin (1,32 g; 5,73 mMol) in 20 ml Methanol wird in eine kalte (5 C) Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (814 mg, 573 mMol) in 15 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5 C gekühlt. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 70 Stunden bei Umgebungs-
C ,71 H ,54 N ,99 S ,99 %
55 ,46 6 ,39 12 ,14 9 ,30 %
55 6 13 10
3219584
temperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 1,38 g Produkt erhält, ümkristallisation aus Äthanol liefert die Titelverbindung mit einem Schmelz punkt von 185 bis 187 0C.
Analyse C 15 H21N3O2S2:
berechnet: 53,07
10 gefunden: 53,18
Beispiel 6
1-Amino-2- ί 2- [ (S-dimethylaminomethyl^-methyl^-thienyl) thylthio]äthylamino } cyclobuten-3,4-dion
H ,23 1 N 38 1 S ,89
6 ,21 1 2, 25 1 8 ,94
6 2, 8
me
Eine Mischung von 2- [ (S-Dimethylaminomethyl-^-methyl-^- thienyl)methylthio]äthylamin (3,0 g; 12,3 mMol), herge- *u stellt gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 063 875 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,56 g; 12,3 mMol) in 50 ml Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. Man erhält 3,72 g Produkt, das nach Ümkristallisation aus 95 %-igem wäßrigem Äthanol 3,1 g der Titelverbindung ergibt.
Das Produkt (3,1 g; 9,13 mMol) wird in 40 ml Methanol
suspendiert und mit 1,52 ml wäßriger 6,0 N Salzsäure 30
unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Peststoff aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochloride mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205 0C erhält.
Analyse C11-H01N-O0S0HCl: 35 J 15 21 3 2 2
C H NS Cl berechnet: 47,93 5,90 11,18 17,06 9,43 %
gefunden: 47,74 5,79 11,41 17,21 9,42 % (korr. für 0,38 %
HO)
3219584
Beispiel 7
1-Amino-2-| 2-[(5-p
methylthio]-äthylamino } cyclobuten-3,4-dion
Man wiederholt das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren und verwendet anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]- äthylamin eine äquimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamin, hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 1 063 875 beschriebenen Verfahren. Das Produkt (3,64 g; 9,6 mMol) wird in 50 ml Äthanol suspendiert und mit 4,8 ml wäßriger 2,0 N Salzsäure, unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem
Schmelzpunkt von 150 bis 157 0C erhält.
Analyse
(korr. C ,97 H ,30 N ,10 S ,41 Cl
berechnet: 51 6 10 15 8,52
gefunden:
für 1,58 % H2O) 52,05 6,33 10,37 15,24 8,16 %
Beispiel 8
i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-
cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin-(aus dem Dihydrochlorid, 43,37 g; 0,135 Mol) in 250 ml Methanol wird in eine Suspension von i-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (17,16 g; 0,135 Mol) in 350 ml
3219584
Methanol gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 22 Stunden wird die Mischung filtriert, wobei man 38,0 g Produkt erhält.
Das Produkt (38,0 g, 0,111 Mol) wird in 375 ml wäßrigem 95 %-igem Äthanol suspendiert und mit 55,3 ml wäßriger 2,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Filtration der Mischung liefert 40,5 g der Titelverbindung in Form des Hydrochloride, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Das Produkt wird weiter gereinigt, indem man es in 30 %-igem wäßrigem Äthanol löst, anschließend durch eine Schicht aus Kieselgel und Kohle filtriert, das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des farblosen Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 257 - 259 °C erhält.
Analyse C19H25N3O3HCl:
C ,08 H 90 N 06 Cl
berechnet: 60 ,82 6, 10 11, 87 9,33
gefunden: 59 7, 10, 9,47
Beispiel 9
i-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3 ,4-dion ___
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamin (1,41 g; 6,77 mMol) , hergestellt nach dem in der BE-PS 867 106 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxy-cyclobuten-S,4-dion (0,86 g; 6,77 mMol) in 40 ml
3219584
C ,55 H ,52 N ,37 Cl ,43
56 ,25 6 ,56 12 ,36 10 ,27
56 6 12 10
Methanol wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 1,95 g der Titelverbindung erhält.
Das Produkt (1,95 g; 6,43 mMol) wird in 35 ml Äthanol suspendiert und mit 3,21 ml 2,= N wäßriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 205-207 0C erhält. .:··.
Analyse C1,H21N-
berechnet:
gefunden:
Beispiel 10
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)propylamin jeweils eine äquimolare Menge von
(a) 3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamin,
(b) 3-£3-(2-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propylamin,
(c) 3-[3-(3-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]propylamin,
(d) 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]-propylamin,
(e) 3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propylamin,
^O (f) 3-13-(4-Hydroxypiperidino)methylphenoxy]-propylamin,
(g) 3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin,
(h) 3-[3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl)methylphenoxy]-
propylamin,
(i) 3-(3-Hexamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
(j) 3-(-Heptamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
(k) 4-(3-Piperidinomethylphenoxy)butylamin,
\ ■:- : :.Λ..: :..:.:.\ 3219584
i ι (1) 5-(3-Piperidinomethylphenoxy)pentylamin,
ί (m) 3-(3-Octamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
I (n) 3-[3-(3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methy!phenoxy]-
I propylamin
5 und
(ο) 3-[3-(3-Pyrrolino)methylphenoxy)propylamin,
I verwendet, wobei man jeweils erhält:
I . "■
10 (a) i-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]-eyelobuten-3,4-dion in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 192,5-195 °C.
15
I für 0,55 % H2O) 58,92 6,73 11,61 9,41 %
\ 20 (b) i-Amino-2-3-[3-(2-methy!pyrrolidino) methylphenoxy]- ! propylaminocyclobuten-3,4-dion in Form des Hydro-
\ chloridsalzes, Fp. 210-212 0C.
I Analyse C19H25N3O3HCl:
~ 25 CH N Cl.
berechnet: 60,08 6,90 11,06 9,33 %
gefunden: 59,97 6,92 10,88 9,46 %
Analyse C 1 8H23N 3O3HC1: • 0 H ,61 N ,49 Cl
C 6 11 9,69
berechnet : 59,1
gefunden: (korr
(c) i-Amino-2- j 3-[3-(3-methy!pyrrolidino) methylphenoxy]
30 ")
propylaminoJ -cyclobuten-3,4-dion in Form des
Hydrochlorids, Fp. 184,5 - 187 0C
Analyse C1QH25N3C
C H N Cl berechnet: 60,08 6,90 11,06 9,33 %
gefunden:(korr. 60,43 7,02 11,03 9,31 % fürO,26 % H0O)
3219584
(d) i-Ainino-2- { 3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy] propylainino } -cyclobutene ,4-dion,
(e) 1- Amino-2-[3-(3-morpholinomethylphenoxy) propylamino] cyclobuten-3 ,4.~dion,
(f) i-Amino-2- { 3- [3-(4-hydroxypiperidino)methylphenoxy] propylamino] cyclobuten-3,4-dion,
(g) 1-Amino-2-[ 3-[3- (N-methylpipexazinb.)methylphenoxy] propylaminoJ cyclobuten-3,4-dion,
(h) 1-Amino-2- {,3- [3-(1 ,2 ,3 ,6-tetrahydro-i-pyridyl) methylphenoxy]-propylamino } cyclobuten-3,4-dion, Fp. 213-215 0C (Zers.)
(i) 1-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion in Form des
Hydrochlorids, Fp 200-202 °C.
Analyse C20H27N3O3
C H N Cl
gerechnet: 60,98 7,16 10,67 9,00 % gefunden (korr.
für 0,28 % H2O) 61,25 7,14 10,55 8,61 %
(j) i-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. nicht genau, allmähliche Zersetzung bei ca. 200-240 0C.
Analyse C21H29N3°3 C ,90 H ,87 1 N ,31
67 ,44 7 ,74 1 1 ,33
berechnet: 66 7 1
gefunden:
(k) 1-Amino-2-[4-(3-piperidinomethy!phenoxy)butylamino]-
cyclobuten-3,4-dion,
(1) 1-Amino-2- [5-(3-piperidinomethylphenoxy)-pentylamino] cyclobuten-3,4-dion,
3219584
(m) i-Amino-2- [3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. nicht festgestellt,
5
Analyse C22H31N3°3
C HN
berechnet: 63,54 8,11 10,90 %
gefunden: 68,42 8,42 11,10 %
(η) i-Amino-2- { 3- [3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy] -propylamino "J· cyclobuten-3 ,4-dion als Hydrochloridsalz, Fp. 162-164 0C
und
c
(o) i-Amino-2- \ 3- [3- (3-pyrrolino)methylphenoxy]propylamino ) cyclobuten-3,4-dion.
Beispiel 11
c
1-Methylamino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin 25
(aus dem Dihydrochloride 3,21 g; 10,OmMoI) in 40 ml Methanol gibt man zu einer Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,42 g; 10,0 mMol) in 40 ml Methanol. Nach 1 Stunde bei 10 0C und 30 Minuten bei Umgebungsg0 temperatur kühlt man die Lösung auf 5 0C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,77 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,77 g) wird in 40 ml Äthanol suspendiert und mit 4,07 ml (8,1 mMol) wäßriger 2 N Salzsäure unter
321958A
Rühren versetzt, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 194-198 C erhält.
Analyse C2 H -N3O3 -HCl:
CHN
berechnet: 60,99 7,16 10,67 %
gefunden(korr. für
1,35 % H2O) 60,63 6,96 10,71 %
Beispiel 12
2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(3-pyridyl)-methyl - aminocyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 1,08 g (10,0 mMol) 3-Aminomethylpyridin verwendet.
Das Rohprodukt wird auf 65 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Methanol-Methylenchlorid, enthaltendi % NH4OH, chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 178,5 0C erhält.
Analyse C25H30N4O3: .
für C ,10 H ,96 N ,89
berechnet: 69 6 12
gefunden: (korr. ,80 ,03 ,74
0,52 % H2O) 68 7 12
3219
Beispiel 13
2- [3-(3-Piperidinomethy!phenoxy)propylamino]-1-propylaminocyclobuten-3 ,4-dion :
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 4,0 ml (48,7 mMol) Propylamin verwendet. Das Rohprodukt wird auf 60 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und durch Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als Elutionsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Fp. von 158-160 0C erhält.
Analyse C22H31N3°3:
20 berechnet: gefunden:
Beispiel 14
,
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-Aminomethylpyridins jeweils einen molaren Überschuß an
30 (a) Äthylamin,
(b) n-Butylamin,
(c) Allylamin,
(d) Propargylamin,
(e) Benzylamin und
(f) 6-Methyl-3-aminomethylpyridin verwendet, wobei man jeweils erhält:
C ,54 H ,11 N ,90
68 ,11 8 ,25 10 ,21
68 8 11
3219584
(a) r-Äthylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
(b) i-Butylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
(c) 1-Allylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-159,5 C.
Analyse C22H29N3°3: C ,90 H ,62 1 N ,96
berechnet: 68 ,81 7 ,70 1 0 ,72
gefunden: 68 7 0
(d) 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-' (2-propynylamino-)cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-160 C.
Analyse C2 H27N3O3:
C HN
berechnet: 69,27 7,13 11,02 %
gefunden: 69,26 7,25 10,78 %
(e) i-Benzylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid, Fp. 136-140 0C.
Analyse: C26H31N3O3
C H N Cl
berechnet: 66,44 6,86 8,94 7,54 % gefunden: 65,41 7,08 8,83 7,67 % und
(f) 1-(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion.
3219584
Beispiel 15
1-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino] cyclobuten-3,4-dion
A. 2-Chlor-6~piperidinomethylpyridin ·
Zu 2-Chlor-6-methylpyridin (50,0 g, 0,392 MoI) in 393 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt- man N-Bromsuccinimid (87,2 g; 0,49 Mol) und 1,0 g Benzoylperoxyd. Die Mischung wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 10 ° gekühlt und filtriert. Das gekühlte Filtrat wird dann langsam mit Piperidin behandelt (83,5 g; 0,98 Mol) und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Piperidinhydrobromids wird das Filtrat ungefähr auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 6 N HCl (65 ml) und 3 N HCl (40 ml) extrahiert. Die Säureextrakte werden mit 40 %-igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand destilliert, wobei man die Titelverbindung als farbloses öl in einer Ausbeute von 41 % mit einem Siedepunkt von 101 bis 103 °C /0,45 mm Hg erhält.
Analyse
30
C ,71 H ,18; 13 ,29; Cl ,82
berechnet: 62 ,71 7 ,31; 13 ,63; 16 ,20
gefunden: 61 7 17
3219584
B. N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-
formamid
Man gibt 3-Aminopropanol (12,84 g; 0,171 Mol) zu einer Suspension von 50 %-igem Natriumhydrid in Mineralöl (7,96 g; 0,166 MoI) in 180 ml trockenem DMF und erwärmt die Mischung auf 80-83 C. Dazu tropft
1^ man eine Lösung von 2-Chlor-6-piperidinomethylpyridin (34,0 g; 0,161 Mol) hergestellt in Stufe A, in 180 ml trockenem DMF und erhöht nach beendeter Zugabe die Temperatur 3 Stunden auf 125 bis 128 0C und hält anschließend 17 Stunden bei Umgebungstemperatur.
Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit Acetonitril gelöst
*u . und mit Skelly B extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels reinigt man das rohe öl durch Kurzzeitchromatographie an 270 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als Elutionsgradienten und engt ein, wobei man das Titelprodukt in Form eines gelben Öls erhält, 21 ,63 g (48,4 %) .
C. 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin
Man gibt N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-formamid (19,6 g, 70,7 mMol), hergestellt in Stufe B, zu einer Lösung 85 %-iger Kaliumhydroxidpellets (18,63 g; 0,332 Mol) in 180 ml Methanol und
erhitzt diese Lösung 20 Stunden unter leichtem RücR-35
fluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und
3219584
und der Rückstand teilweise gereinigt, indem man
! ihn in ungefähr 180 ml 20 %-igem Methanol-Methylen-
j 5 chlorid löst und über eine Schicht von 38 g Kieselgel
gibt. Das Kieselgel wird mit weiteren 120 ml Eluierungs-
Ϊ mittel gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zu
{ einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Die endgültige
\ Reinigung erfolgt durch Schnellchromatographie an
j 10 120 g Kieselgel (0,038 - 0,062 mm) unter Verwendung
von Methanol-Methylenchlorid, das 0,5 % NH.OH enthält,
- als Elutionsgradienten. Man erhält die Titelver-
bindung als gelbes öl in 63 %-iger Ausbeute.
D. 1-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Man rührt eine Mischung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin (2,5 g; 10 mMol), hergestellt in Stufe C, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g; 10 mMol) in 35 ml Methanol 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert, wobei man 2,71 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,71 g; 7,87 mMol) wird in 35 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 7,87 ml wäßriger 6,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach 64 Stunden bei O0C wird das Salz durch Filtration isoliert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Fp. von 255-258°C erhält.
Analyse C 18 H 24N4C
35
C ,77 H ,61 N ,71 Cl 31 %
berechnet: 56 ,71 6 ,80 14 ,41 9, 98 %
gefunden: 56 6 14 9,
3219584
Beispiel 16
i-Amino-2-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamine»] -cyclobuten-3 ,4-dion
Das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin in Stufe A verwendeten Piperidins überschüssiges wasserfreies Dimethylamin verwendet. Das Produkt (2,26.g; 7,43 mMol) wird in in 40 ml 95 %-igem Äthanol suspendiert und mit 7,43 ml wäßriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach Verdampfen der Hauptmenge des
1^ Lösungsmittels wird der Rückstand mit Isopropanol verrührt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem ;
erhält.
einem Schmelzpunkt von 230 bis 234 0C (Zers.)
Analyse:
berechnet: gefunden:
C ,87 H ,21 N ,44 Cl ,40
52 ,52 6 ,98 16 ,64 10 ,88
51 5 16 10
Beispiel 17
1-Amino-2-[2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)äthylamino]-
cyclobuten-3,4-dion
A. m-Dithiobenzoy!chlorid
Eine Mischung von rn-Dithiobenzoesäure (20,8 g, 67,9 mMol)
hergestellt gemäß dem in J. Chem. Soc, London, 119, 1792 (1921) beschriebenen Verfahren und Thionylchlorid
3219584
(200 ml) wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und anschließend das überschüssige SOC1_ im Vakuum
entfernt.
5
B. Dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzolcarboxamid
Das Rohprodukt aus Stufe A wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 3 C zu einer Lösung von Piperidin (25,1 g; 0,29 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wird 76 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und in 1500 ml verdünnter Salzsäure (ca. 2 N) gegossen. Nach einer Stunde wird das Produkt in Äther extrahiert und nacheinander mit Wasser, wäßriger 1 N NaOH und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, wobei 26,4 g der Titelverbindung zurückbleiben.
C. 3-(Plperidinomethyl)thiophenol
20
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (45,3 g; 1,19 Mol) in 2200 ml Äther tropft man unter Stickstoff eine Lösung von Dith.io-bis-3 ,3 '-Ν,Ν-di-(piperidino)-benzolcarboxamid (141,5 g; 0,32 Mol) hergestellt in Stufe B, in 2200 ml Äther und rührt die Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird durch Zugabe gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 3000 ml Wasser gerührt. Dazu gibt man eine
Lösung von Citronensäuremonohydrat (550 g; 2,62 Mol) in 550 ml Wasser. Der pH der Lösung wird mit 12 N HCl auf ungefähr 2 und anschließend auf pH 8 mit konz. Ammoniumhydroxyd eingestellt. Die Lösung wird mit Äther erschöpfend extrahiert, wobei man 120 g Produkt erhält.
"3219584
Ein aliquoter Teil der Titelverbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert und ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123 C; Massenspektrum 206 (M+).
Analyse
C ,56 H ,21 N ,76 S ,46
berechnet: 69 ,02 8 ,03 6 ,67 15 ,06
gefunden: 69 8 6 15
N- f2-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]äthyl [ phthalimid
Eine Mischung von 3-(Piperidinomethyl)thiophenol (2,07 g; 10 mMol) hergestellt in Stufe C, und N-(2-Bromäthyl)phthalimid (2,41 g; 9,5 mMol) in 10 ml trockenem DMF wird 84 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und das rohe öl mittels Kurzzeitchromatographie an 100 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von 2,5 % Methanol in Methylen-Chlorid mit 0,2 % NH4OH als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man ein Öl erhält, das unter Äther kristallisiert. Umkristallisation aus Acetonitril liefert 1,2 g der Titelverbindung in Form des Hydrobromids mit einem Schmelzpunkt von 180-181,5 0C.
Analyse C 22H25N2° „SHBr: H ,46 N ,07 Br ,32 S ,96
C 5 ,43 6 ,30 17 ,51 6 ,19
berechnet : 57 ,26 5 6 17 7
gefunden: 56 ,98
3219584
E· 2-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)äthylamin
Man gibt wasserfreies Hydrazin (1,79g; 56,0 mMol)
f
zu einer Suspension von N- [2-[3-(Piperidinomethyl)-
thiophenoxy]äthyl] -phthalimid-hydrobromid (5,17 g; 11,2 mMol), hergestellt in Stufe D, in 200 ml 95 %-igem Äthanol, rührt 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der halbfeste Rückstand mit mehreren Protionen Äther gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 2,8 g der Titelverbindung als gelbes öl.
F. 1-Amino-2- [2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)äthylamino]-
cyclobuten-3,4-dion
Das in Stufe E hergestellte rohe Amin (1,4 g; 4,05 mMol) in 40 ml Methanol gibt man zu einer Suspension von
1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (0,515 g, 4,05 mMol) 20
in 100 ml Methanol. Die Mischung wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 0,8136 g Produkt erhält. Eine zweite Fraktion erhält man durch Einengen der Mutterlauge. Um-
kristallisation der vereinigten Fraktionen aus Methanol 25
liefert o,786 g (56 %) der Titelverbindung mit einem
Schmelzpunkt von 228-230 0C (Zers.).
Analyse C1 3H23N3O 2S: H • ,71 1 N ,16 S ,28
C 6 ,36 1 2 ,59 9 ,60
berechnet: 62 ,58 6 2 9
gefunden: 62 ,17
3219584
Beispiel 18
i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
A. N- £ 3-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]propyl) phthalimid
. 10
Man wiederholt das in Beispiel 17, Stufe D, beschriebene Verfahren, wobei man anstelle des darin verwendeten N-(2-Bromäthyl)phthalimids eine äquimolare Menge N-(3-Brompropyl)-phthalimid verwendet. Das chromatographierte Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrobromids mit einem Fp. von 188-192 C erhält.
Anlayse C23H26 20
berechnet: gefunden:
Λ B. 3-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)propylamin 25
Zu einer Lösung von N- \ 3- [3-(Piperidinomethyl)-thiophenoxy]-propyl} phthalimid-hydrobromid (58,0 g, 0,12 Mol), hergestellt in Stufe A, in 1650 ml 95 %-igem Äthanol gibt man Hydrazinhydrat (26,9 g; 0,54 Mol)
on
und erhitzt die Reaktionsmischung 4,5 Stunden auf 45 C. Die Mischung wird mit 500 ml Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhält (14,1 g). Ein aliquoter Teil wird destilliert und liefert ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von 154-155 °/0,15 mm Hg.
C 10 H ,72 N ,89 Br ,81
58, 79 5 ,41 5 ,73 16 ,80
57, 5 5 16
;...: :..:.::. 321 9584
-86-
Analyse C1.H-.N S:
C ,13 H ,15 N 59 %
berechnet: 68 ,37 9 ,07 10, 94 %
gefunden: 67 9 10,
C. 1-Amino-2- [3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Man gibt 1 -Amino-2-methoxycyclobuten-3 ,4-dion (1,20 g; 9,5 mMol) zu einer Lösung des in Stufe B hergestellten rohen Amins (2,50 g; 9,5 mMol) in 75 ml Methanol und rührt die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 2,82 g
Rohprodukt erhält.
15
Der rohe Feststoff (2,82 g; 7,84 mMol) wird in 30 ml 95 %-igem Äthanol suspendiert und mit 4,0 ml wäßriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach ca. 15 Minuten
gibt man 40 ml Aceton zu und bewahrt die Mischung 20
16 Stunden bei Umgebungstemperatur auf. Der Niederschlag wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,64 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 236-237,5 0C
erhält.
25
Analyse C19H25N3O3S-HCl:
C 64 H ,62 N 61 S ,10 Cl 95
berechnet: 57, 72 6 ,56 10, 66 8 ,49 8, 88
gefunden: 57, 6 10, 8 8,
3219584
1 Beipsiel 19
i-Amino-2- { 2-[(S-dimethylaminomethyl-S-thienyl)methylthio]
äthy!amino} eyelobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 2-[(S-Dimethylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio]-äthylamin (2,11 g, 8,68 mMol), hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27744 beschriebenen Verfahren,und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,10 g; 8,68 mMol) in Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Rohprodukt wird aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 1,30 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit einem Fp von 234-236 0C erhält.
Analyse C14H19N3O2S3:
berechnet: 20 gefunden;
Beispiel 20
A
i-Amino-3- [ 2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamino} cyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Dimethyl-
30
aminomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamin eine äquimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-äthylamin, hergestellt gemäß den in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744 beschriebenen Verfahren, verwendet. Umkristallisation des
35
rohen Feststoffes aus 2-Methoxyäthanol liefert 1,27 g der Titelverbindung mit einem Fp. 236-238 0C.
C ,66 H ,88 N ,91 S ,71
51 ,53 5 ,64 12 ,62 19 ,91
51 5 12 19
3219584
C ,86 H ,34 1 N 50 1 S ,54
55 ,59 6 ,23 1 1, 75 1 7 ,62
55 6 1, 7
Analyse C.
berechnet: gefunden:
Beispiel
1-Amino2-[3-(5-dimethylaminomethyl -3-thienyloxy)-
propylamino] -cyclobuten-3 ,4-dion ;
Eine äquimolare Mischung von 4-[3-(Amino)propoxy]-N,N-dimethy1-2-thiophenmethanamin, hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion wird gemäß dem in Beispiel beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
259/Hch

Claims (2)

  1. M/23
    Patentansprüche
    1 ^-Diaminocyclobuten-S^-dione der allgemeinen Formel I:
    A- (CH2 )mZ (CH2 )nNH·
    -N
    worin
    1 R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
    bedeuten,
    und wobei für den Fall, daß R für
    2 Wasserstoff steht, R auch Allyl,
    Propargyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)-alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyano(niedrig) alkyl, 2-Fluoräthyl, 2,2 ,2-Trifluoräthyl, Hydroxy, 2,3-Dihydroxypropy1,
    <GH2>p
    _ oder R*
    N'
    bedeuten kann,
    Μ/23 120 -2 -
    worin
    ρ für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 2 steht, q für eine ganze Zahl 1 bis einschließlich 6 steht,
    3 4
    R und R jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl,
    Hydroxy, (niedrig)Alkoxy oder Halogen
    bedeuten,
    wobei R auch Trifluormethyl bedeuten kann, wenn R für Wasserstoff steht,
    3 4
    oder R und R zusammen für Methylen-
    dioxy stehen, und R Wasserstoff bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von. 0 bis einschließlich 2 steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5
    steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methyl steht, A für
    oder 9/(CH2>r
    35 steht, worin
    M/23 120
    -3-
    R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig) -
    Alkoxy oder Halogen bedeutet, ■ r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
    9
    R und R jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl, wobei zwischen der Niedrigalkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens
    zwei Kohlenstoffatome stehen, Cyclo(niedrig)-alkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten,
    O Q
    wobei R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)alkyl bedeuten können, oder
    9
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
    sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino,
    N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydro pyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen,
    oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    3^ 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten,
    ι
    wobei für den Fall, daß R für Wasserstoff steht,
    R auch Allyl, Propargyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)-
    alkyl,
    35
    M/23 120 1
    -4-
    oder 5_
    bedeuten kann,
    worin ρ und q jeweils eine ganze Zahl von 1 bis
    einschließlich 6 bedeuten, und R und R jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl
    oder (niedrig)Alkoxy bedeuten,
    IB m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
    2 steht,
    η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5
    steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, und
    A für
    oder ^N(CH , 9/ 2
    Λ Ν
    steht,
    Μ/23 120 -5-
    worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)-Alkoxy bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
    steht, und.
    jewei]
    Alkyl bedeuten, oder
    8 9
    R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
    8 9
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
    das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino,1,2,3,6-Tetra-■ hydropyridyl, Homopiperidino, Hepta-
    methylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen,
    oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia:
    R6
    R. ι 1 1 Ia
    2,x L, ,j (CH2)m2(CH2:
    =tnhr
    /9 sk
    worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet;
    η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich steht,
    M/23 120 1
    -6-
    m für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
    steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
    R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
    4 steht und
    9
    R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
    Alkyl bedeuten,
    oder
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino , Methylpiperidino, N-Methyl-
    piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-[3.2.2]-nonan stehen;
    oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    Ib: 30
    R6
    R8
    -KHR
    Μ/23 120 -7-
    2
    worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl,
    Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
    m für eine ganze Zahl yon Null bis einschließlich 2 steht,
    η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
    steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
    steht,
    R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließ
    lich 4 steht und
    R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten
    oder
    9
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
    das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino,, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-
    Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3-2.2]nonan stehen,
    °Q oder deren nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate, oder Solvate.
    M/23 120
    1
    -8-
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic: '
    .8
    IC (CH2 )mZ (CH2 )nNHn===r-NHR2
    2
    worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
    η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
    steht,
    ζ für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
    R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
    steht und
    9
    R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
    9
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
    das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methyl-piperazino, 1,2,3,6-
    Tetrahydropyridy1, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan stehen,
    oder deren nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    M/23 120
    1
    — 9 —
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id:
    (CH2 )mZ (CH2 ) J1NH-T^=Tf-NHR2
    worin R Wasserstoff,(niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
    steht,
    η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
    5 steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
    4 steht und
    9
    R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrig-
    alkyl bedeuten, oder
    9
    r° und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
    an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methy !piperidino, N-Methy lpiper az ino, 3^ 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homo-
    piperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen
    oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    M/23 120
    -10-
    7. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R Wasserstoff
    bedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    8. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R Wasserstoff
    bedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    9. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R Wasserstoff
    bedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    10. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R Wasserstoff bedeutet oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    11. i-Amino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) propy.lamino] cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    12. 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] ■ cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid.
    13. 1-Amino-2-i2-[(5-dimethylamtnomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylaminoj cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pahrmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    14. i-Amino-2- \2-r [ (S-dimethylaminomethyl-S-thienyl) -
    methylthio]äthylamino ) cyclobuten-3,4-dion, oder
    dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    M/23 120 -11-
    15. 1-Amino-2- \ 2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino r cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    16. 1-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino] -cyclobuten-3 ,4-dion, oder dessen nicht-toxisehe, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    17. 1-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische,
    1^ pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    18. 1-Amino-2- Γ 3-[3-(3-methy!pyrrolidino)methylphenoxy]-propylamino } cyclobuten-3,4-dion, oder dessen
    nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    19. 1-Methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-
    2^ toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    20. 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(2-propynylamino)cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    21. 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-
    (3-pyridyl)methylaminocyclobuten-S,4-dion oder
    dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    M/23 120 -12-
    22. 1-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    23. i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    24. 1-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    25. 1-Amino-2-[3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    26. Cyclobutendionverbindungen der allgemeinen Formel III: 25
    XII
    1 2
    worin R eine herkömmliche austretende Gruppe,
    ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Alkoxy, bedeutet;
    M/23 120 -13-
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich steht,
    η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5
    steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, und
    A für
    r4
    R \«.^ R
    B- //- xn_ , oder x"^"2'r
    R N
    steht,
    worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
    R8 und R9 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl,
    Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy-(niedrig)alkyl, wobei zwischen der (niedrig)Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen, CycloHniedrig)alkyl,
    M/23 120
    -14-
    oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten,
    8 9
    wobei R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)
    8 9 alkyl bedeuten können, oder R und R
    zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethy!pyrrolidino, Morpholino,
    Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N~Methylpiperazino, 1,2 ,3,6-Tetrahydropyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2] ·
    nonan stehen.
    27. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel HIa:
    IHa
    .
    worin
    R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht;
    Μ/23 120 -15-
    η 'für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
    steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
    steht und
    8 9
    R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder
    8 9
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
    . sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,
    Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.
    28. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel IIIb
    ^^ ^^ ~m ^ w ^^ wv ■■ ■■ « ^^a_ A ^_ β ^^. ^k & ^W*
    HIb
    worin
    1 2
    R
    eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet,
    M/23 120 . -16-
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
    2 steht,
    η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
    steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
    R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4
    steht und
    jew«
    bedeuten oder
    9
    R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
    Ο Q
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
    sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,
    Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa-
    methylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.
    29. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel IHc:
    IIIc
    qR worin
    12
    R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt
    unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy oder (niedrig)Alkoxy bedeutet,
    M/23 120 -17-
    m eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2
    bedeutet,
    η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
    steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
    R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
    steht und
    jew
    bedeuten, oder
    R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
    8 9
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl-
    pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-
    nonan stehen.
    30. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel IIId:
    IHd
    M/23 120 -18-
    2
    worin R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Niedrigalkoxy, bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
    η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich · steht,
    ζ für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
    steht,
    R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
    R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
    Alkyl bedeuten, oder
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methy!piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-[3.2.2]-nonan stehen.
    31. 1-Methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
    32. 1- Methoxy-2- ί 2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-fur.yl)-methylthio]äthylamino*j cyclobuten-3,4-dion.
    M/23 120
    1
    -19-
    . 1-Methoxy-2- ί 2- [ (S-dimethylaminomethyl-S-thienyl) methylthio]äthylamino J- cyclobuten-3,4-dion.
    34. 1-Methoxy-2- ί2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-
    methylthio] äthylamino"} cyclobuten-3 ,4-dion.
    35. 1-Methoxy-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
    36. 1-Methoxy-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
    37. 1-Methoxy-2- -Γ3- [3-(3-methylpyrrolidino) methylphenoxy]-propylamino | cyclobuten-3,4-dion.
    38. 1-Methoxy-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
    39. 1-Methoxy-2- [3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
    40. 1-Methoxy-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion.
    41. 1-Methoxy-2-tS-tS-octamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
    42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    R12 r12
    \ /
    M/23 120
    1
    -20-
    1 2
    worin R eine austretende Gruppe bedeutet,
    (a) nacheinander und in jeder gewünschten Reihen
    folge mit einer Verbindung der Formel
    R1
    NH
    und einer Verbindung der Formel
    A (CH2)mZ(CH2)nNH2
    12
    worin R , R , A, m, Z und η die in Anspruch
    1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, :
    oder '
    (b) nacheinander und in jeder gewünschten Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel "
    HS (CH2)nNH2 ;
    worin η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, |
    und einer Verbindung der Formel: !
    R1
    NH
    worin R und R die oben angegebenen Be-
    deutungen besitzen, umsetzt,
    35
    M/23 T20
    die so erhaltene Verbindung der Formel VI:
    10
    HS (CH2)
    VI
    1 2
    worin R , R und η die oben angegebenen
    Bedeutungen besitzen/ anschließend mit einer Verbindung der Formel:
    A (CH2)
    worin A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine austretende Gruppe bedeutet , umsetzt.
    43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der Formel :
    NH
  2. 2.'
    und einer Verbindung der Formel
    M/23
    -22-
    1 worin R , R , A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
    44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel .11 zuerst mit einer Verbindung der Formel
    ,1
    NH
    1 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, die so erhaltene Verbindung der Formel IV:
    IV
    12 1 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, anschließend mit einer Verbindung der Formel: '
    A (CH2)mZ(CH2JnNH2
    worin A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
    M/23
    45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II zuerst mit einer Verbindung der Formel:
    worin A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel III:
    A(CH?)mZ(CH?)nNH SR
    12
    III
    mit einer Verbindung der Formel
    NH
    1 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
    M/23 120
    -24-
    46. Pharmazeutisches Mittel zur Inhibierung der Magen-B säuresekretion, enthaltend eine antisekretorisch wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
    47. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von durch . Histamin-H_-Rezeptoren vermittelten Erkrankungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer zur Inhibierung der Histamin-H^-Rezeptoren wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
    48. Mittel nach Anspruch 46 oder 47, enthaltend 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder ein nicht-toxisches
    pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder . Solvat davon.
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