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DE3213579C2 - - Google Patents

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Publication number
DE3213579C2
DE3213579C2 DE3213579A DE3213579A DE3213579C2 DE 3213579 C2 DE3213579 C2 DE 3213579C2 DE 3213579 A DE3213579 A DE 3213579A DE 3213579 A DE3213579 A DE 3213579A DE 3213579 C2 DE3213579 C2 DE 3213579C2
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DE
Germany
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blood pressure
diuretic
monohydrate
phase
treatment
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DE3213579A
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Edoardo Dr.Phil. Birkeroed Dk Arrigoni-Martelli
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Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
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Publication date
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel bestehend aus einem Gemisch aus N′′-Cyano-N-4-pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpro­ pylguanidin (im folgenden auch mit P 1134 bezeichnet) und einem Thiazid-Diuretikum, Schleifen-Diuretikum oder einem der folgenden Diuretika: Clopamid, Quinethazon, Mefrusid und Chlorthalidon sowie gegebenenfalls üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen, wobei die beiden aktiven Komponenten als solche oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze vorhanden sind.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist wertvoll bei der Behandlung von Menschen und Säugetieren, die beispielsweise an Hypertonie (Hypertension) oder an Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen leiden.
Aus der US-PS 40 57 636 ist eine Anzahl von blutdrucksenkenden Verbindungen bekannt, die der allgemeinen Formel
oder deren tautomeren Formen entsprechen, wobei der R¹-substituierte Cyano-guanidyl-Rest in Stellung 2, 3 oder 4 des Pyridinrings gebunden ist, R¹ für eine gradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlen­ wasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder für eine Aryl- oder Aralkylgruppe steht und R² Wasser­ stoff, Halogen, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeutet. Diese Verbindungen üben, wie sich gezeigt hat, eine blutdrucksenkende Wirkung in zahlreichen Tierarten aus, wenn sie enteral oder parenteral verabreicht werden.
Es ist ferner bekannt, z. B. aus B. Helwig "Moderne Arzneimittel", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1980, Seiten 870-874 und Rote Liste, 1974, 17 044B, 17 051B, 17 052B, 17 057B, 17 064B und 17 066B, ein Hypertonikum mit einem Diuretikum zu kombinieren.
Unter den in der US-PS 40 57 636 beschriebenen und beanspruchten Verbindungen hat P 1134 überraschenderweise eine spürbar verlängerte Aktivität gezeigt, wenn es in der Klinik bei der Behandlung von Hypertonie eingesetzt wurde; dies macht P 1134 besonders nützlich für diesen Zweck. Als besonders brauchbar für Arzneimittel und Dosierungseinheiten davon für den klinischen Gebrauch hat sich das Monohydrat von P 1134 erwiesen.
Sein Wirkungsprofil zeigt die Merkmale eines peripher wirkenden gefäßerweiternden Mittels, d. h. daß die Verringerung (Senkung) des erhöhten Blutdruckes durch eine direkte Wirkung auf die glatten Gefäßmuskeln bewirkt wird.
Das P 1134 ist von anderen bekannten Antihypertonika, wie Diuretika, Alpha-, Beta-, Calcium- und Serotonin-Blockern sowie ACE-Inhibitoren verschieden. Tatsächlich beruht der Wirkungsmecha­ nismus des P 1134 auf einem antihypertensiven Prinzip der Öffnung von Kalium-Kanälen in den glatten vaskulären Muskelzellen. Kalium-Kanäle spielen in der Repolarisations­ phase des Wirkungspotentials in Stimulus-Zellen eine Rolle. Eine Öffnung dieser Kanäle führt zu einem Transport von Kalium aus dem Inneren auf die Außenseite der Zelloberfläche, wobei dieser Transport von einer Verminderung des Membranpotentials begleitet wird, d. h. einer Hyperpolarisation. Sowohl die Kontraktionsfrequenz wie auch die Kontraktionskraft sind in einer hyperpolarisierten Muskelzelle mit offenen Kalium-Kanälen merk­ lich vermindert. Da der Muskel-Tonus der artiolaren Wand den Blutdruck bestimmt, führt eine Verminderung der Kontraktions­ frequenz und der Kontraktionskraft der glatten arteriolaren Muskelzellen zu einer Verminderung des Blutdrucks. Infolgedessen ist das Kalium-Kanäle öffnende P 1134 nicht nur ein Antihy­ pertonikum; ist es vielmehr ein besonderes Antihypertonikum, da es den pathogenen Mechanismus des Bluthochdruckes, eine Gefäß­ verengung, korrigiert. Der Wirkungsmechanismus des P 1134 ist somit von den Wirkungsmechanismen der anderen bekannten Antihypertonika grundsätzlich verschieden.
Der Blutdruck des Menschen wird bekanntlich durch sog. Barore­ zeptoren gesteuert, die den Blutdruck im Falle von Änderungen zu korrigieren trachten. Die Korrektur erfolgt dabei durch Aktivierung des sympathetischen Nervensystems über die Stimulie­ rung von Adrenozeptoren durch Noradrenalin und ähnliche adrenergische Überträger. Die physiologischen Mechanismen, die im Falle eines plötzlichen Abfalles des Blutdrucks ausgelöst werden, sind die Stimulierung des Pulses (beschleunigte Herz­ frequenz oder Tachycardia) und der Flüssigkeits-Retention, die beide darauf abzielen, dem Abfall des Blutdrucks entgegenzu­ wirken.
Die Stimulierung des Pulses nach der Verabfolgung von P 1134 verhindert dessen Verwendung im Falle von bestimmten Patienten­ gruppen, es sei denn, es wird versucht, die geschilderten Nebeneffekte durch andere Maßnahmen auszuschalten. Die nächst­ liegende Möglichkeit P 1134 auch im Falle dieser Patientengruppen einsetzen zu können, besteht in der kombinierten Verwendung mit Beta-Blockern, die den zu Tachycardia führenden physiologischen Mechanismus blockierten. Der Einsatz von Beta-Blockern ist jedoch aus anderen Gründen nachteilig.
Eine Flüssigkeits-Retention im Falle eines an Bluthochdruck leidenden Patienten, der mit einem Antihypertonikum behandelt wird, ist ein weiterer nachteiliger Effekt, der sich durch gleichzeitige Verabfolgung eines Diuretikums, z. B. Hydrochloro­ thiazid, beeinflussen läßt, das selbst blutdrucksenkende Eigen­ schaften aufweist. Es hat sich jedoch gezeigt, daß Diuretika, wie z. B. Hydrochlorothiazid, den Nachteil haben, daß sie den Puls erhöhen. Infolgedessen mußte angenommen werden, daß auch bei gleichzeitiger Verabfolgung von P 1134 und einem Diuretikum einen nicht tolerierbaren Puls aufgrund der kombinierten Effekte beider Stoffe auftreten würde.
Überraschenderweise wurde nun jedoch gefunden, daß der vorteil­ hafte antihypertensive Effekt des P 1134 bei gleichzeitiger Verabfolgung eines Diuretikums des im folgenden näher beschriebenen Typs nicht durch Auftreten eines nicht tolerierbaren Pulses gefährdet wird. Vielmehr wurde gefunden, daß sich durch die kombinierte Anwendung von P 1134 und eines Diuretikums des im folgenden näher beschriebenen Typs ein hoch diastolischer Blut­ druck auf den gewünschten Wert von 95 mmHg oder darunter ver­ mindern läßt, ohne daß die zu befürchtende Stimulierung des Pulses (Tachycardia) erfolgt. Überraschenderweise zeigte sich, daß die kombinierten Stimulierungseffekte weit geringer sind, als die Summe der Einzeleffekte.
Klinische Untersuchungen haben überraschend ergeben, daß durch Verabreichen eines Arzneimittels nach der Erfindung die ge­ wünschte Senkung des Blutdruckes erreicht wird, wenn P 1134 in Mengen verabreicht wird, die typischerweise zwischen 10 und 200 mg/Tag liegen, entsprechend - bei erwachsenen menschlichen Patienten - etwa 0,15 bis 3 mg/kg Körpergewicht und je Tag, ohne daß sich Anzeichen von Flüssigkeitsretention einstellte.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel erweist sich weiterhin des­ halb als vorteilhaft, als eine weniger starke Tachykardie beobachtet wird, als bei den bisher bekannten Kombinationen aus einem gefäßerweiternden Mittel und einem Diuretikum, beispiels­ weise Kombination der gefäßerweiternden Mittel Hydralazin, Guancydin oder Minoxidil mit Diuretika (Antihypertensive Agents, Herausgeber Franz Gross, Springer Verlag, 1977).
Die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ermöglicht es daher, daß eine dritte aktive Komponente, nämlich ein β-Blocker, in den meisten Fällen von schwacher bis mäßiger Hypertonie nicht verabreicht werden muß. Wenn jedoch in Fällen schwerer Hypertonie ein β- Blocker gegeben werden muß, so kann die Dosis dieses Mittels kleiner gehalten werden, als in Kombination mit anderen gefäßerweiternden Mitteln und dies führt infolgedessen zu weniger oder schwächer ausgeprägten Nebenwirkungen.
P 1134 ist eine Base, die Salze mit Säuren bilden kann; Beispiele für die pharmazeutisch ver­ träglichen ungiftigen Salze sind die Salze von Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Phosphor­ säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluol­ sulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Wein­ säure, Maleinsäure und Pamoasäure.
In dem erfindungsgemäßen Arzneimittel wird P 1134 als solches eingesetzt oder in Form eines Salzes wie oben aufgezählt.
In den Thiazid-Diuretika, die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel Verwendung finden können, gehören Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Cyclothiazid, Hydrochlorthiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid und Polythiazid. Beispiele für Schleifen-Diuretika (starke Saluretika) sind Furosemid, Bumetanid, Piretamid, Ethacrynsäure und Indacrinon.
Es ist eine vorteilhafte Eigenschaft des erfindungsgemäßen Arzneimittels, daß ein blutdrucksenkender Effekt auch in schweren Fällen mit niedrigen Dosen von P 1134 erzielt werden kann.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel soll mindestens 0,1% und vorzugsweise mehr als 1% insgesamt an therapeutisch aktiven Verbindungen enthalten und kann in an sich bekannter Weise auf die zahlreichen ver­ schiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen, Suppositorien und Injektionszubereitungen, die das erfindungs­ gemäß vorgesehene gefäßerweiternde Mittel und das Diuretikum vermischt mit Trägern und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Pharmazeutisch verträgliche ungiftige, organische oder anorganische feste, halbfeste oder flüssige Träger und/oder Hilfsstoffe, die geeignet sind für orale oder parenterale Verabreichung können ver­ wendet werden, um die Arzneimittel, welche die vorgesehenen Verbindungen enthalten, herzustellen. Gelatine, Zucker und Zuckeralkohole, Stärken, Stärkederivate, Cellulose und Cellulose­ derivate, Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk natürlich vorkommende oder modifizierte pflanz­ liche und tierische Fette und Öle, Mineralöle, Gummen, Polyalkylenglykole, Polyvinylderivate, Puffer, organische Säuren, Carbonate o. a. bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe für Medikamente sind alle brauchbar.
Erfindungsgemäß wird das Diuretikum in den Mengen eingesetzt, die üblicherweise bei der Behandlung von Hypertonie eingesetzt werden, d. h. zwischen 0,5 und 2000 mg/Tag, je nach dem tatsächlich verwendeten Diuretikum, während P 1134 vorzugsweise in täglichen Mengen zwischen 10 und 200 mg zur Anwendung kommt.
In der Human-Therapie können die Komponenten zweckmäßigerweise (an Erwachsene) in Dosierungs­ einheiten verabreicht werden, die nicht weniger als 5 mg und bis zu 50 mg, vorzugsweise 10 mg bis 50 mg P 1134 enthalten, entweder als solches oder in Form eines Salzes, berechnet in seiner freien Form, sowie 0,1 bis 1000 mg des Diuretikums, wobei die Menge von dem tat­ sächlich eingesetzten Diuretikum abhängt.
Als Dosierungseinheit wird eine einheitliche einzelne Dosis bezeichnet, die einem Patienten verabreicht und die leicht verpackt und gehand­ habt werden kann und als physikalisch beständige Einheitsdosis verbleibt, welche entweder das aktive Material als solches oder ein Gemisch daraus mit festen, halbfesten oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthält.
In der Form der Dosierungseinheiten kann das Arzneimittel ein oder mehrere Male pro Tag in geeigneten Zeitabständen verabreicht werden, die jeweils von dem Zustand des Patienten ab­ hängen, sowie in Übereinstimmung mit der Vor­ schrift des Arztes.
Eine tägliche Dosis des erfindungsgemäßen Arznei­ mittels enthält typischerweise 0,15 bis 3 mg/kg Körpergewicht P 1134 sowie 0,01 bis 30 mg/kg Körpergewicht Diuretikum, in Abhängigkeit von der tatsächlich eingesetzten Verbindung. Ein erwachsener Patient wird daher typischerweise je Tag 10 bis 200 mg P 1134 und 0,5 bis 2000 mg des Diuretikums erhalten.
Für kontinuierliche oder Dauertherapie sind Tabletten oder Kapseln die geeignete Form des Arzneimittels. Der lang andauernde Effekt von P 1134 kann weiter durch Verwendung von Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffab­ gabe verstärkt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zerfallende Tablette
P 1134-Monohydrat|100 g
Bendroflumethiazid 25 g
Lactose 1000 g
Maisstärke 639 g
Methylcellulose, wäßrige Lösung 4% 400 ml
Magnesiumstearat 20 g
P 1134-Monohydrat, Bendroflumethiazid, Lactose und Maisstärke wurden in einem schnellaufenden Mischer gemischt. Das Pulver wurde mit der Methylcelluloselösung befeuchtet bis es granulierte. Dann wurde in einem Wirbelschicht­ trockner bei 50°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb, Sieböffnung 0,7 mm, gegeben und schließlich mit dem Magnesium­ stearat in einem Taumelmischer gemischt.
Es wurden 10 000 Tabletten à 0,118 g gepreßt unter Verwendung eines kreisrunden Stempels mit Durchmesser 8 mm.
Jede zerfallende Tablette enthielt 10 mg P 1134- Monohydrat und 2,5 mg Bendroflumethiazid.
Beispiel 2
Langsam zerfallende Tablette
P 1134-Monohydrat|200 g
Bendroflumethiazid 25 g
Lactose 1435 g
Stearol, fein zerstäubt 170 g
Magnesiumstearat 20 g
P 1134-Monohydrat, Bendroflumethiazid, Lactose und atomisiertes Stearol wurden in einem schnellaufenden Mischer gemischt. Das Pulvergemisch wurde portionsweise in einen Walzenverdichter gegeben und zu einem Granulat verarbeitet, das durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm ging. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat gemischt; dann wurden 10 000 Tabletten à 185 mg gepreßt unter Verwendung von flachen kreisrunden Stempeln mit Durchmesser 8 mm.
Jede langsam zerfallende Tablette enthielt 20 mg P 1134-Monohydrat und 2,5 mg Bendroflumethiazid.
Beispiel 3 Zweischichten-Tablette
Eine Schicht zerfällt schnell, die andere Schicht zerfällt langsam.
Schnell zerfallende Schicht
Bendroflumethiazid|25 g
Lactose, wasserfrei 320 g
Sta-Rx 1500 150 g
SiO₂, kolloidal 2,5 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Langsam zerfallende Schicht
P 1134-Monohydrat|150 g
Lactose 1050 g
Glycerylmonostearat, fein zerstäubt 200 g
Magnesiumstearat 150 g
Bendroflumethiazid, wasserfreie Lactose, Sta-Rx 1500, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat wurden durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm gesiebt und 15 Minuten in einem Taumelmischer gemischt.
P 1134-Monohydrat, Lactose und Glycerylmono­ stearat wurden 15 Minuten in einem Taumelmischer gemischt und dann zu einem Granulat, das durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm ging, verarbeitet. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat in einem Taumelmischer gemischt.
Es wurden 10 000 Tabletten gepreßt mit Hilfe eines kreisrunden Stempels mit Durchmesser 8 mm. Für jede Tablette wurden 155 mg der langsam zerfallenden Schicht und 50 mg der schnell zerfallenden Schicht vorgesehen.
Jede Zweischichten-Tablette enthielt 2,5 mg Bendroflumethiazid in der schnell zerfallenden Schicht und 15 mg P 1134-Monohydrat in der langsam zerfallenden Schicht.
Beispiel 4
Zerfallende Tablette
P 1134-Monohydrat|100 g
Bumetanid 2,5 g
Lactose 1000 g
Maisstärke 639
Methylcellulose, wäßrige Lösung 4% 400 ml
Magnesiumstearat 20 g
P 1134-Monohydrat, Bumetanid, Lactose und Mais­ stärke wurden in einem schnellaufenden Mischer gemischt. Das Pulver wurde mit der Methylcellulose­ lösung angefeuchtet bis es granulierte. Dann wurde in einem Wirbelschichttrockner bei 50°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm gegeben und schließlich mit Magnesiumstearat in einem Taumelmischer gemischt. Es wurden 10 000 Tabletten à 0,177 g gepreßt unter Ver­ wendung von kreisrunden Stempeln mit Durch­ messer 8 mm.
Jede zerfallende Tablette enthielt 10 mg P 1134-Monohydrat und 0,25 mg Bumetanid.
Beispiel 5
Langsam zerfallende Tablette
P 1134-Monohydrat|200 g
Furosemid 400 g
Lactose 1435 g
Stearol, fein zerstäubt 170 g
Magnesiumstearat 20 g
P 1134-Monohydrat, Furosemid, Lactose und fein­ zerstäubtes Stearol wurden in einem schnellaufenden Mischer gemischt, das Pulver wurde portionsweise in einen Walzenverdichter gegeben und die Portionen zu Granulaten verarbeitet, die durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm gingen. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat gemischt; dann wurden 10 000 Tabletten à 222 mg gepreßt unter Verwendung von flachen kreis­ runden Stempeln mit Durchmesser 8 mm.
Jede langsam zerfallende Tablette enthielt 20 mg P 1134-Monohydrat und 40 mg Furosemid.
Versuchsbericht
Es wurden klinische Untersuchungen durchgeführt, um festzustellen, ob das erfindungsgemäße Arzneimittel einen synergistischen Effekt auf den Blutdruck von an Bluthochdruck leidenden Patienten ausübt und um die Wirkung der Wirkstoffe einzeln und in Kombination miteinander auf den Puls zu bewerten. Die Untersuchungen wurden mit Patienten durchgeführt, die an essentiellem Bluthochdruck litten und entweder noch keine Behandlung erhalten oder die Medikamente mindestens 4 Wochen vor Beginn der Untersuchung abgesetzt hatten.
Behandlungsschema
Die Behandlung wurde in drei Phasen unterteilt:
Phase 1:
Behandlung mit Hydrochlorthiazid alleine in einer Dosis von 50 mg, einmal täglich während 4 Wochen.
Phase 2:
Zusätzlich zur Behandlung mit Hydrochlorthiazid und während der folgenden 3 Monate wurde Pinacidil (internationale Kurzbezeichnung für N′′-Cyano-N-4-pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpropyl­ guanidin) gegeben und zwar in einer Dosis von 10-25 mg dreimal täglich, je nach den Bedürfnissen der Patienten, wobei die mittlere Tagesdosis 36,6±2,1 mg/d betrug.
Phase 3:
Die Patienten wurden dann willkürlich in zwei gleiche Gruppen geteilt und während des folgenden Monats mit Pinacidil alleine (Gruppe A) oder mit Hydrochlorthiazid alleine (Gruppe B) behandelt.
Blutdruck und Puls wurden zu Beginn der klinischen Studie und dann in Abständen von 2 Wochen gemessen. Plasma-, Noradrenalin- und -Adrenalinwerte wurden im Grundzustand (zu Beginn der Behandlung) und dann am Ende der Phasen 1 und 2 bestimmt.
Ergebnisse der Behandlung von insgesamt 30 Patienten gemäß dem vorstehend angegebenen Behandlungsschema
Phase 1:
Hydrochlorthiazid wurde während 4 Wochen verabreicht:
  • - der Puls (bzw. Herzschläge, bzw. Herzfrequenz) - Schläge/Minute - stieg von 76,9±1,3 im Liegen (+5,6%, p<0,05) und von 81,6±1,4 auf 86,1±1,5 im Stehen (+5,5%, p<0,05) an,
  • - der systolische Blutdruck (in mmHg) nahm von 171,7±2,3 auf 157,5±2,1 im Liegen (-8,3%, p<0,001) und von 166,5±2,2 auf 151,2±2 im Stehen (-9,2%, p<0,001) ab,
  • - der diastolische Blutdruck (mmHg) nahm von 112,7±1,1 auf 104,8±1,2 im Liegen (-7%, p<0,001) und von 113,7±1,0 auf 105,2±0,9 im Stehen (-7,5%, p<0,001) ab.
Phase 2:
Während der Phase 2 wurde Pinacidil in allmählich zunehmenden Dosen mit der Hydrochlorthiazid-Behandlung während der folgenden 3 Monate kombiniert.
  • - Der Puls (in bezug auf Phase 1) stieg auf 81,3±1,7 (+5,7%, p<0,05) im Liegen und auf 93,1±1,4 (+8%, p<0,005) im Stehen an,
  • - der systolische Blutdruck sank auf 139,8±1,18 (-11,2%, p<0,001) im Liegen und auf 135±2 (-10,7%, p<0,001) im Stehen,
  • - der diastolische Blutdruck sank auf 92,2±0,9 (-12, p<0,001) im Liegen und auf 91,9±0,6 (-12,6%, p<0,001) im Stehen.
Phase 3:
In der folgenden Behandlungsperiode (Phase 3) wurden die Patienten willkürlich in 2 Gruppen A und B, mit jeweils 15 Patienten geteilt. Die Gruppe A erhielt Pinacidil alleine und die Gruppe B Hydrochlorthiazid alleine, jeweils während eines Monats.
Gruppe A: Zu Beginn der Phase 3 lauteten die Werte für Herzrate (Schläge/Minute) und Blutdruck (mmHg) wie folgt:
  • - Puls 80,7±2,8 im Liegen und 92,3±2,42 im Stehen,
  • - systolischer Blutdruck 138,3±2,6 im Liegen und 133,7±2,46 im Stehen,
  • - diastolischer Blutdruck 91,3±1 im Liegen und 91,3±0,6 im Stehen.
Nach einmonatiger Gabe von Pinacidil allein lauteten die Werte:
  • - Puls 84,8±3 (+5%, NS (nicht signifikant) mit Bezug auf Phase 2) im Liegen und 94,5±2,3 (+2,4 NS) im Stehen,
  • - systolischer Blutdruck 149,7±3,3 (+8,2%, p<0,02) im Liegen und 147,3±3,1 (+10%, p<0,005) im Stehen,
  • - diastolischer Blutdruck 99,7±1,2 (9,2%, p<0,001) im Liegen und 98,3±1,7 (+7,7%, p<0,001) im Stehen.
Die Patienten der Gruppe B zeigten zu Beginn der Phase 3 folgende Werte für Herzrate (Schläge/Minute) und Blutdruck (mmHg):
  • - Puls 82±1,8 im Liegen und 93,7±1,4 im Stehen,
  • - systolischer Blutdruck 142±2,3 im Liegen und 136,7±3 im Stehen,
  • - diastolischer Blutdruck 93±1,4 im Liegen und 93,4±1 im Stehen.
Nach einmonatiger Gabe von Hydrochlorthiazin alleine lauteten die Werte:
  • - Puls 77±1,3 (-6%, p<0,05, bezogen auf Phase 2) im Liegen und 84,7±1,8 (-9,6%, p±0,001) im Stehen,
  • - systolischer Blutdruck 153,9±2,1 im Liegen (+8,4%, p<0,001) und 147,5±2,6 im Stehen (+8%, p<0,02),
  • - diastolischer Blutdruck 107±1,2 im Liegen (+8,3%, p<0,001) und 101,1±1,8 im Stehen (+9,5%, p<0,001).
Die Basis- bzw. Grundwerte für Plasma-Noradrenalin (NA) und Plasma-Adrenalin (A) im Liegen betrugen 168±28 ng/l, bzw. 86±20 ng/l. Nach 4wöchiger Gabe von Hydrochlorthiazid (Phase 1) lauteten die Werte für Plasma-NA- und -A-Konzentration 236±30 ng/l bzw. 104±16 ng/l (NS). Nach Verabreichung von Pinacidil während 3 Monaten betrug die Plasmakonzentration an NA und A 295±26 ng/l bzw. 123±18 ng/l, NS mit Bezug auf Phase 1.
Schlußfolgerung
Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß die Vorbe­ handlung mit Hydrochlorthiazid alleine den Blutdruck bei allen Patienten signifikant verringert, den diastolischen Blutdruck aber nicht auf unter 95 mmHg bringen kann: Dies ist der Wert, der allgemein mit einer blutdrucksenkenden Behandlung ange­ strebt wird. Die daran anschließende zusätzliche Gabe Pinacidil ermöglicht eine Normalisierung des diastolischen Blutdruckes: Mittlerer Endwert 92 mmHg im Liegen und im Stehen. Nachdem die Patienten daran anschließend mit entweder Pinacidil alleine oder mit Hydrochlorthiazid alleine behandelt worden waren, stiegen die Blutdruckwerte in beiden Gruppen auf etwa die gleiche Höhe an, die nach 4wöchiger Therapie mit Hydrochlor­ thiazid alleine erreicht worden war.
Daher läßt sich das klinisch relevante Ziel einer Verringerung des diastolischen Blutdrucks auf unter 95 mmHg nur durch eine kombinierte Behandlung mit Pinacidil und Hydrochlorthiazid, nicht jedoch durch eine Behandlung mit den einzelnen Wirkstoffen alleine erzielen.
Die Zunahme des Pulses ist sehr mäßig, viel geringer als mit anderen, direkt gefäßerweiternden Arzneimitteln beobachtet. Es wird angenommen, daß dieses Fehlen von Reflextachykardie auf eine geringere Aktivierung des sympatischen Nervensystems zurückzuführen ist, wie durch den Befund nahegelegt, daß die Plasmakonzentrationen von Katecholamin nicht signifikant ansteigen, wenn Pinacicil mit der Hydrochlorthiazid-Therapie kombiniert wird.

Claims (2)

1. Arzneimittel bestehend aus einem Gemisch aus N′′-Cyano-N- 4-pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpropylguanidin und einem Thiazid- Diuretikum, Schleifen-Diuretikum oder einem der folgenden Diuretika: Clopamid, Quinethazon, Mefrusid und Chlorthalidon sowie gegebenenfalls üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen, wobei die beiden aktiven Komponenten als solche oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze vorhanden sind.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das N′′-Cyano- N-4-pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpropylguanidin in einer Menge von 5 bis zu 50 mg und das Diuretikum in einer Menge von 0,1 bis 1000 mg enthält.
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