DE3209708A1

DE3209708A1 - Peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number: DE3209708A1
Application number: DE19823209708
Authority: DE
Inventors: Jeffrey N. Yonkers N.Y. Barton; John R. Mamaroneck N.Y. Regan; John T. Greenwich Conn. Suh
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: USV Pharmaceutical Corp
Priority date: 1981-03-19
Filing date: 1982-03-17
Publication date: 1982-10-21
Also published as: IL65247A0; ES8501363A1; GB2095252B; BE892552A; NL8201066A; IE53076B1; IE820635L; IT8220259A0; SE8201654L; KR890001146B1; FR2502149B1; ES8307718A1; ES521031A0; NO820903L; IL65247A; IT1150697B; FR2502149A1; FI820974L; KR830009065A; AU558451B2

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit wertvoller pharamkologischer Wirkung. Insbesondere betrifft sie Verbin dungen mit antihypertensiver Wirkung und inhibitorischer Wirkung auf das Angiotensin umwandelnde Enzym und mit der Struktur

COOR

RlOOC

<^R8>n

worin R₁ und R_ jeweils Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Phenyl-niedrig-alkyl sind; Rp, R_, R., R₁. und R_ß jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, kondensiertes Aryl-cycloalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl und heterocyclisch sind und gleich oder verschieden sein können;

Rg jeweils Alkyl, Alkenyl, Akinyl, Nitro, Amino, Alkylamino,. Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alky!mercapto, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Sulfonamido, Methylendioxy und Trifluormethyl ist und, falls mehr als eine Gruppe R_R vorhanden ist, die Gruppen gleich oder verschieden sein können;

m eine ganze Zahl von O bis 2 ist; und m¹ eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, vorausgesetzt, daß, wenn m 0 ist, m¹ 2 oder 3 bedeutet und wenn m von 0 verschieden ist, m' 1 oder 2 bedeutet;

η eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;

und Salze davon, insbesondere Salze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren und Basen.

Die Alky!gruppen in Alkyl per se, Aralkyl, Alkoxy, Aminoalkyl,

Thioalkyl, Halogenalkyl und Hydroxyalkyl sind vorzugsweise niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und können verzweigt- oder geradkettig sein.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen enthalten 2 bis 6 Kohlenstoffatome und können verzweigt- oder geradkettig sein.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können Substituenten tragen, wie Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Mercapto und Alkylmercapto.

Die Cycloalkylgruppen enthalten 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Derartige Cycloalkylgruppen umfassen Cycloalkyl-alkyl, und die Cycloalkylgruppen können Substituenten tragen, wie Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkyl, Alkylamino, Trifluormethyl und Nitro.

Die Ar.ylgruppen können 6 bis 10 Kohlenstoff atome haben und schließen Phenyl und oL- und ß-Naphthyl ein. Die Arylgruppen können Substituenten enthalten, wie Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Alkylmercapto, Mercaptoalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Nitro, Methylendioxy, Trifluormethyl, Ureido und Guanidino.

Das kondensierte Aryl-cycloalkyl umfaßt Phenylringe, die an Cycloalkylringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen kondensiert sind. Diese Gruppen umfassen auch kondensiertes Aryl-cycloalkylalkyl.

Die heterocyclische Gruppe kann gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt sein und umfaßt Gruppen, wie Pyridin, Piperidin, Morpholin, Pyrrol, Pyrrolidin, Thiomorpholin, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Thiazolidin, Thiazolin, Thiazol, Imidazolidin, Imidazolin, Imidazol, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Furyl, Tetrahydrofuran und dgl. Diese heterocyclischen Gruppen können auch Substituenten tragen, wie für die Arylgruppen vorstehend beschrieben. Die hetero-

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ι cyclische Gruppe umfaßt auch hetercyclisch-niedrig-Alkyl. Die Halogengruppen umfassen Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Vorzugsweise ist die Gruppe -COOR- an ein Kohlenstoffatom benachbart zum Stickstoff des Ringsystems gebunden.

Geeignete Säureadditionssalze umfassen anorganische Salze wie Hydrochlorid, Phosphat und Sulfat; organische Carboxylate, wie Acetat, Malat, Maleat, Pumarat, Succinat, Citrat, Lactat, Benzoat, Hydroxybenzoat, Aminobenzoat, Nicotinat und dgl. und organische SuIfon- und Phosphonsäuren, wie Toluolsulfonsäure.

Geeignete basische Salze umfassen Alkali- und Erdalkalimetallsalze wie Lithium-, Kalium-, Natrium-, Magnesium- und Calcium- und Eisen-, sowie Ammonium- und quaternäre Ammoniumsalze.

Es versteht sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen können und die verschiedenen razemischen Gemische sowie die einzelnen optisch aktiven Verbindungen fallen in den Rahmen der Erfindung .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Amid bildende Reaktion einer Aminverbindung der Formel

R₇OOC ρ

I - Γ oL· (R₈)

HN X J ^{ö n}

mit einem acylierenden Derivat der Säure der Formel 35

R₁OOC

3 L

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A1

OH

III

Alternativ können die Verbindungen, worin R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten, leicht hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel

COOH

IV

unter Amid bildenden Bedingungen, unter Bildung einer Verbindung der Struktur

COOR-;

Abspalten der Carbobenzyloxygruppe unter Bildung eines freien Amins der Struktur

- -er -

COOR₇

<^R3>n

VI

und Reaktion des Amins rait einerc^C-Ketosäure oder einem Ester der Formel

R₁OOC

I!

*"" Rr

VII

und Reduktion des resultierenden Imins unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R₃ und R₄ Wasserstoff sind.

Die Verbindungen der Formel VI können auch mit einer oC -HaIogenäsure oder einem Ester der Formel

R₁OOC

C - Hai

R-,

VIII

umgesetzt werden, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R₃ und R₄ H sein können oder jegliche anderer Substituenten, die R₃ und R₄ darstellen können.

In der folgenden Reaktionsfolge sind R₁ bis R_g, m, m¹ und η

wie vorstehend definiert und Hai ist Halogen.

Vorzugsweise sind R^, R₃, R₄, R₅ und R_ und R_g Wasserstoff. R„ ist niedrig-Alkyl oder Phenyl-niedrig-alkyl, R_ß ist niedrig-Alkyl.

Die hier genannten Amid bildenden Bedingungen umfassen die Anwendung von bekannten Derivaten der beschriebenen Säuren, wie die Acylhalogenide, Anhydride, gemischten Anhydride, niedrig-Alkylester, Carbodiimide, Carbonyldiimidazole und dgl. Die Reaktionen werden in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure, Methylenchlorid und Äthylenchlorid und ähnlichen derartigen Lösungsmitteln. Die Amid bildende Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur. Die Anwendung von erhöhter Temperatur ist zweckmäßig, da sie etwas kürzere Reaktionszeiten ermöglicht. Temperaturen im Bereich von O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems können verwendet werden. Als weitere Erleichterung kann die Amid bildende Reaktion in Anwesenheit einer Base, wie tertiären organischen Aminen, z.B. Trimethylamin, Pyridin, Picolinen und dgl., durchgeführt werden, insbesondere wenn Halogenwasserstoff durch die Amid bildende Reaktion gebildet wird, z.B. Acylhalogenid und Aminoverbindung. Selbstverständlich können bei solchen Reaktionen, wenn Halogenwasserstoff erzeugt wird, jegliche der üblicherweise verwendeten Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet werden.

Bei der Kondensation von oC-Halogensäurederivaten der vorstehenden Formel VIII können ähnlich bzw. gleiche Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Halogenwasserstoffakzeptoren, wie für die Amidbildung verwendet werden.

Verschiedene Substituenten der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, z.B. wie für R_ß definiert, können in den Ausgangsverbindungen vorhanden sein oder nach Bildung der Amid-

*■ produkte nach bekannten Methoden für Substitutions- oder Umwandlungsreaktiqnen zugefügt bzw. addiert werden» So kann die Nitrogruppe an das Endprodukt durch Nitrieren an den aromatischen Ring gefügt werden, und die Nitrogruppe kann in andere Gruppen umgewandelt werden, wie Amino, durch Reduktion und Halogen durch Diazotisieren der Aminogruppe und Er^- satz der Diazogruppe. Andere Reaktionen können an dem gebildeten Amidprodukt durchgeführt werden. Aminogruppen können alkyliert werden unter Bildung von Mono- und Dialkylaminogruppen, Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden, unter Bildung der entsprechenden Äther. So können Substitutionsreaktionen oder verändernde Reaktionen angewendet werden, um verschiedene Substituenten im Molekül der Endprodukte bereitzustellen. Selbstverständlich sollten reaktive Gruppen, falls vorhanden, durch geeignete Schutz- bzw, Blockierungsgruppen während jeglicher der vorstehenden Reaktionen, insbesondere der Kondensationsreaktionen zur Bildung der Amidbindungen, geschützt werden.

® Die Säure- und Basensalze der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen gebildet werden. Häufig werden sie in situ gebildet während der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Amidoaminosäuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen offensichtlich in stereoisomeren Formen vor, und die so erhaltenen Produkte können Gemische der Isomeren sein, die getrennt werden können. Alternativ kann durch Wahl der speziellen Isomeren als Ausgangsverbindungen das bevorzugte Stereoisomere erzeugt

J50 werden. So werden die bevorzugten Formen, worin jedes Asymmetriezentrum (Chirialzentrum) die S-Konfiguration aufweist, vorzugsweise auf stereospezifischem Wege hergestellt statt daß der Versuch gemacht wird, das Isomerengemisch zu spalten. Die Verbindungen, in denen die S-Konfiguration an allen Asymmetriezentren vorliegen, sind am aktivsten; solche, worin die R-Konfiguration vorliegt, sind weniger aktiv; und solche,

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worin sowohl die R- als auch die S-Konfigurationen vorliegen, weisen eine Zwischenaktivität auf.

Folgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

A) 2- (N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyI)-L-I ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-methylester

Zu einer Suspension von 10,0 g (43,9mMol) L-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-methylester-hydrochlorid und 10,4 g (46,6 mMol) Carbobenzyloxy-L-alanin in 150 ml trockenem Acetonitril wurden 4,4 g (43,6 mMol) Triäthylaitiin gefügt. Eine Lösung von 9,2 g (44,6 mMol) Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml trockenem Acetonitril wurde anschließend tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther erneut gelöst, nacheinander mit In-HCl, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, unter Bildung von 18,3 g (105 %) rohem Amid, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B) 2-(N-Benzyloxycarbonal-L-alanyl)-L-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure

■ :

8,0 g des rohen Amidesters von A wurden in 25 ml 1n NaOH/MeOH gelöst. Hierzu wurden 5 ml Wasser gefügt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 150 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann angesäuert und mit CH₃Cl₂ extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet

und konzentriert, bei Wassertreibpumpendruck unter Bildung von 5,5 g Produkt. Nach längerem Konzentrieren im Ölpumpenvakuum erhielt man einen brüchigen Schaum.

C) 2-L-Alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäurehydrobromid

Zu einer Lösung von 4,8 g (12,5 mMol) roher Carbobenzyloxycarbonsäure in 7 ml Essigsäure wurden 5 ml gesättigtes HBr in Essigsäure gefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sämtliche Gasentwicklung beendet war (1 bis 1,5 h) Ein langsamer Luftstrom wurde durch die Lösung zur Entfernung von überschüssigem HBr geleitet, und anschließend wurden 25 ml Äther zur Ausfällung des Produkts zugesetzt. Der Feststoff wurde mit zwei weiteren Portionen Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, unter Bildung von 2,2 g eines blaßgelben Feststoffs vom Fp 180°.

D) N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure

Zu einer Lösung von 1,3 g (6,63 mMol) Benzylbrenztraubensäurehydrat in 5 ml gesättigtem NaHCO₃ wurden 0,307 g (0,93 mMol) Alanyl-1,2,3^-tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, gefolgt von 0,238 g (3,79 mMol) Natriumcyanborhydrid, gefügt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in eine Säule mit 20 g Dowex 5OX8 übergeführt. Die Säule wurde mit 50 % MeOH und anschließend mit 3 % NH₄OH eluiert. Die ersten Ammoniakfraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden kombiniert und lyophilisiert, unter Bildung von 85 mg Produkt als flaumiges weißes Pulver vom Fp 97-101°.

im-

Beispiel 2

A) 2-(N-Carbobenzyloxy-L-valyl)-L-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure-methylester

Zu einer Suspension von 4,4 g (19,3 mMol) L-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure-methylester-hydrochlorid in 50 ml trockenem Acetonitril wurden 5,2 g (20,7 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-valin, 2,7 g (20,0 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 2,1 g (20,7 mMol) Triäthylamin gefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung von 4,5 g (21,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml trockenem Acetonitril wurde langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend filtriert und wie im Beispiel 1A beschrieben aufgearbeitet. Die endgültige Konzentration ergab 8,3 g (101 %) eines dicken Öls.

B) 2-(N-Carbobenzyloxy-L-valy1)-L-1,2,3,4-tetrahydro-

isochinolin-3-carbonsäure

4,5 g (106 mMol) roher Methylester (hergestellt nach der vorstehenden Verfahrensweise)wurden mit 10 ml 10 % NaOH und ausreichend Methanol (35-40 ml) zur Bildung einer homogenen Lösung behandelt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 23 h gerührt, anschließend mit 100 ml Wasser verdünnt und mit zwei 25 ml-Portionen Äther extrahiert. Die wässrige Fraktion wurde anschließend angesäuert und extrahiert mit vier 10 ml-Portionen Methylenchlorid. Die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, unter Bildung von 3,8 g (9,3 mMol, 87 %) homogener Carbonsäure.

Al

Beispiel 3

2-(N-Carbonbenzyloxy-L-isoleucyl)-L-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure

4,5 g (19,8 mMol) L-1,2,3^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure-methylester-hydrochlorid, 5,3 g (20,0 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-isoleucin, 2,7 g (20,0 mMol) 1-Hydrqxybenztriazol und 2,1 g (20,7 mMol) Triäthylamin wurden, wie im Beispiel 2A beschrieben, mit 4,4 g (21,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, anschließend unter Bildung von 7,8 g (90 %) rohem Methylester aufgearbeitet. Dieser wurde in 30 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 10 % NaOH behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wie vor-

^-5 stehend beschrieben aufgearbeitet, unter Bildung von 1,8 g (21,4 % ingesamt) der gewünschten Säure als gelbes öl.

Beispiel 4

2~l N- (1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl_/-isochinaldinsäure

Eine äthanolische Lösung von Benzyl-2-(N-carbobenzoxy-L-alanyD-isochinaldat wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Die Lösung wurde filtriert und mit Äthyl-2-oxo-4-phenylbuttersäure, Alkali und Natriumcyanborhydrid wie im Beispiel 1D behandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie und Lyophilisieren gereinigt.

Beispiel 5

2-N-(1-Carboxyäthyl)-L-alanyl-isochinaldinsäure

Eine äthanolische Lösung von Benzyl-2-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-isochinaldat und Brenztraubensäure wurde mit Palladium

auf Kohle hydriert. Die filtrierte Lösung wurde konzentriert und wie im Beispiel 1D gereinigt.

Beispiel 6

A) 1-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl)-2-benzoxycarbonylindolin

Eine Methylenchloridlösung von N-Carbobenzyloxy-L-alanin und

2-Benzyloxycarbonyl-indolin wurde mit N₇N¹-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Die Reinigung des.Produkts erfolgte durch Chromatographieren an Siliciumdioxidgel. 15

B) 1-/~N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl_7-2-carboxy-indolin

Eine äthanolische Lösung von 1-(N-Carbobenzyloxy-L-alanyl)-2-benzyloxycarbonyl-indolin wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Zu der filtrierten Lösung wurde Äthyl-2-oxo-4-pheny!buttersäure₇ Alkali und Natriumcyan-borhydrid wie in Beispiel 1D gefügt. Das Produkt wurde durch Chromatographie und Lyophilisieren gereinigt.

Bei spiel 7

1-/ N-(1-Carboxyäthy1)-L-alanyl_7-2-carboxy-indolin

Eine äthanolische Lösung von 1-(N-Carbobenzyloxy-L-alanyl) 2-benzyloxycarbonyl-indolin wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Zu der filtrierten Lösung wurden Äthylpyruvat, Alkali und Natriumcyanborhydrid gefügt. Das Produkt wurde durch Chromatographie und Lyophilisieren gereinigt.

Beispiel 8

i-Benzyloxycarbonyl-2-(N-carbobenzyloxy-L-alanin)-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin

Eine Methylenchloridlösung von N-Carbobenzyloxy-L-alanin und 1-Benzyloxycarbonyl-SH-i,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin wurde mit N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid wie im Beispiel 3A behandelt. Die Reinigung des Endprodukts erfolgte durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel.

Beispiel9

1-Carboxy-2-N-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin

Eine äthanolische Lösung von i-Benzyloxycarbonyl-2-(N-carbobenzyloxy-L-alanyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Die filtrierte Lösung wurde mit Alkali, Natriumcyanborhydrid und 2-Oxo-4-phenylbuttersäure wie im Beispiel 1D behandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt.

BeispieliO

1-Carboxy-2-/~N-(1-carboxy-3-methylbutyl)-L-alanyl_7-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2*-benzazepin

Eine äthanolische Lösung von i-Benzyloxycarbonyl-2-(n-carbobenzyloxy-alanyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin wurde mit Palladium auf Kohle hydriert. Die filtrierte Lösung wurde mit 2-Oxo-4-methyl-pentansäure, Natrium-cyanborhydrid und Alkali wie im Beispiel 1D behandelt. Durch Chromatographieren und Lyophilisieren erhielt man das reine Produkt.

- yr-

Beispiel 11

2-(N-(1-Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl)-6,7-methylendioxy-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbons£.ure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1A wurde 6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-iciethylester mit Carbobenzyloxy-L-alanin unter Anwendung von Dicyclohexylcarbodiimid in Acetonitril gekuppelt. Das rohe neutrale Produkt wurde anschließend mit 2 Äquivalenten NaOH in 80 % MeOH hydrolysiert unter Bildung der gewünschten Carbonsäure.

Das vorstehende Carbobenzyloxy-dipeptid wurde entblockiert nach der Verfahrensweise des Beispiels 1C bei einer ursprünglichen Reaktionstemperatur von O⁰C. 0,675 g (1,81 mMol) dieses Dipeptids wurden zu einer Lösung von 1,47 g (7,13 mMol) Äthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat in 25 ml EtOH gefügt. Der pH-Wert wurde mit äthanolischer NaOH auf 6,80 eingestellt, und 0,35 g (5,57 mMol) Natriumcyanborhydrid wurden zugesetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 0,70 g Ester und 0,2 g NaBH₃CN zugesetzt, und es wurde weitere 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Dowex 5OX8-Säule übergeführt, und die Säule wurde mit 50 % EtOH, H₂O, 1 % NH₄OH und 3 % NH₄OH eluiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint, und lyophilisiert, unter Bildung von 0,347 g des Diastereomerengemischs.

Beispiel 12

2-(N-(1-Carboäthoxy-1-(2-indanyl)-methyl)-L-alanyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure

In gleicher Weise wurde das entsprechende Dipeptid hergestellt aus 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuremethylester und carbobenzyloxy-L-alanin durch DCC-Kupplung, gefolgt vom Verseifen und Spalten mit HBr/HOAc.

0,427 g (1,17 itiMol) des vorstehenden Dipeptids wurden wie vorstehend beschrieben mit 1,5 g (6,87 mMol) Äthyl-^cV-oxindan-2-acetat und 0,32 g (5,09 mMol) NaBH₃CN beim pH-Wert 6,75 alkyliert. Nach 24 h wurde ein zweiter Anteil von 0,85 g des Ketoesters und 0,2 g NaBH₃CN zugesetzt. Die Reaktion wurde anschließend 40 h gerührt. Durch lonenaustauschchromatographie erhielt man dann 0,183 g des gewünschten Produkts.

Beispiel 13

2- (N-i-Carboäthoxy-3-(2-pyridyl)-propyl)-L-valyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure

Das Ausgangsdipeptid wurde wie vorstehend angezeigt hergestellt aus 6-Methoxy-1,2,3^-tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure-methylester und Carbobenzylöxy-L-valin. Hydroxybenzotriazol-eine durch Hydroxybenzotriazol vermittelte DCC-Kupplung, gefolgt vom Verseifen und der Entblockierung, wie vor-.

stehend beschrieben, ergab das Dipeptidsalz. Die reduktive Alkylierung mit Äthyl-2-oxo-4-(2-pyridyl)-butyrat in Anwesenheit von Natriumcyanborhydrid unter Standardbedingungen ergab den rohen Monoester. Dieser wurde gereinigt durch lonenaustauschchromatographie und Lyophilisieren, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung eines Gemischs der Diastereomeren des gewünschten Produkts.

Beispiel 14

2- (N- (i-Carboäthoxy-3- (4-methoxyphenyl)-propyl) -L-isoleucyl) 6,7-diraethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure

Das Ausgangsdipeptid wurde hergestellt auf Carbobenzyloxy-L-isoleucin und 6,7-Dimethoxy-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-methylester unter Verwendung von Hydroxy-benzo-

triazol und DCC wie vorstehend beschrieben. Durch Verseifen und Abspalten der Schutzgruppe wie vorstehend beschrieben erhielt man das Dipeptid-hydrobromid.

Durch Behandeln mit Äthyl-2-oxo-4-(4-methoxyphenyl)-butyrat und Natrium-cyanborhydrid unter den vorstehenden Standardbedingungen erhielt man das reduktive Alkylierungsprodukt. Dieses wurde wie vorstehend gereinigt, unter Bildung der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.

Beispiel 15

2-(N-(i-Carboäthoxy-3-(4-chlorphenyl)-L-alanyl)-7-I5methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-benz/~c_7azepin-3-carbonsäure

Die Acylierung von 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-benz/ c_7azepin-3-carbonsäure-methylester mit Carbobenzyloxy-L-alanin unter Verwendung von DCC als Kupplungsreagens wie in Beispiel 1A ergab 20das geschützte Dipeptid. Durch Verseifen und Entblockieren erhielt man das freie Dipeptid wie vorstehend beschrieben.

Die N-Alkylierung mit Äthyl-2-oxo-4-(4-chlorphenyl)-butyrat und Natriumcyanborhydrid wie in Beispiel 12 ergab ein Gemisch, 25das das gewünschte Produkt enthielt. Dieses wurde durch Ionenaustausch chromatographiert und Lyophilisieren, wie vorstehend beschrieben, isoliert.

Beispiel 16

2-(N-(i-Carboäthoxy-3-(4-pyridyl)-propyl)-L-älanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-benz^ c_/azepin-3-carbonsäure

35Das Ausgangsdipeptid wurde hergestellt aus Carbobenzyloxy-L-alanin und 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-benz/ c_7-azepin-3-carbon-

IH

säure-methylester nach der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 1. Die reduktive Alkylierung wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung von Äthyl-2-oxo-4-(4-pyridyl)-butyrat und Natrium-cyanborhydrid, ergab rohes N-alkyliertes Peptid.

Die Reinigung durch Ionenaustauschchromatographie und Lyophilisieren ergab die reine Titelverbindung als Gemisch der Diastereomeren.

Beispiel17

2-(N-1-(Carboäthoxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-propyl-L-valyl)-7,8-methylendioxy-1,2,3,4~tetrahydro-5H-benz/ c_7azepin-3-carbonsäure

Die Azylierung von 7,8-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-benz/ c_7azepin-3-carbonsäure-methylester mit Carbobenzyloxy-L-valin unter Verwendung von Hydroxybenzotriazol und DCC gemäß Beispiel 2A ergab das geschützte Dipeptid. Dieses wurde sequentiell verseift und mit HBr/HOAc behandelt, unter Bildung des gewünschten Peptids.

Die Behandlung des Dipeptids mit Äthyl-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl) -butyrat und Natriumcyanborhydrid bei einem pH-Wert von 6,55 gemäß Beispiel 12 ergab das N-alkylierte Produkt. Die Ionenaustauschchromatographie und Lyophilisieren ergaben die reine Verbindung als Gemisch der Diastereoisomeren.

Beispiel 18

Die sterospezifische Synthese der Verbindungen mit S-Konfi· guration wird nach der folgenden Verfahrensweise erzielt:

A) 2-(N-(1-Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-alanyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-benzylester

Zu einer Suspension von 2,6Og (9,31 itiMol) (S,S) -N- (1-Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-alanin in 20 ml trockenem THF wurden 1,51 g (9,3 mMol) 1,1'-Carbonyldimidazol gefügt. Wenn eine klare Lösung erzielt war (5 - 10 min) wurde das Reaktionsgemisch auf 0° gekühlt und 3,12 g (7,44 mMol) (S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-benzylester-monotartrat wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, anschließend im Vakuum konzentriert und erneut in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde mit gesättigter NaHCOo-Lösung und Wasser gewaschen und konzentriert unter Bildung von 2,2 g (56 %) des gewünschten Amids, das
ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

CIMS: 529(n-1), 234, 91

NMR: 7,3, 5,1, 3,15, 2,8, 1,2-1,5

B) 2-(N-(1-Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-alanyl)-1,2,3,4-

tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 2,10 g (3,97 mMol) (S,S,S,)-2-(N-(1-²^ Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-alanyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin-3-carbonsäure-benzylester in 20 ml Äthanol wurden O,2 g 10% Pd/C-Katalysator gefügt. Das Gemisch wurde unter etwa 2 bar (etwa 2 atm.) Wasserstoff geschüttelt, bis die
Aufnahme beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert und anschließend zwischen Äther und 2n HCl aufgeteilt. Die wässrige Lösung wurde lyophilisiert, und das resultierende Pulver wurde mit Äther gewaschen, unter Bildung von 0,70 g (37 %) Produkt vom Fp 101-105°.

(^) _Λ -10,9° (H₉O)

"ti

CIMS 421 ₂
EIMS 421, 316, 270

Analyse für C₂₅H₃₁N₂O₅₂

berechnet: C 60,91, H 6,74, N 5,18 gefunden: C 61,16, H 6,47, N 5,48

Nach der Verfahrensweise der vorstehenden Beispiele wurden folgende weiteren Verbindungen hergestellt:

2-/~N-1-Äthoxycarbonyl-3-methylbutyl)-L-alanyl_7-isochinaldinsäure,

2-/~N~1-Äthoxycarbonyl-4-methylhexyl)-L-alanyl_7-isochinaldinsäure,

2-/~N~1-Äthoxycarbonyl-5-methylhexyl)-L-alanyl_7-isochinaldinsäure,

2~/~N-1,3-Dicarboxypropyl)-L-alanyl_7-isochinaldinsäure, 2~/~N~1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl_7-6~hydroxyisochinaldinsäure,

2-/~N-1-Äthoxycarbonyl-5-methylhexyl)-L-valyl_7~isochinaldinsäure,

2-/~N~1 ,3-Dicarboxypropyl) -L-alanyl_7-6-methoxy-isochinaldinsäure,

2-/~N-1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl).L-phenylalanyl_7-6-chlorisochinaldinsäure

2-/~N-1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-histidyl_7-8-hydroxyisochinaldinsäure

1-/~n- (1-Äthoxycarbonyl-3-raethylbutyl)-L-alanyl_7-2-carboxyindolin,

1-/~N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-phenylalanyl_7-2-carboxy-indolin,

1-/Ä7- (1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl_7-2-carboxy-5,6-dimethylindolin,

1-/ N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-valyl_/-2-carboxyindolin,

1209708

1-/7^- (1,3-Dicarboxypropyl)-L-alanyl_7-2-carboxy-5,6-dimethylindolin,

1-/"n-(1,3-Dicarboxypropyl)-L-histidyl_7-2-carboxy-4-chlorindolin,
1-^"n-(1-Äthoxycarbonylhexyl)-L-valyl_7-2-carboxy-4-methoxyindolin,

1-^~N-(1-Äthoxycarbonylheptyl)-L-phenylalanyl_7-2-carboxy-6-methyl-indolin,

1-^~N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-valyl_7-2-carboxy- ^ 3-hydroxymethyl-5,6-dimethylindolin,

1-Carboxy-2-/"N-(1,-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-valyl_7-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin,

1 -Carboxy-2-₁/~N- (1 -äthoxycarbonyl-3-methylbutyl-L-histidyl_7-

5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin,
¹^ ι-carboxy-2-/~N-(1-äthoxycarbonyl-4-methylpentyl)-L-phenylalanyl_7-5H-1_/2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin, 1-Carboxy-2-/~N-(1,3-dicarboxypropyl)-L-alanyl_7~7,8-dimethyl-5H-1 ^,S^-tetrahydro^-benzazepin,

1-Carboxy-2-^~N-(1-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-isoleucyl_7~ 6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin, 1-Carboxy-2-^~N-(1-äthoxycarbonylhexyl)-L-valyl_7-6-methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin, 1-Carboxy-2-/~N-(1-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-histidyl_7-

6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin, ²^ 1-Carboxy-2-/~N-(1-carboxy-2-phenylthioäthy1)-L-alanyl_7-7-methyl-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin, 1-Carboxy-2-/~N-(i-äthoxycarbonyl-3-p-chlorphenylpropyl) -L-valyl_7-7,8-dimethyl-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin, 1-Carboxy-2-/~N-(1-carboxy-2-(3-indolyl)-äthyl_7~L-valyl_7-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin,

2- (N-1- d-Carboäthoxy-3- (4-chlorphenyl) -propyl) -L-leucyl) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-(N-1-d-Carboäthoxy-3- (3-trifluormethylphenyl)-propyl)-L-valyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-(N-1-d-Carboäthoxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthyl)-L-methionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure,

P-[N-l-Ä*".hoxycnrV)onylhexyl-L-valyl] -S-methyl- i soctr" raldi psMure ,

2-(N-1-(1-Carboäthoxy-3-(4-pyridyl)-propyl)-L-alanyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1- (1-Carboäthoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl)-L-lysyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-(N-1-(1-Carboäthoxy-3-(3-pyridyl)-propyl)-L-leucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-d-Carboäthoxy-2- (2-thienyl)-äthyl)-L-Arginyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure

2-(N-1-(1-Carboäthoxy-3-(methylthio)-propyl)-L-isoleucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1- (1-Carboäthoxy-3-(3-thienyl)-propyl)-L-valyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1-(1-Carboäthoxy-2-phenylathy1)-L-lysyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure,

2-(N-1-(1-Carboäthoxy-2-(phenoxy)-äthyl)-L-lysyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1- (1-Carboäthoxy-3-(2-furyl)-propyl)-L-valyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1- (1-Carboäthoxy-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl)-L-alanyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1-(1-Carboäthoxy-3-(3-chlorphenyl)propyl)-L-phenylalanyl) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1-(1-Carboäthoxy-3-(2-methoxyphenyl)-propyl)-L-tyrosyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1-(1-Carboäthoxy-2-(benzofuran-3-yl)-äthyl)-L-leucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- (N-1-(1-Carboäthoxy-2-(benzofuran-3-yl)-äthyl)-L-leucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure,

2-(N-1-(1-Carboäthoxy-S-(4-methoxyphenyl)-propyl)-L-alanyl)- ^⁰ 6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure,

2-(N-1-(1-Carboäthoxy-3-(phenoxy)-propyl)-L-arginyl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-(N-1-(1-Carboäthoxy-2-(indol-3-yl)-äthyl)-L-leucyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, ^5 2- (N-1- (1-Carboäthoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl)-L-leucyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz/ c_7azepin-3-carbonsäure,

209708

1-[N-(I-Äthoxycarbonylhexy1)-L-alanyI]-P-carboxy indolin

2-(N-1- d-Carboäthoxy-3- (3-pyridyl)-propyl)-L-methionyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz/ c_7azepin-3-carbonsäure

-> 2-(N-1-d-Carboäthoxy-3-(methylthio)-propyl)-L-leucyl)-5-H-1,2,3,4-tetrahydrobenz^ c_/azepin-3-carbonsaure, 2- (N-I- d-Carboäthoxy-2- (4-imidazolyl) -äthyl) -L-valyl) -7-methoxy-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz^~C_7azepin-3-carbonsäure,

2-(N-1-d-Carboäthoxy-3- (3-methoxyphenyl)-prooyl) -L-lysyl)-in _* _

^ 6,7-methylendioxy-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz/ c_/azepin-3-carbonsäure,

2-(N-1-d-Carboäthoxy-3-(3-chlorphenyl)-propyl)-L-histidyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz>/ c_/azepin-3-carbonsäure 2-(N-1-(1-Carboäthoxy-3-(3-thienyl)-propyl)-L-arginTl)-7-methoxy-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz/ c_7azepin-3-carbonsäure, 2-(N-1-d-Carboäthoxy-2-phenyläthyl)-L-tryosyl) -7-chlor-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz/~c_7azepin-3-carbonsäure, N-d-Carboxy-2-indanylmethyl)-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure.
20

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen eine starke Wirksamkeit (in der Größenordnung von von I₅₀ von 0,02 bis 0,20 Mikromol) bei der Inhibierung des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACEI-Aktivität) auf, bei der Untersuchung nach der

^5 Methode , die beschrieben wird in Science 196, 441-4 (1977). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch ein I^₀ von etwa 1 bis 2 mg/kg p.o. bei der Inhibierung von infundierten Angiotensin I bei Ratten. Sie sind somit sehr nützlich bei der Behandlung von Hypertension bzw. von hohem Blutdruck.

Die Verbindungen können oral oder parenteral bei der Behandlung der Hypertension verabreicht werden und es liegt im Bereich des fachmännischen Könnens die verabreichte Menge zu bestimmen. Geeignete Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Elixiere und injizierbare Formen.

Claims

TE GRÜNECKER · DR. KlNKELDEY ■ DR. STOCKMAIR DR. SCHUMANN · JAKOS · DR. BEZOLD ■ MBSTER HILGERS-DR. MMR-PLATH USV PHARMACEUTICAL CORPORATION 1 Scarsdale Road Tuckahoe, New York USA P 17 102 Peptidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Patentansprüche

1.1 Verbindung mit der Formel

* «β

COOR

R₁OOC

worin R- und R₇ Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Phenylniedrig-alkyl sind,

R₂, R₃

, R., R₅ und R_fi unabhängig Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, Aryl, kondensiertes Arylcycloalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, heterocyclisch, substituiertes niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl- und niedrig-Alkinyl-Gruppen, worin der Substituent Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, Mercapto- und Alkylmercaptogruppen darstellt, und substituierte Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclische Gruppen, worin der Substituent Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Mercapto, Alkylmercapto, Mercaptoalky, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Nitro, Methylendioxy, und Tri fluorine thy 1 darstellt, sind;

Rg jeweils niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylmercapto, Hydroxyalkyl, Mercaptoalky1, Halogen, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Sulfonamido, Methylendioxy oder Trifluormethyl ist,

m eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis 2 darstellt;

m¹ eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis 3 darstellt,

O Γ*\ Ο H^ O Ci

zUd /Uo

mit der Maßgabe, daß, wenn m O ist, m¹ 2 oder 3 ist, und wenn m von O verschieden ist, m' 1 oder 2 ist;

η eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis 4 darstellt,

und Salze davon, insbesondere pharmazeutisch brauchbare Salze mit einer Säure oder eine Base.

2. Verbindung der Formel

20

RiOOC

COOR-

worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R_ß, R₇, Rg und η wie in Anspruch definiert sind und die Salze davon, insbesondere pharmazeutisch brauchbare Salze mit einer Säure oder einer Base.

3» Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Substituent COOR₇ an ein
gebunden ist.

COOR₇ an ein Kohlenstoffatom benachbart zum Ringstickstoff

25

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Wasserstoff ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R-Äthyl oder Wasserstoff ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R₃ Phenyl-niedrig-alkyl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R- Phenäthyl ist.

vJ

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R, Methyl ist.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Rg Isopropyl ist.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Rg Isobutyl ist.

^O 11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₂ Phenäthyl ist und R_g Methyl ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur Behandlung

von hohem Blutdruck, enthaltend eine antihypertensiv ■••5 wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.

20

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Amid bildenden Bedingungen eine Verbindung der Formel II

25

R₇OOC

mit einem acylierenden Derivat einer Säure der Formel III

^R2 ^R5

R₁OOC

OH

L ^R6 °

III

oder der Formel IV

COOH

umsetzt; oder eine Verbindung der Formel VI

IV

0S708

COOR

R₁OOC - C - R₂ 0

VII

umsetzt, und das resultierende Imin reduziert; oder eine Verbindung der Formel VI

(R₈)_n

VI

mit einer c^-Halogensäure oder einem Ester der Formel VIII

^R2

R₁OOC - C - Hal ι

I VIII

R₃

umsetzt; und

gegebenenfalls durch Substitutions- oder Umwandlungsreaktionen verschiedene Substituenten in die Produkte einführt; und
15

gegebenenfalls Salze davon, insbeonsere pharmazeutisch brauchbare Salze mit einer Säure oder einer Base bildet.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent COOR₇ an ein Koh.
zum Ringstickstoff gebunden ist.

der Substituent COOR₇ an ein Kohlenstoffatom benachbart

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ Wasserstoff ist.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Äthyl oder Wasserstoff ist.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch ge-

3209703

kennzeichnet, daß R₂ Phenyl-niedrig-alkyl ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
R₂ Phenäthyl ist.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Methyl ist.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Isopropyl ist.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Isobutyl ist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R₀ Phenäthyl und R Methyl sind.

^ 6