DE3202118A1 - Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
- Publication number
- DE3202118A1 DE3202118A1 DE19823202118 DE3202118A DE3202118A1 DE 3202118 A1 DE3202118 A1 DE 3202118A1 DE 19823202118 DE19823202118 DE 19823202118 DE 3202118 A DE3202118 A DE 3202118A DE 3202118 A1 DE3202118 A1 DE 3202118A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- vinyl
- group
- benzoic acid
- tetrahydronaphth
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
BASF Aktiengesellschaft 0.2.
"Substituierte Vinylbenzoesäure-Derivate, ihre Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Es ist beispielsweise aus der DE-OS 28 54 354 bekannt, daß Stilben-Derivate pharmakologische Wirkungen bei der
topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen aufweisen.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die obengenannten Stilben-
-Derivate nicht immer befriedigen. Nachteilig ist vor allen Dingen ihre ausgeprägte toxische (Neben-)Wirkung,
die diese Verbindungen als Mittel in der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und
anderen dermatologischen Affektionen wenig geeignet erscheinen lassen. Die Machteiligkeit der Stilben-Derivate
der DE-OS 28 54 354 wird beispielsweise von A. Kistler
in Calcified Tissue International 3J5, 249-254 (1981) beschrieben
und offenbart sich bei mehrmaliger Applikation an Nagern, nach der von R. C. Moon et al in Cancer
Research _3£, 1339-1346 (1979) beschriebenen Methodik.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit vergleichbarer Wirkungsstärke und geringeren
toxischen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung betrifft Vinylbenzoesäure-Derivate der Formel (I)
Copy
"XT ^ X .
(D9
BASF Aktiengesellschaft - ^- 3- O. Z. 0050/35712
1 2
In der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
In der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
R^ eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,
Ii
R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder
R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder
Ethylgruppe, R eine Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe
5 mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und A einen
gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest
bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende
IQ pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen
Affektionen und bei rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können.
5 . Die wellenförmig dargestellte C-C-3indung kann vor oder
hinter der Zeichenebene verlaufen und demzufolge zu einer cis-(Z-)-oder einer trans-(E-)-Verbindung gehören, die
beide erfindungsgemäß sind..
Q Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind
4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester
4-[2-Methyl-2-(l,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure
4-[2-Methyl-2-(l,l,6-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure
4-[2-Methyl-2-(l,l,6-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester
4-[2-Sthy1-2-(1,1, 4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethy!ester
3 2 O 2Ί 1
8ASF Aktiengesellschaft - y- Lf O. Z. 00^0/^5712
r4-[2-Ethyl-2-(l,lJ4i4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure
4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-ethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester
4-C2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure
4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-l,2,3,4-
-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl!-benzoesäure
4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetranethyl-6-isopropyl-l,2,3,4-
-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesaureethylester
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propy1-1,2,3,4-tetra-
hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesaureethylester
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethy1-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-D-butyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesäureethylester
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure
30
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetrabethy1-6-(2-methyl-o-(2-methy1-
-propyl)-l,2j3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesaureethylester
COPY
BASF Aktiengesellschaft - JX-£% °·ζ-
'4-E2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethy1-6-(2-methyl-propyI)- ""
-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesäure
4-C 2-Methy1-2-(1,1,3,4,'k,β-hexamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethy!ester
4-C2-Methy1-2-(1,1,3,4,4,β-hexamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure
4-[2-Methy1-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yI)-vinyI]-
-benzoesäureethylester
4-[2-Methyl-2-(l,l,2,3,3,5-hexaraethyl-indan-6-yl)-vinyl]-
-benzoesäurepropylester
4-[2-Methy1-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyI]-
-benzoesäureisopropylester
4-C 2-Methy1-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-y1)-vinyl]-
-benzoesäure
4-[2-Methy1-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]-
-benzoesäure
4-[2-Methyl-2-(l,l,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]-
-benzoesäurernethylester
4-[2-Methy1-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyI]-
-benzoesäureethylester
30
30
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester
u -1
BASF Aktiengesellschaft - y^- £. 0.2. OO5C/25712
4-[2-Methyl-2-(l,lJ4,4,6-pentamethyl-l,2J3J lt-tetrahydro
naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäurepropylester
4-[2-Ethyl-2-(lilJ4,4,6-pentamethyl-l,2,3J ii-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester
4-[2-Sthyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yD-vinyl]-benzoesäure
4- [ 2-Sthy1-2- (1,1,4,4,6-pent ame thy 1-1 ,'2,3, 4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester
sowie die in den nachfolgenden Beispielen besonders erwähnten, in der vorstehenden- Aufzählung nicht enthaltenen
Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können zur topischen und
systeraischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien,
von prämalignen Lasionen sowie ferner zur systemischen und
topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet
werden. Sie sind darüber hinaus für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit
einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Derraatosen, wie auch von entzündlichen und
allergischen dermatologische^ Affektionen oder von Erkrankungen,
wie sie beispielsweise bei G. Plewig und A. M. Kligman in "Acne-riorphogenesis and Treatment",
Springer-Verlagj Heidelberg 1975, beschrieben werden,
geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch bei der Bekämpfung von Schieimhauterkrankungen
mit entzündlichen oder degenerativen, metaplastischen Veränderungen oder von rheumatischen Erkrankungen in
3etracht kommen.
BASF Aktiengesellschaft -X- ?· O. Z. 0050/^5712
'"Die erfindungsgeraäßen Verbindungen kann man auf verschiedenen
Wegen herstellen, die im Prinzip jeweils bekannt sind. Z.B. kann man eine Carbony!verbindung der Formel (II)
w (II)i
in der R , R9 R-5, R und A die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel (III)
yn, r*J I r~\ \_T!H — K r V-L-L-Wi
in der B? die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe mit beispielsweise bis zu drei Kohlenstoffatomen
im Alkylteil bedeutet, nach der sog. Wittig-Horner-
-Reaktion umsetzen. Zweckmäßigerweise arbeitet man in einem Lösungsmittel in Gegenwart der für Wittig-Horner-
-Reaktionen üblichen basischen Verbindungen. Man kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer basischen Substanz in
ein physiologisch verträgliches Salz überführen.
°OPY
32Ö2T18"
BASF Aktiengesellschaft - y- %. 0.2. 0050/35712
""Man kann auch in analoger Weise zunächst eine Verbindung
herstellen, in der R die Nitri!gruppe bedeutet und diese
anschließend verseifen. Die Herstellung entsprechender Benzoesäurenitrile ist in der gleichzeitig eingereichten
Patentanmeldung P beschrieben.
Die Umsetzung nach Wittig-Horner verläuft bei einer Temperatur
von bis zu 10O0C, zweckmäßig bei 20 bis 500C. Die
Umsetzung kann bei atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls
unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt werden.
Man kann diese Umsetzung in Gegenwart eines "Verdünnungs-
oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen
Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines
aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines
Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder
Isooctan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids,
wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in
Mischungen der genannten Lösungsmittel durchführen. Bevorzugt verwendet man cyclische Ether, wie Dioxan oder
Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid oder deren Mischungen, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei
einer Temperatur bis zu 300C abläuft.
Die Umsetzungen werden in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels
für das Phosphat (III) vorgenommen. Geeignet sind Alkalimetallhydride und Alkalimetallamide, insbesondere
des Natriums und Kaliums, die Natrium- und Kaliumsalze von
35
"- copy
IAS? Aktiengesellschaft - j/- *). 0.2. 0050/35712
rDimethylsulfoxid, Alkyllithiumverbindungen wie n-Butyllithium
oder Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Natriummethanolat und Natriumethanolat. -
Die Vinyl-benzoesäureester der allgemeinen Formel (I), in
denen somit R^ eine Carbοalkoxygruppe bedeutet, werden,
falls dies erwünscht ist, in die freien Carbonsäuren und ihre physiologisch verträglichen Salze, durch Esterverseifung
überführt. Umgekehrt läßt sich natürlich die freie Säure in bekannter Weise verestern.
Die Hydrolyse läuft in üblicher Weise bei im allgemeinen bis zu 1200C ab und wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches durchgeführt.
5
Sie kann bei atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäß.unter erhöhtem Druck durchgeführt werden.
i Zweckmäßigerweise wird die Verseifung/Veresterung in Gegen-
0 wart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers,
wie 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines
niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, die Veresterung insbesondere in
!5 dem vorgesehenen niederen aliphatischen Alkohol, wie
Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser bzw. in Mischungen der genannten
Lösungsmittel mit Wasser durchgeführt.
Bevorzugte Lösungsmittel sind wäßrige Mischungen von Ethanol und Methanol, wobei die Umsetzung beim Siedepunkt
des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
BASF Aktiengesellschaft -o/^· /[Q. O.Z. OO5C/35712
rDie Verseifung geschieht bevorzugt in Gegenwart von
Alkali, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, insbesondere des Natriums' und
Kaliums, organischen tertiären Basen, wie Pyridin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin
in Gemischen mit Wasser. Dabei wird die verwendete Base im Verhältnis zum Ester in stöchiometrischer Menge oder
in geringem Überschuß eingesetzt. Vorzugsweise wird Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet.
Die Veresterung geschieht vorteilhaft durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch. Die Methylester
können auch durch Einwirkung von Diazomethan auf die freie Säure erhalten werden.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch
Wittig-Reaktion eines Phosphoniumsalzes der allgemeinen Formel (IV) ...
P^
(IV),
12 3 4
in der R , R , R , R' und A die oben angegebenen Bedeu-
in der R , R , R , R' und A die oben angegebenen Bedeu-
tungen- haben und X für ein geeignetes Anion, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit einem p-Carbalkoxy-bensaldehyd
der Formel (V)
COPY
BASF Aktiengesellschaft - \ό/- ηη. O. Z. 0050,05712
r er T
wobei Fr die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzen.
Gegebenenfalls werden die erhaltenen Ester in die freie Säure oder ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können einheitlich
die eis- oder trans-Struktur haben oder Mischungen der beiden E-/Z-Isomere- darstellen. Eine Isomerisierung bei
den vorerwähnten Umsetzungen kann -außerdem nicht ausgeschlossen werden. Die in solchen Fällen z.B. resultierende Mischung
der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)
kann durch HPLC-Analyse oder durch ein ^C-NMR-Spektrum
quantitativ bestimmt und das jeweils gewünschte Isomere gegebenenfalls durch fraktionierende Kristallisation oder
Chromatographie mit beispielsweise Kieselgelsäulen oder durch präparative HPL-Chromatographie isomerenrein isoliert
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, soweit sie Derivate
der freien Benzoesäure darstellen, ein acides Wasserstoffatom
auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, gut wasserlösliches
Salz überführt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall-, insbesondere des Natriums,
Kaliums und Lithiums, Erdalkalimetallsalze, insbesondere des Calciums oder Magnesiums sowie Salze mit geeigneten
organischen Basen, wie mit niederen Alky!aminen, z.B.
Methylamin oder Ethylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, insbesondere~~hy~drö"xysubstituierten Alkylaminen,
wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan,
Piperidin oder Morpholin.
Die er findungs gemäßen -.Verbindungen und ihre physiologisch '
■ verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie
" COPY
SASF Aktiengesellschaft -1^- /)£. 0.2. C05SO571
pund auch Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der
Haut, der Schleimhäute und innerer Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis
und anderer mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung
von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere solcher entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln,
Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist
neben der Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Preakanzerosen
und Tumoren.
Die pharmakologisehen Wirkungen können beispielsweise in
den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden: Die erfindungsgemäßen Verbindungen heben an Hamstertreacheal- ·
gewebe in vitro die nach Vitamin-A-Mangel einsetzende
Keratinisierung .auf. Diese Keratinisierung gehört zur Frühphase der Carcinogenese, die in einer ähnlichen Technik in
vivo nach der Initiation durch chemische Verbindungen, durch energetische Strahlung oder nach viraler Zelltransformation
durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel. (I) inhibiert wird. Diese Methodik kann aus Cancer Res. _3_6,
964 - 972 (197ο) oder aus Nature _25O, 64 - 66 (1974) und
Nature _25_3, 47 - 50 (1975) entnommen werden.
Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
die Proliferationsraten bestimmter maligne veränderter Zellen inhibiert. Diese Methodik kann aus J. Natl.
Cancer Inst. jSO, 1035 - 1041 (1978), Experimental Cell
Research JL17, 15 - 22 (1978) und Proc. Natl. Acad. Sei.
USA 77, 2935 - 2940 (198Ο) entnommen werden. Weiterhin sei
auf die Bestimmung der antagonistischen Wirkung gegenüber Phorbolester verwiesen, wie in Cancer Res. _3£, 2196 - 2201 COPY
35 (1977) beschrieben wird.
ASF Aktiengesellschaft -Vl/- ή2. 0.2. 00p0/3p712
rDie antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann in üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-Arthritis-Modell bestimmt werden. Die dermatologische
Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von Akne, kann u.a. durch die komedolytische Aktivität und die
Fähigkeit nachgewiesen werden, die Anzahl der Zysten im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren.
Diese Methode ist von L. H. Kligman et al in The Journal of Investigative Dermatology 73, 35^-358 (1979) beschrieben.
Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung,
die eine Verbindung der Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.als Wirkstoff enthalten,
und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels. j
Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit den üblichen flüssigen oder festen ·
Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen,
entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in üblicher Weise beispielsweise
durch Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen
Träger- und Hilfsstoffen.
Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind
beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, Infusions- oder
Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, COPY
Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.
BASF Aktiengesellschaft -13/- Ak. °'Z' °°50/35712
therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu
verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis l^iger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis 0,l$iger
Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise
in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und
Schwere der Erkrankung verabreicht werden.
üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfsstoffe
sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder oxethyliertes
hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat,
Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxylierter
Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie
butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyltoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel,
Emulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung pharmazeutische
Zubereitung verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich sind und mit: den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
(Ξ)-4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4,o-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester
Zu einer Suspension von 250 ml Dimethylsulfoxid und 9 g
SO^iges iNiatriumhydridj das zuvor mit Petrolether vom 20iigen
Paraffin-Anteil befreit worden war, wird innerhalb einer
halben Stunde eine Lösung von 90 g p-Carboxyethyl-benzyl-
Aktiengesellschaft - \V<- /IS' O.Z- 0050/35712
rphosphonsäurediethylester in 150 ml DMSO bei ca. 35°C zugetropft.
Anschließend wird noch ca. 2 Stunden bei 4O0C gerührt und innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 36,6 g
7-Acetyl-1,1,4,4,6-pentamethyltetralin in 70 ml Dimethylsulfoxid
zugetropft. ·
Anderntags wird der Ansatz mit 100 ml Ethanol versetzt, auf 2 Liter Eis-Wasser gegossen und mit 2 N Salzsäure angesäuert.
Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und auf dem Filter mit 150 ml Ethanol gespült und zur Feinreinigung
mit 75 ml Methanol gewaschen. Es verbleiben 35 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,2,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,ii-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester
vom Schmp. 108 bis 109°C.
Die HPLC-Analyse (Si 60 5/Um, 150 bar,.n-Heptan/Essigsäureethylester
(93 : 2), tR = 3,1 min) weist eine Isomerenreinheit größer als 93 % aus.
■^C-NMR-Spektrum (CDCl,, Angaben in ppm)
(Die Zählweise der C-Atome wurde zur Zuordnung der NMR- -Signale willkürlich Vorgenommen)
BASF Aktiengesellschaft
O. Z, OC5C/35712
Ί4,4θ (C21); 19,74 (C37); 20,35 (C26); 31,96 (C35, C24,
C23, C22); 34,02 (C1, C4); 35,32 (C2, C3); 60,94 (C20);'
126,11 (C8); 128,41 (C16, C12); 128,55 (C5); 129,00 (C^,
C18); 129,63 (C15, C17); 131,72 (Cg); l4l,98 (C13);
142,93 (C11); 143,11 (C10); 143,83 (C9); 166,80 (C19);
Das Signal bei 19,74 (C27) belegt die Ξ-(Trans-)-Geometrie
der Verbindung.
25 30
4,7 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-
-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester werden
mit 1,7 g 86^igem Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und 5 ml Wasser 6 Stunden bei 8O0C gerührt.
Nach dem überführen der gesamten Reaktionsmasse in 1 Liter Wasser wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, der erhaltene
farblose Niederschlag abfiltriert und nach dem Trocknen auf der Nutsche mit 100 ml Heptan gewaschen. Nach dem Trocknen
verbleiben 4,0 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4,6-pentamethyl-
-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl!-benzoesäure vom
Schmp. 2060C.
13,
i-NMR-Spektrum (dg-DMSO, Angaben in ppm)
(Die Zählweise der C-Atome wurde zur Zuordnung der NMR- -Signale willkürlich vorgenommen).
COOH
35
COPY
BASF Aktiengesellschaft - iyC 4?. 0.2. 0050/35712
"19,36 (C25); 20,17 (C24); 31,60 (C30, C21, C33, C33);
33,51 (C2, C3); 3^,71 (C4, C1); 125,40 (Cg); 128,00 (C5,
C13); 128,61 (C16); 128,95; 129,42 (C14, C18); 129,42
CC15, C17); 131,12 (C6); 141,20 (C13); 141,70 (C7);
142,16 (C10); 142,52 (C11); l43,O8 (C9); 1β7,26 (C19).
Das Signal bei 19,36 (C3^) belegt die E-(trans-)-Geometrie
der Verbindung.
13,5 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-
-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzonitril werden in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 200 ml 10 N Natriumhydroxid
3 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf 1 Liter Wasser, saugt den farblosen Nieder-•
schlag ab und erhält nach dem Trocknen 14,9 g (E)-4- -C 2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure
vom Schmp. 204 bis 2O6°C, die identisch ist zu dem in Beispiel 2 hergestellten
Material.
Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen werden entweder durch Wittig-Horner-Reaktion oder durch
Verseifung der entsprechenden Ester oder Nitrile hergestellt.
BASF Aktiengesellschaft
0.2. 0050/35712
=r U
« a) ι
N-V U I 7
' ' Η I ' ' I
ι ι ι
3- O V
5 | (M | I |
I | !■ |
«<"\
O |
ι | I | |
ι | I | |
ι | ||
ι |
ORIGINAL
O
ι |
I | 1 | ORfGINAL |
;!Κ>- -1 |
T
I |
no- -? | |
—
T |
—;
γ |
ι | |
-CIl | -ClI | ι | |
= | |||
5ΡΡΓΤΓΡΠ | BAD | ||
Stereo- Wert der chemie ehem. Verschiebung
(13C-NMH) von
H*1 [ppmj
rtaine
CH3 -CH1J-CIl- -CH:
-ClI. -COOC2II5 10Ü
(E)-1-[2-Methyl-2-
(1,1,3,'M.o-hexamet nyll»2,3,1l-tetrahydronaphth-7-
y 1 J-vinylJ-benzoeaiiureethylester
-CH2-CUy- -
CIl3 -CH, -CIl,
-couii
276-277 z
10,48 (Z)-1-[2-Methyl-2-,
(1,1,1,t,6-pentamethyll»2,3
>'t-ttilruiiydronaphth-7-yl
)-vinylJ-benssoesäure
-Cl!..-CH,.- -CIl-, -CIl. -CII0-CII0-CII. -CII., -COUIl iy8-l<)9
)y,,, tet rautet hy 1-6-propyl-1,2,3
j'l-tetrahydronaphth-7-y1)-vinylJ-benzoe3Üure
-CII2-CII-
-CII -CIi3 -CIl3
-CH. -CÖÜH
2ί>1 Ε
(E)-l|-[2-Hetiiyl-2-(1,1,3,Ί,Ί,6-hexamethyi-
^^At
^,,yp
yi )-vinylJ-benzoeaäure
-CII2-CH2
-CH., -CH-, -CIl-,
-CH0-CII. -COOH 2'j2 Z 32,79 (-CIl0-) (E)-4-[2-Ethyl-2-( 1,1 ,'I ,'I-
* eetramethyll^^itetra
y^^. hydronaphth-7-yl)-vinylJ-benaoesäur-ti
Ol
ρ | co |
hl | hO |
O | ö |
O | |
O | |
VoT | \ |
VJI | |
—J | |
l·—' | |
Iv) | |
BASF Aktiengesellschaft - 1^- JlV- °·2·
^Beispiel 14
In eine Lösung von 4,0 g (E)-4-[2-Methyl~2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl!-benzoesäure
in 300 ml Ethanol wird bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung
eingleitet. Anschließend wird noch 4 Stunden auf Siedetemperatur gehalten und nach dem Abkühlen mit Stickstoff
gespült. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmasse wird mit
30 ml Methanol digeriert und der verbleibende Feststoff abfiltriert und getrocknet. Es verbleiben 3,δ g
(E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester
vom Schmp. 109 bis HO0C. Das Material ist identisch mit dem
15 nach Beispiel 1 hergestellten Ester.
COPY
Claims (1)
- PatentanspruchViny!benzoesäure-Derivate der Formel (I)(D,1 2
in der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R^ eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe, R-3 eine Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre-physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. 'copy743/81 Mu/IG 22.01.I9S2
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823202118 DE3202118A1 (de) | 1982-01-23 | 1982-01-23 | Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
AT82111928T ATE15647T1 (de) | 1982-01-23 | 1982-12-23 | Phenylethylen-derivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel. |
DE8282111928T DE3266442D1 (en) | 1982-01-23 | 1982-12-23 | Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines |
EP82111928A EP0084667B1 (de) | 1982-01-23 | 1982-12-23 | Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
IL67618A IL67618A0 (en) | 1982-01-23 | 1983-01-04 | Phenylethylene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA000419140A CA1183541A (en) | 1982-01-23 | 1983-01-10 | Phenylethylene derivatives, their preparation and their use as drugs |
FI830163A FI830163L (fi) | 1982-01-23 | 1983-01-18 | Fenyletylen-derivat, deras framstaellning och anvaendning som laekemedel |
AU10695/83A AU1069583A (en) | 1982-01-23 | 1983-01-21 | Phenylethylene derivatives |
NO830202A NO830202L (no) | 1982-01-23 | 1983-01-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyletylen-derivater |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823202118 DE3202118A1 (de) | 1982-01-23 | 1982-01-23 | Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3202118A1 true DE3202118A1 (de) | 1983-07-28 |
Family
ID=6153757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823202118 Withdrawn DE3202118A1 (de) | 1982-01-23 | 1982-01-23 | Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3202118A1 (de) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0176050A2 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-02 | BASF Aktiengesellschaft | Phosphorsäurevinylbenzylester, ihre Herstellung und Verwendung |
DE3534564A1 (de) * | 1984-09-28 | 1986-04-03 | L'oreal, Paris | Naphthalinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmatzeutische und kosmetische mittel |
DE3600561A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Centre International de Recherches Dermatologiques - C.I.R.D., Valbonne | Naphthalin-derivate von benzonorbonen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel |
DE3605309A1 (de) * | 1985-02-20 | 1986-08-28 | Oreal | Ungesaettigte cycloaliphatische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem gebiet der pharmazie und der kosmetik |
US4760174A (en) * | 1984-09-22 | 1988-07-26 | Basf Aktiengesellschaft | Tetralin derivatives, their preparation and their use |
US4801733A (en) * | 1984-09-22 | 1989-01-31 | Basf Aktiengesellschaft | 1-substituted tetralin derivatives, their preparation and their use |
US4918212A (en) * | 1987-08-12 | 1990-04-17 | Basf Aktiengesellschaft | Arylphosphorus derivatives |
EP0382077A2 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | BASF Aktiengesellschaft | Diarylsubstituierte heterocyclische Verbindung, ihre Herstellung und Arzneimittel und Kosmetika daraus |
US5196532A (en) * | 1989-02-08 | 1993-03-23 | Basf Aktiengesellschaft | Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom |
EP1159961A2 (de) * | 1993-03-11 | 2001-12-05 | Allergan, Inc. | Behandlung von Tumoren mit Verbindungen mit einer RXR-Retinoid-Agonistischer Wirkung |
-
1982
- 1982-01-23 DE DE19823202118 patent/DE3202118A1/de not_active Withdrawn
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4801733A (en) * | 1984-09-22 | 1989-01-31 | Basf Aktiengesellschaft | 1-substituted tetralin derivatives, their preparation and their use |
EP0176050A2 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-02 | BASF Aktiengesellschaft | Phosphorsäurevinylbenzylester, ihre Herstellung und Verwendung |
EP0176050A3 (en) * | 1984-09-22 | 1986-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Phosphoric acid vinyl benzyl esters, their preparation and use |
US4760174A (en) * | 1984-09-22 | 1988-07-26 | Basf Aktiengesellschaft | Tetralin derivatives, their preparation and their use |
DE3534564A1 (de) * | 1984-09-28 | 1986-04-03 | L'oreal, Paris | Naphthalinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmatzeutische und kosmetische mittel |
DE3600561A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Centre International de Recherches Dermatologiques - C.I.R.D., Valbonne | Naphthalin-derivate von benzonorbonen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel |
DE3605309A1 (de) * | 1985-02-20 | 1986-08-28 | Oreal | Ungesaettigte cycloaliphatische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem gebiet der pharmazie und der kosmetik |
US4918212A (en) * | 1987-08-12 | 1990-04-17 | Basf Aktiengesellschaft | Arylphosphorus derivatives |
US5196532A (en) * | 1989-02-08 | 1993-03-23 | Basf Aktiengesellschaft | Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom |
EP0382077A2 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | BASF Aktiengesellschaft | Diarylsubstituierte heterocyclische Verbindung, ihre Herstellung und Arzneimittel und Kosmetika daraus |
EP0382077A3 (de) * | 1989-02-10 | 1991-07-31 | BASF Aktiengesellschaft | Diarylsubstituierte heterocyclische Verbindung, ihre Herstellung und Arzneimittel und Kosmetika daraus |
EP1159961A2 (de) * | 1993-03-11 | 2001-12-05 | Allergan, Inc. | Behandlung von Tumoren mit Verbindungen mit einer RXR-Retinoid-Agonistischer Wirkung |
EP1159961A3 (de) * | 1993-03-11 | 2002-05-22 | Allergan, Inc. | Behandlung von Tumoren mit Verbindungen mit einer RXR-Retinoid-Agonistischer Wirkung |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0303186B1 (de) | Arylphosphorderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
EP0232779B1 (de) | Vinylphenolderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE69411270T2 (de) | Retinoide aktivität aufweisende tetrahydronaphtyl- und cyclopropyl-substituierte 1,3-butadiene | |
EP0176034B1 (de) | Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung | |
EP0176032B1 (de) | Tetralin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE3202100A1 (de) | Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DE3531722C2 (de) | Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel | |
EP0176033A2 (de) | Isoxazolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
EP0412387A2 (de) | Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2440606A1 (de) | Polyenverbindungen | |
CH616134A5 (en) | Process for the preparation of novel polyene compounds | |
EP0641759B1 (de) | Verwendung aromatischer Carbonsäurederivate zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
EP0084667B1 (de) | Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE3202118A1 (de) | Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
EP0176035A2 (de) | 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2542612C2 (de) | ||
NZ191345A (en) | Fluorinated polyenes,intermediates and pharmaceutical compositions | |
DE2440525A1 (de) | Polyenverbindungen | |
DE3113149C2 (de) | ||
EP0176050B1 (de) | Phosphorsäurevinylbenzylester, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE3202065A1 (de) | Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
EP0176875A2 (de) | Vinyltetrazolylphenyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE3002545A1 (de) | 5-amino-tetrazol-derivate von retinsaeuren, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DE2651979A1 (de) | Polyenverbindungen | |
DD251339A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenolderivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |