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DE3248672A1 - Neue heterocyclische essigsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue heterocyclische essigsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE3248672A1
DE3248672A1 DE19823248672 DE3248672A DE3248672A1 DE 3248672 A1 DE3248672 A1 DE 3248672A1 DE 19823248672 DE19823248672 DE 19823248672 DE 3248672 A DE3248672 A DE 3248672A DE 3248672 A1 DE3248672 A1 DE 3248672A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dioxolan
trans
diazo
oxo
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823248672
Other languages
English (en)
Inventor
Gábor Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Doleschall
György Dr. Fekete
József Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Fetter
Tibor Dipl.-Chem.-Ing. Gizur
György Dr. Budapest Hajós
Kálmán Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Harsányi
Gyula Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Hornyák
Péter Dipl.-Chem.Dr. Huszthy
Károly Dipl.-Chem.Dr. Lempert
József Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Nyitrai
Gyula Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Budapest Simig
László Dr. Szporny
Károly Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Szentendre Zauer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Publication of DE3248672A1 publication Critical patent/DE3248672A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

- * t tt
* t t t
KpL-Cbera. D& PETER WAGHR
Patsntsmralt~
8MÜNCHBN5,Mora98lsfr.8/II Telefon A3?«
RicÜ-e.f C~edeci\ Ve^tHeft
Neue heterocyclische Essigsäuren und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Essigsäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgeseinen Pornel (I)
τ] γ2 H H
HC C — : CiI2UUUn ^
i und Ϊ zusacaaen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
R einen entfernbaren, die Anidgruppe schützenden
A 2664-67 PT/to "
Substituenten, vorzugsweisejein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substi-
jg eg eben en fa Ils tuierte Benzylgruppe oder/ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, bedeutet.
Die Azetidineasigsäuren der allgemeinen Forael (I) sind neue Verbindungen. Sie sind in erster Linie^ zur Herstellung des !Thienamycins und seiner Analog^ als ä verwendbar, iüne Möglichkeit zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu nützlichen Endprodukten ist in dem beiliegenden Reaktionsschema gezeigt.
Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem 'tfirkungsspektrum. üs wurde zuerst auf mikrobiologisches Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auoh synthetisch (Dü-OS Nr. 2 751 597) hergestellt.
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die &-Hydroxyäthyl-Seitenkette (oder eine einfach zu dieser uasetzbareQ Seitenkette) bereits an Anfang der Synthese aufgebaut werden^ und die erhaltene Schlüsselverbindung dann zu 'ihienaaycin oder seinen ^ aufgearbeitet werden kann.
Ss wurde nun gefunden, da£ beim Acylieren eines )ts4 der Afflinogruppe geschützten Dialkylaminomalonatis mit Diketen und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Alkalialkoholat und Jod ein eine <x-Aoetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist.
HC C 1 r- (GOOS)
5 d (VI)
In der allgemeinen Formel (VI) hat die Schutzgruppe R
£fHe
die gleiche Bedeutung wie oben und Z steht für Alkylgruppe cit 1-5 Kohlenstoffatomen.
?■ w iiUy.Gi*Y rt> ctulcf*e
Die neuen al- der allgemeinen Formel (VI) und
üare Herstellung sind Gegenstand einer v/eiteren Anmeldung, jedoch wird ihre Herateilung auch iia Beispielteil der vorliegenden Anaeldung behandelt.
jSs wurde ferner gefunden, daß es zweckmäßig ist, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analog^ die Ketogruppe in der dC-C-Äcetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen J?orrael (VI) durch eine spater aö3palfbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, zu schützen» Insbesondere ist es z-weckraäßig, tait Athylenglycol oder einem seiner Thioanalogenj zum Beispiel flercaptüäthanol, eine Athylenketal- beziehungsweise Hemithioketal-Schutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(GOOZ),
1 2
worin Ϊ und Ϊ zusammen für eine zua vorübergehenden Schutz der Ketogruppe geeignete Gruppe, vorzugsweise für die
Athylenketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und die Bedeutung von R und Z die gleiche wie oben ist, wird in Pyridin oder einem ähnlichen Lösungsmittel oder aber in wäßrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkal!halogenid umgesetzt. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Forael (IV) erhalten
H C a3
CCOZ
(IV)
0 R
worin die Bedeutung von χ , χ und Z die gleiche -.vie oben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen ?ornel (IV) sind Gemische der eis- und trans-Isotaeren. Die Isotaeren können chrotaatographisch oder auf Grund von Löslichkeitsunterschieden
BAD ORIGINAL
ο -
voneinander getrennt werden. Das abgetrennte trans-Is omer 6-der allgemeinen Formel (IVa)
COOZ
(IVa)
wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) erhalten.
H :i
V-COOH
(III)
Vorteilhafter ist es jedoch, da3 gesaate Iaoine^gemisch zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur das trans-Isomere hydrolysiert).
Jan 'leil der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (IV) und (IVa) fröi^ Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2263/80). Die übrigen Verbindungen der genannten allgemeinen JTormeln und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind in getrennten Anmeldungen beschrieben, die am gleichen Tage wie die vorliegende Anmeldung eingereicht wurden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Poraeln (VI) - (III) ist in Beispielteil der vorliegenden Anmeldung an entsprechender Stelle beschrieben.
V/erden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem Carboxylgruppenaktivator und anschließend mit Diazomethan umgesetzt, so entstehen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
ORIGINAL
COCiCI0
2 cn)
die in Gegenwart von Wasser der Wolff-Umlagerung (Diazo-Keton-Umlagerung) unterworfen werden, wobei die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) - (VI) liegen in Form von Racematen vor«
Die Erfindung betrifft demnach neue heterocyclische
Essigsäuren der allgemeinen Formel (I), worin
1 2
Y und Y zusammen für einen entfernbaren, die Carbonyl-
gruppe schützenden Subati-uenten, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thicanalogon, stehen und R einen entfernbaren,, die Ämidgruppe schützenden 3ubstituenten„ vorzugsweise^ ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substitu-
gegebenenfalls ierte Benzylgruppe oder /ein- oder aehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Pheny!gruppe, bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Diese werden erfindungsgemäß erhalten, indem nan
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y , ι und R die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit Diazomethan umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Foruel (II), worin die Bedeutung von Y , ι und R die gleiche wie oben ist, ir an sich bekannter Weise in Gegenwart von Viasser einer Diazo-Keton-Uraiagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert^ oder
Verbindungen der allgemeine;·! Formel (II), worin die Bedeutung von Y , Y und R die gleiche wie oben ist, in an sich bekannter 7ieise in Gegenwart von '.Tasser einer Diazo-
--■■ BAD ORIGINAL
Keton-Umlagerung unterzieht und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) isoliert.
Im Sinne der Erfindung geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) aus. Die Herstellung dieser Verbindungen ist im Beispielteil näher beschrieben.
Die Azetidinoarbonsäuren der allgemeinen Formel (III) werden zuerst an der Carboxylgruppe aktiviert. Dazu kann j eder CarboxyIgruppenaktivator verwendet werden, der axt dem ß-Lactararing kompatibel ist. Es ist zweckmäßig, ein ge-
It
mischtes Anhydrid zu bilden. Für diesen Zweck ist das Athyl-(chlorformiat) am. .geeignetsten. Die Bildung des gemischten Anhydrids wird in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise eines tertiären Amins, vorgenommen. Das Salz des tertiären Amins scheidet sich aus und wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Die an der Carboxylgruppe aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird anschließend mit Diazomethan umgesetzt. Dieses wird zweckmäßig aus lI-Methyl-N-nitrosocarbamid hergestellt und in Form einer ätherischen Lösung zugesetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird der Überschuß des Diazomethane zweckmäßig mit Essigsäure zersetzt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen .Formel (II) wird aus
erfnrdeWiUv
dem Reaktionsgemisch isoliert und fte^weadiijenfalls zum Beispiel säulenchromatographisch gereinigt.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird dann in an sich bekannter Weise der »Yolff-Utalagerung unterzogen, wobei die cc-Diazo-keton-Seitenkette zuerst unter Stickstoffverlust zum Keten und dann mit dem vorhandenen Wasser zu den substituierten Azetidinessigaäuren der allgemeinen Formel (I) reagiert.
Die V/olffwUmlagerung kann durch einen Katalysator, durch UV-Bestrahlung, durch Y/ärmeeinwirkung oder eine Kombination dieser Möglichkeiten ausgelöst werden. Von den genannten Höglichkeiten erwies sich die UV-Bestrahlung als am vorteilhaf-
BAD ORIG!WAι.
- fa■ -.
testen. Die Bestrahlung kann zum Beispiel in einem Photoreaktor unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden«
Das erhaltene Produkt wird durch Eindampfen und/oder wiederholter Verteilung zwischen, zwei. Phasen aus den Reaktionsgeraisch abgetrennt und &θΦ»©-&4Μβη£alls jum 3eispiel durch Umkristallisieren weiter gereinigt.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt»
Beispiel 1
//trans-l-(2s4='Diciethoxy-benzyl)™3-(2-Dethyl-l,3-dioxolan-2=yl)-4--oxo-2~azetidiny !/-essigsäure
2»25 g (6 tallöl) trans-4~(Diazo-ac9tyl)-l-(2,4»diLaethyoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2~yl)-2-3zetidinon wird in einem Gemisch aus 100 ml peroxydfreiea Tetrahydrofuran und 50 al Wasser unter Argonatmosphäre in einem Pyrexapparst mit einer eintauchbaren Lampe, deren Lichtquelle eine Quecksilberdampf-Hochdrucklampe (HPK 125) ist, etwa 4 Stunden lang bestrahlt« Dann wird die Lösung ia Vakuum auf 50 ml eingeengt und der Rest mit V/asser auf 130 ml verdünnt. Zu der wäßrigen Lösung werden 2,4 ml 10 ^ige wäßrige Natronlauge gegebene Die alkalische Lösung wird mit 3x20 ml Dichlorraethan extrahiert. Dann wird die wäßrige Phase tuit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und cit 3x20 ml Dichlorraethan extrahiert. Die Sxtrakte werden über magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft.
Il
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. 1,82 g (83 >o) der obigen Verbindung werden als weißes, kristallines Produkt
ο "
erhalten. Schmelzpunkt; 124 C (Äther).
Elementaranalyse für C H FO (Li = 365,37) berechnet, £t C 59,17 H 6,34 N 3,33 gefunden, %: 0 59,22 H 6,49 .N 4,07.
BAD ORIGINAL
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1.
•Die Ausgangsverbindung des' Beispiels 1 wird auf folgende Weise hergestellt.
a) 109,7 g (0,66 Mol) 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 ml (0,66 Mol) Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt (aus der anfänglichen Suspension wird eine klare Lösung). Zu der Lösung werden unter äußerlicher Eiswasserkühlung 13,2 g (0,33 Hol) NatriumCtetrahydroborat(HI)] in kleinen Portionen gegeben.
Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Schicht: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol : Aceton = 9 : l)· !lach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 300 al Y/asser versetzt und mit 500 qI
Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal
IT
mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet^- filtriert, und anschließend werden zu der ätherischen Lösung 112 ml (0,66 Mol) Diäthylbrommalonat und 93 ml (0,66 LIoI) Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2-3 Tage lang gerührt. Das ausgeschiedene Triäthalaramonium-
Il
bromid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt und eingedampft.
Il
Der Rückstand wird aus 130 ml Äthanol umkristallisiert.
Il
210 g Rohprodukt werden erhalten, das aua 400 ml Äthanol umkristallisiert wird.
197 g (72 ϊδ) Diäthyl-/N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-amino-malonat/ werden erhalten, das bei 62-63 0C It
schmilzt (Äthanol).
IR (KBr) 1750/1725 cm"1, d.
b) 61,7 g (0,149 KoI) des gemä£ Beispiel la) erhal tenen Diäthyl-/Nrbenzyl-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-
BAD ORIGINAL
malonatj? werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladiuci-Aktivkohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
47,1 g (97 $>) Diäthyl-/T2,4-diaethoxy-benzylamino)-malonat/ werden erhalten» Dieses kann gewünsentenfalls zum Hydrochlorid umgesetzt werden. Schmelzpunkt des HCl-Salzes; 122-124 (StOAc).
IR (Film)! 325O„ 2900, 2850, 1730, 1720 ca"1 iSlementaranalyse für C ^H2-ClNOg (M = 361,82) berechnet, j4: C 53,11 H 6„69 Cl 9,80 N 3,87 gefunden, jS: C 52,51 H 6S77 Cl 10,30 N 4,09 1H-HIiIR (CDCl3)S «J 1,3 ( t,6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (a, 3H),
4,21 (q, 4H)5 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (□, 2H), + 7,3-7,55 (m, IH), 7,7 (b, s, IH).
g) 39,6 g (0,122 LIül) Di
amino)-nalonat/ (hergestellt genial; 3eispiel Ib) werden in 80· ml Eisessig alt 12,3 g (11,2 al; 0,146 Hol) Diketen eine halbe Stunde lang gekocht.. Der JÜsessig wird auf dea Wasserbad im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand durch Verreiben mit 150 ml V/asser kristallisiert. Das Produkt
11-
wird in 60 ml Athylacetat gelöst und durch Zusatz von Petroläther erneut kristallisiert. 29,6 g (60 ;ό) Diäthyl-/N-(2,4-dimethoxy~benzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5~oxo-2,2-pyrrolidindicarboxylat/ und/oder dessen 'üautoneres werden erhalten. Schmelzpunkt; 106-107 0C.
Sleaentaranalyse für C H HO3 (K = 409,43) berechnet, ^: C 58,67 H 6,65 S 3,42 gefunden, #: C 58,79 H 6,33 N 3,34. IR (KBr) s 3400, 2950, 2850, 1730 /1740 Sch./ 1710 cm" 1H-IHIR (CDCl3)SiI 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s,/O3H),
2,8 (< 0,1H), 2,65 (b , 3, 2H), 3,75 (s9 6H), 3,8-4,15 (a, 4H), 6,7 (b>, a, 2H), 6,25-6»45 ra + 7,0-7,25 (ta, 3H).
d) 20,5 g (50 mMol) des gemäß Beispiel lc) herge-
Il
stellten Produktes werden in 50 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Zu der Suspension werden unter intensivem Rühren und äußerlicher Biswasserkühlung aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig schnell die Lösung von 3,45 g (150 mMol) metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem
Äthanol und die Lösung von 12,7 g (50 mliol) Jod in 150 ml
It
wasserfreiem Äther gegeben. Zu dem Gemisch wird unter Rühren die mit 200 ml gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung bereitete Lösung von 5 g Natriumhydrogensulfit gegeben. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter gefüllt, und das Ausfallen anorganischer Salze wird durch Zusatz von 6 0 ml Wasser verhindert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (13,5 g) wird aus 30 ml 2-Propanol kristallisiert. 10,9 g (54 #) Diäthyl-/3-acetyl-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidindicarboxylat/ werden erhalten. Schmelzpunkt: 84-85 C (2-Propanol).
Blecentaranalyse für C2.,H?t.N0 (L = 407,41) berechnet, ;ό: 0 58,96 H 6,19 N 3,44 gefunden, M G 58,99 H 6,04 N 3,57 1H-NMR (CDCl3): cTl,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,31 (s, 3H),
3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, IH), 4,63 (d, IH), 4,69 (s, IH), 6,3-6,4 (m, 2H), + 7,07 (d, IH).
e) Zu der mit 500 ml wasserfreiem Dioxan bereiteten Lösung von 179 g (0,484 Mol) Diäthyl-/J-acetyl-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat/ (hergestellt gemäß Beispiel Id) und 107 ml (1,936 Hol; 120 g)
Athylenglycol werden unter intensivem Rühren und äußerlicher Eiswasserkühlung 179 ml (1,452 JIoI; 206 g) Bortrifluoriddiäthylätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter zeitweiligem Umrühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen. Zu dem Gemisch gibt man
BAD ORIGINAL
unter Rühren und äußerlicher i)iswa3serkühlung 415 g (1,452 Hol) Natriumcarbonat-dekahydrat.
Dann versetzt man das Gemisch ait einem Liter Ather und einem Liter Wasser und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase wird ait 2x500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Hach den Abfiltrieren des Trockenmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 33„9 g (0,58 LIoI) Natriumchlorid, 171>4 ml (0,968 Mol) V/asser und 220 ml Dinethylformamid versetzt, und das Gemisch wird auf dem ölbad bei 180 "G bis zur Beendigung der Reaktion gerührt (etwa 15 Stunden; die Reaktion wird dünnschichtchroaatographisch verfolgt, wobei als Adsorbens Kieselgel G nach Stahl, als Entwickler
t?
ein Gemisch von Benzol und Athylacetat im Verhältnis 6s4 verwendet wird)® Das Reaktionsgemisch wird in llOO ml gesättigte, wäßrige Kochsalzlösung eingegossen und dann einmal mit 1000 ml, anschließend noch zweimal mit je 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt» Die ätherische Phase wird mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren so weit eingedampft, daß noch etwa
IJ
200 ml Äther verbleiben» Dann wird die Lösung ait 3iswasser gekühlt. 59 g (35 i'i) trans-Athyl-//l-(2,4»dicethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3"-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2~azetidincarboxylat/ werden erhalten« Schmelzpunkt; 95 C
f) 0,5 g (1,2 BiIIoI) Diäthyl-/J-.acetyl-l-(2,4-diraethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat/ (hergestellt gemäß Beispiel Id) werden in 3 ral wasserfreiem •tetrahydrofuran zusammen mit 0,53 g (3,6 taLlol) ilercaptoäthanol 4 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch uit 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 /Siger wäßriger Zfatriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über !Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert« Aus dem iiltrat wird das Produkt mittels präparativer Dünnschichtchroaatographie (Adsorbens: Kieselgel ^254+366' EBlwicKLer: Toluol und Aceton im Verhältnis 8:2) isoliert. 0,30 g (53 %) Diäthyl-/T-(2,4-dimethoxy-benzy1)°3°(2-methyl-1,3™oxathiolan-2-y1)-4-oxo-
BAD ORIGINAL
• ·
• ·
•«
-ie·
2,2-azetidin-dicarboxylat/ werden erhalten.
1H-IiMR (CDCl ): J 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 1,77 (d, 3H),
2,9-3,4 (b, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (b, 2H) + 7,1 (d, IH).
g) Zu der Suspension von 41,2 g (0,109 Mol) trans-Athyl-^1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat/ in 50 ml Äthanol wird unter Rühren und äußerlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 5,21 g (0,130 Mol) Natriumhydroxyd in 60 ml V/asser gegeben. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis eine · klare Lösung vorliegt (etwa 20 Minuten). Die Lösung wird mit
If
100 ml Wasser versetzt und dann mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die" wäßrige Phase wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann schnell mit 100 ml, danach noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dea Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einea Gemisch von Toluol und Petroläther kristallisiert. 35 g (92 p) trans-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2-me thyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidincarbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 117-118 0C (Toluol).
Sleiaentaranalyse für C H2 HQ (M = 351,35) berechnet, #: C 58,11 H 6,03 N 3,99 gefunden, g: C 58,17 H 6,30 N 4,24 IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1.
1H-IOJR (CDCl3): ςΓΐ,39 (s, 3H), 3,50 (d, IH1 J = 2,5 Hz),
3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, J^ = 15 Hz), 6,44 (s, 2H) + 7,15 (d, IH, J = 10 Hz), 7,58 ( b, s, IH).
h) Zu der Lösung von 17,6 g (50 nMol) trans-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel Ig) in ISO ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7,3 ml Triäthylanin gegeben. Dann wird da3 Gemisch unter Eiskühlung
- 13 -
mit 5,0 ml (52,5 miäol) Athyl-(chlorfor2iat) versetzt, auf -15 C gekühlt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Bei der gleichen Temperatur wird unter Argonatmosphäre das gebildete Triäthylaminsalz abfiltriert. Zu dem iiltrat wird die kalte Lösung von 150 -Hol Diazomethan in 230 ml Diäthyläther gegeben« Man rührt die Lösung und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach zwei Stunden wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Die braune, zähe Masse wird in 20 ml Benzol gelöst und säulenchronatographisch gereinigt (Adsorbens! I50 g Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm, Slutionsmittels Benzol und Aceton im.Verhältnis 7 : 2). 12,0 g (64 %) trans=4-»(Dia2o-acetyl)~l-(2f4-dimethoxy-benzyl)-3 = (2»nethyl=l,3~dioxolan-2=yl)-2-aze-tidinon. werden erhalten.
Elementaranalyse für G^H^N-Og (M = 375,37) berechnet, %: C 57„59 H 5,64
gefunden, #: C 57,78 H 5,39
IR (KBr)s 2900, 2110, I76O oa"1.
Beispiel 2
/trans-3- ( 2-lethy1-1,3-dioxolsn-2-y 1) -1- (4-ce fchoxyphenyl) 4-oxo-2~azetidiny!/-essigsäure
3,3 S (0»°l Kol) trans-4-(Diazo-acetyl)-3-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)-l~(4-methoxyphenyl)-2~azetidinon werden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 100 al Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in einem Photorealetor mit einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchrociatographisch verfolgt (Adsorbens; Kieselgel G nach Stahl; 3ntwicklers Benzol und Aceton in Verhältnis 7:1). Nach Beendigung der Reaktion wird aus dem Gemisch das Tetrahydrofuran ia Vakuum abdestilliert^der Rückstand wird mit 20 ,oiger wäßriger Natronlauge alkalisch gedacht und dann mit 3x15 ml Dichlorraethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und mit 3x20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem filtrieren eingedampft» 1,6 g (50 ja) Produkt werden erhalten.
BAD ORfGINAL
Ο..
Elementaranalyse für C gIL HOg (H = 321,33)' berechnet, £t C 59,80 H 5,96 N 4,36 gefunden, Ht G 59,60 H 5,76 N 4,08 IR (Film): 3500-2500, 1760-1700 cm"1.
Die Ausgangsverbindung des Beispiels 2 wird folgendermaßen hergestellt.
a) Ein Gemisch aus 24,6 g (0,2 Mol) 4-Methoxyanilin und 23,9 g (17 ml, 0,1 Mol) Diäthyl-(brommalonat) wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. Die erhaltene Substanz wird mit 100 ml Diäthyläther verrieben^ das ausgeschiedene 4-iiethoxy-anisidin-hydrobromid wird abfiltriert und auf dem Filter mit wenig Diäthyläther gewaschen. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Zusatz verdünnter Essigsäure kristallisiert. 13,2 g (47 %) Diäthyl-(4-tnethoxy-anilino)-r,ialonat werden erhalten.
ο "
Schmelzpunkt: 64-65 C (Äthanol).
Elementaranalyse für C- ,77 4H1C 6 ,81 = 281,31) .99
berechnet, fai C 59 .99 H* 6 ,97 N 4 ,25.
gefunden, j&: G 59 H N 5
IR (KBr): 3300, 1775, 1725 ca"1
1H-NIiR (CDCl3): cTl,23 (t, 6«, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H),
4,2 (q, 411, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, IH), 4,1-4,5 (b·» s, IH), 6,55 (2H) + 6,73 (2H), AA'3B», J = 9 Hz).
b) 11,2 g (0,04 KoI) des gemäß 3eispiel 2a) hergestellten Diäthyl-(4-rsethoxy-anilino)-malonatJs werden in 15 iü. Eisessig zusammen, mit 4 g (3,7 tcl; 0,048 .V:ol) Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und filtriert. 10,5 g (72 %) Diäthyl-/T-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-D;ethyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarbozylat/ und/oder sein Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 136-137 0G (Athylacetat) IR (KBr): 36ΟΟ-3ΟΟΟ, 1760, 1740, 1685 cm"1.
BAD ORIGINAL
15- 3248^72
Elementaranalyse für 0TqH23 II0 7- ("-1 = 3β5,38)
berechnet, γ>% C 59,17 H 6,39 N 3,83 gefunden,"^: G 58,98 H 6,90 N 4,04
1H-IiKR (CDCl ) s οΓΐ.,07 (t, 3Η, J = 7,2 Hz), 1,28 (t^. 3H, J = ·
7,2 Hz)5 1,58 (s, 3H), 2,76 (3, 2H), 3,64 Cs, IH)9 3,76 (s, 3K), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H), AA*,BB», J = 9 Hs).
c) 9S1 g (Oj025 Mol) Diathyl-/!-(+-methoxyphenyl)-3ehydroxy-=3-niethyl-5-oxo™2,2-pyrrolidin-dicarboxyla.t/ (hergestellt gemäß Beispiel 2b) werden in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert» Gleichzeitig wird unter starkem Rühren und äußerlicher 3isv/asserkühlung die Lösung von lj,72 g metallischem Natrium in 30 ml y/asserfreiem Äthanol und die Lösung von 6,35 g (0,025 Mol) Jod in 50 ml viasserfreiem Diäthyläther zugetropft* Das G-eraisch wird in 100 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung eingegossen und dann mit 2 g Natriumhydrogensulfit und 2 al Bisessig versetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wäßrige
Vfe/M.
Phase)ait 3x50 ul Diäthyläther ausgeschüttelt, und die vereinigten ätherischen Phasen v/erden über L'agnesiunsulfat getrocknet. Nach dem filtrieren wird die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit 2-Propanol kristallisiert. 6,2 g (68 jb) Diäthyl-^3-acetyl-l-(4-metho2yphenyl)-4»oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat/ werden erhalten. Schmelzpunkt: 70-71 0C (Äthanol).
Zlementaranalyse für CL0E0nNCL (M = 363,38)
Xo dl. 1
berechnet, 36: C 59,50 H 5,82 N 3,85 gefunden, #: C 59,04 H 5,84 N 4,08
IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cn"1.
1H-HlIR (CDCl3): ei 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H,
J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, IH), 6,7 (2H) + 7,31 (2H), AA',BB1 J = 9 Hz).
BAD ORIGINAL
d) δ g (0,0165 Blol) Diäthyl-/3-acetyl-l-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat7 (hergestellt gemäß Beispiel 2c) werden in einem Gemisch au3 20 ml
Il
wasserfreiem Dioxan und 4,1 g (3,75 mlj 0,066 Mol) Athylenglycol gelöst. Die Lösung wird gerührt und von außen mit Bis gekühlt und mit 7,1 g (6,3 ml; 0,05 Mol) Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang gerührt. Der pH-V/ert der Lösung wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt, dann wird die Lösung mit 100 ml Tfesser versetzt und mit 3x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 6 g (89 #) Diäthyl-/J-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat/ . werden erhalten. Schmelzpunkt: 82-83 °C (Äthanol).
Blementaranalyse für C_nHO[.2T0Q (H = 407,43) berechnet, %i 0 58,96 H 6,18 N 3,44 gefunden, f°-, G 53,70 H 5,68 N 3,63 IR (K3r): 1740 cm"1 (breit)
1H-IRJR (CDCl3): ei 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H,
J = 7,2 Hz), 1,5 Cs, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 Cm, 4H), 4,2 (m, 6H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H), AA*BB*, J = 9 Hz).
e) 11 g (0,0245 Mol) Diäthyl-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-raethoxy phenyl )-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxyla^>/ (hergestellt gemäß Beispiel 2d) werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 1,72 g (0,0295 KoI) Natriumchlorid und 0,9 ml (0,049 !.-iol) Wasser versetzt und bei 175 C so lange gerührt, bi3 die Reaktion, die dünnschichtchromatographisch verfolgt wird (Adsorbens: Kiesel-
I?
gel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Athylacetat im Verhältnis 6:4), abgelaufen ist.
Nach des Abkühlen wird das Reaktionsgeaisch in 150 ml
ORIGINAL COPY
gesättigte, wäßrige Ilatriumchloridlösung eingegossen und mit 3x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über I=Iagnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft« Der erhaltene ölige Rückstand
Il
(6 g) wird in 25 ml 96 j&igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird von außen mit Sisviasser gekühlt und nit der Lösung von 0s72 g (Oj-013 LIoI) iJatriumhydroxyd in 10 al Yfesser versetzt. Das Cfsciisch wird sine halbe Stunde lang gerührt, dann nit 53 tnl Vi'asser verdünnt und uit 2x25 Ql Dichlornethan extrahiert. Die wäßrige Phase vfird nit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit 3x25 tal Dichlor- £T.sthan extrahiert* Die organische Phase v/ird über L-Iagnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. 4 g (54 'Js) trans~3-(2-Kethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-neth.oxyphenyl)-4.-oxo-2»azetidin-carbons--urs werden erhalten. I'p.: 131-132 C (Benzol'
iSleaentaranalyae für C H _II0,- (1.1 = 307,32) berechnet, ^: G 58,63 II 5,57 N 4,56 gefunden, ,j\ C 58,40 H 5,80 ΙΓ 4,66
IR (K3r): 3400-2700, 1750 au"1 (breit)
1K-IIiS (GDCl ): of 1,5 (a, 3H), 3,7 (d, IH, J = 2,5 Kz),
3,76 '(a, 3H)5 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, IH,
J = 2,5 Hz), 6,32 (2H) + 7,26 (2H), AA'B3',
J = 9,5 Hz), 9,2 (s, IH).
f) 3 g (0,01 Mol) der gemäß Beispiel 2e) hergestellten Verbindung werden in 20 r,.l wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden 1,11 g (1,5.6 el, 0,011 Γ.Ι0Ι) wasserfreies Triäthylacain gegeben. Die Lösung wird auf -15 G abgekühlt und unter ständigem Rühren tropfenweise nit 1,2 g (1,06 al; 0,011 i.;ol) Athyl-(chlorforaiat) versetzt. Nach 20 Minuten wird das ausgeschiedene b'alz unter Stickstoff atmosphäre abfiltriert. Zu dem ?iltrat werden bei Raumtemperatur 4,8 g (0,025 KoI) Diazomethan, gelöst in Diäthyläther, gegeben. Das Reaktionsgeuisch wird zwei Stunden lang gerührt, dann wird der Überschuß des Diazomethane mit Essigsäure zersetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der
"' ;:H ORIGINAL COPY
ölige Rückstand kristallisiert. 3 g (90 #) trans-4-(Diazo-acetyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-raethoxyphenyl)-2-azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: 95-96 0C (Benzol/Ather).
IR (ICBr): 2200, 1760, 1640 cm"1
1H-HHR (CDCl-): cf 1,50 s (JH), 3,51 d (IH, J = 2,6 Hz), 3,75
s (3H), 4,05 m (4H), 4,31 d (IH, J = 2,6 Hz), 5,47 s (IH), 6,85 (2H) + 7,30 (2H) (AA'BB» = J = 9 Hz).
Beispiel 3
^trans-l-Phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidiny!/-essigsäure
3,8 g (0,0126 Hol) trans-4-(Diazo-acetyl)-l-phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azstidinon werden in einen Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml V/asser gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatraosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 2 beschriebene V7eise verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das xetrahydrofuran im Vakuum eingedampft. Der Rücks.tand wird mit 20 #iger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3x15 ul Dichlornsethan ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und dann mit 3x20 al Dichlormethan extrahiert. Die organische Fnase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach deiu !Filtrieren eingedampft. Das Produkt wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 1,8 g (50 -,ό) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 128-129 °0 (Äthanol).
üleüientaranalyse für C Η..Ν0. (Γ.Ι = 291,29) berechnet, ,ä: G 62,00 H 5,88 N 4,82 gefunden, M G 61,75 H 5,86 II 5,08.
IR (KBr): 1760, 1740 cm'1.
1 (CDCl3): ά 1,48 s (3H), 2,65 dd (IH, J =15 Hz,
Jvic = 8 Hz) + 3,12 dd (IH, Jgem = 15 Kz,
BAD "ORflGINAL
Jvic = 4 Hz)« 3'47 d (1H> J = 2.5 Hz), 3,93 α (4H), 4,4 π (IH), 7,3 c (5H), 9,33 b., s (IH).
Die Ausgangsverbindung wird auf folgende Vieise hergestellt.
a) 38 g (0,152 Hol) Diäthyl-(anilino-nialonat) (R. Blank: Bar. 31, 1815 £L898?) werden in 38 Dl Zisessig uit 15,3 g (13s9 ml; 0,182 Hol) Diketen eine halte Stunde lang gekocht. Der Sissssig wird auf den Wasserbad ir. Vakuum abdestilliert.
Il
Der ölige Rückstand wird durch Verreiben cit Äther kristallisiert. 36s5 g (72 &) Diäthyl-(N~phenyl-3-hydroxy-3-c:ethyl-5--oxo™2j,2-pyrrolidin~dioarboxylat) und/oder sein _!autoneres werden erhalten. Schmelzpunkt; 93-99 ^ (Athylacetat/ Petroläther).
Slecientaranalyse für C H ITOg (U = 335,35)
berechnet, M C 60,83 H 6,31 H 4,13 gefunden, /01 C 60,93 H 5,15 N-4,43
IR (IQr): 3350, 2950, I76O, 1750 d, 17C0 oh"1.
1H-FiIR (ODGl3); ςΓ 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3'd),
2,8 (s, 2H), 3,6 ( b, 3f ih), 4-4,45
(m, 4H), 7,2 (s, 5H).
b) 10,2 g (0,447 LIoI) iaetallisches ITatriua werden in 250 al Y/asserfreiea Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden zuerst 50 g (0,149 Mol) Diäthyl-(N-phenyl-3-hydroxy-3-□ethyl-5~oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) (hergestellt gemäß Beispiel 3a) und danach unter kräftigea Rühren die Lösung von 37,9 g (0,149 i"Ol) Jod in 2CO Dl wasserfreiem
Äther gegeben.- ITachdea die Reaktion abgelaufen ist, v/erden zu dem Reaktionsgemische 8,5 ml (8,9 g; 0,149 I-ol) üiseasig,
II
200 al './a3ser und 200 ml Äther gegeben. Die organische Phase
Il
wird abgetrennt und die wä£rige Phase sit 100 al Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 50 al 2-Propanol
BAD ORIGINAL
• » » t
umkristallisiert. 31 g (62 #) Diäthyl-(3-acetyl-l-phenyl-4-0X0-2,2-azetidin-dicarboxylat) werden erhalten. Schmelzpunkt: 55-56 0C (2-Propanol)
Elementaranalyse für C H NQ,- (M = ■ ) berechnet, £: C 6l,25 H 5,75 N 4,20 gefunden, %·, C 61,38 H 5,09 N 4,24 IR (KBr): 1770, 1740, 1720 ca"1
1H-NLIR (CDCl3) :cT 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 4,25 (q, 4H),
4,75 (a, IH), 7,0-7,6 (n, 5H).
c) 28,5 g (0,085 KoI) Diäthyl-(3-acetyl-l-phenyl-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat) werden in dem Gemisch von 90 ail wasserfreien Dioxan und 21 g (18,8 al; 0,34 Mol) wasser-Il
freiem Athylenglycol gelöst. Zut der Lösung werden unter Rühren und Siswasserkühlung von außen tropfenweise 36,5 g (31,5 ml; 0,255 Mol) Bortrifluorid-di&thylätherat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann ait gesättigter wäßriger iiatriucioarbonatlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit 100 ml V/asser verdünnt und dann mit 3x50 ml Diäthylather extrahiert. Die organische Phase wird über L-agnesiuinsulfat getrocknet und nach dem filtrieren im Yakuura eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 28,5 g (90·%) Diäthyl-£T-phenyl-3-(2-methy1-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat/ werden erhalten. Schmelzpunkt: 59-61 C (Benzin).
SLementaranalyse für C H?,Ii0,
berechnet, /ü: C 60,47 H 6,14 N 3,71 gefunden, ;&: C 60,74 H 6,21 H 3,79 IR (K3r): 1770, 1740 cm*"1
1H-MIR (CDCl3): 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 311,
J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4:0,
4,3 (n, 5H), 7,2 (ta, pH).
d) 28,5 g (0,075 KoI) Diäthyl-/I-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-asetidin-dicarboxylat>/ werden in einem Geraisch aus 44 ml DimethyIsulfoxyd, 5,6 g
BAD ORIGINAL
(0,1 LIoI) Natriumchlorid und 3,05 ml (0,17 Hol) .Yasser bei 175 C! so lange gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist. Der Reaktionsverlauf wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Tieise dünnschichtGhroaatographisch verfolgt. Die Lösung wird in 200 ml gesättigte. w&Crige liatriuuchloridlösung eingegossen und mit 3x150 al -iäthylather extrahiert« Die organische Phase 'wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand (16,4 g) wird in 100 el Äthanol gelöst und die Lösung unter Siswasserkühlung und ständigem Rühren uit der Lösung von 2,15 g (0,054 IJoI) Natriuiahydroxyd in 30 ul '■'fasser versetzt» Das Reaktionsgenioch -wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 al Wasser versetzt und uit 3x20 ml Diäthyläther extrahiert« Die wäßrige Phase wird axt konzentrierter wäßriger Salzsäure stark angesäuert (pH = l) und mit 3x50 al Dichlorßethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dea filtrieren eingedampft« Der ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. 12 g (56 /o) trans-l-?henyl-3-(2-aethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxc-2-a2etidin-car'bonst:ure v/erd^n erhalten. Schmelzpunkt; I65 0 (3enzol)
Slementaranalyse für Cl-H15NO (ί,Ι = 277,27) berechnet, %% C 60,64 H 5,45 N 5,05 gefunden, tf: C 60,64 H 5,72 II 4,99. IR (KBr) j 3500-2700, 1770, 1730 ca"*1 1 )
H-SiS
c) 1,5 (3, yd)t 3,69 (i, IH, J = 3 Hz),-4,0 (m, 4H), 4,42 (d, IH, J = 3Hz), 7,3 (a, 5H), 7,55 (s, IH).
e) 13,8 g (0,05 Hol) der gemäß 3eispiel 3d) erhaltenen trans-l«-Phsnyl-3-(2-methyl-l„3-dioxolan-2-yl)-4--oxo-2™azetidincarbonsäure werden in 100 al wasserfreien Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei -15 0C 5,55 g (7,7 ml,
It
0,055 Mol) Äthyl-(chlorformiat) gegeben. Das Genisch wird 20 Minuten lang gerührt, dann das ausgeschiedene Salz unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert und zu dem Piltrat unter Rühren die mit Diäthyläther bereitete Lösung von 22,6 g
BAD ORIGINAL
(0,15 Mol) Diazomethan gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird der Überschuß des Diazonethans durch Zusatz von Eisessig zersetzt und die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand, kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 11,5 g (77 %) trans-4-(Diazo-acetyl)-l-phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon werden erhalten.
ο "
Schmelzpunkt: 96-97 G (Benzol/Ather).
IR (KBr): 2150, 1760, 1635 ca"1
1H-IJLIR (CDGl ):Jl,50 (s, 3H), 3,5 (d, IH, J = 2,6 Hz),
3,50 (a, 4H), 4,34 (d, IH, J= 2,6 Hz),
5,45 (s, IH), 7,25 (h, 511).
-eft.
Leerseite
BAD ORIGINAL
-· CH7COOX
A-n
ν ν
H3C-C
H * CH2COOH
tn e; ο
Salz des Malon-SQure-halbesters
? CH2COCH2COOQ N.
Sulfonsäure^oiid
" CH2COCN2COOa
W CH2COOH
T. Reduktion
2. Veresterung
1 Reduktion y CH2COOH
a:
er.
ScIz des Ma'.on-[ säure^ialbesters
BAD ORIGINAL
Salz des Malonsäure halbesters
f NH
.CH2COCH2COOQ
CH2COCN2COOQ
Rh-SaIz
COOQ
O-Acylierung Mercaptan Salz bildung
COOQ1

Claims (14)

  1. Patentansprüche
    Ϊ1 und ι zusammen für einen entfernbaren,, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
    einen entfernbares, die Ämidgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise*) ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatppen substituierte Benzy!gruppe oder/ein- oder eehrfach durch .Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Pheny!gruppe, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß cian
    Verbindungen der allgemeinen Forsel (III)
    .2
    COOH
    (III)
    worin die Bedeutung von ϊ , χ und R die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und ait Diazomethan umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    (ID
    1 2
    worin die Bedeutung von Y , Y und R die gleiche wie oben ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von '«Vasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert^· oder
    Verbindungen der allgemeinen iOrmel (II), worin die Bedeutung von Y , Y und R die gleiche wie oben ist, in an sich bekannter V/eise in Gegenwart von '.Vasser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxylgruppe der Verbindung der allgecieinen ?ornel (III) ciit Athyl-(chlorforaiat) aktiviert wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da£ oian die Diazo-Keton-Ualagerung durch Bestrahlen mit UT-Licht auslöst.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von ^trans-l-(2,4-Dicjethaxy-rbenzyl)-3-(2-uethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidiny!/-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, da£ can trans-l-(2,4-Diaethoxy-benzyl)-3-(2-Eiethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azetidincarbonsäure an der Carboxylgruppe aktiviert, dann mit Diazomethan umsetzt und das erhaltene trans-4-(Diazo-acetyl)-l-(2,4-diaethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon in Gegenwart von V/asser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ztrans-3-(2-Methyl-l, jl-dioxolan-2-yl)-1- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidiny!/-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß ",an trans-3-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yI)-I-(4-methoxyphenyl)-4-oxc-azetidincarbonsäure an der Carboxylgruppe aktiviert, dann mit Diazomethan umsetzt und das erhaltene
    BAD ORIGINAL
    trans-4-(Diazo-ac etyl)~3-(2-nethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-t.iethoxy~phenyl)-2-azetidinon in Gegenwart von v/asser einer Diazo-Keton-Umlagerung unterzieht.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von £trans-l~Phenyl~3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidiny!/-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man trans-l-Phenyl~3-(2-taethyl-lj3™dioxolan-2-yl)-4-oxo~2-azetidincarbon3äure an der Carboxylgruppe aktiviert, dann mit Diazomethan umsetzt und das erhaltene trans-4-(Diazoacetyl)-l-phenyl-3-(2mmethyl-=l,3-dioxolan~2-yl)-2-a3etidinon in Gegenwart von Wasser einer Diazo-Keton-'Jbla^erung unterzieht,
  7. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    CII9COOH
    12
    Y und Y zusamcen für einen entfernbaren, die Carbonyl-
    gruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren ihioanalogon, stehen und
    R einen entfernbaren, die Aaidgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise eine ein- oder uehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kuhlenstoffatoaen substitu-
    gegebenenfalls
    ierte Benzylgruppe oder/ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, bedeutet,
  8. 8 · Ztrans-1-C2,4-Dinethoxy-benzyl)-3-(2-o-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl,/-es3igsäure.
  9. 9. ^tran3-3-(2»LIethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-'G]ethoxy-
    BAD ORIG/NAL
    phenyl)-4-oxo-2-azetidinyl7-es3igsäure.
  10. 10. ^trans-l-i>henyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) 4-oxo-2-azetidiny!/-essigsäure.
  11. 11. Verbindungen der allgemeinen Forael
    CII)
    worin die Bedeutung von Y , ι und R die gleiche wie in Anspruch 7 ist.
  12. 12. trans-4-(Diazo-acetyl)-1-C2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon.
  13. 13. trans-4-(Diazo-acetyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxy-phen.yl)-2-azetidinon.
  14. 14. trans-4-(Diazo-acetyl)-l-phenyl-3-C2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon.
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