DE3117792C2

DE3117792C2 - Die Verwendung einer wässrigen Lösung von Alkoholen, Phenolen und oberflächenaktiven Stoffen als viruzides Mittel

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Publication number: DE3117792C2
Application number: DE19813117792
Authority: DE
Inventors: Lothar Dipl.-Chem. Dr. Bücklers; Karl-Heinz 2000 Norderstedt Diehl; Heinz Dipl.-Chem. Dr. Eggensperger; Ulrich Dr. 2359 Henstedt-Ulzburg Eigener; Hans-Peter Dipl.-Chem. Dr. 2000 Hamburg Harke
Original assignee: Schuelke & Mayr 2000 Norderstedt De GmbH; Schuelke & Mayr 2000 Norderstedt GmbH
Current assignee: Schuelke and Mayr GmbH
Priority date: 1981-05-06
Filing date: 1981-05-06
Publication date: 1990-08-23
Also published as: DE3117792A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt an Alkoholen, Phenolen und oberflächenaktiven Stoffen als viruzides Mittel, insbesondere gegen Hepatitis B und Papovaviren für die Haut-, Hände-, Flächen- und Instrumentendesinfektion.

Description

Die Virusdesinfektion, d. h. die Authebung der Infektiosität von physikalischen Reifestadien (Virionen) der Viren hat bedingt durch die mit ihrer Bestimmung verbundenen Schwierigkeiten und fehlende Richtlinien für die Viruzidieprüfung im Gesamtsystem der Desinfektionsmaßnahmen immer noch einen ungenügenden Stellenwert. Übertragungen von der Bakteriologie auf die Virologie sind in der Regel nicht möglich. Außerdem kann die Viruswirksamkeit eines Desinfektionsmittels gegenüber verschiedenen Virusarten erlieblich variieren.

Die Viren lassen sich in solche mit einer Hülle, die aus einer Proteinhülle oder einer Mpoidhaltigen Hülle bestehen kann, und hüllenlose Viren unterteilen, ferner in lipophile und hydrophile Viren, wobei die hüllenlosen Viren meist hydrophil sind. Die lipophilen Viren werden generell leichter durch chemische Mittel inaktiviert als die hydrophilen Viren. Zu den hydrophilen Viren gehören die Enteroviren (Polio, Coxsackie und Echo Viren), zu den lipophilen Viren werden Herpes, Vaccinia, Influenza und Adeno Viren gerechnet, vgl. M. Klein und A. Deforest »The inactivation of viruses by germicides«, 49. Meeting of the Proc. Soc. Chem. Spec. Manul.Ass., 20. bis 22. 5. 1973, Chlkago, Illinois 1963, S. 116 bis 118 und Applied Microbiology, November 197Ί, S. 748 bis 752. Ferner gibt es Viren, die hinsichtlich Ihres Verhaltens noch nicht eindeutig charakterisiert sind, wie die Hepatitis Viren A und B. Nach Bundesgesundheitsblatt 22, Nr. 26 vom 21. 12. 1979, S. 473 11., insbesondere S. 474, gehört das Hepatitis A Virus wahrscheinlich zu den widerstandsfähigen hüllenlosen Plcornavlren.

Für die chemische Virusdesinfektion werden heute ausschließlich Präparate verwendet, die Chlor und Chlor abspaltende Verbindungen, Jod bzw. Jodophore, Sauerstoff abspaltende Verbindungen oder Aldehyde enthalten. Alle weiteren Wirkstoffe, die sich bei Bakterien und Pilzen bewahrt haben, wie z. B. Phenole. Alkohole und bestimmte oberllilchenaktlve Verbindungen, Inaktivieren nur einzelne besonders empfindliche Viren-Chlor und Chlor abspaltende Verbindungen töten nach dem heutigen Wissensstand alle Virusarten ab. Ihre Anwendung ist naturgemäß jedoch Beschränkungen unterworfen. Ähnliches gilt für Jod und bestimmte Jodophore, wobei noch die allergogene Wirkung des Jods berücksichtigt werden muß. Sauerstoff abspaltende Verbindungen wirken zwar viruzid, haben aber den Nachteil, daß sie sehr unbeständig sind und durch das Redoxpotential im umgebenden Milieu beeinflußt werden. Bei den Aldehyden hängt die Wirksamkeit gegenüber hydrophilen und lipophilen Viren von ihrer Kohlenstoffatomzahl ab. Formaldehyd bewirkt nur in höherer Konzentration und bei langen Einwirkungszeiten eine Inaktivierung aller Viren, während Phenole in ihrer Wirksamkeit sehr unterschiedlich eingestuft werden, siehe M. Klein und A. Deforest a.a.O. Für eine viruzide Wirkung wird eine Phenol konzentration von > i% verlangt, während bei einer Phenolkonzentration von \% nur das lipophile Herpes simplex Virus inaktiviert wurde. 2-Phenylphenol ist selbst in einer Konzentration von 12% gegenüber hydrophilen Viren unwirksam.
' Auch die Wirkung der oberflächenaktiven Substanzen ist nicht einheitlich. Zwar sind die quaternären Ammoniumverbindungen gegen besonders empfindliche lipophile Viren wirksam, doch sind hydrophile Viren gegenüber diesen Verbindungen völlig resistent, siehe E. K. Kuweit, O. Traenhart, »Theoretische, methodische und praktische Probleme der Virusdesinfektion in der Humanmedizin«, Immunität und Infektion 4 (1977), S. 125 bis 137, insbesondere S. 132.

In der Literatur, die sich auf ältere Untersuchungen stützt, wird 70%iger Ethylalkohol als viruzid wirksam angegeben. Heute weiß man jedoch, daß Alkohole nur Wirksamkeit gegenüber behüllten lipophilen Viren haben. Zur Abtötung dieser Viren werden in der Regel Alkoholkonzentrationen von mehr als 60% empfohlen. Gegen Hepatitis B-Viren sind diese Aikoholkonzentrationen jedoch nicht wirksam, s. a. Wallhäuser, »Sterilisation, Desinfektion, Konservierung«, 2. Aufl. 1978, S. 128. Ein großes Problem auf dem Gebiete der Sterilisation und Desinfektion, insbesondere in Kliniken, bei Blutübertragungen, künstlichen Nieren und Blutbanken stellen die Hepatitis B-Viren dar, die außerordentlich widerstandsfähig gegenüber chemischen Desinfektionsmitteln sind. In der Bundesrepublik Deutschland werden jährlich etwa 25 000 Hepatitisfälle gemeldet, wobei die Dunkelziffer nicht gemeldeter Erkrankungen und subklinisch verlaufender Infektionen wahrscheinlich sehr hoch Ist. Man nimmt an, daß lediglich 20% der liepatitlsinfektlonen gemeldet werden. In etwa 50 bis 60% der Erkrankungsfäiie ist das Hepatitis B-Virus der auslösende Erreger. Die besondere medizinische und auch ökonomische Problematik dieser Erkrankung liegt in ihrer Dauer und Schwere, den hohen Komplikationsraten sowie den chronischen Verlaufsformen mit Leberzirrhose und malignen Lebertumoren. Die Erkrankungshäufigkeit ist Im Gesundheitssektor und insbesondere im Krankenhausbereich sehr hoch, wobei das Krankenhauspersonal und die Patienten In gleicher Weise gefährdet sind. Die Bekämpfung des Hepatitis B-Hospitailsmus durch gezielte Desln= fektion ist daher solange von außerordentlicher Bedeutung In der Humanmedizin als sichere und wirksame Vakzine nicht zur Verfügung stehen.

Nach den Angaben von E. K. Kuwert und O. Thraenhart in »Immunität und Infektion« a.a.O. S. 134, linke Spalte, waren gegenüber dem sehr widerstandsfähigen Hepatitis B-Virus 7f)"..|gcs Ethanol. 2"iges

Zephirol (Benzalkoniumchlorid), 2%iges Tego 103 S (Ampholyt: i -Dodecyl-l ^-triaza-octan-S-carbonsäure HCI) sowie 2»iges Havisol (Desinfektionsmittel auf Phenolbasis) unwirksam. Bei höheren Aldehydkonzentrationen wurde ein viruzider Effekt gegen Hepatitis B-Viren festgestellt. Entsprechend werden im Bundesgesundheitsblatt 22, Nr. 26 vom 21. 12. 1979 auf S. 483 für die chemische Desinfektion von Hepatitisviren vornehmlich Präparate empfohlen, die als Wirkstoffe Chlor abspaltende Verbindungen oder Aldehyde enthalten. Schon im Bundesgesundheitsblatt 19 (1976), Nr. 5, S. 88, waren in der Liste der vom Bundesgesundheitsamt geprüften und anerkannten Desinfektionsmittel die Phenole nur als geeignet für die Abtötung von bakteriellen Keimen, nicht aber für die Inaktivierung von Viren angegeben.

Die in der am 3. 5. 1956 bekanntgemachten deutschen Patentanmeldung Sch 12 482 IVa/30 i beschriebenen Desinfeklionslösungen enthalten mindestens 10% eines Alkalisalzes von p-Chlor-m-kresol und die DesinfeU-tionslösungen der üti 9. 8. 1956 bekanntgemachten deutschen Patentanrnekfung Sch !7 402 !Va/30 I mindestens 10% Alkalisalze von Polychlorphenolen.

Diese in Krankenhäusern, in der Industrie und auch im Haushalt angewandten keimtötenden Mittel finden sich letztlich im Abwasser, so daß die Frage ihres biologischen Abbaus für den Umweltschutz von dringlicher Bedeutung ist. Es ist jedoch bekannt, daß von allen Phenolen nur das nicht chlorierte o-Phenylphenol sowohl unter anaeroben als such unter aeroben Bedingungen vollständig abgebaut wird. Der Einsatz größerer Mengen chlorierter Phenole ist daher möglichst zu vermeiden. Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, keimtötende und insbesondere νiruzide Wirkung r-.iit der Verwendung eines Mittels zu erreichen, das keine chlorhaltigen Verbindungen enthält.

Diese Aufgabe wird durch die Verwendung einer wäßrigen Lösung erreicht, die

3 bis 55 Gew.-% ein- oder mehrwertige aliphatische Alkohole mit bis 8 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette

0,1 bis 5 Gew.-% ein- oder mehrwertige Phenole, die durch niedere Alkylgruppen, Cycloalkyl-, Aryl- oder niedere Aralkylgruppen substituiert sein können, oder Dihydroxydiphenylmethane,
Hydroxyphenylether oder Gemische dieser Phenole, und

2 bis 40 Gew.-% anionische, kationische, nicht-ionische oder amphotere oberflächenaktive Stoffe

enthält.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungslorm der Erfindung wird eine wäßrige Desinfektionslösung verwendet, die

10,U Gew.-% 1-Propanol

8,0 Gew.-% 2-Propanol

5,0 Gew. -% 1,2-Propanol

2,0 Gew.-% 2-Phenylphenol

5,0 Gew.-% Ampholytseile und
30,0 Gew.-% Fettsäuresalz

enthält.

Überraschend Ist, daß diese Kombination von ausgewählten, auf dem Gebiete der Desinfektionsmittel bereits verwendeten Komponenten, die für sich allein keine viruziclc Wirkung besitzen, bzw. diese allenfalls in wesentlich

höheren Einsatzkonzentrationen zeigen, zu einem Mittel mit ausgezeichneter Wirkung gegen Viren, insbesondere das Hepatitis B-Virus und von Papovaviren führt. Papovaviren, die ebenfalls gegenüber chemischen Desinfektionsmitteln sehr widerstandsfähig sind, stellen vor allem in öffentlichen Schwimmbädern ein erhebliches Problem dar. Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich in hervorragender Weise als Fußdesinfektionsmittel zur Bekämpfung dieser Viren.

ίο Die erfindungsgemäß zu verwendenden viruziden Desinfektionsmittel enthalten:

a) ein- oder mehrwertige aliphatische Alkohole mit bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Ethanol, n- und i-Propanol, Butanol, Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol, Methylglykol, Butandiol, Triethylenglykol, niedere arylsubstituierte Alkenole wie Benzylalkohol und Phenethy!alkohol und deren im Arylrest alkylierte Derivate,

b) ein- und mehrwertige Phenole, die durch niedere Alkylgruppen, Cycloalkyl-, Aryl- und niedere Aralkylgruppen substituiert sein können, wie Mono-, Di- und Trialkylphenole, Kresole, Xylenole, Hexylresorcin, Hydroxydiphenylether und Dlhydroxydiphenylmethane,

c) oberflächenaktive Verbindungen vom anionischen, kationischen, nicht-ionischen und amphoteren Typ.

Beispiele für anionische oberflächenaktive Verbindungen sind Alkyl- und Alkylarylsulfonate, -sulfate, -ethersulfate, -tauride, isethionate, -sulfobernsteinsäureester. Salze von längerkettigen Carbonsäuren, wie Seifen, ferner Sarkoside, Alkylsulfamidoacetate, Lactylate, Succinate, Eiweißfettsäurekondensate sowie Phosphorsäureester und Salze, wie Monoaikylphosphate, Dialkylphosphate und Monoalkyletherphosphate, wobei die Kationen von Alkalimetall- bzw. Ammonium-, Alkylammonium- oder Hydroxyalkylammoniumionen gebildet werden.

Beispiele für nicht-ionische oberflächenaktive Verbindungen sind Sorbitanester, Fettsäurealkanolamide, Glycerinester, Polyglycerinester, Saccharoseester und Al kohol fettsäureester.

Geeignete kationische nicht-oberflächenaktive Verbindungen sind z. B. primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze, aliphatische quartäre Ammoniumsalze, Trialkylbenzylammoniumsalze, Alkylimidazoiiumsalze, Alkylpyridiniumsalze, Alkylaminoxide, Alkylguanide, Alkylbiguanide und Sulfoniumverbindungen und geeignete amphotere oberflächenaktive Verbindungen, z. B. Imidazolinderivate. Betaine, Alkylaminopropionate und Alkyiiminopropionate. Auch Kombinationen miteinander verträglicher Tenside, z. B. von Ampholytseifen mit anionischen Fettsäureseifen sind geeignet.

In den erfindungsgemäß zu verwendenden viruziden Mitteln macht der Alkoholanteil 3 bis 55%, der Phenolanteil 0,1 bis 5% und der Anteil an oberflächenaktiven Verbindungen 2 bis 40% aus. Bei Verwendung geringerer Mengen an Alkoholen werden gewöhnlich größere Mengen Tenside eingesetzt, z. B. bei einem Alkoholanteil von etwa 10 bis 25% etwa 10 bis 35% Tenside, während bei einem höheren Alkoholanteil von etwa 30 bis 55% der Tensldanteil wesentlich geringer sein und der Phenolanteil in allen Fällen etwa 1 bis 4% betragen kann.

Außerdem können In den erllndungsgemäß zu verwendenden Mischungen Hillsstoffe, wie Netzmittel, DIsperglermittel, Pullersubstanzen und Komplexbildner sowie Parfüms, Farbstoffe etc. in Mengen von jeweils bis 0,5".i der Gebrauchslösung enthalten sein, bei Mischungen für die Instrumentencleslniektion auch Korrosionsin-

hibiioren. Der Rest besteht aus Wasser.

Die erlindungsgcmäß zu verwendenden Desinfektionsmittel können vor Operationen und kleineren Eingriffen, wie Punktionen, Injektionen etc. zur Desinfektion der Haut verwendet werden. Man trügt hierfür die gebrauchsfertige Lösung auf und reibt sie gegebenenlalls mit einem Wattetupfer in die Haut ein. Falls eine OP-Folie verwendet werden soll, kann die Haut mit sterilem Wasser nachbehandelt weiden. Die Behandlung mit dem erfindungsgemäß zu verwendenden Desinfektionsmittel beugt nicht nur einer Infektion durch Bakterien und Pilze, sondern auch durch Hepatitis B-Viren vor, die sich ebenfalls auf der Haul befinden und in die frisch gesetzte Wunde eindringen können.

Für ein Händedesinfektkjnsmiiiel wird die erfindungsgemäß zu verwendende Mischung auf den Händen verteilt und bis zum Abtrocknen verrieben. Bei einem Präparat mit einem höheren Gehall an oberflächenaktiven Stoffen kann es erwünscht sein, das Präparat auf den Händen zu verteilen, während der vorgeschriebenen Zeil einzureiben, dann eine Zeitlang mit Wasser zu waschen und anschließend mit Wasser abzuspülen. Bei entsprechender Formulierung kann auch ein einfaches Waschen ohne vorheriges Einreiben des Mittels genügen.

Die crlindungsgemäß zu verwendenden Mischungen haben gegenüber den gegen Hepatitis B-Viren wirksamen Präparaten auf der Basis von Aldehyden. Chlor abspaltenden sowie den aktiven Sauerstoff abspaltenden Verbindungen, wie Peressigsäure, wesentliche Vorteile. Diese führen bei häufiger Anwendung zur Haut- und lländcdcsinfektion zu primär toxischen Erscheinungen. Insbesondere können Aldehyde leicht Allergien verursachen. Die zur Zeit auf dem Gebiet der Inslrumentendesinfektion überwiegend angewandten Präparate auf Akichydbasis können zu Sensibilisierungcn und Irritationen der Haut und Atemwege führen. Präparate auf der Basis von Akiivsaucrstoflverbindungen. z. B. Peressigsäurc. und auf der Basis von Chlor abspaltenden Substanzen sind gegenüber zahlreichen Materialien so aggressiv, daß Geräte und Instrumente nicht wirksam gegen Hepatitis B-Viren desinfiziert werden können.

Die crlindungsgemäß zu verwendenden Mischungen •stellen, da sie die wirksamen Komponenten in Mengen bzw. Konzentrationen enthalten, die keinerlei unerwünschte Wirkungen hervorrufen, insbesondere keine Hautreizungen und Malcrialbeschädigungen. eine überaus wertvolle Bereicherung der virus inaktivierenden Dcsintcklionsmiltcl dar. Selbstverständlich eignen sie sich auch tür die Fläehendcsinlcklion.

Das folgende Beispiel erläutert eine bevorzugte Auslührungslomi der Erfindung.

H e i s ρ i c

Ein gebrauchsfertiges viruzid wirksames Mittel /ur liändedesinlcklion, das in Form einer llüssigcn. Seile zum Händcwaschcn verwendet wird, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Gew. ■%

1-Propanol 10,0

2-Propanol 8,0

1,2-PmpylengIykol 5,0

2-PnenyIphenol 2,0

Fettsäureaminsalz 30,0

Ampholytseife 5,0

Rest: Farbstoffe, Parfüm und Wasser.

Der Einsatz dieses Mittels wurde unter Eiweißbclastung an einer Hepatitis B-Virussuspension untersucht.

-° die stark mil allen partikulären Elementen des IIBsAg eines Hepatitis B-inlizienen Paii-.-vien angereichert war. Das Serum des Patienten war MBsAg- und MBcAg-posiliv. Die Versuche ergaben, daß bei Anwendung des Mittels in einer Konzentration von 90 Vol.-".. bereits nach I

²^ Minute mehr als 90".. der Dane-Partikel desiniegrien und nur noch Viruspartikcl ohne SubStrukturen (Alterationsphase 3) vorhanden waren. Die HBV-Zerstörung war praktisch vollständig.
Selbst in einer Konzentration von 75".. war das Mittel bei einer Einwirkungszeil von 2 Minuten unter Serumeiwcißbelasiung noch voll wirksam und sogar bei Konzentrationen von 25 bis 50",. wurden nach 2 Minuten langer Einwirkungszeit 70'·.. der Dane-Partikel desiniegrien und 60".. alleriert. wie die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Ergebnisse zeigen. Die Wirkung des erlindungsgemäß verwendeten Mittels ist signifikant besser als die einer 0,7"„igen Formaldehydlösung.

Die morphologischen Zustandsbilder der Dane-Partikel nach der Einwirkung des Desinfektionsmittels wurden in folgende Phasen unterteilt:

Alterationsphase 0:

morphologische Integrität der Dane-Partikel Aileralionsphase I:

Alteration der äußeren Hülle, aber intakicr Kern Altcrationsphasc 2:

Alteration der äußeren Hülle und des Kerns, wobei insbesondere im Kern noch einzelne SubStrukturen erkennbar sind
Alterationspha.se 3:

Aullösung aller Substrukluren des Virion.

Tabelle i	pH-	Konz.	Reaktions	AP	3	"h Alt.	% Des.	% HBV HBV-Wirk-
Wirkstoff	Wert	->„	zeit, MIn.		3			Zerslörung samkeit
		90	2	3		>90	<90	>98 ++
erfindungs	7,89	75	2	3		>90	80	>98 +
gemäßes		50	2	I, 2,	60	70	88
Mittel	6.5	25	2	1, 2,	60	70	88
		OJg'o	2	0.1	< 10	20	30
Formaldehyd

AP = Allcralionsphase; Alt. = Alteration= Des. = Desintegration; MHV = Hepatitis B-Virus

Das Desinleklionsmillcl des Beispiels I wurde lerne/ am Papovavirus SV A.' untersucht. Die Untersuchung erlolgte entsprechend der VorläuligL-n Richtlinie /ur V im sw irksamkeitsnrüluni; νιιπ DesinlckiinnswrliihnMi

der lluniannicili/in tier Deutschen Vereinigung /ur gegenüber diesem Virus voll wirksam ist. Hereils nach '■.■ Bekäniplurig der Viruskrankheilen im Suspensinnsver- Minute u.iren mehr al.s W..X4 ■.. der ursprünglich vorlian-

siich bei 20 C.

tektionsniittcl bereits in einer Kon/eniraiinn miii 50'..

denen Viren inaktiviert. Resniren konnten nicht naehge·

Diese Untersuchungen ergaben, dall das obige Desin- wiesen weiden.

Die l.mebnisse sind in eier Tabelle 2 /usanimemieslelll.

Tabelle 2

Konzen tration	Viruskonz. (Mittelwert) -I g ID50)	Zyto- toNizitäl (-1 g TD 50)	erfüllbare Virusin- aktivierung*)	Virusinaklivierung ( nach Minuten I 1",	>2,8 >	I g 11)50) 2 5	15	2,8 2,8	'«"„ige Virus- inakiivierung nach Min.
90",, 75"..	4,3 43	1,5 I S	2.8 2 8	>2,8 >2 8	>2.8 --	>2,8 > >2,8 ,-	2,8 > 2.8 >	2,8	I
50",,	4,3	1.5	2.8	■2.8	•2,8	>2.8 >	2.8 >	I ■ 2
•2.8

*) 1 g ID50. - I g TD50

Papovavirusinaktivicrung im Suspensionsversuch hei »20 C. Virusinaktivierungswerte 'on ,· 1 g 1,4 ID50 stellen eine signifikante Abnahme der Viruskonzentration dar (Ip-' 0.0011

iiin parallel hier/u durchgelUhrter Versuch mit 0.⁷ g/¹¹.. Fornialdehvd lührle /u keinerlei Inaktivierung dieses

\ ims. auch nicht nach einer [ünwirkungs/eil von 15 Minuten.

Claims

Patentansprüche:

1. Die Verwendung einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 3 bis 55 Gew.-% ein- oder mehrwertigen, aliphatischen Alkoholen mit bis 8 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette, 0,1 bis 5 Gew.-% ein- oder mehrwertigen Phenolen, die durch niedere Alkylgruppen, Cycloalkyl-, Aryl- oder niedere Aralkylgruppen substituiert sein können, oder Dihydroxydiphenylmethanen und Hydroxyphenylethern oder Gemischen dieser Phenole und 2 bis 40 Gew.-* anionischen, kationischen, nicht-ionischen oder amphoteren oberflächenaktiven Stoffen als viruzides Mittel, insbesondere gegen Hepatitis B und Papovaviren für die Haut-, Hände-, Flächen- und Instrumentendesinfektion.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung

10,0 Gew.

8,0 Gew.

5,0 Gew.

2,0 Gew.

5,0 Gew.
30,0 Gew.

enthält.

-% 1-Propanol

-% 2-Prop2no!

-% 1,2-Propylenglykol

-% 2-Phenylphenol

-% Ampholytseife und

-% Fettsäuresalz