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Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-5H-
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dibenzo ra,d) cyclohepten-(i-onen Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzoEa,d05-onen, besonders Dibenzosuberon
(DBS), durch Cyclokondensation von Dibenzyl-o-carbonsäure bzw. deren Substitutionsprodukten.
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DBS ist das Zwischenprodukt einer Reihe von Arzneimitteln, bei denen
es sich im wesentlichen um Antidepressiva handelt.- Die Substituenten der Arzneimittel
bestimmen demgemäß Art und Menge der Substituenten im Ausgangsstoff und im Verfahrensprodukt.
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Der kostengünstigste Syntheseweg zum DBS führt über Dibenzyl-o-carbonsäure.(I).
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Der Ringschlul3 der Dibenzyl-o-carbonsäure zum DBS kann entweder (A)
über das Säurechlorid (II) mit anschließender Friedel-Crafts-Reaktion (J. Med. Pharm.
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Chem. 4. 335-49 (1961); J.AmChem.Soc. 73, 1668-73, (1951); Chem.Ber.
83, (1950) 367-71) oder auf direktem
Wege (B) mit Polyphosphorsäure
(PPS) durchgeführt werden.
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Beim Weg A kann II nach den iiblichen Methoden (SOC1 PCl3 usw.) aus
I hergestellt werden. In zweiter Stufe wird dann aus II mit Hilfe von meist großen
Mengen an Friedel-Crafts-Katalysatoren DBS produziert.
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Der Syntheseweg B ist zwar einstufig, hat aber den Nachteil, daß große
Mengen von PPS, nämlich die 2 bis 50-fache Gewichtsmenge, benötigt werden, sodaß
hohe Kosten für PPS entstehen. Da verdünnte Polyphosphorsäure nicht rentabel zu
PPS aufgearbeitet werden kann, erfolgte eine erhebliche Belastung des Abwassers.
| Literatur- g PPS pro Mol Reaktions- DBS |
| Zitate Dibenzyl-o-car- Temp. Zeit Ausbeute |
| bonsäure OC. h. |
| a 1)2)3)4) 10 000 100 2 84 |
| b 5) X 170 2,5 75 |
| c 6)7) 1 565 170 3 91 |
| d 8) 350 120 ) 2 97 |
X = Angaben fehlen
1.) US-PS 3.'144.185 2.) US-PS 3.459.859 3.)
US-PS 3.287.409 4.) US-PS 3.369.044 5.) US-PS 3.052.721 6.) Galenica Acta 15 (2),
77-87 (1962) 7.) Helv. Chim. Acta 36, 1489-99 (1953) 8.) Synthesis (1972) 612-4
Nachteilig ist bei Weg 3 wie auch Weg A besonders die Notwendigkeit der Behandlung
mit Wasser, um den Friedel-Crafts-Katalysator bzw. die PPS zu entfernen und die
DBS isolieren zu können sowie die Erfordernis, ein oder mehrere organische Lösungsmittel
zu verwenden.
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Es bestand daher die Aufgabe, Dibenzyl-o-carbonsäure und deren Substitutionsprodukte
einfach und rentabel zu DBS und dessen Substitutionsprodukten zu cyclisieren.
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In Erfüllung dieser Aufgabe wurde nun ein Verfahren zur Herstellung
von 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d3]cyclohepten-5-on und dessen Substitutionsprodukte
worin Wasserstoff teilweise durch R und/oder R substituiert sein kann und R1 und
R" für Halogen und/oder Alkyl-Alkoxy- " Aryl- " Aralkyl- " Carboalkoxigruppen steht
und n1 bzw. n2 die Zahlenwerte 0,1,2,3 oder 4 hat gefunden,
das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man Dibenzyl-o-carbonsäuren mit Aromaten, die eine
oder mehrere kerngebundene Di- und/oder Trichlormethylgruppen enthalten, in Gegenwart
eines Katalysators umsetzt.
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Die Umsetzung erfolgt gemäß folgender Gleichung, bei der als Trichlormethylaromat
Benzotrichlorid gewählt wurde:
Als Katalysatoren lassen sich eine große Anzahl von Lewissäuren einsetzen. Besonders
geeignet sind die als Lewissäuren wirkenden Eisen- und Zinkverbindungen wie z.B.
wasserfreies Eisen (III) Chlorid, Zinkchlorid oder Eisen (III) Phosphat. Die Katalysatormenge
ist in weiten Grenzen variierbar. Bereits Mengen von 0,01 Gew.-%, bezogen auf die
Dibenzylcarbonsäure, zeigen eine katalytische Wirkung. Da jedoch eine gewisse Abhängigkeit
zwischen Katalysatormenge und Reaktionsgeschwindigkeit besteht, wählt man aus ökonomischen
Gründen 0,02 bis 5 Gew.-% Katalysator, bezogen auf die Dibenzylcarbonsäure.
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Es sind jedoch auch größere Mengen, z.B. bis zu 10 Gew.-% erfindungsgemäß
einsetzbar.
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Die Reaktion findet bei erhöhter Temperatur statt. Der Beginn der
Reaktion läßt sich an der auftretenden HCl-Entwicklung feststellen. In diesem Temperaturbereich,
der im Allgemeinen bei ca. 700C beginnt, läßt man zweckmässigerweise zuerst die
Reaktion ablaufen und erhöht dann bei abnehmender Gasentwicklung allmählich die
Temperatur auf 120 bis 1500C. In diesem Temperaturbereich wird die Reaktion zu Ende
geführt. Prinzipiell ist es jedoch auch möglich, die gesamte Umsetzung bei 120 bis
1500C durchzufuhren. Nach Beendigung der HCl-Abspaltung läßt sich pas Dibenzosuberon
von dem als Nebenprodukt anfallenden
Säurechlorid durch fraktionierte
Destillation direkt erhalten. Eine weitere Aufarbeitung ist nicht nötig.
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Es ist bekannt, daß Trichlormethylaromaten mit Carbonsäuren unter
Bildung der Säurechloride der Carbonsäure reagieren. Überraschend ist jedoch, daß
im vorliegenden Fall die zu erwartenden Säurechloride der Dibenzyl-o-carbonsäuren
unter HCl-Abspaltung sofort zum entsprechenden Dibenzosuberon cyclisieren. Überraschend
ist auch, daß diese Reaktion schon durch die genannten geringen Mengen von z.B.
Zink- oder Eisenverbindungen katalysiert wird.
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Die erfindungsgemäß einsetzbaren Chlormethylaromaten können ein- oder
mehrkernig sein und eine oder mehrere Di- oder Trichlormethylgruppen besitzen. Bevorzugt
werden einkernige Verbindungen mit einer oder mehreren Trichlormethylgruppen eingesetzt.
Als Beispiel seien Benzotrichlorid, 1,4-Bis-(trichlormethyl)benzol und 1-Trichlormethyl-2-dichlormethylbenzol
erwähnt. Bei der zuletzt genannten Verbindung reagiert auch die Dichlormethylgruppe
entsprechend der oben genannten Reaktion. In diesem Falle resultiert 3-Chlorphthalid.
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Die Chlormethylaromaten werden bevorzugt im stöchiometrischen Verhältnis
zur Dibenzylcarbonsäure eingesetzt.
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Die Stöchiometrie bezieht sich dabei auf die Anzahl der reaktionsfähigen
Di- oder Trichlormethylgruppen des Chlormethylaromaten. Diese setzen sich bei der
Reaktion zu Endprodukten um, die ebenfalls in großer Reinheit ohne zusätzliche Reinigungsoperationen
bei der fraktionierten Vakuumdestillation erhalten werden. Die dabei gewonnenen
Produkte, z. B. z.B. BenzoylchloridsTerephfhalsäuredichlorid oder 5-Chlorphthalid
sind ebenfalls wichtige Zwischenprodukte in der chemischen und pharmazeutischen
Industrie. Das erfindungsgemäße Verfahren hat demzufolge gegenüber den bekannten
Verfahren die zusätz-
lichen Vorteile, daß Nebenprodukte entstehen,
die erstens verwertbar sind und zweitens nicht erst in zusätzlichen Verfahrensschritten
aufgearbeitet werden müßten.
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Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die hohe
Reinheit des anfallenden Chlorwasserstoffs, da tiefsiedende Verbindungen, wie z.B.
S02 oder SOCl2, nicht zugegen sind; dadurch wird eine Weiterverwendung des anfallenden
Chlorwasserstoffs als Synthesegas erheblich erleichtert.
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Weder die Reaktion noch die Reinigung bzw. Isolierung der Reaktionsprodukte
wird im allgemeinen unter Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt. Somit entfallen
auch alle bei den bekannten Verfahren notwendigen Extraktionsschritte zur Abtrennung
des Lösungsmittels, das anschließend entweder vernichtet oder wieder aufgearbeitet
werden müßte.
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Falls es jedoch unter speziellen Bedingungen notwendig ist, in einem
Lösungsmittel zu arbeiten, so ist dies erfindungsgemäß ebenfalls möglich. Als Lösungsmittel
eignen sich dann gegenüber den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, deren
Siedetemperaturen~über 100°C, vorzugsweise über 1500C, liegen, wie z.B. Nitrobenzol.
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Beispiel 1 In einem 100 ml-Glaskolben werden unter Feuchtigkeitsausschluß
und Rühren 22,6 g Dibenzyl-o-carbonsäure, 19,5 g Benzotrichlorid und 1,0 g FeCl3
(wasserfrei) zunächst auf 80 0C erhitzt. Bei Nachlassen der bei dieser Temperatur
auftretenden HCl-Entwicklung wird die Temperatur allmählich auf 1250C erhöht. Die
Umsetzung ist nach insgesamt 2 h beendet. Anschließend wird der Kolbeninhalt im
Vakuum destilliert. Die Fraktion Kp0,2 : 136 - 400C besteht aus 18,0 g Dibenzosuberon
mit einer GC-Reinheit von 96,6 %.
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Beispiel 2 Apparatur wie in Beispiel 1.
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Es werden 22,6 g Dibenzyl-o-carbonsäure, 19,5 g Benzotrichlorid und
1,0 g ZnCl2 (wasserfrei) zunächst auf =OOC erhitzt. Bei Nachlassen der HCl-Entwicklung
wird die Temperatur allmählich auf 1500C erhöht. Die Umsetzung ist nach insgesamt
4,5 h beendet. Anschließend wird der Kolbeninhalt im Vakuum destilliert. Die braktion
Kp0,2 136 - 400C besteht aus 15,3 g Dibenzosuberon mit einer GC-Reinheit von 95,1
6.
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Beispiel 3 Apparatur wie in Beispiel 1.
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Es werden 22,6 g Dibenzyl-o-carbonsäure, 19,5 g Benzotrichlorid und
50 mg FePO4 (wasserfrei) zunächst auf 100°C erhitzt. Bei Nachlassen der HCl-Entwicklung
wird die Temperatur allmählich auf 1500C erhöht. Die Umsetzung ist nach ingesamt
3 h beendet. Die Fraktion Mop ,2: 136 - 400C besteht aus 17,0 g Dibenzosuberon mit
einer GC-Reinheit von 97,3 6.
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Beispiel 4 Apparatur wie in Beispiel 1.
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Es werden 22,6 g Dibenzyl-o-carbonsäure, 13,9 g l-Trichlo methyl-2-dichlormethylbenzol
und 1,0 g FeCl3 (wasserfrei) zunächst auf 100°C erhitzt. Bei Nachlassen der HCl-Entwicklung
wird die Temperatur allmählich auf 120°C erhöht. Die Umsetzung ist nach insgesamt
6,25 h beendet.
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Anschließend wird der Kolbeninhalt im Vakuum destilliert.
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Die Fraktion Kp0,2: 136 - 40°C besteht aus 12,4 g Dibenzosuberon mit
einer GC-Reinheit von 95,8 %.
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Beispiel 5 Apparatur wie in Beispiel 1.
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Es werden 22,6 g Dibenzyl-o-carbonsäure, 19,5 g Benzotrichlorid, 1,0
FeCl3 (wasserfrei) und 70 ml Nitrobenzol zunächst auf 80°C erhitzt. Bei Nachlassen
der HCl-Entwicklung wird die Temperatur allmählich auf 1100C erhöht.
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Die Umsetzung ist nach insgesamt 2 h beendet. Anschliessend wird der
Kolbeninhalt im Vakuum destilliert. Die Fraktion Kp0,2: 136 - 40°C besteht aus 20
g Dibenzosuberon mit einer GC-Reinheit von 92,2 %.
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Beispiel 6 Beispiel 1 wird mit der äquivalenten Menge 2-t2-(m-Methoxiphenyl)-ethyl]-benzoesäure
(Bp. 117 bis 119°C) anstelle von Dibenzyl-o-carbonsäure, wiederholt, wobei in entsprechender
Ausbeute 2-Methoxi-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,djcyclohepten-5-on (Fp. 71 bis 730C
aus Wasser/ Ethanol) entsteht.
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Beispiel 7 und 8 Beispiel 1 wird mit äquivalenten Mengen von a) 2-t2-p-Nethylphenyl)-ethyl
-benzoesäure (Fp. 820C) und b) 2-t2-p-Chlorphenyl)-ethylj -benzoesäure (Fp. 122°C)
wieder-
holt, wobei gute Ausbeuten von a) 3-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzota,djcyclohepten-5-on
(Fp. 34 bis 350C) bzw. b) 3-Chlor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
(Fp. 64 bis 650C) entstehen.