DE3039785A1

DE3039785A1 - L-Tryptophan prodn. from indole - via di:ethylamino:methyl-indole and DL-acetyl-tryptophan

Info

Publication number: DE3039785A1
Application number: DE19803039785
Authority: DE
Inventors: Karl Dr. 2080 Pinneberg Culemeyer; Willi 2000 Hamburg Ellenberger; Jacobus S. Hilversum Petry; Gerhard F. 2070 Großhansdorf Plonis
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1980-10-22
Filing date: 1980-10-22
Publication date: 1982-05-27

Abstract

In the prodn. of diethylaminomethyl-indole (II), indole is added to a stirred mixt. of formaldehyde, diethylamine and aq. 5-15% H2SO4 at 0-30 deg. In the prodn. of L-tryptophan (I), L-acetyltryptophan (III) is heated in aq. 2-12% NaOH, the satn. is diluted with an equal volume of MeOH and the Na ions are removed by an acidic ion- exchanger at 60 deg. C. (II) is an intermediate for the intermediate (III) used for the prodn. of the essential amino acid (I). (II) can be prepd. using low-cost mineral acid. Diethylamino released during the conversion into (III) can be re-used in the prodn. of further (II). Optical resolution of DL-acetyltryptophan does not require brucine. Overall yield is high.

Description

Bezeichung:Designation:

Verfahren zur Herstellung von L - Tryptophan I. Die Herstellung des L - Tryptophan II. BeispieLe 1. Herstellung von Diaethylamino-methylindol 2. Herstellung von L - Tryptophan III. Patentansprüche 1. - 8.Process for the production of L - tryptophan I. The production of the L - Tryptophan II. EXAMPLES 1. Production of Diaethylamino-methylindole 2. Production of L - tryptophan III. Claims 1. - 8.

I. Die Herstellung von L - Tryptophan Die Synthese von DL - Tryptophan ist über viele Wege bereits versucht worden. Die ersten Versuche liefen ;iber Indolaldehyd und Kondensation mit Hipuursiure. Eine Wirtschaftlichkeit dieser Methode scheiterte an der geringen Ausbeute, mit der der IndolaldeJ,yd hergestellt werden konnte. Die Kondensation mit tIippursdure verlief glatt. Der entschneidende Schritt war dann die Reduktion der Doppelbindung sowie die Isolation des Tryptophans.I. The production of L - tryptophan The synthesis of DL - tryptophan has been tried in many ways. The first attempts were made via indolaldehyde and condensation with Hipuursiure. An economic viability of this method failed the low yield with which the indolaldehyde could be produced. the Condensation with tIippursdure went smoothly. The decisive step was then the reduction of the double bond and the isolation of the tryptophan.

Die Ausbeuten betragen bei diesen Methoden ca.The yields with these methods are approx.

4 - 10 %, berechnet mit dem Einsatz an Indol.4 - 10%, calculated with the use of indole.

Weitere Synthesen liefen über das Gramin, an das iiber die Kondensation nach Mannich bestimmte stickstoffhaltige Malonsaureester gekoppelt wurden.Further syntheses proceeded via the Gramin, to that via the condensation According to Mannich, certain nitrogenous malonic acid esters were coupled.

Anschließend wurde verseift, decarboxyliert und nochmals verseift. Die Ausbeuten konnten erheblich gesteigert werden, so da(3, bezogen auf das Indol, Ausbeuten bis zu 70 O/o erhalten wurden. Dieser Weg ist, obwohl er mehrere Stufen beinhaltet, sehr aussichtsreich.It was then saponified, decarboxylated and saponified again. The yields could be increased considerably, so that (3, based on the indole, Yields of up to 70% were obtained. This path, although it has several stages includes, very promising.

Die Reaktionen, die über einen Ringschlul3 Mhnllch der Fischerschen Indolsynthese fiihrten, sind nicht ber das theoretische Interesse herausgekommen.The reactions that occur via a ring wrench Mhnllch der Fischerschen Indole synthesis did not get beyond the theoretical interest.

Auch hier sind die Ausbeuten unbefriedigend.Here, too, the yields are unsatisfactory.

Die Trennung des gebildeten DD - Tryptophans in die D - und L - Form wurde über Brucin und fraktionierte Kristallisation der Additionsprodukte mit schlechten Ausbeuten durchgeführt.The separation of the formed DD tryptophan into the D and L forms was about brucine and fractional crystallization of the addition products with poor Yields carried out.

Fir die Herstellung in technische Mengen war diese Methode sehr aufwendiglund es werden neuere Methoden der fraktionierten Kristallisation vorgeschlagen.This method was very complex for production in technical quantities newer methods of fractional crystallization are proposed.

Der aussichtsreiche Weg der Synthese mit hohen Ausbeuten wurde wie folgt gefunden: Indol wird bei niedrigen Temperaturen mit Formalin und Diaethylamin zu Diaethylamino-metylindol kondensiert und dieses Produkt gereinigt. Die Ausbeute betrugt 98 d. Th. An das Diaethylaminomethylindol wird AcetylaminomalonßRurediaethylester nach Mannich angelagert. Dabei wird das sich bildende Deaethylamin kondensiert ftir die folgende Charge. Die Decarboxylierung und Verseifung erfolgt in einem Zuge zum DL - Acetyl-Tryptophan. Die Ausbeute betragt mehr als 80 .The promising route of synthesis with high yields has been like follows: indole is found at low temperatures with formalin and diaethylamine condensed to diaethylamino-methyl indole and this product was purified. The yield was 98 d. Th. Acetylaminomalone-Rurediaethylester is added to the diaethylaminomethylindole attached to Mannich. The deaethylamine which forms is condensed in the process the following batch. The decarboxylation and saponification takes place in one go to DL - acetyl tryptophan. The yield is more than 80.

Durch Animpfen einer übersättigten Lösung des Ammoniumsalzes mit L - Acetyltryptophan-ammonium wird das L - Acetyltryptophan zum Kristallisieren gebracht. Das verbleibende D - Acetyltryptophan wird razemisiert und durch iibersettigen mit frischem Produkt erneut getrennt w.o. beschrieben. Die Abspaltung des Acetylrestes erfolgt langsam in siedender Natronlauge.By inoculating a supersaturated solution of the ammonium salt with L - Acetyltryptophan-ammonium, the L - acetyltryptophan is made to crystallize. The remaining D-acetyltryptophan is racemized and over-saturated with fresh product again separated w.o. described. The cleavage of the acetyl radical takes place slowly in boiling sodium hydroxide solution.

Ein jiberraschendes Ergebnis war die Möglichkeit, bei der Herstellung des Diaetllylaminomethylindols Mineral säuren wie SchweSelsRure einzusetzen, um dadurch die Kosten entscheidend zu senken.One surprising result was the ability to manufacture of the Diaetllylaminomethylindols mineral acids such as sulfuric acid to use thereby significantly reducing costs.

Ferner ist es möglich, die Na-Ionen mit sauren Austauschharzen nach der Spaltung des L - Acetyltryptophans zu entfernen. Damit kann man das L - Tryptophan aus sehr salzarmen ;5sungen auskristallisieren und erspart sich das mehrmalige Umkristallisieren sowie das Ansäuern mit großen Mengen Essigsäure.It is also possible to post the Na ions with acidic exchange resins the cleavage of L-acetyltryptophan. So you can get the L - tryptophan Crystallize from very low-salt solutions and save multiple recrystallization as well as acidification with large amounts of acetic acid.

II. Beispiele 1. Herstellung von Diaethzlamino-methZlindol 750 g 5C ^,0iges Formalin, 730 g Diaethylamin, 1 kg 50 %ige Schwefelsäure und 1 kg Eis werden in einem 10 kg - Reaktionsgefäß gerSihrt und 1,17 kg Indol dazugegeben. Die Lösung des Indols erfolgt unter Erwärmung. Die Temperatur soll 30°C nicht überschreiten. Die Mischung wird 3 Stunden sich selbst iiberlassen und dann mit ca.II. Examples 1. Preparation of Diaethzlamino-methZlindole 750 g of 5C ^, 0iges formalin, 730 g of diethylamine, 1 kg of 50% sulfuric acid and 1 kg of ice stirred in a 10 kg reaction vessel and added 1.17 kg of indole. The solution of the indole takes place with heating. The temperature should not exceed 30 ° C. The mixture is left to stand for 3 hours and then with approx.

4 1 einer 10%igen Natronlauge neutralisiert.4 1 of a 10% sodium hydroxide solution neutralized.

Dabei fällt das Diaethylaminomethyllndol als dicker Kristallbrei aus. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ist 2,0 kg Diaethylaminomethylindol.The diaethylaminomethyl indole thereby precipitates out as a thick crystal slurry. The crystals are filtered off with suction, washed salt-free with water and dried. the Yield is 2.0 kg of diethylaminomethylindole.

2. Herstellung von L - Tryptophan 250 g L - Acetyltryptophan-Ammoniumsalz werden in 1,5 1 10 %iger natronlauge aufgenommen, 20 Stunden bei 100 C gehalten und mit Kohle filtriert. Zu dieser Lösung werden 1,5 l Methanol gegeben und die Na-Ionen an einem sauren Austauscherharzen bei ca. 60 C entfernt.2. Production of L - Tryptophan 250 g L - Acetyltryptophan ammonium salt are taken up in 1.5 liters of 10% sodium hydroxide solution, kept at 100 ° C. for 20 hours and filtered with charcoal. To this solution 1.5 l of methanol are added and the Na ions removed from an acidic exchange resin at approx. 60 C.

Die klare Lösung wird langsam unter Rühren gekühlt und nach ca. 12 Stunden abgesaugt. Die Mutterlauge wird auf ca. 100 ml eingedampft und der folgenden Charge vor der Kohlebehandlung zugesetzt.The clear solution is slowly cooled with stirring and after approx. 12 Hours sucked. The mother liquor is evaporated to about 100 ml and the following Charge added before coal treatment.

Die Ausbeute beträgt 200 g L - Tryptophan, entsprechend 97 5'.The yield is 200 g of L-tryptophan, corresponding to 97 5 '.

Claims

III. Claims 1. Production of diaethylamino-methylindole (I) from indole, formaldehyde and diethylamine in an aqueous solution with 5-15 % Sulfuric acid at 0 - 30 C, - by placing the individual components in a stirred vessel stirred together with ice and the indole added within 5 - 20 minutes.

2. Xerstellung of (I) according to claim 1 in such a way that the sulfuric acid excess for the formation of the quarernary ammonium base is 5 - 15%.

3. Preparation of (I) according to claim 1 and 2 in such a way that the addition of the indole 5 - 7 min.

take.

4. Production of (I) according to claim 1 - 3 in deg type that the temperature if possible, do not rise above 20 C.

5. Production of Ii - tryptophan (III) from L -acetyltryptophan (II) by heating II in sodium hydroxide solution of 2 - 12%, diluting the solution with the equal volume of methanol and remove the Na ions using an acid exchanger at 60 C.

6. Production of III according to claim 5, characterized in that the sodium hydroxide solution for splitting off the acetyl radical is 10 tens.

7. Production of III according to claim 5 and 6, characterized in that that the excess of sodium hydroxide solution, based on the acetyl residue, is 300%.

8. Production of III according to claim 5 to 7, characterized in that that the hydrolysis time is more than 15 hours.