DE3030982A1 - 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazolderivate - Google Patents

Description

2-Phenylimidazo C²^^1-13J benzothiazoldorivate Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio (Japan)

Diese Erfindung betrifft neue 2-Phenylirr.idazo /T?., 3 -bj benzothiazolderivate. Genauer bezeichnet bezieht sich die Erfinduncf auf 2-Phenylimidazo£ 2,1-bJ benzothiazolderivate mit der allaemeinen Formel I

v/orin R , R„ und R_, die gleich oder verschieden sein können, jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenaton, eine Hydroxygruppen eine Nitrogruppe, eine Nitrosogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxy-n^oderc-alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenyl-niederealkoxygruppe, eine Carboxy-niedere"alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonyl-niedere-alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine /vcyloxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine niedere Alkoxysulfinylgruppe, eine niedere Alkoxysulfonylgruppe, eine mono- ,oder di-niedere Alkylaminogruppe, odor eine Acylaminogruppe ist\ eines von zwei benachbarten R,, l^und R^ können miteinander kombiniert vorliegen und einen Benzolring oder eine niedere Alkylendioxygruppe bilden; R-, R_r und R,, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jedes ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Nitrosogruppe, eine Aminogruppe, eine Thiocyanatgrupp'3, eine niedere /Alkylgruppe, eine Hydroxy-niedere-alkylgruppe, cjno niedere Alkoxygruppe, eine Carboxy-niedcre-alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonyl-niedere-alkoxyaruppe, eine Acyloxycrrupoo, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe,

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eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine mono- oder di-niedere-Alkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Gruppierung mit der Formel

; und die gestrichelten Bindungsstriche bedeuten

.An~ oder Abwesenheit einer Doppelbindung; jedoch wenn R^, R_ und R. jedes ein Wasserstoff atom darstellt, ist R₁- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, die gestrichelte Linie bedeutet die Anwesenheit einer Doppelbindung und (1) Rg ist ein Wasserstoffatom, R, bedeutet die vorstehende Gruppe anders als ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; und (2) ist R_ß ein Bromatom oder eine Thiocyanatgruppe, R, bedeutet die vorstehende Gruppe anders als ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; und (3) ist

Rg eine Nitrosogruppe oder eine Nitrogruppe, R bedeutet die vorstehende Gruppe anders als ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe und deren Salz.

Durch den Ausdruck "niedere" in der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel I ist eine geradkettige oder verzweigtkettjgo Kohlenstoffkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen gemeint. Daher ist der niedere¹· Alkylteil der niederen Alkylgruppe,Hydroxyniederen-alkylgruppe, mono- oder di-niederen Alkylaminogruppe_r niederen Alkylthiogruppe, niederen Alkylsulfinylgruppe, niederen Alkylsulfonylgruppe, dargestellt durch R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R^/ praktisch eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine sek-Butylgruppe,eine tert-Butylgruppe etc. So ist der niedere Alkoxyteil der niederen /vlkoxygruppe, Phenyl-niederen-alkoxygruppe, Carboxy-niedereifalkoxygruppe, niederes. Alkoxycarbonyl-niederen alkoxygruppe und niederen Alkoxycarbonylgruppe praktisch eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine

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BAD ORIGINAL: r\

Butoxygruppe etc.

So besteht der Acylteil der Acylaminogruppe und Acyloxy-gruppe aus einer niederen Alkanoylgruppe wie Formy!gruppe, Acc ty 3_ gruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe etc., einer aromatischen 7^cylgruppe wie Be η ζ oyl gruppe, 4-Methylbenzoylgruppe etc., wie auch einer Ä" thoxycarbonylgruppe, einerMethoxaly!gruppe, (-COCOOCH₃), einer Äthoxalylgruppe (-COCOOC₂H₅), einer Oxalogruppe (-COCOOH), einerCarbamoy!gruppe, einerTetrazol-5-ylcarbony!gruppe, einer Methansulfonylgruppe, einer Äthansulfonylgruppe etc.

Als Halogenatorae werden das Fluoratom, Chloratom, Jodatom, Bromatom genannt.

Weiterhin kann als Alkylendioxygruppe, gebildet durch Kombination eines von zwei benachbarten R, , R₀ und R.,, eine Methylendioxygruppe, eine Äthy.lendioxygruppe etc. genannt v/erden.

Die Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt v/ord(;n, bilden Säureadditionssalze und gemäß der Art der Subntituentr.11 Salze und Basen. Diese Erfindung schließt die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit ein. Beispiele dieser Salze sind Säureadditionssalze mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure _r Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen oder einor organischen Säure wie Methansulfonsäure, p-roluolsulfonsäure etc. üa]:;o mit Basen, die gemäß der Art· des Substituenten in der" allfnirieiiieri Formel I gebildet werden, sind Salze mit anorganischem Bason win Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium etejoder Erdalkalimetall or), wie Calcium etc;die Salze mit Ammoniak und die Salze mit organischen Basen wie Methylamin, A"thylamin, Diäthylamin, Trinethylamin, Tr iä thy larain, Pyridin, Picolin, Arginin, Lysin etc.

Bisher sind als 2-Phenylimidazo [^ 2 , l-bjbenzothicizolderi.--vate zum Beispiel die folgenden Verbindungen bekannt. Dies

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sind 2-Phenylimidaso £2,1-bJ benzothiazol (Chen. Abstr., 34, 5O82³(l94O)), 2-(4~Bromphenyl-, 4-Chlor^phenyl- oder 4-Fluorphenyl) imidazo Γ 2,1-bJ benzothiazole- (4-Chlorphenyl- oder Phenyl)-7-(Äthoxy-, Methoxy- oder Methyl)imidazo [?,1-bJ benzothiazol (Chem. Abstr., _65, 71643(1966)), 2-(4-Nitrophenyl)imidazo £ 2,1-bJ benzothiazol, 2-(4-Nitrophenyl) 3~nitroimidazo £2,l-bJ benzothiazol, 2-Phenyl-3-nitrosoimidazo- C 2, l-b3 benzothiazol (Chem. Abstr., j[8_, 95754g(1968)) , 2- (4-Nitrophenyl- oder Phenyl)-3-(nitro oder nitroso(-5,6,7 oder 8-(Methoxy oder Methyl)imidazo f2,1-bJ benzothiazol, 2-(4-Nitro~ phenyl- oder Phenyl)-5,6,7 oder 8-(Methoxy- oder Methyl)imidazo-C2_fl-b3 benzothiazol (ehem. Abstr., 71, 124309t (1969) ), 2-(4-Methoxyphenyl) imidazo JL 2,1-bj benzothiazol (Chem. Abstr. _r 72, 100606g(1970)), 2-(4-Bromphenyl-, 4-Chlorphenyl- oder Phenyl)-3-(brom oder thiocyanat) imidazo^, l-b3 benzothiazol (Chem. Abstr., 77, 1143O4x(1972)), 2-(4-Biphenyl- oder 4-Methylphenyl)imidazo-C2,l"b[} benzothiazol, 2-(4-Biphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Mcthylphenyl-, 4-Nitrophenyl-oder Phenyl··)-7-(brom, äthoxy, methoxy, methyl oder nitro) imidazo £ 2,1-bJ benzothiazol (Chem. Abstr., TT__r 164598s(1972)). Jedoch befinden sich in diesen Literaturstellen keinerlei Angaben übor die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.

In der Zeitschrift J. Indian Chemical Soc. , _51_ (12) , 1031(1974) (Chem. Abstr., _8_3, 164112c (1975) ist angegeben, daß 2-Phenylimidazo C 2,1-bjl benzothiazolderivate mit der Formel

vjorin R_ die Bedeutung Cl, Ph, OMe, OEt oder Br hat und R₃ entweder H, Me oder Cl darstellt, daß diese Verbindungen fungiKidG Aktivität, jedoch nicht antihistaraische Aktivität aufweisen. Daraus eraibt sich, daß verschiedene 2-Phenyl-iinj.dazo L2/l"bj[ benzothiazolderivate^wie vorstehend beschrieben,bekannt £:ind_r jedoch nicht bekannt-gewesen ist, daß Verbindungen dieser

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_ 9 —

Art auf ein Immunitätssystem wirksam sind und eine starke iiuinuriregulatorische Wirkung besitzen.

Die Verbindungen dieser Erfindung . besitzen eine immuno-. regulatorische Wirkung, und sie sind als a-ntiallcrgisches Mittel, als Antiasthmatica, als Antirheumatica, als anticancerogcnes Mittel, als therapeutisches Mittel gegen autoimmune Erkrankung und als Unterdrückungsmittel der Abstoßung bei Gewebetrannplantationen und Hautverpflanzung brauchbar. r

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen immunorcHfulntorische Wirkung. Sie werden in eine Gruppe mit irtmunounterdrückender Wirkung und in eine Gruppe mit immunostimulierender Wirkung eingeteilt.

Die Verbindungen dieser Erfinduncf mit imraunounterdrücl.ender Wirkung, die die Wirkung zur Unterdrückung von zellvennitteltor Immunität, zum Beispiel Unterdrückung einer Verzö'qerunqstyp·- übcrempfindlichkeitsreaktion, die typisch für die zellvennittelte Immunität gegen Proteinantigeneist,sind als antiallcrginchos Mittel, Antirheumatica, als therapeutisches Mittel gegen autoimmune Erkrankung und als Unterdrückungsmittel gegen Abstoßung bei der Organtransplantation und Hautübertragung geeignet. Insbesondere sind diese Verbindungen als ein Verzögerungstypüberempfindlichkeits-Mittel und als Antirheumatica geeignet. Bisher sind als antiallergische Mittel nur Steroide bekannt, insbesondere als ein Verzögerungstypüberero.pfindlichkeitsmittel. Dasselbe trifft auch für Antirheumatica zu. Jedoch, wenn Steroide für einen längeren Zeitabschnitt verwendet werden, rufen d.iese ernsthafte Nebenwirkungen hervor und sie verursachen die sogenannte Steroid^abhängigkeit. Aus diesem Grunde besteht ein Bedarf daran antiallergische und antirheumatische Mittel auf nichtsteroider Grundlage mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine starke Verzögerungstypüberempfindlichkeitswirkung und diese können an Stelle dieser Steroide verwendet werden. Weiterhin können die?;«? zusammen mit Steroiden verwendet werden, wodurch die Menge an benötigten Steroiden herabgesetzt wird.

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Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen immunounterdrückende Wirkungen, und sie rufen auch Unterdrückung der Humoralantikörperbildung hervor, zum Beispiel einer Wirkung zur Unterdrückung der Bildung von IgE-Antikörper, sie sind als antiallcrgische Mittel geeignet, da sie die. Bildung des IgE-Antikörpers unterdrücken, der die Hauptursache von unmittelbarer Überempfindlichkeit ist.

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine immunostimulierende Wirkung und sie haben eine Wirkung zur Erhöhung der zellvermittelten Immunität wie auch. der Erhöhung der Wirkung der Verzögerungstypübererapfindlichkeitsreaktion. Ferner besitzen sie auch eine Wirkung auf die Lymphozyten-Blastogenese. und sie haben eine.Wirkung auf die Erhöhung der Humoralantikörperbildung , wie auch ' der Erhöhung von Antikörpern im Blut und daher sind sie als antikanze3X>gene Mittel und Antitumormittel wie auch Antirheumatica und als therapeutisches Mittel gegen chronische Hepatitis brauchbar.

Die Verbindungen dieser Erfindung v/eisen eine Unter-, drückungswirkung in einem passiven Hautanaphylaxie-Test (PCA) auf. Dies bedeutet, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine antiallergische Wirkung aufweisen unddaß sie als äntiallergische Mittel und Antiathmatica·. Verwendung finden können. Da die Verbindungen dieser Erfindung eine sehr geringe Toxizität aufweisen, !tonnen die Verbindungen als Arzneimittel für verschiedene

vorstehend beschriebene Zwecke Verwendung finden. * \

Arzneimittelzubereitungen, die die Verbindungen dieser Erfindung als die Hauptkomponente enthalten, werden in bekannte).- Weise unter Verwendung üblicher Träger zur Formulierung " v/ie Bindemitteln, Hilf setoffen und dergl. formuliert.

Die Arzneimittel können oral als Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen und dergl. verabreicht werden. Sie können auch parenteral als Injektionen, wie z.B. als intravenöse Injektionen, intramusculare Injektionen etc. oder als Aerosole,Suppositorien etc., verabreicht werden. Die Dosen der Arzneimittel werden je-

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weils gemäß jedem Fall unter Berücksichtigung der Symptome, des Alters des Patienten, Geschlecht etc. bestimmt. Gewöhnlich betragen die Dosen 50-500 mg pro Tag für Erwachsene bei oraler Verabreichung und 20-300 mg pro Tag für Erwachsene bei parenteraler Verabreichung, die zwei- bis -dreimal täglich erfolgt.

Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch eine der folgenden Verfahren hergestellt.

(A) Cyclisation:

(ΪΙ)

Y worin A eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe -CII-(worin Y ein Halogeriatom ist) darstellt.

- Beispiele für "das Halogenatom, dargestellt durch Y, sind das Bromatom, Chloratom, Jodatom etc.

Bei der vorstehenden Reaktion gibt es eine Umsetzung unter Verwendung des AusgangsmaterialSj bei dem A eine Carbonylgruppe darstellt, und eine Umsetzung· unter Verwendung des Ausgangsmaterials bei dem A die Gruppe Y bedeutet. So wird im

-cn-

PaJIo eier Herstellung der 2-Phenyl.inudazo ^,l-bj benzotliiazolderivate mit der allgemeinen Formel (Ia)

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(Ia)

^U4

die Verbindung (IIa), v/orin A eine Carbonylgruppe darstellt als Ausgangsmaterial verwendet, während bei Herstellung der 2-Phenyl-2,3-dihydroimidazoE2,l-b]] benzothiazolderivate mit der allgemeinen Formel(Ib)

(Ib)

die Verbindung (lib), v/orin A die Gruppe -CH- ist,als Ausgangs·- material verwendet.

Die zuerst genannte Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als in diesem Falle brauchbare Lösungsmittel werden beispielhaft Methanol, Äthanol, Isopropanol, Methoxyäthanol, Methylcellosolve, Äthylcellos öl ve, Diglyme, Äthylacetat, Acetonitril, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid etc. genannt. Die Umsetzung wird unter Erhitzen vorzugsweise unter Rückfluß ausgeführt.

Andererseits wird die zuletzt genannte Umsetzung gewöhnlich in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, ausgeführt. Praktische Bei-ε;ρϊε1ε des Lösungsmittels sind zum Beispiel organische Lösungsmittel wie Alkohol (Methanol,Äthanol etc.), Chlormethan, Dichlormcthan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Methy!cellosolve, Äthylcellosolve, Diglyrae, Äthylacetat, Acetonitril etc. und Wasser oder Gemisch aus diesen. Als bei der Umsetzung benutzbare Basen werden anorganische Basen,z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriurahydrogencarbonat, Kaliumacetat, Katriumacetat etc., sowie organische Basen wie Trimethylamin, Triäthyl-

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amin, Pyridin, Picolin etc., genannt. Pyridin etc. kann auch als Lösungsmittel verwendet v/erden.

Für den Fall, daß das Ausgangsmaterial (II) , worin mindestens in einem von R₁ bis R_fi eine Acyloxygruppe ist, verwendet wird, wird es während der Reaktion hydrolysiert>um die entsprechende Verbindung (I) dieser Erfindung zu bilden,bei der mindestens eines von R, bis R, eine Hydroxygruppe darstellt.

Die Ausgangsmaterialien (Ha) und (Ub) werden gemäß den folgenden Reaktionsschemata hergestellt _{ die bei der Weiterumsetzung ohne Isolierung Verwendung finden,können.

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NH-

Ill

R,

Y-CH-CO

^i; ^IV

—N-CH-CO-^/ V-R₁ S^^NH

Ha

^Reduktion

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(B) Hydrolyse:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I), die eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe oder eine Aininogruppe auf v/eisen, können durch Hydrolysieren der Verbindung mit einer Acyloxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe oder einer Acylaminogruppe in üblicher Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I), worin mindestens eines von R. bis Rg eine Hydroxygruppe aufweist, kann durch -Hydrolysieren der Verbindungen der Formel (I), worin mindestens eines von R₁ bis R_ß eine Acyloxygruppe darstellt, unter alkalischen Bedingungen in üblicher Weise hergestellt werden? die Verbindungen der Formol (I), worin mindestens eines von R₁ bis R- eine Carboxygruppe oder eine Carboxy-niedere-alkoxygruppe ist, können durch Hydrolysieren der Verbindungen^worin mindestens eines von R₁ bis R^ eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbony1-niederealkoxygruppe dax-stellt, unter alkalischen Bedingungen in üblicher Weiss hergestellt werden; und die Verbindungen der Formel (I), worin mindestens eines von R.bis R_fi eine Carboxy-niedere-alkoxygruppe darstellt,kann durch Hydrolysieren der Verbindungjworin mindestens eines von R. bis R_fi eine niedere Alkoxycarbonyl-nie·- dere-alkoxygruppe ist_; unter alkalischen Bedingungen in üblicher Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I), worin mindestens eines von R₁ bis R_fi eine Acylaminogruppe eine Carboxygruppe enthaltend darstellt _} wie eine Oxaloamidogruppe (-NHCOCOOlI), kann durch Hydrolysieren der Verbindungen mit einer niederen Alkoxycarbonvlgruppe hergestellt v/erden; z.B. der Verbindung mit einer Äthoxalylamidogruppe (-NHCOCOOC₂H₅) unter alkalischer Bedingung in üblicher Weise behandelt werden. Die Verbindung der Formel (I) , v/orin mindestens eines von R₁ bis Rg eine Aminogruppc darstellt, kann durch Hydrolysieren der Verbindung,worin mindestens eines von R, bis Rg eine Acylaminogruppe darstellt, unter sauren Bedingungen in üblicher Weise hergestellt werden.

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'(C) Alkylierung:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) mit einer niederen Alkoxygruppe, einer Phenyl-niederenalkoxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonyl-niederen-alkoxygruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe oder einer mono- oder di-niederen-Alkylaminogruppe können, durch Alkylierung der Verbindungen mit einer Hydroxygruppen einer Carboxygruppe oder einer Aminogruppe dargestellt werden, in_-dem die Verbindung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel in üblicher Weise umgesetzt wird. So kann die Verbindung der Formel (I)_-, worin mindestens eines von R bis Rg eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylniedere-alkoxygruppe darstellt, durch Alkylieren der Verbindungen hergestellt v/erden,bei denen mindestens eines von R, bis R,

¹ 1 6

eine Hydroxygruppe darstellt. Als entsprechendes Alkylierungsmittel ist z.B. niederes Alkylhalogenid oder niederes Alkoxycarbonylalkylhalogenid in üblicher Weise brauchbar. Die Verbindung, worin mindestens eines von R₁ bis R₃ eine Phenylniedere-alkoxygruppe darstellt, kann durch Alkylieren der Verbindung hergestellt werden,in der mindestens eines von IL "bis R₇ eine Hydroxygruppe darstellt. Als entsprechendes Alkylierungsmittel kann Phenyl-niederes-alkylhalogenid in üblicher Weise Anwendung finden. Die Verbindung, bei der gegebenenfalls die beiden benachbarten Gruppen von R, bis R~ miteinander kombiniert vorliegen, um eine niedere Alkylendioxygruppe zu bilden, kann durch Alkylieren der Verbindung, worin zwei Gruppen von R bis R, Hydroxygruppen sind, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie einem niederen Alkylendihalogenid, in an sich bekannter Weise hergestellt v/erden.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel (I), worin mindestens eines von R. bis R_fi eine niedere Alkoxycarbonylgruppe darstellt, kann durch Alkylieren einer Verbindung, worin mindestens eines von R. bis R_g eine Carboxygruppe ist, durch Umsetzen der Verbindung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel hergestellt werden, wie einem niedei'en Alkylhalogenid, nach üblichen Methoden.

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Die Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einen von R₁ bis Rg eine niedere Alkoxycarbonyl-niedere-alkoxygruppe darstellt, kann durch Alkylieren der Verbindung,bei der mindestens eines von R, bis Rg eine Carboxy-niedere-alfcoxygruppe darstellt, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel in bekannter Weise hergestellt werden. Ferner können die Verbindungen mit der Formel (I) , worin mindestens eines von R₁ bis R,, eine mono- oder di-

1 ο

niedere Alkylaminogruppe ist, · durch Alkylieren der Verbindung, worin mindestens eines von R₁ bis R_fi eine Aminogjruppe darstellt, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel hergestellt v/erden, wie einem niederen Alkylhalogenidj nach bekannten Arbeitsverfahren .

(D) Acylierung:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I), worin mindestens eines von R₁ bis R,eine Acyloxygrupne oder eine Acylaminogruppe darstellt, kann durch Acylieren der Verbindung, worin mindestens eines von R, bis R_fi eine Hydroxygruppe oder' eine Aminogruppe darstellt, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel_; wie einem Acylhalogenid oder Säureanhydrid, nach üblichen Methoden hergestellt v/erden.

(E) Amidbildung:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I), die eine oder mehrere CarbairPy!gruppe (η) aufweisen, können durch Amidbildung der Verbindung mit einer Carboxygruppe oder einer niederen Alkoxycarbony!gruppe nach üblicher riethode hergestellt werden. So können die Verbindungen mit der Formel (1), worin mindestens eines von R- bis Rg eine Carbamoylgruppe darstellt, durch Umsetzen der Verbindung, worin mindestens eines von R. bis R, eine Carboxygruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist, mit Ammoniak nach üblicher Methode hergestellt v/erden. Die Verbindung mit der Formel (I), worin mindestens eines von R₁ bis "IV eine Acylaminogruppe mit einer Carbamoylgruppe darstellt, wie z.B. die Verbindung mit einer Oxamidogruppe (-NHCOCONH₉) kann hergestellt v/erden durch Umsetzen einer Ver-

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bindung bei der mindestens eines von R bis R_ß eine Acylaminogruppe mit einer Carboxygruppe oder niederen Alkoxycarbonylgruppe darstellt, wie z.B. eine Äthoxalylamidogruppe (-IiHCOCOOC₂H₅) mit Ammoniak nach an sich bekannter Methode.

(F) Halogenieren:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R^ ein Halogenatom darstellt, kann durch Halogenieren der Verbindung der Formel (I), worin R, ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom ., Chlor, Jod, Sulfurylchlorid und N-Brombernsteinsäureimid,nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden.

(G) Nitrieren:

Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin R, eine Nitrogruppe darstellt, kann durch Nitrieren der Verbindung mit der Formel (I) hergestellt werden, worin R, ein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzen mit einem Nitrierungsmittel_; wie Salpetersäure, nach üblichen Methoden.

(H) Nitrosobildung:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R, eine Nitrosogruppe darstellt, können durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel (I) hergestellt v/erden,

worin R, ein Wasserstoffatom ist mit einem nitrosobildenden ο j.

Mittel, wie salpetriger Säure, nach an sich bekannter Methode. (I) Reduktion:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) mit einer Aminogruppe oder einer Hydroxy-niederen- «-Ilky!gruppe kann durch Reduzieren der Verbindung mit der Formel (I) mit einer Nitroaruppe, einer niederen Alkanoylgruppe oder einer niederen Alkoxycarbonylgruppe nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden* Die Verbindungen mit der Formel (I). worin mindestens eines von R. bis Rg eine Aminogruppe darstellt,

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BAD

^: - 19 -

kann durch Reduzieren der Verbindung₎bei der mindestens eines von R^ bis Rg eine Nitrogruppe darstellt, nach üblicher Weise hergestellt werden« Die Verbindungen mit der Formel (I) , worin mindestens eines von R bis R_ß eine Hydroxy-niedere-alkvlgruppe darstellt, kann durch Reduzieren der Verbindung, worin mindestens eines von R- bis R, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine niedere Alkoxyearbonylgruppe ist, nach an sich bekannten Methoden hergestellt v/erden.

(J) Niedere Alkylthiobildung:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) , worin R, eine niedere Alkylthiogruppe dcirstel.lt, kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I), worin R, ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem ein niederes aikylthiobildendes Mittel, wie Alkylsulfinylhalogenid₍nach an sich bekannter Weise hergestellt v/erden.

(PO Oxidation:

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I), worin mindestens ein R. bis R_ß eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe darstellt, kann durch Oxidieren der Verbindung mit der Formel (I), worin mindestens eines von R₁ bis R_ß eine niedere Alkylthiogruppe ist nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die so hercfestellten Verbindungen mit der Formel (I) werden nach üblichen chemischen Methoden*, isoliert und gereinigt, z.B. wie Umkristallisation, Extraktion, verschiedene η Cnromatographieverfahren und dergl.

Nachstehend werden die experimentellen Ergebnisse angegeben, die die ausgezeichneten pharmakologischen Effekte für die Verbindungen dieser Erfindung wiedergeben.

Aktivität der Verzögerungstypüberempfindlichkoit bei Mäusen:

Sieben Wochen alte ICR-SLC Mäuse (Shizuoka Agric. Coop.

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^: - 20 -

Asoc. ( wurden durch Bepinseln mit 0,1ml 7%'iger Picrylcnlorid-(PC)-Iiösung in absolutem Äthanol auf dem rasierten Abdomen senaitilisiert.In diesem Fall wurde.'die !lösung unter Erwärmen "verwendet,um" PC vor der Ausfällung zu bewahren.-Nach siebentägiger Sensibilisierungsperiode wurden die Mäuse einem Immunitätstest durch Bepinseln mit 0,02 ml l%iger Picrylchlorldlösung in Olivenöl auf der Innenseite eines jeden Ohres unterworfen. Die Ohrdicke wurde mit einem Skalendickenmesser bestimmt. Die Erhöhung der Ohrdicke wurde als eine Differenz aus dem Wert gemessen Vor dem Test und 24 Stunden danach errechnet. Die Testverbindungen wurden oral vom Tage null bis zum dritten Tag nach der Immunisierung verabreicht. Die Ergenbisse sind in der Tabelle I angegeben.

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BAD

Arzneimittel

Dosis (mg/kg)

N Ohrdickenzu- Inhibition nähme . „ .

(1/100 mm) ^{ '

2- (m--Hydroxyphenyl) imi- 50 5 3,4+0,9 dazoC2,l-bJ benzothiazol

(B. 8) 400 5 0,9 + 0,4

Kontrolle - 10 5,6+0,6

39,3 83,9

7-Hydroxy-2-(p-methoxy- 50 5 2,0+0,8 phenyl) imidazo C2,l-fc£l - ~

benzothiazol (B. 23) 400 5 2,2+0,7

Kontrolle - 10 4,3+0,7

53,5 48,8

7-Hydroxy-2-(p-hydroxyphe- 50 5 2,4+0,6

nyl) imidazo £ 2, l-b^f benzo-

thiazol-Halbhydrat (B. 24) 400 5 2,5+0,8

Kontrolle - 10 4,3+0,7

44,2 41,9

7-Hydroxy-2-phenylimi- 50 dazo£2,l-b3 benzothiazol (B. 25) 400

Kontrolle

2,5 + 0,2

2,4 + 0,7
4,3 + 0,7

41,9 44,2

2-(3-Chlor-4-hydroxyphe- 50 5 3,4 + 1,1

nyl)imidazo £2,l-b3 benzo-

thiazol (B. 28) 400 5 2,7+0,5

Kontrolle - 10 5,3+0,5

35,8 48,6

2-(3,5~Dichlor-4-hydroxy- 50 5 3,4+0,7 phenyl) imidazo C2,l-b3 benzothiazol (B. 29) 400 5 1,3+0,6

Kontrolle - 10 5,3+0,5

35,8 75,2

2-(3-Hydroxy-4-mefchyl- 50 5 3,3+1,3

phenyl)imidazo C2,l-b^—

benzothiazol (B. 30) 400 5 3,2+1,0

Kontrolle - 10 5,3+0,5

37,7 39,6

2~(4-Chlor -3-hydroxyphenyl)imidazo ^2,1-J benzothiazol (B. 32)

Kontrolle

5 2,4+0,9
4,3 + 0,7

44,2

13001 1/0690

• - 22	N	Ohrdi ckenz u- nahme (1/100 mm)	3030982
Arzneimittel Dosis (mg/kg)	5 5	3,2 + 0,4 2,1 + 0,5	Inhibition ( % )
2-(m-Nitrophenyl)imi- 50 dazor"2,l-bjf benzothiazol (B. 33) 400	io	5,3 + 0,5	' 39,0 60,0
Kontrolle	5 5	1,9 + 0,7 1,9 + 0„5	-
2-(m-Methoxycarbonyl- 50 phenyl)imidazo £2,i-bJ~ benzothiazol (B. 36) 400	10	5,3 + 0,5	63,8 63,8
Kontrolle	5 5	3,9 + 0,7 3,7 + O,8	-
3-Methyl-2-phenylimidazo- 50 £2,l-bJ benzothiazol (B. 41) 400	10	5,7 + 0,5	31,6 35,1
Kontrolle -	5	2,0 + 0,6	—
2,3-Bis-(p-chlorphenyl)- imidazo £2,l-bji benzothia zol (B. 46) 400	10	5,5 + 0,4	63,6
Kontrolle	5	1,4 + 0,2	-
2-(O-Hydroxyphenyl)imi dazo C2,l-bJ[ benzothiazol (B. 50) 400	10	4,0 + 0,5	65,0
Kontrolle -	5 5	3,4 + 0,8 3,6 + 0,4	—
2-(p-IIydroxyphenyl) imi- 50 dazo C2,l~b3 benzothiazol (B. 54) 400	10	6,1 + 0,7	44,3 41,0
Kontrolle -	5 5	3,8 + 0,7 2,9 + 0,6	—
2-(p-Carboxyphenyl)imi- 50 dazo £T2,l-bJJ benzothiazol· (B. 60) 400	10	5,7 + 0,5	33,3 49,1
Kontrolle -	5 5	2,6 + 0,7 2,2 + 1,1	—
2-(m-Formamidophenyl)- 25 imidazo £2,l~b.3 benzo thiazol (E. 72) 200	10	4,3 + 0,7	39,5 48,8
Plon trolle -	5	2r9 + 0,3	—
2-(p-Chlorphenyl)-3-nit- Osoimid.azo"£2 ,1-bJ benzo-/m thlazol (B. 90) iUU	10	5,5 _+ 0r4	47,3
Kontrolle -		-

13001 1/0690

Beispiel 1

	u?co	r~	Cl
	~ Nil ·	■■('
-NC		V H Br-	%
J,

* 2- (m-Chlorphcnyl)-imidazo £2,]-b3~ benzothiazol

Zu 150 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 4,5 g 2~/vminobenv:othiazol und 6,8 g m-Chlorphenacylbroir.id hinzugefügt. D.as Ccmir.ch V7urde auf 65-75°C für eine Stunde unter Rühren erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Es wurden 8,5 g weiße Kristalle aus 2-Imino-3-(m-chlorbenzoy!methyl)-2,3-dihydrobenzothiazol-Hydrobromid erhalten.

Dann wurden 8,5 g der Kristalle des Hydrobromides unter Erhitzen in 75 ml Methylcellosolve unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 50 C abgekühlt, und dann wurde 30 ml 5%iges v/ässeriges Ammoniak, zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, wodurch weiße Kristalle gebildet' wurden. Das Reaktionsgemisch wurde weiter lait Eis gekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und auc Äthanol umkristallisiert. Es wurden 4,2 g 2-(m-Chlorphonyl)— imidazo f2,l-b7 benzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 173-175⁰C.

Elementaranalyse fur	63,	C15HS	II	IS:	N	(S)	S(	S)
	63.	)	3	(δ)	9	,84	11	,26
Berechnet:	27	3	,19	9	,68	11	,48
Gefunden:	17	,03

1jH)01 1/0690

"Durch Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 2

2- (p-Jodphenyl) imidazo- *- benzothiazol

Schmelzpunkt: 177-18O°C Elementaranalyse für C₁ j-H_c

Berechnet:
Gefunden:

47	,89	2	,41	7	,45	8,	52
48	,12	2	,43	7	,34	8,	28
	Beispiel	3

2-(o-Chlorphenyl)imidazoj_2,l-bj benzothiazol

Schmelzpunkt: 178-179°C Elementaranalyse für C₁ t-i

	C(	%)	H(	%)	N	(S)	S (	%)
Berechnet	63	,27	3,	19	9	,84	11	,26
Gefunden:	63	,05	2,	98	9	,70	11	,56
		Beispiel	4

I Il f/ ^\ 2-(p-Acetoxyphenyl)imidazo-

J<^ %</ ^⁴V-OCOCH-, _r -τ

SN \ / ^J {2,1-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 177-179°C
Elementaranalyse für C. ^H^„N_?0„i

13001 1/0690

Berechnet: Gefunden:

	- 25 -	H(	%)	N	(%)	3030982
C(	%)	3,	92	9	,08	S(%)
66	,22	3,	74	9	,Ol	10,40
66	,19	5				10,52
	Beispiel

2-(3,4-Dichlorphenyl)imi-Cl dazo £"2,l-b_J benzothiazol

Schmelzpunkt: 195-197°C
Elementaranalyse für C. ₅HqN_?C1_?S:

Berechnet: Gefunden:

56,44 2,53 8_r78 10,04 22,21 56,52 2,40 8,80 10,17 22,13

Beispiel 6

2-(2, 4-Dichlorphenyl) imidazo-Cl /2,1-bji benzothiazol

Schmelzpunkt:	198-199 C	C( 56	C15'	I8N2Cl2Si	I I	8	/ 9· \ ,78	10	%) ,04	22,	%■) 21
Elementaranalyse für	56	%) ,44	2,53	8	,80	10	,21	21,	91
Berechnet:		,48	2,55
Gefunden:		Beispiel 7 ·

2- (2-Naphthyl) imidazo £'2., benzothiazol

13001 1/0690

Schmelzpunkt: 161-163°C Eleraentaranalyse für C. „Η-,,

Berechnet:
Gefunden:

75,97 4,	03	9	,33	10,	67
76,12 3,	89	9	,28	10,	77
Beispiel	8

2- (m-Hydroxyphenyl) iinidazo l-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 248°C Elementaranalyse für

Berechnet:	67,65 3,	78	10,	52	12	,04
Gefunden:	67,47 3,	76	10,	32	12	,17
	Beispiel	9

2-(p-Methoxycarbonylphenyl)-iinidazo C2_fl~bJ benzothiazol

* ο Schmelzpunkt: 223 C Elementaranalyse für

Berechnet:
Cefunden:

66,22 66,03

¹12¹

Hi

3,92

3,85 9,08 8,89

10,40 10,36

13001 1/0690

Beispiel 10

vS—NHCOCKo 2-(p-Acetamidophenyl)imidazo-

[2,1-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 243-245 C Elementaranalyse für C -

Berechnet:
Gefunden:

66,43 4,26 13,67 10,43 66,21 4,20 13,46 10,50

Beispiel 11

Schmelzpunkt: 161-162 C Elementaranalyse für Cp₁ 2,3-Diphenylimidazo \j._t\-\\\~ benzothiazol

Berechnet:
Gefunden:

77,27 4,32 8,58 9,82 77,09 4,18 8,46 9,76

Beispiel 12

COOCH₃ 2- (4-Hydroxy-3-niethoxycarbonylphenyl) imidazo [2 ,\-X\\~ benzothiazol

Schneiζpunkt: 2 24-226 C Elementaranalyse für C₃₇

13001 1/0690

303098

Berechnet: Gefunden: 62,95 3,73 8,64 9,88 63,20 3,60 8,33 9,98

"B^

Beispiel 13

2- Q>-{Äthoxalylamido) phenyl _imidazo £2,l-b3 benzothiazol

Schmelzpunkt: 220 C Elementaranalyse für C Ql

Berechnet: Gefunden:

62,45 4,14 62,24 3,89 NC%)

11,50 8,77

11,40 9,04

Beispiel

Schmelzpunkt: 293-295°C Elementaranalyse für C^ 2- (m-IIydroxyphenyl ) -7-met-lioxyiiaidazo £2,l-b]] benzothiazol

Berechnet: Gefunden:

64,85 4,08 64,76 4,02 Nl

9,45

9_r53

10,82 11,65

CH₃O

Or'

Beispiel

OCOCII. 2- (p-Acetoxyphenyl) -7-meth.-cxyiitd.dazo £2,1-bJJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 3 93-195 C Elementaranalyse für C

13001 1/0690

Berechnet: Gefunden: N{%) S 63,89 4,17 8,28 9,47 63,68 4,21 8,17 9,43

C₂H₅O

Beispiel 16

OCOCH-. ^" (p-Acetoxyphenyl) -7-Sthoxy-

imidazo

benzothiazol

Schmelzpunkt: 186-188 C Elementaranalyse für C₁O

Berechnet: Gefunden:

64	,76	4,	58	7	,95	9	,10
65	,01	4,	49	7	,80	9	,11
	Bei	SDiel	17

2-(p-Acetoxyphcnyl)-7-mcthyl-OCOCH₃ imidazo £2,l-bj[ bonzothiazol

Schmelzpunkt: 209 C Elementaranalyse für C.gH ^

Berechnet: Gefunden:

66,24 66,23 4,32
4,18

8,58

8,64

11,05

11,09

Beispiel 18
OH

2- (m-IIydxD"xyphcnyl) -7-metliylimidazo ^,1-bJ bcnzothiazol

13001 1/0690

3030981

Schmelzpunkt: oberhalb 300 C Elementaranalyse für C₁ Al „N_C

Berechnet: Gefunden:

CH₃O

68,55 4,31 9,99 11,44 68,25 4,17 10,05 11,32

Beispiel 19

COOCH

7-Methoxy-2-(p-iaethoxycarbonylphenyl)imidazo £2,l-b[J benzo-

thiazol

Schmelzpunkt:. 215-217 C Elementaranalysc für C. „HL ₄N

Berechnet: Gefunden: 63,89 4,17 63,76 4,04

Nl

8,28

8,44

9,47 9,50

Beispiel 20

' 2-(3,5-Dichlor-4-äthoxycarbo-

nylamidophenyl)imidazo [2,1-by" NHCOOC₂H₅ benzothiazol

Schmelzpunkt: 256-258 C Elementaranalyse für C.0

	C(	%)	H(	%)	Nl	%)	s(	%)	Cl(	%)
Berechnet:	53	,21	3,	22	Io	,34	7,	89	17,	45
Gefunden:	53	,05	3,	12	10	,34	7,	79	17,	28

130011/0690

Beispiel 21

CH₃CONH

7-AcetamidQ —2-phenylimidazo— [2,1-bJ benzothiazol-Monohydrat

Schmelzpunkt: 267-269 C Elementaranalyse für C,7

Berechnet:
Gefunden:

62,75 4,	65	12	,91	9,	85
62,71 4,	62	12	,97	10	,13
Beispiel	22

2-(p-Chlorphenyl)-7-hydroxyy-Cl imidazo (2,1-b^f benzothiazol

Schmelzpunkt: oberhalb 300 C Elementaranalyse für C₁₅H_gN_?0SCl:

	C(%) H(	%)	N	(%)	S(	%)	Cl	(%)
Berechnet:	59,90 3,	02	9	,31	10	,66	11	,79
Gefunden:	59,80 2,	92	9	,25	10	,52	12	,00
	Beispiel	23

7-PIydroxy-2- (p-methoxyphenyl)-

/ ° 3 imidazo £2,l-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 287-239 C

Elementaranalyse für	C(%	C16	H12	N2O2S:	H(	S)	S(S	)
	64,	)	H	(%)	9,	45	10,	82
Berechnet:	64,	85	4	,08	Cf r	41	10,	69
Gefunden:	83	4	,01

130011/0690

- 32 -

Beispiel 24

7-Hydroxy-2-(p-hydröxyphenyl)-imidazo |_2,l-bJ benzothiazol-Halbhydrat

Schmelzpunkt: oberhalb 300⁰C * Eleraentaranalyse für C₁₁-H₁ N₀O₀S -¹Z²H₀O:

Io Io 2 2 2

Berechnet: 11,00 Gefunden: 11,27

Beispiel 25

midazo■

benzothiazol

Schmelzpunkt: 234-236°C Elementaranalyse für C.£-H_lnN₂0S:

Berechnet: _v 67,65 3,78 10,52 12,04 Gefunden: 67,76 3,73 10,66 11,96

2-(3,4-Methylendioxyphenyl)— imidazo.£2,1-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 21O-212°C

Elementaranalyse für

130011/0690

.j «ρ

Berechnet:
Gefunden:

65,29 3,42 9,52 10,89

65,34 3,35 9,55 10,74

Beispiel

N η . /^N02 2~(4-Hydroxy~3-nitrophcnyl)-

_η^~\ y-ΟΐΙ imidazo £2,l-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 264-266 C Elementaranalyse für C_ir

Berechnet:
Gefunden:

C(%) H(	%)	N(	%)
57,87 2,	91	13	,50
57,81 2,	94	13	,27
Beispiel	28

2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)~ imidazo £"2,l-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 267-269 C Elementaranalyse für C₁₅

Berechnet:
Gefunden:

59,90 59,76

3,02 3,12 9,31
9,22

10,66 10,78

Beispiel

2-(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)imidazo C2,l-b3 bonzothiazol

130011/0690

- 34 -

Schmelzpunkt: oberhalb 31O°C Elementaranalyse für ^c _l5 ^H ₈ ^N2

Berechnet: 53,75 2.,41 8,36 Gefunden: 53,62 2,41 8,16

Beispiel 30

OH

2-(3-Hydroxy-4-methylphenyl)-

CH₃ imidazo £2,l-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 3O8-31O°C

Element ar analyse für C.gH₁₂N₂OS:

Berechnet: 68,55 4,31 9,99 11,44 Gefunden: 68,34 4,37 9,97 11,62

Beispiel 31

OH

2- (3-Hydroxy-4-methoxypheny 1 )-

OCH., imidazo £T2,l-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 16O-162°C Elementaranalyse für C,gH-^N^O S:

Berechnet: 64,85 4,08 9,45 10,82 Gefunden: 64,81 4,28 9,32 10,94

Beispiel 32

OH

2-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)—

_Cj. imidazo £2,l-b7 benzothiazol

130011/0690

Schmelzpunkt: 310-312 C (unter Zersetzung) Elementaranalyse für C₁₅H₉N

Berechnet: Gefunden:

59,90 3,02 9,31 10,66

59,74 2,98 9,51 10,58

Beispiel 33

Schmelzpunkt: 232 C E lernen tar ana Iy se für

2-(m-Nitrophenyl)imidazo bjfbenzothiazol

Berechnet: Gefunden:

61,01 3,07 14,23 10,86

60,72 2,95 14,40 10,99

Beispiel 34

NHCOCH-

2-(m-Acetamidophenyl)imidazo-[2,1-bjf benzothiazol

Schmelzpunkt: 2 32°C
Eleraentaranalyse für C. ₇H.. .,N-.0S:

Berechnet: Gefunden:

66,43 4,26 13,67 10,43

66,28 4,18 13,80 10,20

13001 1/0690

- 36 -

Beispiel 35

NHSO₂CH_{3 2}_ (_m-_Methyisulf onylamidophenyl)-imidazo £2,l-fcQ benzothiazol

Schmelzpunkt: 194°C Elementaranalyse für C.gH .,N₃O

Berechnet; 55_f96 3,82 12,24 18,68 Gefunden: 55,67 3,90 12,39 18,94

Beispiel 36

COOCH₃ 2-(m-Methoxycarbonylphenyl)-imidazo [2,1—bjbenzothiazol

Schmelzpunkt: 146°C Elementaranalyse für C _?H₁2^N2°2^S:

Berechnet: 66,22 3,92 9,08 10,40 Gefunden: 66,19 3,78 9,13 10,26

Beispiel 37

2-(3-Methoxysulfinyl-4-methylphenyl)imidazo [2,1-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 2 62-264°C Elementaranaiyse für C.-H.4^W2°

130011/0690

Ni

Berechnet: 59,63 4,12 8,18 18,73

Gefunden: 59,46 3,98 8,31 18,43

Beispiel 38 OCH-,

2-(m-Methoxyphenyl)imidazo (2,1-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 154-156°C
Elementaranalyse für C.,H ^t

Berechnet: 68,55 4,31 9,99 11,44 Gefunden: 68,42 4,28 10,19 11,26

Beispiel 39

2-(m-Cyanophenyl)imidazole, l-b][j benzothiazol

Schmelzpunkt: 234°C
Elementaranalyse für C,gH_gN₃5:

Berechnet: * 69,80 3,29 15,26 11,64 Gefunden: 69,78 3,27 15,18 11,63

Beispiel 40

¹ ll f/ \\ 2-(m-Sulf amoylphcnyl) imidazo-S' Ιϊ'^~^\ / l2,l-b"J benzothiazol

13001 1/0690

3O6°C

Schmelzpunkt:
Elementaranalyse für ^ciς^Ηιi

Berechnet:
Gefunden:

54,70 3,37 12,76 19,47 54,54 3,51 12,44 19,32

Beispiel 41

3 -Methyl- 2-phenyl imidazo {2,l-b3 benzothiazol

Zu 50 ml Acetonitril wurden 10 g 2-Aminobenzothiazol und 7 g aC~ Brompropiophenon hinzugefügt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 3 Tage unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das ausgefallene Hydrobronnid des 2-Aminobenzothiazols abfiltriert. Das Filtrat wurde urafcer vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Dann wurden 100 ml Äthylacetat zu der Lösxsng hinzugefügt. Das gebildete Überstehende wurde abgetrennt oiad es wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Dann wurde das Produkt unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel eluiert. Es wurden 1,5 g 3-Methyl-2-phenylimidazo£2., l-b^benzothiazol erhalten. 1

Schmelzpunkt: 136-137°C Elementaranalyse für C₁^-H₁₉N₉S:

Berechnet:	72	,70	4	,58	10,	60	12	,13
Gefunden:	72	,50	4	,54	IO ,	47	12	,20

Durch Anwendung des vorstehend erläuterten Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

13001 1/0690

Beispiel 42 CH-

7-Methoxy-3-methyl-2-phenylimidazo [2,1-bjfbenzothiazol

Schmelzpunkt: 82-84 C Elementaranalyse für

Berechnet:
Gefunden:

UT* C 1	I14N2OS:	Q	,52	10,	) 89
69,36	4,79	9	,34	10,	59
69,00	4,61
Beispiel 43

OCHo-

2-(3,5-Dibenzylo>:ypheriyl) imidazo pi ,l-b]Jbenzothiazol

OCH₂--// \\

Schmelzpunkt: 160-161 C Elementaranalyse für C-g

Berechnet:
Gefunden:

75,30 75,41

4,79 4,73 6,06
5,87

6,93

7,08

Beispiel 44

NCS —

6-i!ethoxy-2-phenyl-7-thiocyartatoimidazo J2, l-bjbenzo' thiazol

Schmelzpunkt: 217-220 C

130011/0690

- AO -

'Elementaranalyse für

Berechnet; Gefunden:

60,52 3,29 12,45

60,38 3,22 12,26

Beispiel

.OH

Schmelzpunkt: 246-248 C Elementaranalyse für C₁₆ 2- (m-Hydxoxyphenyl) -3-methylimidazo J2,l-b3benzothiazol

Berechnet: Gefunden:

9,99 9,78

Beispiel

'. · 2,3-Bis- (p-chlorphenyl)imidazo £2.fl-b} benzothiazol.

Schmelzpunkt: 235 C Elementaranalyse für

Berechnet: Gefunden:

lⁿ12

63,81 3,06 64,01 3,00 7,O9
7,11

8,11 8,10

13001 1/0690

- 41 Beispiel 47

CHoS

-N π j ν 7-Methylthio-2-phenylimidazo

\Η-Υ

£2,1-bJ benzo thiazol

Schmelzpunkt: 149 C
Elementaranalyse für C. ,-H₁ .-,NpS-:

Berechnet:	64	,84	4	,08	9	,45	21	,63
Gefunden:	64	,59	3	,98	9	,34	21	,59

Beispiel 48

2- (p—^thoxalylamidophenyl) -7-methoxy-imidazo£2,1~}T| benzo-

thiazol.

Es wurde gemäß den Angaben im Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 3,6 g 2-Amino-6-methoxybenzothiazol und 6 g p-Äthoxalylamidophenacylbromid als Ausgangsmaterialien eingesetzt Es wurden 5,3 g weiße Kristalle aus 2-Imino-3-(p-äthoxalylamidobenzoylmethyl)V6-methoxy-2,3-dihydrobenzothiazoi-IIydrobro~ mid erhalten. Die weißen Kristalle wurden in 150 ml Methylcellosolve 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um einen festen Rückstand zu erhalten. Die vorstehend abgetrennten Kristalle wurden mit dem festen Rückstand vereinigt. Nach Zugabe von 30 ml gesättigter Natriumhydroqencarbonatlösung wurde das Produkt mit. 300 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es

130011/0690

wurden 2,5 g 2-(p-Äthoxalylamidophenyl)-7-methoxy-imidazo· (2, l-bj| benzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 2l8-219°C
Elementaranalyse für C₃₀H₁₇N₃O₄S:

Berechnet: 60,75 4,33 1O,63 8,11 Gefunden: 60,61 4,27 10,45 -. 8,03

2-(o-Möfchoxyphenyl)imidazo-β, 1-bJ benzothiazol

Zu 70 ml MethyläthyIketon wurden 7 g 2-Aminobenzothiazol und 10 g o-Methoxyphenacylbromid hinzugefügt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 10 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert, um abgeschiedene Kristalle abzutrennen. Die Kristalle wurden mit MethyläthyIketon gewaschen und getrocknet. Es wurden 3,0 g 2-(o-Methoxyphenyl)imidazo£2,1-bjbenzothiazol-Hydrobromid mit dem Schmelzpunkt 263-265 C erhalten. Dann wurden 3 g des Hydrobromides zu einem Gemisch aus 50 ml Chloroform und 20 ml 10%igem wässerigem Ammoniak gegeben. Nach Durchrühren des Gemisches für 20 Minuten bei Zimmertemperatur wurde die gebildete Chloroformschicht abgetrennt. Die erhaltene Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Bildung eines weißen festen Rückstandes eingeengt. Der RuPJcstand wurde aus Toluolm-Hexan umkristallisiert. Es wurden 1,9 g 2-(o-Methoxyphenyl)imidazo£2,l-bjbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 183-185°C
Elementaranalyse für C ,H₁₂N₂OS:

130011/0690

Berechnet:	68,55 4,	31	9	,99	11	,44
Gefunden:	68,65 4,	26	9		11	,32
	Beispiel	50

OH 2-(o-Hydroxyphenyl)imidazo

, l-bjbenzothiazol

Zu 50 ml Methylethylketon wurden 7,5 g 2-Aminobenzothiazol und 12 g o-Acetoxyphenacylbromid hinzugefügt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das ausgefallene Hydrobromid des 2-Aminobenzothiazoles wurde, abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Toluol hinzugefügt, wodurch Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 3,5 g weiße Kristalle aus 2-Imino-3-fo-hydroxybenzoyl-methyl) 2,3-dihydrobenzothiazolerhalten. Dann wurden 2,2 g der Kristalle mit alkoholischer Chlorwasserstoff säure versetzt, um das Hydrochlorid zu bilden. Dieses wurde zusammen mit 50 ml Methylcellosolve erhitzt und wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurden 1,6 g weiße Kristalle aus 2- (o-Hydroxyphenyl) imidazo£2, l--bjbenzothiazol erhellten. \

Schmelzpunkt: 191-192°C
Elementaranalyse für C₁₅II₅₀N₂OS:

	C(	%)	H(	%)	N(	%>	S (	%)
Berechnet:	67	,65	3,	78	10	,52	12	,04
Gefunden:	67	,51	3,	79	10	,40	11	,73

130011/0690

- 44 -Beispiel 51

2- (2,4-Dihydroxypheny 1) iitiidazo|.2,l-bj benzothiazol

Eine Lösung aus 6,8 g 2-Aminobenzothiazol und 7,2 g 2,4-Diacetoxy-«i,-bromacetophenon in 100 ml Methyläthylketon wurde 3 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Äther zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Äther aufgelöst. Dann wurde die Lösung durch Zugabe einer Chlorwasserstoff-Äthanollösung angesäuert. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Dann v/urden die Kristalle zusammen mit 5o ml Methylcellosolve 5 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von konzentriertem wässerigen Ammoniak alkalisch eingestellt und gekühlt, um Kristalle abzuscheiden. Diese wurden durch Filtration abgetrennt und aus Tetrahydrofuran-n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 1 g 2- (2,4-Dihydroxyphenyl) imidazo £2,1-bjbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 254-257°C
Elementaranalyse für C 5^Hio^N2°2^S:

H(%) Ni Berechnet: 63,82 3,57 9,92 Gefunden: 63,62 3,53 9,77

Durch Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurde die folgende Verbindung hergestellt.

13001 1/0690

_ ₄₅ _

HCl

Beispiel 52

OH

235°C

Schmelzpunkt: Elementaranalyse für

2-(3,4-Dihydroxyphenyl)imidazole ,1-bJbenzothiazol-IIydrochlorid

Berechnet:
Gefunden:

10,06 11,12
9,76 11,18

Beispiel 53

f^V-^-^-CBfe-ciH

OH"

2-Phenyl-2,3-dihydroimidazo[.2,1-bJ benzothiazol

Nach Erhitzen unter Rückfluß von 4 g 2-Imino-3-(ß-hydroxy— phenetyl)-2,S-dihydrobenzothiazol-Hydrochlorxd zusammen mit 40 ml Chloroform und 9 ml Thionylchlorid für 2 Stunden wurde das Reakfcionscremisch unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 4,2 g der rohen Kristalle aus 2-Imino-3-(ß-chlor-phenetyl)-2,3-dihydrobenzothiazol-Hyd'rochloriderhalten. Zu dem Produkt wurden 50 nl Chloroform, 50 ml Wasser und 5 g Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein klebriges Material erhalten. Das klebrige Produkt wurde mit Chlorwasserstoff-Äthanolgemisch behandelt. Die erhaltene weiße Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 1,4 g 2-Phenyl-2,3-dihydroimidazo/j? ,l-bJbenzothiazol-Hydrochlorid erhalten. 3 Sivunden

13 0011/0690

BAD ORIGINAL

- 46 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D_g-DMSO)

^(ppm)ι 4,39 5,03 (2H, -CH₂- ) 6,01 (IH, __CH_ J

7,2-8,2 (9H, H aromatischer Ring) 2-Imino-3-(ß-hydroxyphenetyl)-2,3-dihydro-

benzothiazol-Hydrochlorid, welches vorstehend als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde in folgender Weise hergestellt:

In 100 ml Äthanol wurden 7,5 g 2-Iiaino-3-phenacyl-2,3-dihydrobenzothiazol-Hydrobromid suspendiert. Nach Abkühlen der Suspension auf 0⁰C bis 5°C wurde 1,2 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zu der Suspension hinzugefügt und 1 Stunde durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde rait 5 ml Wasser versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es wurde ein klebriger Rückstand erhalten. Das klebrige Produkt wurde in Äthanol aufgelöst und Chlorwasserstoffsäure-Äthanol wurde zu der; Lösung gegeben. Es wurden 6 g 2-Imino-3-(ß-hydroxyphenetyl)—2,3-dihydrobenzothiazol-Hydrochlor id erhalten.

Schmelzpunkt: 253-255°C.

Beispiel 54

// \\ nt? ■ 2-(p-Hydroxyphenyl) imidazo — [2,1-bj bensothiazol

In einer Lösung aus 2,5 g Kaiiumhydroxid in 90%igem Methanol wurden 2 g 2-(p-Acetoxyphenyl)imidazo£2,l-bjbenzothiazolsuspendiert. Die Suspension wurde eine Stunde bei 40-5O⁰C durchgerührt, um den Zusatz vollständig zu lösen. Dann wurde 3 ml Essigsäure allmählich tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren hinzugefügt, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Die

130011/0690
BAD

Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und danach mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,5 g 2-(p-Hydroxyphenyl) imidazo/2 , l-b^7benzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 296-298°C
Elementaranalyse für C. j. H_1oN_?0S:

Berechnet: 67,65 3,78 10,52 12,04 Gefunden: 67,48 3,77 10,39 12,07

Durch Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 55

l|_// \V_ oh ²~ (p-Hydroxyphenyl) ™7-methoxyimidazo/2,l-bjbenzothiazol

Schmelzpunkt: 285-286°C
Elementaranalyse für ^c-i 6^H-i o^N2^O2^S:

Berechnet: : 64,85 4,08 9,45 10,82 Gefunden: ^ 64,64 3,98 9,49 10,99

Beispiel 56

q„ 7-Äthoxy-2- (p-hydroxyphenyl)" ·. imidazo-[2,l-b/bonzothiazol

Schmelzpunkt: 261~263°C Elementaranalyse für C₁-H .

130011/0690

Berechnet: Gefunden:

65,79 4,55 9,03 10,33 65,51 4,73 8,78 10,20

Beispiel

OH 2- (p-Hydroxyphenyl) -7-methyiimidazoJ2 ,l-hjbenzothiazol

Schmelzpunkt: 279-282 C Elementaranalyse für C₁,H₁₀N₀OS:

ΙΟ Λ,ί. C.

Berechnet: Gefunden:

68,55 4,31 9,99 68,25 4,20 9,82 11,44 11,57

Beispiel

2-(3,5—Dihydroxyphenyl)imidazo £2 ,l-bjbenzothiazol

Schmelzpunkt: 287-29O°C (unter Zersetzung)
Elementaranalyse für C₁CH_1nN₉O₉S:

Berechnet: Gefunden:

63,82 3,57 9,92 11,36 63,54 3,72 9,71 11,20

Beisoiel

2-(4-Hydroxy-2-methylphenyl) imidazo-£2,l-bjbenzothiazol

Schmelzpunkt: 253-255 C

130011/0690

Elementaranalyse für

Berechnet: Gefunden:

68,55 4,31 9,99 11,44

68,50 4·,21 10,16 11,31

Beispiel 60

COOH

2-(p-Carboxyphenyl)imidazo - [2, l-bjbenzothiazol

Zu einem Gemisch aus 15 ml einer wässerigen Lösung von 20%igem Kaliumhydroxid und 50 ml Methanol wurden 2,2 g 2-(p-Methoxycarbonylphenyl)imidazo£2,l-bjbenzofchiazol hinzugefügt. Das Gemisch v/urde 30 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde 4 ml Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, nacheinander mit Wasser, Methanol und dann Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,7 g 2—(p-Carboxyphenyl)imidazo\2,l-bjbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: oberhalb 300⁰C
Elementaranalyse für C₁₆H₁₀N₂O₅S:

	65,	)	H(	%)	N(	%)	S(	%)
Berechnet:	65,	29	3,	42	9,	52	10	,89
Gefunden:	24	3,	34	9,	33	11	,07

Durch Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

130011/0690

- 50 -

Beispiel 61

2-£p-(Carboxymethoxy) phenyl] OCH₂COOH

Schmelzpunkt: 255°C Elementaranalyse für

Berechnet: 62,95 3,73 8,64 9,88

Gefunden: 62,65 3,84 8,59 9,66

Beispiel 62

2-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-imidazo £2,l-bjbenzothiazol COOH

Schmelzpunkt: oberhalb 300 C Elementaranalyse für C₁₆H.QN₃

Berechnet: 61,93 3,25 9,03 10,33 Gefunden: ." 61,81 3,19 9,11 10,61

Beispiel

2-(p-Carboxyphenyl)-7-methoxv

COOH #- -y

imidazo |_2,l-bjbenzothiazol

Schmelzpunkt: Oberhalb 300°C Elementaranalyse für C-^H, -No

13001 1/0690

Berechnet: Gefunden:

62,95 3,73 8,64 9,88

62,71 3,57 8,80 10,25

Beispiel 64

COOfI

2- (m-Carboxyphenyl) imidazo · ^,l-bjfcenzothiazol

Schmelzpunkt: oberhalb 300 C
Elementaranalyse für ^ci6^Hio^N

Berechnet:	65,29 3,42	9	»52	10,89
Gefunden:	65,32 3,39	9	.51	10,94
	Beispiel 65
	/NHCOCÖOH '

2- (p-CIalorphenyl) --3-oxaloamidoimidazo£2,l-hjbenzothiazol

In 600 ml Wasser wurden 2,08 g 2- (p—Chlorphenyl)-3-äthoxalylamidoimidazo \2,l-bjbenzothiazol suspendiert. Nach Zugabe von 10mI 1 normaler katriumhydroxidlösung zu der Suspension wurde das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Essigsäure zugefügt, wodurch Kristalle gebildet wurden, die durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Es wurden 1,1 g 2- (p-Chlorphenyl) -S-ox
thiazol erhalten.

ilassenspektrum m/e:

271 (M⁺)

13001 1/0690

BAD ORIGINAL

Elementaranalyse für C₁₇H N₃O₃SCl)

Berechnet:	8,62
Gefunden:	8,68
	Beispiel 66
	.NH^

• 2KC1.

2-(m-Aminophenyl)imidazo£2,1 benzothiazol-di-Hydrochlorid Halbhydrat

Zu einem Gemisch aus 30 ml 2 normaler Chlorwasserstoffsäurelösung und 20 ml Methanol wurden 4 g 2-(m-Acetamidophenyl)·— imidazo β,Ι-bJJbenzothiazol hinzugefügt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein fester Rückstand gebildet wurde, der aus Äthanol umkristallisiert wurde. Es wurden 4,2 g 2-(m-Aminophenyl) imidazo/J2,1-bJbenzothiazol-dx-Hydrochlorid-Halbhydrat erhalten.

Schmelzpunkt: 24l°C.

Elementaranalyse für C₁CH₁₃N₃SCl₂.1/2H₂O

Berechnet;
Gefuriden:

51,88 52,13

4,06 3,94

12,10 12,04

Si

9,23

9,19

CIi

20,42

20,15

Beispiel 67

imidazo jT?, 1 -"bjbenzothiazol

Zu einem Gemisch aus 100 ml Jconzentrierter Chlorwasserstoffsäurelösung und 300 ml ilethylcellosolve wurden 8,5 g 7-Acetamido-2-phenylimidazo [2,1-bJbenzothiazol-mono-Hydrat· zuge-

130011/0690

BAD ORIGINAL

geben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 100-110 C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Kristallbildung abgekühlt, und die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden in 200 ml Methylcellosolve suspendiert. Nach alkalischer Einstellung der Suspension durch Zugabe von konzentriertem wässerigem Ammoniak wurden zu dem Gemisch 80 ml Wasser zugegeben, und anschließend wurde abgekühlt. Dabei wurden Kristalle abgeschieden. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 5,76 g 7-Amino-2-phenylimidazo[2, 1-bjbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 161-163°C
Elementaranalyse für C. ,-H. .N₃S:

Berechnet:	67	,90	4	,18	15	,84	12	,08
Gefunden:	67	,99	■4	/11	15	,80	12

Beispiel 68

OCH₂COOC₂H₅

2-(p-Äthoxycarbonylmethoxyphenyl)imidazo £2,l«bJ7 benzQthiazol

Zu 40 ml Methyläthylketon wurden 2,6 g 2-(p-Hydroxyphenyl) imidazo£2,l-bj[benzothiazol, 1,7 g Monobromessigsäureäthylester und 1,5 g Kaliumcarbonat hinzugegeben. Das Gemiscn wurde durch Erhitzen über Nacht unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, bis ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde aus Toluol-n-IIexan umkristallisiert. Es wurden 1,8 g 2-(p-Äthoxycarbonyl-methoxyphenyl)imidazo£2,1-bjbenzothiazol erhalten.

130011/0690

Schmelzpunkt: 129-130 Eleraentaranalyse für Ci

S:

Berechnet:
Ge f xinden:

64,76 64,58

Hi

4,58

4,51

Ni

7,95 7,73

9,10

8,80

Durch die Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurde die folgende Verbindung hergestellt. .

Beispiel

7-Äthoxycarbonylmethoxy-2-pheny!imidazo-Q., l-bjbenzothiazol

Schmelzpunkt: 114-116 C Elementaranalyse für C.g

Berechnet:
Gefunden:

64,76 4,58 64,61 4,56

Ni

7,95 7,89

Si

9,10 9,15

Beispiel 70

NHCOCOOC₀H₁-

2-- (p-Chlorphenyl) -3-äthoxalylamido-imidazo ■ g, l-bjbenzothiazol

In ein Gemisch aus 15 ml Pyridin und' 15 ml Mcthylenchlorid wurden 1,8 g 3-Amino-2-(p-chlorphenyl)-imidazofe,1-bJ— bcnzothiazol aufgelöst. Dann wurde eine Lösung von 1,5 g Äthyl-

oxalylchloridin 10 ml Methylenchlorid tropfenweise zu der Lösung bei einer Temperatur unter 5°C hinzugefügt. Die Temperatur

130011/0690

BAD GRe-·*^:«-'

. des Gemisches ließ man auf Zimmertemperatur ansteigen und dann wurde das Gemisch 3 Stunden durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Kristallbildung eingeengt. Die Kristalle wurden abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 1,72 g 2-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxalylamidoimidazo~

(2,1-bjfbenzothiazol erhalten. ^f

Schmelzpunkt: 243-245°C
Elementaranalyse für C₁₉H₁₄O-N-JSCl:

Berechnet:
Gefunden:

57,07 57,05

Hi

3,53

3,47

10,51 10,35

Durch Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurde die Verbindung des nächsten Beispiels hergestellt.

Beispiel 71

NH
COCOOC₂H₅

Schmelzpunkt: 238-241°C Elementaranaiyse für

imidazo Jj2,1-bJ benzothiazol

Berechnet:
Gefunden:

C(%)	H	(%)	N(%)	S	(S)
62,45	4	,14	11,50	8	,77
62,20	4	,07	11,43	9	,07

130011/0690

- 56 -

Beispiel 72

NKCHO

2-(m-Formamidophenyl)imidazo |2,l-bjbenzothiazol

Zu 15 ml eines Gemisches aus Acetanhydrid und Ameisensäure im 5 : 3 Volumenverhältnis wurden 1,2 g 2-(m-Aminophenyl)-imidazo(2,l-bjbenzothiazol unter Kühlung auf 3-10 C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Wasser hinzugegeben, und dann wurde das Produkt mit einem Gemisch aus 25 ml Toluol und 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, danach mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1,2 g weiße Kristalle aus 2-(m-Formamidophenyl)imidazo£2,l-bjbenzothiazol erhalten. *

Schmelzpunkt: 163 C Elementaranalyse für C₁₆H₁-N₃OSi

Berechnet:
Gefunden:

65,51 65,54

3,78 3,82

14,32
14,40

10,93 11,00

Beisoiel 73

COOC₉H,

2-(p-Chlorphenyl)-3-bis-(äthoxycarbonyl)amidoimidazo £2,l-bjbenzothiazol

13001 1/0690

Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Amino-2-(p-chlorphenyl)imidazo^ ,l-bjbenzothiazol in 10 ml Pyridin wurde tropfenweise eine Lösung von 1,2 g Äthylchlorcarbonat in 5 ml Methylenchlorid bei Temperaturen unter 10 C hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit iithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Kristallbildung eingeengt. Die Kristalle wurden abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 1,56 g 2- (p-Chlorphenyl) -3-bis (äthoxycarbonyl) amidoimidazo£2,1-bjfbenzo-· thiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 140-142°C
Elementaranalyse für Ο-,Η gN^O

Berechnet: Gefunden:

c(	%) K(	%)	N	(%)	S	(%)	Cl	(5
56	,82 4,	09	9	,47	7	22	7,	OD
56	,67 4,	08	9	,39	7	,35	8,	13
	Beispiel	74

00OCH

I r. TC -> IL// \\ 2-(m-Acetoxyphenyl)iinid£EO- \—/ [2,1~tjbenzothiazol

Eine Lösung von 2,3 g 2- (m-Hydroxyphenyl)imidazo[2,1-bJ-bensothiazol in 3 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin wurden liber Nacht bei 80⁰C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines 10 : 3 Gemisches aus Toluol und Äthylacetat als Eluiermittel unterworfen. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Toluol und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 1,35 g 2-(m-

130011/0690

.Acetoxyphenyl)imidazo£2,l-bjbenzothiazol erhalten.

ο.

Schmelzpunkt: 101-102 C Elementaranalyse für C₁₇

Berechnet:
Gefunden:

66,22 3,	92	9	,08	10,	40
66,01 3,	92	8	,87	10,	53
Beispiel	75

OCG

2-C3-(p-Toluoyloxy)plienylJimidazo fz ,J -^"benzotMazol

Zu einer Lösung aus 1,5 g 2-(m-Hydroxyphenyl)imidazole, l-b}t>enzothiazol in 100 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Triethylamin wurde eine Lösung von 0,96 g p-Toluoylchlorid in 10 ml
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb 10 C hinzugefügt« Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Toluol gemischt, mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Toluol und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 2 g 2-^3-(p-Toluoyloxy)phenyl} imidazo^2,1-bJbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 173-175°C Elementaranalyse für C₂^H₁₆N₂O₂S:

Berechnet:
Gefunden:

8,34 8,36

130011/0690

-NHCOOONiL

7-Methoxy-2- (p-oxamidophenyl) imidazo^,l-bjbenzothiazol

Zu 2,5 g 2-(p-Äthoxalylamidopheny l)-7-methoxyimidazo- £2,l~bjbenzothiazol wurden 50 ml Methylcellosolve und 10 ml 3O%iges v/ässeriges Ammoniak hinzugegeben. Es wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aufeinanderfolgend mit Chloroform und dann mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,9 g 7-Methoxy-2- (p-oxamidophenyl) imidazojTä,l-bj'benzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: oberhalb 300°C Elementaranalyse für C₁QH₁₄N₄O₃S:

Berechnet:
Gefunden:

C(%) H(%) &(%) S(S) 59,01 3,85 15,29 8,75 58,74 3,82 15,02 8,63

CONH₂

2-(m-Carbamoylphenyl)imidazo£2,l-bjbenzothiazol

Zu 50 ml Methanollösung, enthaltend 9 g Ammoniak, wurden 3,2 g 2~(m-Methoxycarbonylphenyl)imidazo£2,l-bjbenzothiazol hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht im verschlossenen Gefäß bei ICO-IlO⁰C durchgeschüttelt. Die nach dem Abkühlen abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet.

130011/0690

Es wurden 2 g weiße Kristalle aus 2-(m-Carbamoylphenyl)-2,1-bJbenzothiazoi erhalten.

Schmelzpunkt: 261°C
Elementaranalyse für C₁₆H₁₁N₃OS:

Berechnet:	CH3O^	65	,51 3,	J-	14,32	10,	93
Gefunden:	65	,26 3,	14,18 *	10,	97
		,78
		r65
Beispiel 78
Λτ

3-Brom-7-methoxy-2-phenylimidazo£2,l-bjbenzothiazol

Zu einem sehr stark gerührten Gemisch einer Lösung aus 2,0 g 7-Methoxy-2-phenylimidazo£2,l-bjbenzothiazol in 50 ml Chloroform und 30 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde eine Lösung von 1,2 g Brom: in 5 ml Chloroform allmählich tropfenweise zu dem Gemisch bei Zimmertemperatur hinzugesetzt. Danach wurde die Chloroformschicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen festen Rückstand zu erhalten. Das erhaltene feste^Produkt wurde aus einem Gemisch aus Toluol und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 2,0 g 3-Brom-7-methoxy-2-phenylimidazoj[2,l-bJbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 180 C	C16H	11	BrN2OS	*	N(	%)	S	(%)	Er(	%)
Elementaranalyse für	)	H	(%)	7,	80	8	,92	22,	24
	50	3	,09	7,	33	9	,08	22,	42
Berechnet: 53,	36	2	,94
Gefunden: 53,

13001 1/0690

Durch die Anwendung des vorstehenden Verfahrens v/urden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 79
Br

3-Brom-7-methyl"2-phcnylini- \\ dazo (2, l-b^benzothiazol

Schmelzpunkt: 178-180 C Elemcntaranalyse für C₁₆

Berechnet:
Gefunden:

55,99 3,23 55,94 3,08

Beispiel

8,16
8,01

9,34

9,44

Br(%) 23,28 23,47

3-Brom-2~ jp-('ithoxalylani-NHCOCOOC₂H₅ do) phenyl] imidazo (2, 1-IjJ-

benzothiazol

Schmelzpunkt: 237-238 C Elementaranalyse für C^H ^

Berechnet: ^
Gefunden:

51,36 3,18 51,27 3,03 9,46 7,22
9,27 7,24

Beispiel 81

Br

3-Brom-2- (p-chlorphenyl>-7 methoxyim

thiazol

Schmelzpunkt: 239 C

13001 1/0690

'Elementaranalyse für C ,H N OSClBr:

Berechnet: Gefunden:

48,81 2,56 7,12 8,14 48,76 2,40 7,07 8,34

Beispiel

3-Brom-7-methylthio-2-phenylimida2o£2,l-bjbenzothiazol

o.

Schmelzpunkt: 144 C Elementaranalyse für C₁^H₁₁N_nS_nBr:

Berechnet: Gefunden:

51,21 2,95 7,46 17,08 51_Γ37 2,91 7,71 17,27

Beispiel

OCOCH, 2-(p-Acetoxyphenyl)-3-bromimidazo fß., l-b^benzothiazol

Schmelzpunkte 210 C Elementaranalyse für C₁₇H.-

Berechnet: Gefunden:

52,73 2,86 7,23 8,28 52,81 2,71 7,18 8,30

13001 1/0690

3-Brom-2-(p-hydroxyphenyl) imidazo £2,1-b)-benzothiazol

Schmelzpunkt: 219 C Elementaranalyse für

Berechnet:
Gefunden:

ür C15H9N2OSBr:	N(	%)	S	(%)	Br (	%)
C(%) H(%)	8,	11	9	,29	23,	15
52,19 2,63	7,	88	9	,20	23,	43
52,09 2,54
Beispiel 85

2- (p-Chlorphenyl )-3- jodimidazo £2,l-bjbenzotliiazol

In 100 ml Methylenchlorid wurden 2 g 2-(p-Chlorphenyl)-imidazo \2 , l-b[Jbenzothiazol aufgelöst. Nach Zugabe von 20 ml wässeriger 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung und 1,8 g Jod wurde das Gemisch iiber Nacht bei Zimmertemperatur stark gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und dann aus einem Gemisch aus Methylcellosolve und Wasser umkristallisiert. Es wurde2,4 g 2-(p-Chlorphenyl)-3-jodimidazoJ2,1-bJ benzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 253-255°C Elcmentaranalyse für C₁₅

	1	C(	%)	H	(%)	N	(%)	S	(%)
Berechnet:	43	,87	1	,96	6	,32	7	,81
Gefunden:	43	,90	1	,80	6	,78	8	,08
	30	011>		690

Beispiel 86

3-Chlor-2-(ρ- Qilorphenyl)-imidazo\2,1-b^ benzothiazol

Zu einer Lösung von 2 g 2- (p-Chlorphenyl) imidazo^ ,1-bj— benzothiazol in 40 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung aus 0,95 g Sulfurylchlorid in 5 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Es wurde 10 Minuten durchgerührt. Dann wurden 40 ml einer wasserigen 10%igen Kaliumhydrogencarbonatlösung zu dem Gemisch hinzugefügt und durchgerührt. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Kristallbildung unter vermindertem Druck eingeengt. Die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 1,4 g 3-Chlor-2-(p-chlorphenyl)imidazo ^2,l-blbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 152-155°C
Eleraentaranalyse für C₁rH_flS

Berechnet:	56	,44	2	,53	8	,79	10	,04
Gefunden:	56	,70	2	,56	8	,76	10	,06

Durch Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 87

CH-,0

imidazo£2,1-bj benzothiazol

Schmelzpunkt: 180 C

13001 1/0690

Elementaranalyse für C,,H.,N-OSCl:

XD Xl /

Berechnet:
Gefunden:

60,28 60,25

3,48 3,51

8,79

8,80

11,31 11,22

3·—Brom-2- (m-hydroxyphenyl>imidazo JjZ, l-bjjbenzottiiazol

Zu 30 ml Chloroform wurden 1,35 g 2— (m-Acetoxyphenyl) irnidazo£2,l-bjbenzothiazol und 0,94 g N-Bromsrakzinimid hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 2-(m-Acetoxyphenyl)-3-bromimidazo (^,l-blbenzothiazol erhalten. Das Produkt wurde in 50 ml Methainol suspendiert. Nach Zugabe von 4 ml 0,84 normaler Methanollösumg von Kaliumhydroxid wurde das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Essigsäure hainzugefügt, um das Gemisch auszusäuern. Dann wurden 50 ml Wasser zu dem Gemisch hinzugegeben, um Kristalle zu bilden. DiesK; wurden durch Filtration abgetrennt und^aus einem Gemisch aus Wethylcellosolve-Wasser umkristallisiert. Es wurden 1,2 g 3'*-Brom-2- (m-hydroxyphenyl) imidazo fß, 1-bJ benzothiazol erhalten;«

Schmelzpunkt: 218-22O°C Elementaranalyse für C-J-HgN

	C(%)	H(?>)	mt%)	S(%)
Berechnet:	52,19	2,63		23,15
Gefunden:	52,25	2,62	7,99	23,18

130011/0690

Beispiel 89

2- (p-Chlorphenyl)-3-nitroimidazo fj., l-b]Jbenzothiazol

Nach dem Abkühlen von 30 ml rauchender Salpetersäure auf -35 bis -45 C würde 3 g 2-(p-Clilorphenyl) imidazo [2, i-hjoenzotMazol anteilweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasscr gegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Essigsäure umkristallisiert. Es wurden 2,2 g 2-(p-Chlorphenyl)-3-nitroimidazo£2,l-bjbenzothiazoi erhalten.

Schmelzpunkt: 180-183°C
Elementaranalyse für C₁₀

Berechnet:	9	,72 10	,75
Gefunden:	9	,53 10	,75
		Beispiel	90

2-(p-Chlorphenyl)-3-nitroso-

imidazo[2,1-bjbenzothiazol

Zu 700 ml Essigsäure wurden 14 g 2-(p-Chlorphenyl)imidazo· (J2,l-bjbenzothiazol hinzugefügt. Nach Zugabe von 5 g Natriumnitrit unter Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch 3 Stunden durchgerührt. Danach wurden 5oo nil Wasser zu dem Gemisch gegeben, und die dadurch gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und zuerst mit Wasser und danach mit n-

13001 1/0690

Hexan und schließlich mit 400 ml Chloroform gewaschen. Es wurden 10 g 2-(p-Chlorphenyl)-3-nitrosoimidazo/2,1-b]benzothiazol erhalten. Das Produkt wurde aus Chloroform umkristallisiert. Es wurden Kristalle mit dem Schmelzpunkt 2O3-2O6°C erhalten.

Elementaranalyse für C.c

Berechnet:
Gefunden:

57,42
57,34

2,57 13,39- 11,30

2,42 13,26 11,48

10,22 10,29

Beispiel 91

3-Amino-2-(p-Chlorphenyl)-imidazo/2, l-bjbenzothiazol

Während der Suspendierung von 9 g 2- (p-Chlorphenyl)-3-nitrosoimidazof2,l--b^benzothiazol in 200 ml Essigsäure wurde 6 g Zinkpulver anteilweise zu der Suspension bei Temperaturen unter 15°C hinzugefügt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert, und 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurden zu dem FiI-trat hinzugefügt, um Niederschlage zu bilden. Nach dem Abfiltrieren der Niederschläge wurden 20 ml konzentrierte Schwefelsäure zu der Mutterlauge hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und zu einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser hinzugefügt. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat wurde durchgerührt, und die gebildete Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiunsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Kristallbildung eingeengt. Die'gebildeten Kristalle wurden abgetrennt und aus Toluol umkristallisiert. Es wurden 2,3 g 3-Amino-2-(p-chlorphenyl) imidazo£2 ,1-bJbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 193-196°C (unter Zersetzung).

130011/0690

ΕΑΓ-- CH:;·^:^

Elementaranalyse für

Berechnet:
Gefunden:

60,10 60,42

3,36 3,.24

Beispiel 92

CH₂OH

14,02
13,99

Cl

11,83

12,01

10,69 10, θ7

2-(p-Chlorphenyi)-3-hydroxyme thy !imidazo (j2,1-benzothiazol

Zu einer Suspension von 2 g 2-(p-Chlorphehyl)-3-formylimidazo0,1-bJbenzothiazol in 100 ml Chloroform und 200 ml Äthanol wurde 1 g Natriumborhydrid hinzugefügt, und das Gemisch vrurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und 900 ml Chloroform v/urde zu dem Rückstand gegeben. Nach Entfernung der gebildeten unlöslichen Anteile wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Es wurden 1,2 g 2-(p-Chlorphenyl)-3~hydroxymethylimidazo£2,1-b^benzothiazol erhalten. ' ₄

Schmelzpunkt: 218-22O°C Elementaranalyse für C^

	C(	%)	H(	%)	N(	%)	S(%	)	Cl(	%)
Berechnet:	61	,05	3,	52	8,	90	10,	18	11,	26
Gefunden:	60	,90	3,	42	8,	97	10,	24	11,	24

130011/0690

BeisDiel 93

2-(p-Chlorphenyl)-3-methylthioimidazo£2 , l-bjfbenzothiazol

Zu einer Lösung von 10 g 2-(p-Chlorphenyl)imidazoJ2,1-bJ-benzothiazol in 70ml Methylenchlorid wurde tropfenweise eine 1,1,2,2-Tetrachloräthanlösung von MethylsuJLfinylchlorid, erhalten aus 4 g Dimethyldisulfid und 5,2 g Sulfurylchlorid, unter Eiskühlung hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktiors-sgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt,und dann wurde der Rückstand mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und unter vermindertem Druck eingeengt. Der· Rückstand wurde aus Methylcellosolve umkristallisiert. Es wurden 10,9 g 2-(p-Chlorphenyl) -3-methylthioimidazo(2, l-bjbenzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 19O-192°C Elementaranalyse für Cj₆H₁-N₂S₂Cl:

Berechnet:
Gefunden:

53,09 57,80

3,35 3,16

8,87
8,62

19,38 19,12

Cl('i) 10,72 11,01

Beispiel 94

2-Cp-Chlorphenyl)-3-methyl thiosulfiny limidazo-[2, l-b]benzothiazol

13001 1/0690

Zu einer Lösung von 1,5 g 2-(p-Chlorphenyl)-3-methylthioimidazo£2,l-bjbenzothiazol in 50 ml Chloroform wurden 1,7 g m-Chlorperbenzoesäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässerigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methylcellosolve umkristallisiert. Es wurden 1,25 g 2-(p-Chlorphenyl)-3-methylthiosulfinylimidazo/2,l-b^benzothiazol erhalten.

Schmelzpunkt: 185-187°C (unter Zersetzung)

Elementaranalyse für

	C(	%) H(	%)	N	(%)	Cl	(%)	S(	%)
Berechnet:	55	,41 3,	20	8	,08	10	,22	18	,49
Gefunden:	55	,28 3,	25	7	,92	10	,31	18	,32
		Beispiel	95

3~Brom-7-methylsulfinyl-2-phenylimidazo Γ²,1-bJ— benzothiazol

Zu 1,5 g 7~Methylthio-2-phenylimidazo(2,l-b^benzothiazol wurden 50 ml Chloroform und 2O ml gesättigte v/ässerige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben." Unter sehr starkem Rühren wurde eine Lösung von 1,6 g Brom in 5 ml Chloroform anteilweise tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Danach wurde die gebildete Chloroformschicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde einer SilicageLsäulenchronatographie unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat eluiert. Es wurden 0,8 g 3-Brom-7~methylsulf inyl-2-phenyliraidazo [2, l-bjbenzothiazol erhalten.

130011/0690

2O6°C

Schmelzpunkt:
Elementaranalyse für C,

Berechnet:
Gefunden:

49,11 48,95

2>83 2,77

7,16
7,01

16,39 16,32

Beispiel 96

CH₂OH

2- (m-IIydroxymethylphenyl)-/ imidazo^2,1-bJjbenzothiazol

Zu einer Lösung, hergestellt durch Zugabe von 0,2 g Lithiumaluminiuinhyuricl zu 20 nl Tetrahydrofuran abgekühlt auf O-5 C anteilweise tropfenweise 1,2 g 2-(m-Methoxycarbonylphonyl)— imidazo {2, l-bjbenzothiazol in 10 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wurde das Geraisch 10 Minuten bei 0-5⁰C durchgerührt. Nach anteilweiser Zugabe von 5 ml 10%iger Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch wurde 50 ml Äthylacetat zu dem Gemisch hinzugefügt, das Produkt wurde extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiere. Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 10 g feste Anteile zu erhalten, die aus Isopropanol umkristallisiert wurden. Es wurde 0,8 g 2-(m-Hydroxymethylphenyl) imidazo{^,l-bjbenzothiazol erhalten. . \

Schmelzpunkt: 1	59°C	0I6 1	1I2	N2OS:	N(S)	S(	%)
Elementaranalyse	für	%)	H	(%)	9,99	11	,44
	C(	,55	4	,31	10,07	11	,56
Berechnet:	68	r36	4	,30
Gefunden:	68

' Durch Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurde die Verbindung des folgenden Beispiels hergestellt.

wurden

130011/0690 BAD ORIGINAL

Beispiel 97

CH₃CH

7- (1-Hydroxyäthyl) -2-phenylimidazo {^, 1-bT] benzothiazol

Schmelzpunkt: 132 C
Elementaranalyse für C ^H. Jtf-OS:

Berechnet:	69	,36	4	,79	9	,52	10,	89
Gefunden:	69	,20	5	,01	9	,49	IO,	75

Durch Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 98
SCH.

2-(4-Methyl-3-methylthiophenyl) imidazo — J2,l-bjbenzothiazol

Schmelzpunkt: 130-132 C
Elementaranalyse für ^ci7

Berechnet:
Gefunden:

65,85 4,	55	9,
65,78 4,	55	9,
Beispiel	99
Ό
,/SCH3- /· V-CH3		,03 20,84
,02 20,66
2~ (4-Hethyl-3-ir.ethyl" sulfiny!phenyl)imidazo ß, l-b^ benzothiazol

130011/0690

Schmelzpunkt: 220-222 C Elementaranalyse für C.^

Berechnet:
Gefunden:

62,37

62,55

H(S) 4,27 4,32 N(%) 8,35 8,58

19,49

19,64

Beispiel

2-(4-Methyl-3-methylsulfonylphenyl)imidazo— (2,1-bJbenzothiazol

Schmelzpunkt: 261-263 C Elementaranalyse für C-^

Berechnet:
Gefunden:

C(%) H(S) N(S) S(%) 59,56 4,05 8,02 18,55 59,63 4,12 8,18 18,73

Beispiel

.COOCH.

V₂ H₂O

Schmelzpunkt: 210-212 C Elementaranalyse für C₁₇ 7-Hydroxy-2-(m-methoxycarbonylphenyl)imidazof|, l-lo] benzothiazol-Halbhydrat

1/2 H₀O

Berechnet:

Gefunden:

C(S)

61,25

61,50

H(S) 3,93 3,70 N(S) 8,40 8,40

9,62

9,91

1 3 0_0 1 1 / 0 6 9 0 BAD ORIGINAL

Beispiel 102

7-Hydroxy-2- (m-liydroxyphenyl) imidazo [5,1 -b}' benzothiazol-2/3Hydrat

Schmelzpunkt: 178-180 C
Elementaranalyse für ^ci5^H ₁o^N2°2^S* ²/^3H2^Oi

Berechnet:	61	,21	3,	88	9	,52	10,	89
Gefunden:	61	,36	3,	81	9	,35	10,	61

Durch Anwendung des im Beispiel 75 angegebenen Verfahrens wurde die folgende Verbindung hergestellt.

Beispiel 103

OCH-

7-Acetoxy-2-(p-methoxyphenyl) imidazo Q., 1-bJ benzothiazol

Schmelzpunkt: 215 C Elementaranalyse für

Berechnet:
Gefunden:

63,89 63,95

Hi

4,1T

4,03

8,28

8,23

9,47

9,52

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im Beispiel 60 angegeben, wurde die folgende Verbindung hergestellt.

130011/0690

Beispiel Io4

CH₂COOH

-7^Carboxynethyloxy-2-

// N\ . 1/ _{H n} phenylimidazof^l-bj-

benzothiazol-Halbhydrat

V₂ H₂O

Schmelzpunkt: 240-243 C Elementaranalyse für C₁₇

Berechnet:
Gefunden:

H(S) 61,25 3,93 61,42 3,96

1/2H₂O ^f

8,40 8,15

S-

9,62

9,36

Beispiel 105

7~Methylamino-2-phenylimidazo \2_r 1-bjbenzothiazol

Zu 50 ml Äthanol wurden 500 mg 7-Aitiino~2~phenyliinidazo- £2,l-bjbenzothiazol, 265 mgMethyljodid und 260 mg wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugefügt. Unter sehr starkem Rühren wurde das Gemisch 2 Tage unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und^ dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacctat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer SilicagelSsäulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol : Äthylacetat = 4:1) unterworfen. Die Kristalle wurden aus Toluol umkristallisicrt. Es wurden 50 r.iq 7-Methylamiho-2-pheny!imidazoJ~2,l-bjbenzothiasol erhalten.

Schmelzpunkt:

175~176°C

130011/0690 BAD ORIGINAL

Elementararialyse für

Berechnet:	68,79 4,	69	15	,04	11	,48
Gefunden:	68,85 4,	57	14	,93	11	,59
	Beispiel	106

2HCl

2-{m- (Γί,Ν-Dimethyl) phenyQ imidazo £ 2,1-b^benzothiazol-di-Hydrochlorid

Zu 50 ml Methyläthylketon wurden 2,6 g 2-(m-Aminochenyl)— imidazo^,l-b^benzothiazol, 2,8 g Methyijodid und 2,8 g Kaliumcarbonat hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch durch Erhitzen 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser vermischt und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die gebildete Äthylacetatschicht . v/urde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und ein öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde in 20 ml 1 η Chlorwasserstoff säure-Äthanol aufgelöst, und 20 ml Äther wurden zu der Lösung hinzugefügt. Die dann gebildeten weißen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 2,0 g 2-Jn-(N,N-Dimethyl)-phcnyl~J imidazo \2 , l-bjbenzothiazol-di-llydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 2l8-22O°C
Elementaranalvse für CtH₁-N₀SCI₀:

Berechnet:	55,	74	4	,68	11	,48	19	,36
Gefunden:	55,	89	4	,91	11	,17	19	,06

130011/0690

BAD ORiGiNAL

Claims (11)

Πι- UV/ol+or Patentansprüche Dr. Walter Nielsch Patentanwalt

1. 2-Phcnylimidazo \2,1-bJbenzothiazolderivatG dargestellt durch die folgende Formel sowie deren Salze;

worin R , R und R_ gleich oder verschieden sein können, jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppen eine Nitrogruppe, eine Nitrosogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carbamoylcrruppe, eine Sul'anioylgruppe, eine niedere Alky!gruppe, eine Hydroxy-niedere-alkylgruppe_f eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenyl~niedore~alinxv~ gruppe, eine Carboxy-niedere-alkoxygruppe, eine niodere Alkoxycarbonyl-niedere-alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonyi·- gruppe, eine Acyloxygruppe, eine niedere Alkylthdogruppe,, eine niedere Alkylsulfinylgruppe, eine niedere Alkylisulfonylgj.imp».:, cine niedere Alkoxysulfinylgruppe, eine niedere A1jcom}/:ju1 "or.ylgruppe, eine mono- oder di-niedere-Alkylaminogruppe oder eine Acylaminogrvippe bedeuten* Gegebenenfalls können zwei benachbarte Gruppen von R , R- und R₃ miteinander kombiniert sein, um. einen Benzolring oder eine niedere Alkylendioxygruppe zu bilden und R., R₅ und R_fi, die gleich oder verschieden sein können, stellt jedes ein Viasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppen eine Nitrogruppe, eine Nitrosogruppe, eine Aminogruppe, eine Thiocyanatgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine liydroxy-niedere-Alkylgruppe, eine niedere AD.koxygruppe, eine Carboxy-niederc-alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonyl-niedcre-alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine niedere /,.lkylthiogruppc, eine niedere Älkylsulfinylgruppe, eine iiiedere Alkylsulfonylgruppe, eine noiio- oder di--niedere~Alkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe, oder die

Gruppierung dargestellt durch

dar, und die gestrichelte Bindungslinie zeigt die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Doppelbindung an; jedoch wenn R„, R, und R. alle ein Wasserstoff atom sind, ist R₁- ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, und die gestrichelte Bindungslinie zeigt die Anwesenheit einer Doppelbindung an und (1) R ist ein Wasserstoffatom, R. bedeutet die vorstehende Gruppe und anders als ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe, odor eine niedere Alkoxygruppe; und (2) R_ß ist ein Broraatora oder eine Thiocyaiatgruppe, R₁ bedeutet die vorstehende . Gruppe anders als ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; und (3) R_fi ist eine Nitrosogruppe oder eine Nitrogruppe,

R bedeutet die vorstehende Gruppe anders als ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe.

2. 2-(m-Hydroxyphenyl)imidazo £2,1—bjbenzothiazol.

3. 2-(o~Hydroxyphenyl)imidazo C2,l-bjbenzothiazol.

4. 2- (p-IIydroxyphenyl) imidazo {£, 1-bJ benzothiazol.

5. 2-(m-Nitropheny_vl) imidazo J2,l-b]benzothiazol.

6. 2-(m-Methoxycarbonylphenyl)imidazo C2_f 1-bJ benzothiazol.

7. 2-{3-Chlor -4-hydroxyphenyl) imidazole,l-blbenzothiazol.

8. 2-(3,5~Dichlor -4-hydroxyphenyl)imidazo£2,1-b] benzothiazol.

9. 7-Hydroxy~2-(p-hydroxyphenyl)imidazo £ 2,1-bH benzothiazol.

10. Verfahren zur Herstellung von 2-Pheny!imidazo £2,l-b_7 benzothiazolderivaten dargestellt durch die Formel

130011/0690
BAD ORIGINAL

worin R.., R„ und R, gleich oder verschieden sein können, jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine NjLtrosogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxy-" gruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carbainoylgruppe, eine Sulfcunoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxy-niedere-alkylgruppe, eine niedere Alkoxycrruppe, eine Phenyl-niedere-alkoxygruppe, eine Carboxy-niedere-Alkcxygruppe, eine niedere Alkoxy ·- carbonyl-niedere-alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbony3gruppe, eine Acyloxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine nicdoro Alkylsulfinyigruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine niedere Alkoxysulf inylgruppe, eine niedere Alkoxysulf ony !gruppe, c;:i n-, mono- oder di-niedere Alkylaminogruppe oder eine Acylamino ^;/r-Ltpf■·: darstellt;gegebenenfalls können zwei te nachbaute Gruppon von H.j , Rp. und R^ miteinander kombiniert sein, um einen Benzolrinf. <><\vieine niedere Alkylendioxygruppe zu bilden,und R,, R- und Kv, die gleich oder verschieden sein können, stellt jedes ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Nitrosogruppe, eine Aminogruppe, eine Thiocyanatgruppe,eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxy-niedere-alkvlgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Carboxy-niedere-eilkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonyl-niedere-alkoxygruppe, eine /^cyloxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulf inylgruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine mono- oder di-niedere-Alkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe oder die Gruppierung_; dargestellt durch

dar ; und die gestrichelte Bindungslinie zeigt

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BAD ORIGINAL

die Anwesenheit oder /ibwesenheit einer Doppelbindung an; jedoch wenn 1*2, Ρ·₃ und R^ alle ein Wasserstoff atom sind, ist R^ ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere 7ilkoxygruppe, die gestrichelte Bindungslinie zeigt die Anwesenheit einer Doppelbindung an und (1) Rg ist ein Wasserstoffatom, R bedeutet die vorstehende Gruppe und anders als ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, Gin Bromatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Al'kylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, und (2) R_ß ist ein Bromaton oder eine Thiocyanatgruppe, R bedeutet die vorstehende Gruppe anders als ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; und (3) R.. ist eine Nitrosogruppe oder eine Nitrogruppe, R, bedeutet die vorstehende Gruppe anders als ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß Benzothiazolderivate mit der Formel

-CH-

cyclisiert v/erden,

worin A eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe_/dargestellt durch Y
ι
-CH- (worin Y ein Halogenatom darstellt^ ist und R₁ bis R_g die gleiche vorstehende Bedeutung haben, und. dann_, falls erforderlich, einer Hydrolyse, Alkylierung, Acylierung, Amid-Bildung, Halogenierung, Nitrierung, Nitroso-Bildung, Reduktion, niederen Alkylthio-Bildung oder Oxidation des Produktes unterworfen v/erden.

11. Arzneimittel,.welches als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.

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