DE3018575C2 - Verfahren zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes einer 3-(17β-Hydroxyandrosten-3-on-acetal-17α-yl)-propiolsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes einer 3-(17β-Hydroxyandrosten-3-on-acetal-17α-yl)-propiolsäureInfo
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Description
HQ. C=
in der Z und die punktierten Linien die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer alkalimetallorganischen Verbindung zu einem Alkalimetallsalz des 17>Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals der allgemeinen Formel 111
MO. C=CM
/\iA /— (»I)
in der Z, M und die punktierten Linien in den Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel UI mit Kohlendioxid gefolgt von einer Hydrolyse,
dadurch gekennzeichnet, daü man als alkalimetallorganische Verbindung ein Alkalimetalldimsyl der
allgemeinen Formel Il
[CH3SOCH2F-Μβ Μ
in der M für ein Alkalimetallatom steht, verwendet.
6« Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes einer 3-(17jB-Hydroxyandrosten-3-on-3-as;etal-17e-yl)-propiolsäurc (die abgekürzt auch als HAP bezeichnet wird) gemäß Oberbegrifl
des Patentanspruchs.
Die mit Hilfe des ertmdungsgemäBen Verfahrens erhältlichen Alkalimetallsalze von 3-(17/<-Hydroxyandrosten-3-on-3-acetal-l 7a-yl)-propiolsäuren stellen nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-(3-Oxo-
»5 7e-acetylthio-17>hydroxyandrost-4-en-17-yl)-propiolacton (das nachfolgend als »Spironolacton« bezeichnet
wird) dar, welch« Verbindung ihrerseits einen nützlichen anti-aldosteronisch-diuretischen und hypotensiven
Wirkstoff darstellt, der gemäß den folgenden Gleichungen aus dem Alkalimetallsalz der 3-( 17>Hydroxyandrosten-3-on-3-;Kelal-17a-yl)-propiolsäurc hergestellt werden kann.
HCL C=CCO2M
H2
(Hydrierung)
HO CH2CH2CO2M
(HAP Salz)
O SCOCH3 so
(Spironolacton)
Für die Herstellung des Spironolactons ist ein Verfahren bekannt, das von 3>Hydroxyandrost-5-en-l 7-on ausgeht. Nach diesem Verfahren wird 3>Hydroxyandrost-5-en-17-on ethinyüert und dann mit Kohlendioxid zu
einem Fropiolsäurederivat umgesetzt, das anschließend zu einem Acrylsäurederivat hydriert wird. Das Acrylsäurederivat wird dann durch Behandlung mit einer Säure in das 3-(3^, 17>Dihydroxyandrost-5-en-17»-yl)-acrylolacton umgewandelt, das zu einem gesättigten Lacton hydriert wird, welches anschließend durch ein«
Oppenauer-Oxidation zu dem 3-( 17>Hydroxyandrost-4-en-3-on-l7«*-yI)-propiolacton umgewandelt wird (siehe
J. A. CeIIa, E. A. Brown und R. R. Burtner, J. Org. Chem. 24 (1959,743). Das erhaltene 3-(17>Hydroxyandrosten-4-en-3-on-17e-yl)-propiolacton wird anschließend in den 6,7-Stellungen dehydriert und dann mit Thioessigsäure zu dem Spironolacton umgesetzt (siehe J. A. Cella und R. C. Tweit, J. Org. Chem. 24 (1959),
1109).
Einer der Nachteile des obigen Verfahrens ist in der Verwendung von 3jS-Hydroxyandrost-5-en-l 7-on als Ausgangsmaterial zu sehen, was einige Probleme verursacht, auf die im folgenden eingegangen wird. Ein weiterer 6<
Nachteil dieses Verfahrens besteht in seiner Kompliziertheitals Folge der großen Vielzahl von Reaktionsstufen.
Das bei dem herkömmlichen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3j8-Hydroxyandrost-5-en-17-on
erhält man mit Hilfe eines komplizierten sechsstufigen Verfahrens, ausgehend von Diosgenin, einer Verbin-
dung, die man aus Dioscorea-Wurzeln, einer Bardasco-Pflanze, die in den Gebirgsbereichen von Mexiko natürlich
vorkommen, gewinnt. Aus diesen Gründen und auch aufgrund der Tatsache, daß die Bardasco-Pflanzen nur
schwierig zu züchten sind, stellt das Ausgangsmaterial 3/?-Hydroxyandrost-5-en-]7-on ein zunehmend teureres
Produkt dar.
Aadererseits wurde in jüngster Zeit ein Verfahren entwickelt, mit dem es in !kostengünstiger Weise gelingt,
ABdrost-4-en-3,l 7-dion herzustellen. Dieses Verfahren beruht auf der mikrobiologischen Oxidation von Steroiden,
wie Cholesterin, die aus Fischöl oder Wollfett, das aus den Waschflüssigkeiten der Wolle erhalten werden
kanu, gewonnen werden können.
Gegenstand der DE-OS 27 38 896 ist ein Verfahren zur Herstellung von njS-Hydroxy^-oxo-nff-pregn^-en-21-carf?cxylsäure)-iacton, gemäß dem ein 17/Hl-Alkoxyethoxy)-3,3-alkylendioxy-!7ar-ethinylandrosten mit einer Alkyllithiumverbindung oder einer Grignard-Verbindung, wie Butyllithium oder Methylmagnesiumchlorid, und anschließende Behandlung mit Kohlendioxid zu dem entsprechenden Salz der entsprechenden 21-Carbonsäure umgesetzt wird.
Aus J. Am. Chem. Soc. 87 (1965), Seite 1345-1353 ist es weiter bekannt, daß das Methylsulfinylcarbanion eine starke Base darstellt, die man zur Bildung von Phosphoniumyliden für die Wittig-Reaktion verwenden kann.
Gegenstand der DE-OS 27 38 896 ist ein Verfahren zur Herstellung von njS-Hydroxy^-oxo-nff-pregn^-en-21-carf?cxylsäure)-iacton, gemäß dem ein 17/Hl-Alkoxyethoxy)-3,3-alkylendioxy-!7ar-ethinylandrosten mit einer Alkyllithiumverbindung oder einer Grignard-Verbindung, wie Butyllithium oder Methylmagnesiumchlorid, und anschließende Behandlung mit Kohlendioxid zu dem entsprechenden Salz der entsprechenden 21-Carbonsäure umgesetzt wird.
Aus J. Am. Chem. Soc. 87 (1965), Seite 1345-1353 ist es weiter bekannt, daß das Methylsulfinylcarbanion eine starke Base darstellt, die man zur Bildung von Phosphoniumyliden für die Wittig-Reaktion verwenden kann.
Schließlich ist es aus der JP-OS 28 157/78 (Chemical Abstracts, Vol. 89 (1978), Referat 43980) bekannt, daß
man bei der Herstellung von 3-{17jS-Hydroxyandrost-4-en-3-on-17ff-yl)-propiolacton 3,3-Ethylendioxy-7aethiayl-17-hydroxyandrost-4-en
mit Butyllithium zu dem entsprechenden Lithiumderivat und dies mit Kohlendioxid
zu seinem entsprechenden Carboxylat umsetzen kann. Wenngleich dieses Verfahren den Vorteil besitzt,
daß man die Metallisierung direkt bewirken kann, ergeben sich Probleme dadurch, daß -j;e bei der Metallisierung
zu verwendende Aikyuitfriuniverbindung schwierig zu handhaben und kostspielig ist. Daher besteht ein
Bedürfnis für eine Verbesserung ditüs und der oben beschriebene herkömmlichen Verfahren.
Dk Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein einfacheres und bezüglich der Ausbeute verbessertes Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen von S-dT/f-HydroxyandrostenO-on-S-acetal-17o-yl)-propiolsauren anzugeben, welches es ermöglicht, als Ausgangsmaterial anstelle des kostspieligen 3^-Hydroxyandrost-5-en-17-ons von dem billigen Androst-4-en-3,l 7-dion auszugehen.
Dk Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein einfacheres und bezüglich der Ausbeute verbessertes Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen von S-dT/f-HydroxyandrostenO-on-S-acetal-17o-yl)-propiolsauren anzugeben, welches es ermöglicht, als Ausgangsmaterial anstelle des kostspieligen 3^-Hydroxyandrost-5-en-17-ons von dem billigen Androst-4-en-3,l 7-dion auszugehen.
Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß man dann, wenn man bei dem Verfahren der eingangs
angegebenen Gattung als alkalimetallorganische Verbindung ein Alkalimetalldimsyl verwendet, man eine überraschende
wesentliche Ausbeutesteigerung erreichen kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren gemäß Patentanspruch.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist wesentlich einfacher und überraschend erfolgreicher als die Verfahren
des oben angesprochenen Standes der Technik. So besitzt das erfindungsgemäß eingesetzte Alkalimetalldimsyl
eine wesentlich größere thermische Stabilität als das nach dem Stand der Technik verwendete Butyllithium und
kann im Gegensatz zu diesem Reagens während längerer Zeitdauern bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
Weiterhin läßt sich offenbar wegen der höheren thermischen Stabilität des metal lisierten Steroids erfindungsgemäß
bei der Metallisierungsreaktion eine höhere Ausbeute erzielen. Dabei kann im Gegensatz zu der vorbekannten
Verfahrensweise ohne Kühlung, d. h. bei Raumtemperatur, gearbeitet werden und eine überraschende
Ausbeutesteigerung erzielt werden. Ein weiterer nicht vorauszusehender Vorteil ergibt sich dadurch,
daß es nicht notwendig ist, die ^-Hydroxylgruppe mit einer niedrigmolekularen Alkyigruppe zu blockieren,
wie es die DE-OS 27 38 896 lehrt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausg^ngsmaterial ein lTjö-Hydroxypregnen^O-in^-on^-acelal
der folgenden allgemeinen Formel I
HO C = CH
o-'
eingesetzt, in der Z für eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Tür eine
Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht. Beispiele Tür solche 17/J-Hydroxypre(&nen-20-in-3-on-3-acetale
sind 17j!(-Hydroxypregn-4-en-20-in-3-on-3-ethylenacetal, 17/(-Hydroxypregn-4-en-20-in-3-on-3-propylenacetal
und n^-Hydroxy-pregn-S-en^O-inO-on^-ethylenacetal.
In der folgenden allgemeine!! Formel H
In der folgenden allgemeine!! Formel H
(CH3SQCH3]0 M+ (U)
die die Alkalimetalldimsyle wiedergibt, steht M für ein Alkalimelallatom, wie Lithium, Natrium und Kalium.
Beispiele für solche Alkalimetalldimsylverbindungen sind Lilhiumdimsyl, Natriumdimsyl und Kaliumdimsyl.
Man kann die Alkalimelalldimsyle in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von Dimethylsulfoxid mil
einem Alkalimetallhydrid oder durch Umsetzen von Dimethylsulfoxid mit einem dispergieren Alkalimetall
herstellen. Diese Reaktion kann in einem'organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsull'oxid,
Tetrahydrofuran, Diglyme (Diglykoldimethyläther) oder Dioxan, durchgeführt werden.
Das Alkalimetalldimsyl wird im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 20 Mol, vorzugsweise 3 bis 6 Mol, pro
Mol des l7^-Hydroxy-pregnen-20-in-3-on-3-acctals eingesetzt. Wenn die Menge des Alkalimetalldimsyls zu
gering ist, wird das l7/?-Hydroxyprcgncn-20-in-3-on-3-acetal nicht ausreichend metallisiert, so daß die sich
anschließende Umsetzung mit Kohlendioxid nicht in dem gewünschten Umfang erfolgen kann. Andererseits ist
eine übermäßig große Menge der AlkalimctalldimsyWerbindung wirtschaftlich nachteilig und führt zu einer
stark exothermen Reaktion bei der Umsetzung mit Kohlendioxid. Demzufolge sind weder außergewöhnlich
geringe noch außergewöhnlich große Mengen des Alkalimetalldimsyls bevorzugt.
Die angewandte Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von -20 bis 650C. vorzugsweise im
Bereich von 20 bis 500C. Es sind weder niedrigere noch höhere Temperaturen bevorzugt, da bei niedrigeren
Temperaturen die Metallisierung des 17j3-Hydroxypregnen-20-in-3-ons nicht ausreichend abläuft, während to
höhere Reaktionstemperaturen zu einer verminderten Ausbeute und einer Zersetzung des Alkalimetalldimsyls
führen können.
Die Menge des zu Beginn der Metallisierungsrcaktion eingesetzten Dimcthylsulfoxids muß im allgemeinen
bei etwa 6 Mol oder weniger pro Mol des Alkalimetalldimsyls und vorzugsweise möglichst gering gehalten werden, da die Anwesenheit einer übermäßig großen Menge Dimethylsulfoxid zu einer verminderten Ausbeute der
Metallisierung des l7jJ-Hydroxypregnen-20-in-3-ons führt.
Die Umsetzung des 17j8-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals mit dem Alkalimetalldimsyl erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Diglyme oder Dioxan.
In dieser Weise erhält man durch Umsetzen des 17>S-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals mit dem Alkaümetalldimsyl ein Alkalimetallsalz des ITje-Hydroxypregnen^O-inO-onO-acetals der folgenden allgemeinen
Formel Hl
M(
Im allgemeinen wird das erhaltene Reaktionsprodukt direkt ohne besondere Isolation mit Kohlendioxid
umgesetzt. J5
Die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des 17/?-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals mit Kohlendioxid kann
in an sich bekannter Weise erfolgen (siehe beispielsweise die JP-OS 28 157/78), indem man eine Lösung oder
eine Suspension des Alkalimetallsalzes des 17/>-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals in einem der oben
beschriebenen inerten Lösungsmittel mit gasförmigem Kohlendioxid in Kontakt bringt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von -70 bis 500C, vorzugsweise im Bereich von -30 bis 2O0C. Der Reak-
tionsdruck variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und man kann gewünschtenfalls auch bei
überatmosphärischem Druck arbeiten.
Durch die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des 17)8-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals mit Kohlendioxid erhält man ein Alkalimetallsalz einer 3-(17/?-Alkalimetalloxy-androsten-3-on-3-acetal-17tf-yl)-propiolsäure
der nachstehenden allgemeinen Formel V
MO. C = CCO2M
in der Z, M und die punktierten Linien in den Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Durch die Hydrolyse des in der obigen Weise erhaltenen Alkalimetallsalzes der 3-07/f-Aikalimetall-oxyandrosten-3-on-3-acetal-17ff-yl)-propiolsäure kann man in an sich bekannter Weise durchführen (siehe bei-
spielsweise die JP-OS 28 157/78). Beispielsweise kann man die durch die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des
17/?-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals mit Kohlendioxid erhaltene Reaktionsmischung mit Wasser versetzen, um das Reaktionsprodukt selektiv in der 17/?-Stellung zu hydrolisieren.
Nach Beendigung der Hydrolyse kann man das Lösungsmittel abdestillieren, um das gewünschte Alkalimetallsalz der S-ilTjS-HydroxyandrostenO-onO-acetal-nff-yD-propiolsäure in Form von Kristallen zu gewin-
nen. Alternativ kann man ohne eine Destillation des Lösungsmittels durchzuführen, die organische Schicht von
der wäßrigen Schicht abtrennen, wobei man eine Lösung des gewünschten Aikalimetalls&lzes der 3-<
17/?-Hydroxvandrosten-3-on-3-acetai-l 7^yI)-PrOpJoISaUrC erhält.
Wie bereits erwähnt, kann man das in dieser Weise hergestellte Alkalimetallsalz der 3-(l7/M-lydroxyandrosten-3-on-3-acetal-17a-yl)-propiolsäure anschließend einer Hydrierung, einer Säurebehandlung, einer Oxidation mit Chloranil und einer Thioessigsäureaddition in an sich bekannter Weise unterwerfen, um schließlich das
gewünschte Spironolacton herzustellen.
Des Hydrieren des Alkalimetall^ l7>hydroxyandroslen-3-on-3-acetal-17a-yl)-propiolats erfolgt katalytisch
in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel in der oben beschriebenen Weise. Die fiir diese
Hydrierung geeigneten Katalysatoren schließen Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium auf Aktivkohlen und
Nickelboridkatalysatorcn, die man durch Umsetzen eines Nickelsalzes mit einem Borhydrid erhält, ein.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man ein Zwischenprodukt für die Herstellung des Spironoraclons ausgehend von einem billigen Steroid mit hoher Ausbeute unter milden Bedingungen herstellen.
Zu einer flüssigen Mischung aus 40 ml Dimethylsulfoxid und 250 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 700C
unter einer Stickstoffatmosphäre 10,4 g Natriumhydrid und rührt während 4 Stunden. In dieser Weise erhält
man das gewünschte Reagens in Form einer Aufschlämmung.
2ü 3-sihy!sn2cc&! (S.S-Ethylsndioxy-lT^-hydroxypregn^-en^O-in) und !7Ä-Hy<Jrpxypregn-$-en-20-in-3-on-3-ethylenacetal (3,3-Ethylendioxy-17/(-hydroxypregn-5-en-20-in), versetzt die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur mit dem gemäß dem obigen Herstellungsbeispiel hergestellten Reagens in Form einer Aufschlämmung und rührt während 2 Stunden.
Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf -20°C ab und leitet unter Rühren während 2 Stunden gasförmi
ges Kohlendioxid in die Reaktionsmischung ein. Dann läßt man die Reaktionsmischung sich auf Raumtempe
ratur erwärmen, worauf man 450 ml Wasser zusetzt und die erhaltene Mischung während 30 Minuten rührt.
Dann destilliert man das Tetrahydrofuran vollständig ab, kühlt den Rückstand auf 1O0C ab und nitriert ihn.
Man wäscht den Filterkuchen, trocknet ihn und erhält 32,4 g einer Mischung aus Natrium-3,3-ethylendioxy-17jS-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat und NatriumO^-ethylendioxy-n./J-hydroxy-na-pregn^-en-
:* 2O-in-21-carboxy lat (mit einer Reinheit von 90,5%) in Form eines Feststoffs.
Man löst den Feststoff in 1890 ml Methanol und versetzt die Lösung mit einem Hydrierkatalysator. Dann
hydriert man die Mischung bei 55°C unter Anwendung eines WasserstoiTdrucks von 9,81 bar während etwa
4 Stunden. Den verwendeten Hydrierkatalysator bereitet man durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von
2,3 g Natriumborhydrid in 125 ml Wasser zu 2,69 g Nickelchlorid-hexahydrat, dasauf 6,74 g Aktivkohle vorliegt.
Nach Beendigung der Hydrierung nitriert man den Katalysator aus der Reaktionslösung ab. Man versetzt das
Filtrat mit 25 ml 35%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die Mischung während 1 Stunde zur Desacetalisierung auf 50°C, wonach man die Reaktionsmischung mit einer 7%igen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und anschließend das Methanol abdestilliert. Man arbeitet den Rückstand durch Extraktion
mit Benzol auf und erhält nach dem Verdampfen des Benzols zur Trockene 26,3 g 3-( 17j8-Hydroxyandrost-4-en-
3-on-17a-yl)-propiolacton mit einer Reinheit von 86,1%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes einer3-( iT/f-HydroxyandrostenO-onJ-acetal-ne-yl)-propiolsäure der allgemeinen Formel tVHCL. C=CCO2Min der Z für eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, M für ein Alkalimetallatom und die punktierte Linie in den Ringen A und B für eine Doppelbindung in der 4- oder 5-Stellung stehen, durch Umsetzen eines lT/f-Hydroxypregnen^O-inO-on^-acetals der allgemeinen Formel 1
Applications Claiming Priority (1)
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| JP54058969A JPS5842879B2 (ja) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | ステロイドカルボン酸塩の製造法 |
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