DE3001590A1

DE3001590A1 - Phthalidylester des aceton-addukts von epicillin und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3001590A1
Application number: DE19803001590
Authority: DE
Inventors: William E. Princeton N.J. Brown; Christopher M. Hamilton N.J. Cimarusti
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1980-01-11
Filing date: 1980-01-17
Publication date: 1981-07-23
Also published as: FR2474033A1; BE881304A; NL8000512A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Phthalidylester der allgemeinen Formel I können nach mehreren Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann Epicillin mit Aceton in Gegenwart von Triäthylamin zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II

if

CH.

COOH

CiI)

umgesetzt werden. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II/ d.h. das Aceton-Addukt von Epicillin, kann sodann mit einem Isobenzofuran der allgemeinen Formel III

.0

till)

in der L eine Hydroxylgruppe oder ein Bromatom darstellt, zum Phthalidylester der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Die Phthalidylester der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung von Epicillin mit dem Isobenzofuran der allgemeinen Formel III zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV

CIV)

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umgesetzt werden. Sodann wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV mit Aceton zum Phthalidylester der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV können auch durch Umsetzung des Phthalidylesters der 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktionsfähigen Derivat der an der Aminogruppe geschützten a-Amino-1,4-cyclohexadienylessigsäure und anschließende Abspaltung der Aminoschutzgruppe hergestellt werden.

Die Phthalidylester der allgemeinen Formel I werden zweckmäßig in Form ihrer Salze mit Säuren isoliert. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpeter-. säure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure und Cyclohexansulfaminsäure. Die Salze können durch Umsetzung mit einer Base in die freien Basen der Phthalidylester der allgemeinen Formel I überführt werden. Gegebenenfalls können die freien Basen dann durch Umsetzung mit einer anderen Säure in das entsprechende

Salz überführt werden.
25

Bevorzugte Phthalidylester der Erfindung haben die allgemeine Formel I-a

V ι)—V«· ?~ 1 I l^t;n_o „a ^ ..

(I-a)

H₃C CH₃

in der X, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, X_ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygrup-

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BAD

pe, wobei X₅ eine Methoxygruppe ist, wenn χ eine Methoxygruppe darstellt, und X₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei X. eine Methoxygruppe ist, wenn Xg und Xj. Methoxygruppen darstellen. Besonders bevorzugt ist der unsubstituierte Phthalidy lester der Formel I-a, in der X., X₁.

und X, Wasserstoffatome darstellen.
ο

Die Phthalidylester der allgemeinen Formel I wirken als Arzneistoffvorläufer des Epicillins mit dem identischen Spektrum der antibakteriellen Aktivität. Die Ester sind somit besonders geeignet bei der Bekämpfung von Infektionen des Respirationstrakts, des Magen-Darm-Trakts und des Urogenitaltrakts sowie der Haut und weicher Gewebe. Die Verbindungen wirken sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Keime. Beispiele für empfindliche gram-positive Keime sind ß-hämolisierende Streptococcen, Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus albus und keine Penicillinase bildenden Stämme von Staphylococcus aureus. Beispiele für empfindliche gram-negative Keime sind Escherichia coli, Proteus mirabilis, Hemophilus influenzae, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Shigella und Neisseria gonorrhoeae.

Die Phthalidylester der allgemeinen Formel I sind besonders brauchbar als orale Antibiotika aufgrund ihrer hohen Resorptionsquote. Die Verbindungen der Erfindung ergeben höhere Epicillinkonzentrationen im Serum, den Geweben und Urin als bei oraler Gabe von Epicillin. Sie vermindern auch das Auftreten gastrointestinaler Störungen, wie Durchfall und weicher Stuhlgang.

Die Verbindungen der Erfindung können in üblicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden, beispielsweise zu Kapselpräparaten oder Suspensionen.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispieli

6-[4-(1,4-Cyclohexadien-i-yl)-2,2-dimethyl-5-oxo-1-imidazolidinyl] -3,3-dimethyl-7-oxo~4-thia-1 -azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carbonsäure-i,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranylester-hydrochlorid (1:1)

a) 6- [4-(1,4-Cyclohexadien-i-yl)-2,2-dimethy1-5-OXO-1-imidazolidinyl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]heptan-2-carbonsäure

Eine Suspension von 10 g Epicillin in 50 ml über einem Linde 4A Molekularsieb getrocknetem Aceton wird mit 7 ml Tri äthylarain 24 Stunden bei 25°C und weitere 24 Stunden bei 30°C gerührt. Sodann wird die erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat in 50 ml Wasser eingetropft, das bei 0 bis 10°C gehalten wird. Der pH-Wert wird durch gleichzeitige Zugabe kalter 30prozentiger Schwefelsäure auf 2,5 bis 3,0 eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 2 Stunden bei 0°C und einem pH-Wert von 2,55 gerührt und sodann filtriert. Das kristalline Produkt wird mit 20 ml kaltem Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 C über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 6,19 g der Verbindung (a) vom F. 186°C (Zers.) erhalten. Die Verbindung färbt sich bei

174 C braun.	C co in .	6	H /44;	N 10,	73;	8	S /19
^C19^H25^SN3°4'· ber.:	58,06	6	/52	10,	62	7	/99
gef.:

b) 6-[4-

° zolidinyl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptan-2-carbonsäure-1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranylester-hydrochlorid (1:1)

Ein Gemisch von 14,81 g (0,0378 Mol) der Verbindung (a) und

5,3 ml (0,0378 Mol) Triäthylamin in 265 ml über einem Linde 4A Molekularsieb getrocknetem Aceton wird 30 Minuten

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~⁷~

^ bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 3,78 g Kaliumbicarbonat und 8 g 3-Bromphthalid zugegeben. Nach 4stündiger Umsetzung wird das erhaltene Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 9,5 ml eingedampft. Das Konzentrat wird mit 375 ml Äthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung zweimal mit jeweils 40 ml 2prozentiger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit jeweils 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 19,89 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wird auf eine mit 800 g Kieselgel (SiIi CAR CC-7) gefüllte Säule gegeben und mit einem 1 : 1 Gemisch von Äthylacetat und Benzol eluiert. Es wird eine Fraktion mit 3,55 g Produkt sowie eine zweite Fraktion mit 8,34 g eines reineren Produkts erhalten. Das Produkt der reineren Fraktion wird in 140 ml eines 1 : 1 Gemisches von Äthylacetat und Diäthyläther gelöst und mit einer 1,66 mMol/ml 'enthaltenden Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther ver- * setzt. Das entstandene Hydrochlorid wird sofort abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 8,33 g der Titelverbindung vom

F. 160 bis 162°C erhalten.

S	.HCl;	57	C	5	H	5	S	6	Cl	7	N
	ber. :	57	,90;	5	,40	5	,72;	5	,33	7	,50
	gef.:	,01;	,78;	,61;	,93;	,25.

Beispiele 2 bis 10

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden die nachstehend aufgeführten Isobenzofurane verwendet. Es werden die entsprechenden Phthalidylester erhalten.

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10

Beisp.

Xr

X.

15 20

2	H
3	H
4	H
5	H
6	H
7	OCH
8	Cl
9 .	OCH
10	CH

H	• ^CH3
H	OCH
H	Br
H	Cl
OCH₃	OCH
OCH₃	OCH
H	H
H	H
H	H

H H H H H H H H H

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Claims

E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A.

. " Phthalidylester des Aceton-Addukts von Epicillin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Patentansprüche

V-Vi Phthalidylester des Aceton-Addukts von Epicillin der allgemeinen Formel I

(D

in der X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet und η den Wert 1, 2 oder 3 hat, wobei η den Wert 2 oder 3 hat, wenn X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a

(I-a)

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in der X,- ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine

b
Methoxygruppe, X₁- ein Wasser stoff atom oder eine Methoxygruppe, wobei X₁. eine Methoxygruppe ist, wenn X- eine Methoxygruppe bedeutet, X. ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, wobei X₄ eine Methoxygruppe ist, wenn sowohl X₅ als auch X_fi Methoxygruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I-a, in der X., X_c und X, Wasserstoffatome bedeuten.
4. Das Hydrochlorid der Verbindung gemäß Anspruch 3.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-[4-(1,4-Cyclohexadien-i-yl)-2,2-dimethyl-5-oxo-1-imidazolidinyl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-

²^ [3.2.0]heptan-2-carbonsäure-1,S-dihydro-S-oxo-i-isobenzofuranylester.
7. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1

bis 4 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.. 25

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EJAPl /-Μ3Ι/-ΜΜΛΙ