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AntineoDlastisch wirkende Arzneimittel
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Antineoplastisch wirkende Arzneimittel Die Erfindung bezieht sich
auf antineoplastisch wirkende Arzneimittel.
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Kürzlich wurde ein die Komplexverbindung cis- Diarnminodichloroplatin(II)
enthaltendes Arzneimittel als Chemotherapeuticum gegen Krebs in den Handel gebracht.
Diese unter dem International Nonproprietary Na:ne (ion) Cisplatin bekannte Verbindung
hat sich als äußerst potentes Antitumormittel, insbesondere bei der Behandlung von
Hoden- und Eierstocktumoren erwiesen. Nachteilig an Cisplatin ist seine relativ
große Toxizität.
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Besonders gravierend sind seine Nephrotoxizitat, sowie seine zu bleibenden
Gehörschäden führende Wirkung. Nieren- und Gehörschaden werden bereits nach Verabreichung
einer einzigen therapeutischen Dosis mit erheblicher Häufigkeit festgestellt. Neben
der neuro- und haematotoxischen Wirkung sind fur die Patienten vor allen noch die
langanhaltende starke Obelkeit und der damit verbundene Brechreiz au3erst unangenehm.
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Es wurden in letzter Zeit zahlreiche andere Platinkomplexe (DE-OS
24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179) und Komplexverbindungen
anderer Obergangsmetalle als cytostatisch wirkende Mittel vorgeschlagen. In der
DE-OS 2a Dl 355 werden einem braunen amorphen Komplex, gewonnen durch Reaktion von
Ascorbinsäure mit einer Titan(III)- und einer Kupfer(II)verbindung (Molverhältnis
36:1:6) kurative und prophylaktische Wirkungen gegen u.a. Leukämie zugeschrieben.
Au3erdem wurde von der Verbindung Bis(cyclopentadienyl)-titan(lV)dichlorid (Titanocendichlorid)
berichtet, sie weise bei Verabreichung in Dimethylsulfoxid / Natriumchlorid-Lösung
eine dem Cisplatin vergleichbare Antitumorwirkung auf, ohne dessen Toxizität zu
erreichen (H.Köpf, P.Köpf-Maier, Angew. Chem.Intern.Ed.18(1979), 477-478). Es ist
bekannt, daB Titan in den Leukozyten von Patienten mit Leukämie und Morbus Hodgkin
enthalten ist (J.P.McCue, Biochem.
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Med.7(1973),282) und daß es möglich ist, Komplexe von Titan(IV) mit
der antineoplastischen Verbindung Procarbazin herzustellen [J.P.McCue, J.H.Kennedy,
J.Electrochem.Soc.122(1975),221J.
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Oberraschend wurde nun gefunden, daß die Titankomplexverbindungen
der allgemeinen Formel I, Ti(RlC(O)CHC(O)R2)2X2 (I), 2 2 (1), worin R1 und R2 einen
Methyl- oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, eine dem Cisplatin
vergleichbare cytostatische Wirksamkeit aufweisen, aber weitaus ungiftiger als dieses
sind. Diese Verbindungen besitzen demnach im Vergleich zu Cisplatin eine bedeutend
gröbere therapeutische Breite. Sie eignen sich als Chemotherapeuticum zur Behandlung
von Krebskrankheiten.
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Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend Titankomplexverbindungen
der allgemeinen Formel I, Ti(R1C(O)CHC(O)R2) 2x2 (1), worin R1 und R2 einen Methyl-
oder Phenylrest und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, insbesondere zur Bekämpfung
von Krebskrankheiten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten beispielsweise Difluorobis-(acetylacetonato)-titan(IV),
Dichlorobis-(acetylacetonato)-titan(IV), 0ibromobis-(cetylacetonato)-titan(IV),
Difluorobis-(1-phenyl-1,3-butandionato)-titan(IV), Dichlorobis-(l-phenyl-l,3-butandionato)-titan(IV)
und/oder Dibromobis-(1-phenyl-1 ,3-butandionato)-titan(IV).
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Bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend Titankomplexverbindungen der
allgemeinen Formel I', Ti(C6H5C(O)CHC(O)CH3)2X2 (1'), worin X Fluor, Chlor oder
Brom bedeutet.
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Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend Difluorobis-(l-phenyl-l,3-butandionato)-titan(IV)
und/oder Dibromobis-(1-phenyl-1 ,3-butandionato)-titan(IV).
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von solchen
gegen Krebskrankheiten, auf nichtchemischem Weg.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber
auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine
äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse
Injektion oder intravenöse Infusion.
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Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt,
wobei die Titanverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten
pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden.
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Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff
pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1
bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtnischung.
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In Obereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder
geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daB die Ausbildung bzw.
Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann
beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden.
Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung der Wirkstoffe in Form
von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine
Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium
oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung,
einer Emulsion oder einer Suspension sein.
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Unter " Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine
physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils
in Kombination mit einem pharmateutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis
entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer
drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische
Verabreichung nuP ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis
benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer
Tablette mit Bruchkerbe.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn
sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt
sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50
bis 150 mg Wirkstoff entnalten.
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Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft,
den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von et., 0,1 bis
etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer,
vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa
5, vorzugs:Jise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können
ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
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Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung
kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen,
z.8 jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen,
und zwaf in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden
Indivi'qums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und
der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem
die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Es kann sich auch als zweckmBig
erweisen, das Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den Titankomplexverbindungen
und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträsern, die als Zumischung
oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel,
beispielsweise
in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen
Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein
Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper,
als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff
oder als Konservierungsmittel dienen.
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Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche
Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige
Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
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Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat,
Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke
oder Alginate; Bindemittel, z.B.
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Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium-oder
Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem
Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte
Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so
daß z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht
wird.
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Geiatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen,
z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, ErdnuB- oder
Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
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Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi
oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.3. Polyoxyethylenstearat,
Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel,
z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B.Saccharose,
Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
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Ulige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder
Paraffinöl
und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten;
ferner Siißungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
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In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Titankomplexverbindungen
in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten,
sowie Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
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Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln,
wie w.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethyl
ensorbi tanmonool eat, und SüAungs-und Geschmacksmitteln enthalten.
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Zur parenteralen Anwendung des Arzneistoffes dienen steril injizierbare
wäßrige Suspensionen, isctonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier-
oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B.
Propylen- oder Butylenglykol, und/oder Lösùngsvermittlerl z.B. Tweene, Cremophore
oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
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Der Wirkstoff kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen
Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden Die Herstellung
der Titankomplexverbindungen erfolgt nach bekannten Methoden durch Umsetzung von
Titantetrahalogenid mit dem entsprechenden ß-Diketon unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß
in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform
[N.Serpone und R.C.Fay, Inorg.Chem. 6, 1835 (1967) und R.C.
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Fay und R.N.Lowry, Inorg.Chem. 6, 1512 (1967)].
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Cytostatische Wirksamkeit 1. Sarkom 180-Tumormodell Ca. 6 Wochen alten
18 bis 20 g schweren weiblichen NMRI-Mäusen werden ca. 106 Sarkom 180-Tumorzellen
intraperitoneal (i.p.) übertragen, die auf demselben Mäusestamm derselben Lieferung
gezüchtet werden und unmittelbar vOr der Transplantation entnommen werden.
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Beim Oberimpfen werden die Tiere randomisiert. Pro Dosierung werden
10 Mäuse verwendet. Als Kontrollsubstanz werden Cisplatin bzw. Cyclophosphamid eingesetzt.
Die Anzahl der Kontroligruppen (unbehandelte Tiere) wird so gewählt, daß sie in
etwa der QUadratwurzel aus der Gesamtzahl der Gruppen entspricht. Die Substahzen
werden als Mikrosuspensionen in üblichen Lösungsvermittlern, wie beispielsweise
Cremophore (Polyoxyethylenderivate von Sorbitanestern) oder Tweens (Umsetzungsprodukte
vonhylenoxid mit Fettkörpern), jeweils 24 Stunden nach der Transplantation intraperitoneal
gespritzt.
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2. Ehrlich-Ascites-Tumormodell Ca. 6 Wochen alten 18 bis 20 g schweren
weiblichen NMRI-Mäusen werden je ca. lO6 frisch entnommene, auf NMRI-Mäusen gezücktete
Ehrlich-Ascites-Tumorzellen intraperitoneal überimpft. 48 Stunden nach der Oberimpfung
werden die zu untersuchenden Verbindungen als Mikrosuspensionen in üblichen Lösungsvermittlern,
wie beispielsweise Cremophorm oder Tweenm intraperitoneal gespritzt. Die mediane
Oberlebenszeit der mit Tumorzellen beimpften Mäuse der Kontrollgruppen (keine Behandlung)
beträgt 33 Tage.
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Bei diesen Versuchen zeigt sich, daß Cisplatin in einem Dosisbereich
von etwa 8 bis 10 mg/kg therapeutisch wirkt und die Tiere geheilt werden. Bei Erhöhung
der Dosis auf etwa 16 mg/kg zeigen sich jedoch bereits toxische Wirkungen. Die in
der vorliegenden Erfindung als antineaoplastisch vorgeschlagenen Titankomplexverbindungen
führen ungefähr im gleichen Dosisbereich wie Cisplatin zur Heilung der Tiere.
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Eine toxische Wirkung wird im Gegensatz zu Cisplatin jedoch in der
Regel erst bei Dosen von mehr als 100 mg/kg beobachtet. Bei vergleichbarer Wirkung
besitzen demnach die vorgeschlagenen Titankomplexverbindungen im Vergleich zu Cisplatin
eine bedeutend größere therapeutische Breite.