DE2926428A1

DE2926428A1 - Bis:amide(s) of tri:iodo-5-amino-isophthalamide cpds. - useful as X=ray contrast agents, esp. for lymphography (PT 12.12.80)

Info

Publication number: DE2926428A1
Application number: DE19792926428
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Muetzel; Heinrich Dr Pfeiffer; Paul-Eberhard Dr Schulze; Hans-Martin Dr Siefert; Ulrich Dr Speck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1979-06-28
Filing date: 1979-06-28
Publication date: 1981-01-08
Also published as: ZA803878B; JPH029584B2; JPS5618954A

Abstract

derivs. of formula (I) are new: (R1 is lower mono- or polyhydroxyalkyl: R2 is H, lower alkyl or R1; each R3 is independently H or lower alkyl; X is an alkylene gp. interrupted by one or more sulphur or selenium atoms and opt. interrupted by O, di(lower alkyl)silyl or tetra(lower alkyl)disiloxane).. Cpds. (I) are X-ray contrast agents which can be used as aq. solns. for direct or indirect lymphography. They have good stability, are free of embolic side-effects, and have excretion times of less than 24 hr.

Description

Trijodierte 5-Aminoisophthalsäure-Triiodinated 5-aminoisophthalic acid

Derivate Gegenstand der Erfindung sind neue trijodierte 5-Aminoisophthalsäurederivate der allgemeinen Formel I worin R1 ei laien niederen gerad- oder verzweigtkettigen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder R1, R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest , und X ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, das durch ein oder mehrere Schwefel- oder Selenatome und gegebenenfatls zusätzlich durch Sauerstoffatome unterbrochen ist bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und Röntgenkontrastmittel, die Verbindungen der Formel I als schattengebende Substanz enthalten.Derivatives The invention relates to new triiodinated 5-aminoisophthalic acid derivatives of the general formula I. where R1 is a lower straight- or branched-chain mono- or polyhydroxyalkyl radical, R2 is hydrogen, a lower alkyl radical or R1, R3 are identical or different and are hydrogen or a lower alkyl radical, and X is a straight or branched-chain alkylene which is replaced by one or more sulfur - Or selenium atoms and optionally also interrupted by oxygen atoms, and a process for the preparation of the compounds of the formula I and X-ray contrast media which contain compounds of the formula I as a shading substance.

Der Rest R1 enthält als gerad- oder verzweigtkettiger niederer Mono- oder Polyhydroxyalkylrest 2-8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome. Geradkettige Reste von R1 bestehen vorzugsweise aus 2-4 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettige, vorzugsweise aus 3-5, insbesondere 3 Kohlenstoffatomen. Die Hydroxygruppen im Rest R1 können als prirnäre oder sekundäre Hydroxygruppen vorliegen, Der Rest R1 kann 1-5 Hydroxygruppen enthalten, bevorzugt sind 1-3 und insbesondere 2 Hydroxygruppen Als Reste R1 seien beispielsweise genannt: 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxy-propyl-, 3-Hydroxy-1-methyl-propyl-, 1-(Hydroxymethyl)-äthyl-, 3-Hydroxy-1-methyl-butyl-, 2-Hydroxy-isobutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxybutyl- 2 5 4-Dihydroxybutyl- 3, 4-Dihydroxybutyl-, 3-Hydroxy-2-/hydroxymethyl)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-propyl-, 2,3-Dihydroxy-1-methyl-propyl-, 2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 2,4-Dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 3-Hydroxy-2-bis(hydroxymethyl)-propyl-, 4-Hydroxy-3,3-bis(hydroxymethyl)-butyl-, 4-Hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)-butyl-, 2-Hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)-äthyl-, -CH2-(CH,OH)4.CH2.OH.The radical R1 contains as a straight or branched chain lower mono- or polyhydroxyalkyl radical 2-8 carbon atoms, preferably 2-5 carbon atoms. Straight chain residues of R1 consist preferably of 2-4 carbon atoms, branched chain, preferably of 3-5, especially 3 carbon atoms. The hydroxyl groups in the radical R1 can be present as primary or secondary hydroxyl groups, the radical R1 can contain 1-5 hydroxyl groups, 1-3 and in particular 2 hydroxyl groups are preferred Examples of radicals R1 include: 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-1-methyl-propyl-, 1- (hydroxymethyl) -ethyl-, 3-hydroxy-1-methyl-butyl-, 2-hydroxy-isobutyl-, 2,3-dihydroxypropyl-, 2,3-dihydroxybutyl- 2 5 4-dihydroxybutyl- 3, 4-dihydroxybutyl, 3-hydroxy-2- / hydroxymethyl) propyl, 2-hydroxy-3- (hydroxymethyl) propyl, 2,3-dihydroxy-1-methyl-propyl-, 2-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -butyl-, 2,3,4-trihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxy-3- (hydroxymethyl) -butyl-, 3-hydroxy-2-bis (hydroxymethyl) -propyl-, 4-hydroxy-3,3-bis (hydroxymethyl) -butyl-, 4-hydroxy-2,2-bis (hydroxymethyl) -butyl-, 2-Hydroxy-1,1-bis (hydroxymethyl) -ethyl-, -CH2- (CH, OH) 4.CH2.OH.

Wetin R2 und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, sind damit insbesondere geradkettige Reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-2 Kohlenstoffatome, gemeint wie beispielsweise Butyl, Propyl, Äthyl und insbesondere Methyl.Wetin R2 and R3 mean a lower alkyl radical are therefore in particular straight-chain radicals with 1-4 carbon atoms, preferably 1-2 carbon atoms, are meant such as butyl, propyl, ethyl and especially methyl.

X als gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, das durch ein oder mehrere Schwefel- oder Selenatome unterbrochen ist, kann 2-12, bevorzugt 2-8 Kohlenstoffatome enthalten Insbesondere geeignet ist ein geradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen, das durch ein oder mehrere, vorzugsweise, durch ein, zwei oder drei Schwefel- oder ein oder zwei Selenatome, unterbrochen ist Dariiber hinaus kann der Alkylenrest X auch noch zusätzlich durch ein oder zwei, vorzugsweise ein Sauerstoffatom unterbrochen sein.X as straight-chain or branched-chain alkylene, by one or more Sulfur or selenium atoms is interrupted, can have 2-12, preferably 2-8 carbon atoms contain A straight-chain alkylene with 2-4 carbon atoms is particularly suitable, that by one or more, preferably by one, two or three sulfur or one or two selenium atoms is interrupted. In addition, the alkylene radical X also additionally interrupted by one or two, preferably one, oxygen atom be.

Ist dasAikylen X verzweigtkettig, ist der so gebildete Substituent ein niederer Alkylrest mit 1-.4 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl- oder auch ethylrest.When the alkylene X is branched, the substituent so formed is a lower alkyl radical with 1-4 carbon atoms, especially the methyl or also ethyl radical.

Als Beispiele seien hier genannt -CH2.CH2.s.CH2.CH2-, Für die Röntgendiagnostik, z.B. der harnableitenden Organe und der angiographisch zu erfassenden Gefässe wurden als Kontrastmittel gut verträgliche Salze von 2,4,6-Trirod-benzoesäuren entwickelt. Diese Substanzen werden vom Organismus bei.Examples are -CH2.CH2.s.CH2.CH2-, for X-ray diagnostics, E.g. the urinary organs and the angiographically recorded vessels Developed well-tolerated salts of 2,4,6-trirodobenzoic acids as contrast media. These substances are contributed by the organism.

höherer Dosierung jedoch nicht ohne Nebenwirkungen toleriert, obgleich ihre Toxizität oft gering ist Eine ausreichende Darstellung des Gefäßsystems, der ableitenden Harnwege, aber auch der cerebrospinalen Höhlen und anderer Systeme erfordert die Anwendung hoher Kontrastmittel Dosierungen oder hoch konzentrierter Lösungen. Damit gewinnen die physiko-chemischen Eigenschaften der Kontrastmittel und deren Lösungen stark an Bedeutung, da wesentliche pharmakologische Effekte -»ie Schmerz, Blutdruckabfall, Gefäßschädigung und viele andereauf diese zurückgeführt werden müssen.however, higher dosages are not tolerated without side effects, though their toxicity is often low A sufficient representation of the vascular system, the urinary tract, but also the cerebrospinal cavities and other systems the use of high doses of contrast media or highly concentrated solutions. In this way, the physico-chemical properties of the contrast media and theirs gain Solutions are very important, since essential pharmacological effects - »ie pain, Drop in blood pressure, vascular damage and many others can be attributed to this have to.

Mit der Entwicklung der Dimeren durch Verknüpfung von zweitrijodierten Benzoesäuren konnten gegenüber den monomeren trijodierten Benzoesäuren unter anderem die neurale Ver träglichkeit verbessert und die Vasodilatation in der Angiographie vermindert worden Durch den etwas geringeren osmotischen Druck, zum Beispiel der dimeren Iocarminsäure (als Dimegluminsalz) erhöht sich dessen Konzentration im rlarn. With the development of dimers by linking two-triiodinated benzoic acids, the neural tolerance was improved and the vasodilation in angiography reduced compared to the monomeric triiodinated benzoic acids Concentration in the rlarn.

Mit der Einführung des nicht-ionischen Metrizamids gelang es erstmals bei einem monomeren trijodierten Kontrastmittel den osmotischen Druck bedeutend zu senken.With the introduction of the non-ionic metrizamide it was possible for the first time Significant osmotic pressure in the case of a monomeric triiodinated contrast agent to lower.

Auch beim Metrizamid blieb der osmotische Druck einer beispielsweise für die Angiographie geeigneten Lösung (300 mg Jod/ml) mit 12 atm noch beträchtlich über dem osmotischen Druck des Blutes (7,5 atm).With metrizamide, too, the osmotic pressure remained one example solution suitable for angiography (300 mg iodine / ml) with 12 atm is still considerable above the osmotic pressure of the blood (7.5 atm).

Seine Eignung in der Myelographie, Angiographie und Urographie wurde in mehreren Arbeiten der Acta Radiol,Suppl.Its aptitude in myelography, angiography and urography has been established in several papers by Acta Radiol, Suppl.

335(1973) beschrieben. Dagegen sind alle bisher beschriebenen wasserlöslichen Kontrastmittel, ebenso wie das Metrizamid, nicht für die Lymphographie geeignet.335 (1973). In contrast, all of the previously described are water-soluble Contrast media, like metrizamide, are not suitable for lymphography.

Eine wichtige Rolle spielen die physikalischen Eigenschaften auch bei einem Röntgenkontrastmittel für die Anwendung in der Lymphographie.The physical properties also play an important role for an X-ray contrast medium for use in lymphography.

In der medizinischen Praxis werden für die Lymphographie zur Zeit überwiegend jodierte Öle, z.B. jodierte Fettsäureester des Mohnöls, verwendet. Diese Mittel zeigen einerseits zwar eine gute Speicher?ähigkeit in den Lymphknoten und gute Kontrastwirkung, sind aber andererse:Lts aufgrund ihrer bekannten Nebenwirkungen weder allgemein noch problemlos anwendbar. Sie können im Hinblick auf die leichte Verletzlichkeit der Lrnphgefäße, insbesondere bei zu schneller Applikation, Lymphgefäßläsionen begünstigen. Eine Reihe von Nachteilen sind im Öleharakter dieser Kontrastmittel begründet: da die Suspendierung des Öls erst im Blut erfolgt, ist die Öltröpfchengröße nicht im voraus bestimmbar.In medical practice are currently used for lymphography iodized oils, e.g. iodized fatty acid esters of poppy seed oil, are predominantly used. These On the one hand, however, compounds show a good storage capacity in the lymph nodes and good contrast effect, but are different: Lts due to their known side effects neither generally nor easily applicable. You can in terms of easy Vulnerability of the lymph vessels, especially if applied too quickly, lymph vessel lesions favor. The oily nature of these contrast media has a number of disadvantages Justified: since the suspension of the oil only takes place in the blood, the size of the oil droplets is not determinable in advance.

Fallen die Öltröpfchen zu groß aus, sind häufig Ölmikroembolicn, z.B. in der Lunge, unvermeidbar.If the oil droplets are too large, oil microembolics, e.g. in the lungs, inevitable.

Da die Aufnahme der großen Öltröpfchenaus dem interstitiellen Räumen in die LymphkapZlaren kaum möglich ist, gelingt eine Darstellung der Lymphbahnen und Lymphknoten beispielsweise nach subkutaner oder intraparenchymatöser Injektion nur in Ausnahmefällen.Because the absorption of large oil droplets from the interstitial spaces In the LymphkapZlaren is hardly possible, a representation of the lymphatics succeeds and lymph nodes, for example after subcutaneous or intraparenchymal injection only in exceptional cases.

Letzterer Nachteil ist nur durch endolymphatische Applikation zu überwinden, wobei jedoch eine ebenfalls nicht komplikationslose vorherige Farbstoffmarkierung und operative Freilegung der Lymphgefäße unter Lokalanästhesie in Kauf genommen werden muß. The latter disadvantage is only due to endolymphatic application overcome, but with a likewise not uncomplicated previous dye marking and operative exposure of the lymph vessels under local anesthesia must become.

Schließlich ist nicht unbeachtlich, daß die Kontrastmittel auf Basis jodierter Öle nach erfolgter Applikation nur sehr langsam wieder ausgeschieden werden. Finally, it is not negligible that the contrast agent is based on iodized oils can only be excreted very slowly after application.

In Abhängigkeit von der Zubereitungsform beträgt die Ausscheidungszeit Wochen bis Monate. Depending on the form of preparation, the elimination time is Weeks to months.

Die aufgezeigten Nachteile hat man versucht durch Emulgieren dieser jodierten Öle zu überwinden. Dadurch wurde zwar erreicht, die Viskosität und Tröpfchengröße zu verrringern, wodurch die Kapillarpassage verbessert und bei Stabilität der Emulsion das Embolisationsrisiko gesenkt - werden konnte.The disadvantages shown have been tried by emulsifying them overcome iodized oils. This achieved the viscosity and droplet size to reduce, whereby the capillary passage improves and with stability of the emulsion the risk of embolization - could be reduced.

Diese Teilerfolge konnten jedoch nur durch andere Nachteile erkauft werden. Beispielsweise genannt seien in diesem Zusammenhang: effektive Reduktion des Jodgehalts pro ml Kontrastmittel, und damit verbunden unausbleiblicher Kontrastverlust, grössere Lokaltoxizität am Lymphknoten, hepatotoxische Effekte und histologisch nachweisbare Fremdkörperreaktion,verstärkt durch beigefügte Emulgatoren.These partial successes could only be bought at the cost of other disadvantages will. Examples include: effective reduction the iodine content per ml of contrast medium, and the associated inevitable loss of contrast, greater local toxicity at the lymph node, hepatotoxic effects and histologically Detectable foreign body reaction, reinforced by the added emulsifiers.

Alle Kontrastmittel auf Basis jodierter Öle sind wenig stabil und aufgrund der dargestellten Nebenwirkungen nur begrenzt anwendbar. All contrast media based on iodized oils are not very stable and only applicable to a limited extent due to the side effects presented.

Die bekannten wasserlöslichen organischen Jodverbindungen in den üblichen Zubereitungen für Uro- und Angiographie erwiesen sich ebenfalls als wenig bis gar nicht geeignet für die Lympho graphie, weil sie nach Applikation zu schnell wieder aus dem Lymphgefäßsystem hinausdiffundieren. Auf dieser mangelhaften Speicherfähigkeit in den Lymphknoten sind diese wässrigen Zubereitungsformen bestenfalls begrenzt geeignet für die periphere Lymphangiographie.The known water-soluble organic iodine compounds in the usual Preparations for urography and angiography were also found to be little or no not suitable for lymphography because it reappears too quickly after application diffuse out of the lymphatic system. On this inadequate storage capacity In the lymph nodes, these aqueous forms of preparation are limited at best suitable for peripheral lymphangiography.

Auch Versuche mit Kristallsuspensionen auf Basis kernjodierter Aromaten,wie z.B. mit Jodamid oder Tetraiodterephthalsäurede rivaten, führten aufgrund ihrer zu geringen Verträglichkeit (Entzündungseffekte an der Injektionsstelle und im Lymphsystem) und ihrer zu langen Ausscheidungszeit (Tage bis Wochen) nicht zu in der medizinischen Praxis brauchbaren Kontrastmitteln für die Lymphographie.Also experiments with crystal suspensions based on nuclear iodized aromatics, such as e.g. with iodamide or tetraiodoterephthalic acid derivatives, led due to their poor tolerance (inflammatory effects at the injection site and in the lymphatic system) and their excessively long elimination time (days to weeks) is not to be found in the medical field Practice usable contrast media for lymphography.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Lymphographie mit diesen bekannten Röntgenkontrastmitteln nicht ohne Risiko möglich und deshalb nur stationär durchführbar ist, wobei der Patient sehr sorgfältig auf seine Eignung für diese Untersuchung getestet werden muss. Für die Durchführung einer solchen Untersuchung werden ab Eignungstest bis zur eigentlichen Lymphogra phie mindestens drei Tage benötigt.In summary, the lymphography with these known X-ray contrast media are not possible without risk and therefore only stationary is feasible, taking the patient very carefully as to his suitability for this Investigation needs to be tested. To conduct such an investigation are at least three days from the aptitude test to the actual lymphography needed.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue schattengebende Substanzen auf Basis kernjodierter Aromaten und Röntgenkontrastmittel zu entwickeln, die zur Darstellung von Körperhohlräumen allgemein und insbesondere auch für die Lymphographie, anwendbar sind.The present invention was based on the object of providing new shading To develop substances based on nuclear iodized aromatics and X-ray contrast media, the representation of body cavities in general and in particular also for the Lymphography, are applicable.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I in hervorragender Weise als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmitteln geeignet sind.It has been found that the compounds according to the invention of the general Formula I excellently as shading substances in X-ray contrast media are suitable.

Überraschenderweise ist die wässrige Lösung von Verbindungen der Formel I auch in der direkten und indirekten Lymphogra phie anwendbar.Surprisingly, the aqueous solution of compounds is of the formula I can also be used in direct and indirect lymphography.

Die Verbindungen der Formel I sind sehr gut wasserlöslich ohne mit dem Nachteil einer verstärkten Diffusion durch die Lymphgefässwände belastet zu sein. Die erhaltenen Lymphogram ne sind somit ausgezeichnet durch eine scharfe Begrenzung gegenüber der Umgebung. Die Röntgenkontrastmittelzubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr beständig, sind weder luft- noch lichtempfindlich und zeigen weder in Substanz noch in Lösung eine unerwünschte Jodabspaltung. The compounds of formula I are very soluble in water without using the disadvantage of increased diffusion through the walls of the lymphatic vessels be. The lymphograms obtained are thus distinguished by a sharp delimitation towards the environment. The X-ray contrast medium preparations on The basis of the compounds according to the invention are very stable, are neither air nor sensitive to light and show no undesired elimination of iodine either in substance or in solution.

Bezüglich der Verträglichkeit ist von besonderem Vorteil, daß sie nicht mit dem Embolisationsrisiko belastet sind. With regard to compatibility, it is particularly advantageous that they are not burdened with the risk of embolization.

Die Speicherfähigkeit der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Lymphgefäßsystem sowohl nach direkter als auch indirekter Applikation ist gut. Bereits nach 5 bis 20 Minuten ist der Verlauf der Lympfangien und die Lymphknoten optimal kontrastiert. The storage capacity of the contrast media according to the invention in the lymphatic system both direct and indirect application is good. Already after 5 to 20 minutes the course of the lymphatic tangia and the lymph nodes are optimally contrasted.

Das Kontrastmittel verbleibt 45 bis 60 Minuten im Lymphsystem und wird innerhalb etwa 2 wunden über die Niere ausgeschieden. Da mit Verwendung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel in der Lymphographie der bisher notwendige Eignungstest nicht erforderlich ist, kann bei Verwendung dieser Mittel das erwünschte Lymphogramm ohne stationäre Behandlung erstellt werden, wodurch sich die Behandlungsdauer auf maximal 1 1/2 bis 4 Stunden verkürzt.The contrast agent remains in the lymphatic system for 45 to 60 minutes is excreted via the kidneys within about 2 wounds. Since using the X-ray contrast media according to the invention in lymphography the previously necessary Aptitude test is not required, the use of these agents can be the desired Lymphograms can be created without inpatient treatment, which increases the duration of treatment shortened to a maximum of 1 1/2 to 4 hours.

Ein weiterer sehr wesentlicher Vorteil der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel auf Basis der Verbindungen gemäss Formell - - indirekte - - - - - - - -ist die Darstellbarkeit des Lymphsystems mindestens bis zur ersten, zum Teil aber auch bis zur zweiten Lymphknotenstation, wodurch die Früherkennung krankhafter Veränderungen, z.R. eines metastatischen Befalls, und deren rechtzeitige Bekämpfung ermöglicht wird.Another very important advantage of the X-ray contrast media according to the invention based on the connections according to the formula - - indirect - - - - - - - -is the representability of the lymphatic system at least to the first, but sometimes also to the second lymph node station, whereby the early detection of pathological changes, e.g. metastatic infestation, and their timely control is made possible.

In der nachfolgenden Tabelle ist die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen in der Lymphographie am Beispiel von Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis(2,3-dihyddroxypro pyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] (A) im Vergleich zum Fettsäure~äthylester des iodierten Oleum Papaveris (B) gegenübergestellt. Die Testergebnisse wurden am Hund mit in der Lymphographie üblichen Testmethoden nach direkter und indirekter Applikation ermittelt.The table below shows the advantageous effect of the inventive Compounds in lymphography using the example of thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis (2,3-dihyddroxypro pyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilide] (A) in comparison to the Fatty acid ethyl ester of iodinated oleum Papaveris (B) compared. The test results were tested on dogs using test methods customary in lymphography according to direct and indirect application determined.

Tabelle Bewertungs- B A parameter Anwendungs- direkte Lympho- direkte und indirek- möglichkeit graphie te Lymphographie Beständigkeit licht-luftempfind- stabil lich (J-Abspaltung) Verträglichkeit Embolie-Risiko keine Embolien Verweilzeit im Wochen bis Monate Stunden örper Darstellungsbe- keine Darstellung Darstellung des Lymph- reich bei indi- des Lymphsystems systems bis mindestens rekter Lymphogra der ersten Lymphknoten- phie station |Behandlungszeit mindestens 3 Tage maximal 4 Stunden A = Thiodipropionsäure-bis-/3,5-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] B = Fettsnureäthylester des iodierten Oleum Papaveris Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aber nicht nur für die Lymphographie geeignet. Aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften, wie z.B. hohe Wasserlöslichkeit und niedriger osmotischer Druck und pharmakologischen Eigenschaften, wie z.B. extrem geringe diuretische Wirkung, sind sie als schattengebende Substanzen auch auf verschiedenen Anwendungsgebieten von wasserlöslichen Röntgenkontrastmitteln, insbesondere zur Darstellung von Körperhöhlen und auch z.3. ableitende Harnwege inclusive der retrograden Urographie, Magen-, Darm-Kanal, Histerosalpingographie, Gelenkhöhlen, Gerebrospinales und Tracheobronchiales System hervorragend geeignet. In allen Fällen kommt es durch die neuen Röntgenkontrastmittel zu einer besonders guten Detail-Erkennbarkeit der dargestellten Strukturen.Tabel Evaluation BA parameter Direct application Lympho- direct and indirect possibility of graphed lymphography Resistance to light-air-sensitive lich (J spin-off) Tolerance Embolism risk no embolism Dwell time in weeks to months hours body Representation no representation Representation of the lymphatic rich in the Indian lymphatic system up to at least rect lymphography of the first lymph node phie station | Treatment time at least 3 days, maximum 4 hours A = thiodipropionic acid-bis- / 3,5-bis (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilide] B = fatty acid ethyl ester of iodinated oleum papaveris The compounds according to the invention are not only suitable for lymphography. Due to their physical properties, such as high water solubility and low osmotic pressure and pharmacological properties, such as extremely low diuretic effect, they are also used as shading substances in various areas of application of water-soluble X-ray contrast media, in particular for the representation of body cavities and also z.3. The lower urinary tract including retrograde urography, gastric and intestinal tract, histerosalpingography, joint cavities, the gerebrospinal and tracheobronchial systems are excellently suited. In all cases, the new X-ray contrast media results in particularly good detail recognizability of the structures shown.

Die Erfindung betrifft somit auch neue Röntgenkontrast mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen der formel I.The invention thus also relates to new X-ray contrast medium Basis of the compounds of the invention of the formula I.

Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. dadurch, daß man die schattengebende Substanz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, z.B. Stabilisatoren wie Natriumedetat, Calcium-di-natriumedetat, physiologisch verträgliche Puffer, Natriumchlorid u.ä., in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt.The production of the new X-ray contrast media based on the invention Compounds of general formula (I) are made in a manner known per se, e.g. by adding the shading substance with the usual galenic additives, e.g. stabilizers such as sodium edetate, calcium disodium edetate, physiologically compatible Buffer, sodium chloride, etc., in a form suitable for intravenous administration brings.

Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel im wäßrigen Medium richtet sich ganz nach der rontgendiagnostischen Methode. Die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen der neuen Verbindungen bewegen sich in den Bereichen von 50-400 mg J/ml für die Konzentration und 5-500 rnl für die Dosierung. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen zwischen 100-400 mg J/mlO Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen speziell für die Lymphographie verwendet werden, erfolgt die Herstellung der wäßrigen Kontrastmittellösung z.B. in der Weise, daß man die entsprechende Wirksubstanz bei Haumtemperatur in Wasser zur Injektion einrührt mnd dabei den pH-ert mit Säure oder Basen oder auch mit üblichen Puffersystemen so einstellt, daß sich die Substanz vollständig löst.The concentration of the new X-ray contrast media in the aqueous medium depends entirely on the X-ray diagnostic method. The preferred concentrations and dosages of the new compounds will range from 50-400 mg J / ml for the concentration and 5-500 rnl for the dosage. Particularly preferred are concentrations between 100-400 mg I / mlO should the compounds according to the invention Specifically used for lymphography, the preparation of the aqueous takes place Contrast medium solution, for example, in such a way that the corresponding active substance is used Stir skin temperature into water for injection while adjusting the pH with acid or Bases or with conventional buffer systems so that the substance completely solves.

Für dieses An.endungsgebiet bewegen sich die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen in den Bereichen 200-400 mg J/ml für die Konzentration und 1-50 ml für die Dosierung.The preferred concentrations range for this area of application and dosages in the ranges 200-400 mg J / ml for the concentration and 1-50 ml for the dosage.

Schliesslich betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von trijodierten 5-Aminoisophthalsäurederivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise ein Tetracarbonsäuretetrachlorid der allgemeinen Formel II worin R und X die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Amin worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt.Finally, the present invention also relates to a process for the preparation of triiodinated 5-aminoisophthalic acid derivatives of the general formula I, characterized in that a tetracarboxylic acid tetrachloride of the general formula II is used in a manner known per se wherein R and X are as defined above, with an amine wherein R1 and R2 are as defined above.

Die Amidierung der CO-Cl-Gruppen wird in einem geeigneten, zweckmässigerweise polaren Lösungsmittel bei 0 - 100°C, vorzugsweise bei 20 - 800C, durchgeführt. Als geeignete Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid Hexametapol u,ä. und deren Gemische. Da die Amidierungsreaktion exotherm verläuft, ist es gegebenenfalls zweckmäßig, das Reaktionsgemisch leicht zu kiihlen, um die Reaktionstemperatur unter 60°C halten zu können.The amidation of the CO-Cl groups is carried out in a suitable, expedient manner polar solvent at 0-100 ° C, preferably at 20-800C. as suitable solvents are, for example, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, Dimethylacetamide Hexametapol u, Ä. and their mixtures. Because the amidation reaction If the reaction mixture is exothermic, it may be advantageous to light the reaction mixture to cool in order to keep the reaction temperature below 60 ° C.

Der während der Amidierungsreaktion freiwerdende Chlorwasserstoff wird entweder durch einen entsprechenden Überschuß an Base oder durch Zusatz eines üblichen Protonenakzeptors gebunden.The hydrogen chloride released during the amidation reaction is either replaced by an appropriate excess of base or bound by adding a conventional proton acceptor.

Als Protonenakzeptoren zur Neutralisation des bei der Amidierung entstehenden Chlorwasserstoffs verwendet man vorteilhaft tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin oder Tributylamin.As proton acceptors for the neutralization of the amidation Hydrogen chloride, it is advantageous to use tertiary amines such as triethylamine or tributylamine.

Die im Reaktionsverlauf anfallenden anorganischen oder organischen Salze werden in bekannter Weise abgetrennt, vorteilhaft z.B. mit Hilfe üblicher lonenaustauschersäulen oder durch Filtration über bekannte Adsorbentien, wie z.B. Diaion oder Amberlite XAD-2 und 4.The inorganic or organic occurring in the course of the reaction Salts are separated off in a known manner, advantageously, for example, with the help of conventional ones ion exchange columns or by filtration over known adsorbents, such as e.g. Diaion or Amberlite XAD-2 and 4.

Die verfahrensgemäß eingesetzten neuen Tetracarbonsäuretetrachloride der Formel II erhält man nach an sich bekannten Methoden aus dem bekannten 5-Amino- bzw. 5-nieder-Alkylamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredichlorid durch Kondensntion mit dem Dichlorid einer aliphatischen Dicarbonsäure der Formel Cl-CO-X-CO-Cl, worin X die obengenannte Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei über 100 OC. Als Reaktionsmedium sind organische Lösung mittel, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Toluol, insbesondere aber inerte polare Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, Tetrallydrofuran u.a. geeignet. Die bei der Umsetzung gebildeten dimeren Tetracarbonsäuretetrachloride der allgemeinen Formel II kristallisieren entweder aus oder werden durch Einengen der Lösungen im Vakuum isoliert.The new tetracarboxylic acid tetrachlorides used according to the process of the formula II is obtained by methods known per se from the known 5-amino- or 5-lower-alkylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride by condensation with the dichloride of an aliphatic dicarboxylic acid of the formula Cl-CO-X-CO-Cl, in which X has the meaning given above. The conversion takes place preferably above 100 OC. Organic solvents, e.g. aromatic hydrocarbons, are suitable as the reaction medium such as chlorobenzene and toluene, but especially inert polar solvents such as dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrallydrofuran, etc. are suitable. The implementation formed dimeric tetracarboxylic acid tetrachlorides of the general formula II crystallize either from or are isolated by concentrating the solutions in vacuo.

Sind im Tetracarbonsäuretetrachlorid der Formel II die Substituenten R3 ungleich (ein R3 = lI, das andere R3 = niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl) erfolgt die Umsetzung stufenweise, indem man in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, 5-nieder-Alkylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid mit Cl.CO-X-COOCH3 (X hat die oben angegebene Bedeutung) umsetzt, den entstandenen Ilalbester in üblicher Weise verseift und die Trisäure in Form ihres Natriumsalzes isoliert. Are the substituents in the tetracarboxylic acid tetrachloride of the formula II R3 unequal (one R3 = lI, the other R3 = lower alkyl, preferably methyl) takes place the implementation step by step, in a manner known per se, e.g. as described above, 5-lower-alkylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride with Cl.CO-X-COOCH3 (X has the meaning given above) converts the resulting Ilal ester in the usual way Way saponified and the triacid is isolated in the form of its sodium salt.

Das Na-Salz wird anschließend mit z.B. Phosphorpentachlorid in üblicher Weise in das entsprechende Tricarbonsäure-tri-chlorid überführt, das schließlich mit 5-Amino-2,4,6-triJod-isophthalsäuredichlorid nach an sich bekannten Methoden, z B. wie oben beschrieben, zum letztlich gewünschten Tetracarbonsäuretetrachlorid der Formel II, in dem der eine Substituent R3 ein niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) und der andere Substituent R3 ein Wasserstoff bedeutet, kondensiert wird Die Dicarbonsäuredichloride der Formel Cl-CO-X-COCl bzw. der Halbester Cl-CO-X-CO-OCH3, worin X die oben angegebene Bedeutung hat, sind an sich bekannt Die Herstellung der Vorstufen dieses Vebindungstyps erfolgt somit nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in der offengelegten deutschen Patentanmeldung DOS 2 028 556 und von David K. Laing et al-, J.Chem.Soc.Dalton Trans. 1975 (21) 2297, beschrieben sind.The sodium salt is then mixed with e.g. phosphorus pentachloride in the usual way Way converted into the corresponding tricarboxylic acid tri-chloride, which finally with 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride according to methods known per se, for example, as described above, to the ultimately desired tetracarboxylic acid tetrachloride of the formula II, in which the one substituent R3 is a lower alkyl (preferably methyl) and the other substituent R3 is hydrogen, condensation takes place. The dicarboxylic acid dichlorides of the formula Cl-CO-X-COCl or the half-ester Cl-CO-X-CO-OCH3, where X is the above The production of the precursors of this type of compound are known per se is thus carried out according to known methods, such as those disclosed in, for example German patent application DOS 2 028 556 and by David K. Laing et al-, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1975 (21) 2297.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. The following exemplary embodiments serve for further explanation of the present invention.

Beispiel 1 595,7 g = 1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden in 600 ml Dioxan heiß gelöst. Zu der siedenden Lösung werden unter Rühren innerhalb von 20 Minuten 97,3 ml 600 mMol Thiodipropionsäuredichlorid getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß (Badtemp. 120-130°C) gerührt. Nach etwa 1 Stunde fällt ein Niederschlag aus.Example 1 595.7 g = 1 mole of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are dissolved in 600 ml of hot dioxane. Add to the boiling solution with stirring 97.3 ml of 600 mmol of thiodipropionic acid dichloride were added dropwise within 20 minutes. The reaction mixture is then refluxed for 4 hours (bath temp. 120-130 ° C) touched. A precipitate separates out after about 1 hour.

Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und bei 500C im Vakuum über Ätznatron ohne Luftstrom getrocknet. Rohausbeute: 543 g = 407 mMol = 81,4 96 der Theorie. Das rohe Tetrachlorid wird nochmals 30 Minuten mit 750 ml Dioxan auf dem Dampfbad ausgerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt, mit wenig Dioxan gewaschen und bei 5000 im Vakuum über Atznatron ohne Luftstrom getrocknet.After stirring overnight at room temperature, the precipitate is filtered off with suction and dried at 500C in a vacuum over caustic soda without a stream of air. Raw booty: 543 g = 407 mmol = 81.4 96 of theory. The crude tetrachloride is used for another 30 minutes stirred with 750 ml of dioxane on the steam bath, after cooling to room temperature Sucked off, washed with a little dioxane and at 5000 in vacuo over caustic soda without Airflow dried.

Ausbeute: 435 g = 305 mMol = 61 % der Theorie mit 6,5 % Dioxan, Schmelzpunkt 253-254°C (Zersetzung).Yield: 435 g = 305 mmol = 61% of theory with 6.5% dioxane, melting point 253-254 ° C (decomposition).

285 g = 200 mMol hiodipropionsäure-bis-(3,5-chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid werden in 500 ml Dimethylacetamid gelöst und auf 50°C erwärmt. Bei 50°C werden innerhalb 45 Minuten unter Rühren 105 g = 1 Mol N-Methylamino-propandiol-(2,3) gelöst in 300 ml Dimethylacetamid zugetropft, wobei eine Wärmetönung bis t58°C auftritt. Es werden 237,6 ml = 1 Mol Tributylamin zugegeben, dann wird 4 Stunden bei ca. 500C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.285 g = 200 mmol of hiodipropionic acid bis (3,5-chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodo-anilide are dissolved in 500 ml of dimethylacetamide and heated to 50.degree. At 50 ° C within 45 minutes with stirring 105 g = 1 mol of N-methylamino-propanediol- (2,3) dissolved in 300 ml of dimethylacetamide were added dropwise, a heat evolution up to t58 ° C. occurs. It will 237.6 ml = 1 mol of tributylamine are added, then 4 hours at about 50 ° C. and above Stirred overnight at room temperature.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit 40 ml = 480 mMol konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und tropfenweise in 4 1 Methylenchlorid eingerührt. Nach 30 Minuten Rühren wird der Niederschlag abgesaugt, nochmals 30 Minuten mit 1,5 Liter Methylenchlorid ausgeführt, abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet.The reaction mixture is then concentrated with 40 ml = 480 mmol Hydrochloric acid is added until the reaction is acidic and 4 liters of methylene chloride are added dropwise stirred in. After stirring for 30 minutes, the precipitate is filtered off with suction, again for 30 minutes Executed minutes with 1.5 liters of methylene chloride, filtered off with suction and at 40 ° C in a vacuum dried.

Rohausbeute: 364 g.Crude yield: 364 g.

200 g Rohware (pH 4-5) werden in 2 Liter Methanol Warm gelöst, filtriert und über einen schwach basischen Anionen-Austauscher, z.B. Levatit MP 7080, ca. 5 Liter gegeben. Tropfgeschwindigkeit ca. 1 Liter/h. Die Lösung fließt mit ca. pH 10 ab. Am Rotavapor wird das Filtrat auf 2 Liter eingeengt. Die erhaltene methanolische Lösung wirdl dann über einen schwach sauren Kationen-Austauscher, z. B. Levatit CP 3050, 5 Liter gegeben. Die Lösung fließt farblos mit pH >6 ab. Die erhaltene methanolische Lösung wird auf 1,2 Liter eingeengt. In der Siedehitze worden dann 2,4 Liter i-Propanol zugetropft. Dabei bildet sich eine ölige Abscheidung, die beim Abkühlen erstarrt. Nach Rühren über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt , mit wenig i-Propanol kalt gewaschen und mit Äthanol ausgerüNrt. Der feste Rückstand wird abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum bei 1000C erhält man 100 g Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-Dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]; Fp.240-260°C (Zersetzung).200 g of raw material (pH 4-5) are heated in 2 liters of methanol solved, filtered and passed through a weakly basic anion exchanger, e.g. Levatit MP 7080, given about 5 liters. Drop speed approx. 1 liter / h. The solution flows with approx. pH 10. The filtrate is concentrated to 2 liters on a Rotavapor. The received methanolic solution is then passed through a weakly acidic cation exchanger, z. B. Levatit CP 3050, 5 liters. The solution flows off colorless with pH> 6. The methanolic solution obtained is concentrated to 1.2 liters. In the boiling heat 2.4 liters of i-propanol were then added dropwise. This forms an oily deposit, which solidifies as it cools. After stirring overnight, the precipitate is filtered off with suction , washed cold with a little i-propanol and trimmed with ethanol. The solid residue is sucked off. After drying in vacuo at 100 ° C., 100 g of thiodipropionic acid bis [3,5-bis (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodanilide] are obtained; Mp 240-260 ° C (decomposition).

Beispiel 2 20 g = 15 mMol Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis(chlrocarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] werden in 50 ml Dimethylacetainid gelost und auf 500 C erwärmt. Bei 500 C werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 6,3 g = 75 mMol 1-Amino-propandiol-213 zugetropft, dabei leichte Wärmetönung. Es werden 17,8 ml = 75 ulliol Tributylamin zugegeben und 4 Stunden bei 500 C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgelaisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und tropfenweise in 300 ml Methylenchlorid eingerührt. Nach Absaugen und Waschen des Niederschlag mit Methylenchlorid wird in Vakuum bei 40° C getrocknet. Das Rohrprodukt wird über einen in Dimethylacetamid aufbereiteten schwach basischen Anionen und nachfolgend schwach sauren Kationenaustauscher gegeben. Man erhält eine fast farblose Lösung, die auf 200 ml eingeengt wird. Es werden nun etwa 300 ml Isopropanol zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und mit wenig Wasser ausgerührt. Der Niederschlag wird bei 500 C im Vakuum 10 Stunden getrocknet.Example 2 20 g = 15 mmol thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide] are dissolved in 50 ml of dimethylacetainide and heated to 500.degree. Be at 500 C. 6.3 g = 75 mmol of 1-amino-propanediol-213 were added dropwise within 30 minutes with stirring, at the same time slight heat tint. 17.8 ml = 75 µl of tributylamine are added and stirred for 4 hours at 500 ° C. and overnight at room temperature. The reaction gelaisch is then acidified with concentrated hydrochloric acid and added dropwise to 300 ml of methylene chloride stirred in. After suctioning off and washing the precipitate with methylene chloride dried in vacuum at 40 ° C. The crude product is in dimethylacetamide processed weakly basic anions and subsequently weakly acidic cation exchangers given. An almost colorless solution is obtained, which is concentrated to 200 ml. It about 300 ml of isopropanol are now added. The precipitate obtained is suctioned off, washed with isopropanol and stirred up with a little water. The precipitation will dried at 500 ° C. in vacuo for 10 hours.

Man erhält 17,5 s = 11,3 indol = 75 % der Theorie an ThiOdipropionsäure -bis-E3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 300°C (Zersetzung).17.5 s = 11.3 indole = 75% of theory of thiOdipropionic acid are obtained -bis-E3,5-bis (2,3-dihydroxypropylcarbamoyl) -2,4,6-triiodanilide]; Mp. 300 ° C (decomposition).

Beispiel 3 20 g = 15 mMol Thiodipropionsäure-bis-/3,5-bis(chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid7 werden in ein 500C heißes Gemisch von 200 ml Dioxan und 42 g = 300 mMol N-Methylpropandiol-1,3 langsam eingetragen. Das feste Tetrachlorid löst sich unter Wärmetönung schnell auf. Man rührt 2 Stunden bei 50 0C nach. In die Suspension werden nach Abkühlen 200 ml Dichlormethan eingerührt.Example 3 20 g = 15 mmol of thiodipropionic acid-bis- / 3,5-bis (chlorocarbonyl-2,4,6-triiodanilide 7 are in a 500C hot mixture of 200 ml of dioxane and 42 g = 300 mmol of N-methylpropanediol-1,3 slowly entered. The solid tetrachloride dissolves quickly, giving off heat on. The mixture is subsequently stirred at 50 ° C. for 2 hours. In the suspension after cooling Stir in 200 ml of dichloromethane.

Man dekantiert von der öligen Abscheidung und nimmt mit 50 ml Methanol auf. Die methanolische Lösung läßt man in 500 ml Isopropanol einfließen und saugt den Niederschlag ab. Zur weiteren Aufreinigung wird das Rohprodukt in einem Gemisch Methanol/Dimethylacetamid gelöst und wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt.The oily deposit is decanted and taken with 50 ml of methanol on. The methanolic solution is poured into 500 ml of isopropanol and suctioned the precipitation. The crude product is used in a mixture for further purification Dissolved methanol / dimethylacetamide and purified as described in Example 1.

Man erhält 19,2 g = 12,3 mSlol = 82 % der Theorie an Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] Fp. 300°C (Zersetzung) Beispiel 4 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 12 g = 0,055 Mol Dithiodiessigsäure dichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert.19.2 g = 12.3 mSlol = 82% of theory of thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis- (1,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo- anilide] Mp. 300 ° C. (decomposition) Example 4 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are dichloride as described in Example 1 with 12 g = 0.055 mol of dithiodiacetic acid condensed.

Man erhält 34,8 g = 26 mMol = 52 % der Theorie Dithiodiessigsäure-bis-/3,5-bis(chlorcarbonyl)-2,4,6-triJodanilide Fp. 2850C (Zersetzung) 20 g = 15 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 7,9 g = 75 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/Isopropanol (1:2), erhält man 12 g = 9 mMol = 60 % der Theorie Dithiodiessigssäure-bis-g3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl )-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 2350C (Zersetzung).34.8 g = 26 mmol = 52% of theory of dithiodiacetic acid-bis- / 3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodoanilide are obtained Mp. 2850C (decomposition) 20 g = 15 mmol of this tetrachloride are as in Example 1 described with 7.9 g = 75 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3) implemented. To Work up by precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weakly basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitation Methanol / isopropanol (1: 2), 12 g = 9 mmol = 60% of the theoretical dithiodiacetic acid-bis-g3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl) are obtained ) -2,4,6-triiodanilide]; M.p. 2350C (decomposition).

Beispiel 5 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 13,5 g = 0,055 Mol Bis-(2-chlorcarbonyläthyl)-disulfid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 42,2 g = 31 Mol = 62 % der Theorie 4,5-Dithiaoctandisäure-bis-/3,5-bis(chlorcarbonyl)-2,4,6-trljod-anili Fp. 2520C.Example 5 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 13.5 g = 0.055 mol of bis (2-chlorocarbonylethyl) disulfide as in the example 1 described condensed. 42.2 g = 31 mol = 62% of theory 4,5-dithiaoctanedioic acid-bis- / 3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodo-anili are obtained M.p. 2520C.

40 g = 29 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 15,2 g = 145 mMol N-Methylamino-propandiol-(2, 3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/Isopropanol (1:2) erhält man 30 g = 18 tiMol = 63 % der Theorie 4,5-Dithiaoctandisäure-bis-n3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; Fp. 290-292,5°C (Zersetzung).40 g = 29 mmol of this tetrachloride are described as in Example 1 reacted with 15.2 g = 145 mmol of N-methylamino-propanediol- (2, 3). After working up by precipitation in methylene chloride, removing the anions and cations using weak basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitation from methanol / isopropanol (1: 2) one obtains 30 g = 18 mmol = 63% of the theory 4,5-dithiaoctanedioic acid-bis-n3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6 -triiodine anilide]; Mp 290-292.5 ° C (decomposition).

Beispiel 6 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 11 g = 55 mMol 2-Methyl-3-thiaglutarsäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält ein Gemisch aus 5,5'-(2-Methyl-3-thia-glutaryldiimino )-bis-(2,4,6-trijodisophthalsäuredichlorid) und 5-(2-Methyl-3,5-dioxoperhydro-1,4-thiazin-4-yl)-2,4,6-trijodisophthalsäuredichlorid und trennt durch Chromatographie an Silicagel. Mit Chloroform als Elutionsmittel wird zuerst 5-(2-Methyl-3,5-dioXo-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-2,4,6-trijodisophthalsäuredichlorid abgetrennt und dann 5,5'-(2-Methyl-3-thia-glutaryldiitnino)-bis-(2,4,6-triJodisoßthalsäuredichlorid) als Reinsubstanz gewonnen. Die Ausbeute beträgt 15,5 g = 12 mMol = 24 O/o der Theorie; Fp. 2550C (Zersetzung). 10 g = 7,6 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 4 g = 38 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt.Example 6 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 11 g = 55 mmol of 2-methyl-3-thiaglutaric acid dichloride as in Example 1 described condensed. A mixture of 5,5 '- (2-methyl-3-thia-glutaryldiimino is obtained ) -bis- (2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride) and 5- (2-methyl-3,5-dioxoperhydro-1,4-thiazin-4-yl) -2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride and separates by chromatography on silica gel. With chloroform as the eluent first becomes 5- (2-methyl-3,5-dioXo-perhydro-1,4-thiazin-4-yl) -2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride separated and then 5,5 '- (2-methyl-3-thia-glutaryldiitnino) -bis- (2,4,6-triiodoisothalic acid dichloride) obtained as a pure substance. The yield is 15.5 g = 12 mmol = 24% of theory; M.p. 2550C (decomposition). 10 g = 7.6 mmol of this tetrachloride are as in Example 1 described with 4 g = 38 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3) implemented.

Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/ Isopropanol (1:2) erhält man 6 g = 3,8 mMol = 50 % der Theorie an 5,5'-(2-Methyl-3-thia-glutarydiimino)-bis [2,4,6-trijod-isophthasäure-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid]; Fp. 235-320°C (Zersetzung).After working up by precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weakly basic and weakly acidic ion exchangers and Reprecipitation from methanol / isopropanol (1: 2) gives 6 g = 3.8 mmol = 50% of theory to 5,5 '- (2-methyl-3-thia-glutarydiimino) -bis [2,4,6-triiodo-isophthaic acid- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl) -diamide]; Mp 235-320 ° C (decomposition).

Beispiel 7 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 13,5 g = 0,055 mMol 3,6-Dithiaoctandisäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 36,8 g = 27 indol = 54 so der Theorie 3,6-Dithiaoctandisäure bis-n3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,456-trijodanilidj vom Schmelzpunkt 270 C (Zersetzung).Example 7 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 13.5 g = 0.055 mmol of 3,6-dithiaoctanedioic acid dichloride as in Example 1 described condensed. 36.8 g = 27 indole = 54 are obtained according to the theory 3,6-dithiaoctanedioic acid bis-n3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,456-triiodanilide with a melting point of 270 ° C. (decomposition).

30 g = 22 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 11,5 g = 110 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/Isopropanol (1:2), erhält man 20 g = 12 mElol = 55 % der Theorie 3,6-Dithiaoctandisäure-bis-g3,5-bis-(2,3-dshydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-triiod-anil.idS vom Schmelzpunkt 2450C (Zersetzung).30 g = 22 mmol of this tetrachloride are described as in Example 1 reacted with 11.5 g = 110 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3). After working up by precipitation in methylene chloride, removing the anions and cations using weak basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitation from methanol / isopropanol (1: 2), you get 20 g = 12 mElol = 55% of theory 3,6-dithiaoctanedioic acid-bis-g3,5-bis- (2,3-hydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2.4, 6-triiod-anil.idS of melting point 2450C (decomposition).

Beispiel 8 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 15,1 g = 0,055 Mol 3,8-Dithiadecandisäure-dichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 40,5 g = 29 mMol = 58 % der Theorie 3,8-Dithiadecandisäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid]vom Schmelzpunkt 245°C.Example 8 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are with 15.1 g = 0.055 mol of 3,8-dithiadecanedioic acid dichloride as in Example 1 described condensed. This gives 40.5 g = 29 mmol = 58% of the theory of 3,8-dithiadecanedioic acid-bis- [3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodo-anilide] vom Melting point 245 ° C.

30 g = 24,5 mMol diests Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschreiben mit 11,5 g = 110 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) um3esetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/ Isopropanol (1:2) erhält man 22 g = 13 mMol = 59 % der Theorie 3,8-Dithiadecandisäure-bis-E3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-triJod-anilidff vom Schmelzpunkt 250 C (Zersetzung).30 g = 24.5 mmol of diests tetrachloride are described as in Example 1 reacted with 11.5 g = 110 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3). After working up by Precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weakly basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitations from methanol / isopropanol (1: 2) this gives 22 g = 13 mmol = 59% of theory 3,8-dithiadecanedioic acid-bis-E3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilideff with a melting point of 250 C (decomposition).

Beispiel 9 59,5 g = 0,1 Mol 5Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 14,4 g = 55 mMol 4-Selena-heptandisäure-dichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 37,5 g = 27,2 mMol = 54 % der Theorie 4-Selena-heptan-disäure-bas-/3,5-bis(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 246°C (Zersetzung).Example 9 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are described in Example 1 with 14.4 g = 55 mmol of 4-Selena-heptanedioic acid dichloride condensed. 37.5 g = 27.2 mmol = 54% of the theory of 4-selena-heptane-diacid-bas- / 3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide] are obtained; Mp. 246 ° C (decomposition).

30 g = 21,8 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschreiben mit 11,4 g = 109 mMol N-Methyl -amino-propandiol- (2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern und Umfällen aus Methanol/Isopropanol (1:2) erhält man 16,4 g = 10 mIol = 46 % der Theorie 4-Selena-heptan-disäure-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]; Fp. 215-2600C (Zersetzung).30 g = 21.8 mmol of this tetrachloride are described as in Example 1 reacted with 11.4 g = 109 mmol of N-methyl-amino-propanediol- (2,3). After working up by precipitation in methylene chloride, removing the anions and cations using weak basic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitation from methanol / isopropanol (1: 2) one obtains 16.4 g = 10 mol = 46% of the theory of 4-Selena-heptan-diacid-bis [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2 , 4,6-triiodanilide]; M.p. 215-2600C (decomposition).

Beispiel 10 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijoa-isophthalsäuredichlorid werden mit 12,9 g = 55 diol 3,5-Dithiaheptandisäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 41,3 g = 30,5 mMol = 61 % der Theorie 3,5-Dithiaheptandisäure-bis-/3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-triJodanilid7 vom Schmelzpunkt 240/2500C (Zersetzung). 30 g = 22, Mol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 11,7 g = 111 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt. Nach Aufarbeiten durch Fällen in Dichlormethan wird das Rohprodukt in Wasser aufgenommen und mit Kohle ausgerührt. Die Rohlösung wird über ein Adsorberharz filtriert, dabei wird die abfließende wäßrige Lösung auf ihren Ionengehalt mittels Messung der Leitfähigkeit geprüft. Die auf dem Harz adsorbierte Substanz wird nach erschöpfendem Waschen mit Wasser mittels Äthanol eluiert. Die so vorgereinigte Substanz wird zur Reinigung über einen schwach basischen und schwach sauren Austauscher filtriert. Nach Umfällen des so isolierten Rohproduktes aus Methanol/Isopropanol (1:2) erhält man 24,4 g = 15 mMol = 69 % der Theorie 3,5-Dithia-heptandisäure-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod anilid]; Fp. 290°C (Zersetzung) Beispiel 11 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-iuophthalsäuredichlorid werden mit 14,4 g = 0,055 Mol 4,6-Dithianonandisäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert Man erhält 37,1 g = 27 mMol = 53,7 % der Theorie 4,6-Dithia-nonandisäure-bis-r3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] vom Schmelzpunkt 220-260°C (Zersetzung). 25 g = 19 mMol dieses Tetrachlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 10 g = 95 mMol N-Methylamino-propandiol-(2,3) umgesetzt.Example 10 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-trio-isophthalic acid dichloride are described in Example 1 with 12.9 g = 55 diol of 3,5-dithiaheptanedioic acid dichloride condensed. 41.3 g = 30.5 mmol = 61% of theory 3,5-dithiaheptanedioic acid-bis- / 3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodoanilide7 are obtained of melting point 240 / 2500C (decomposition). 30 g = 22 moles of this tetrachloride as described in example 1 with 11.7 g = 111 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3) implemented. After working up by precipitation in dichloromethane, the crude product is in Water taken up and stirred with charcoal. The raw solution is over an adsorber resin filtered, the draining aqueous solution is checked for its ion content by means of Measurement of conductivity checked. The adsorbed on the resin substance is eluted with ethanol after exhaustive washing with water. The pre-cleaned one The substance is cleaned using a weakly basic and weakly acidic exchanger filtered. After reprecipitation of the crude product isolated in this way from methanol / isopropanol (1: 2) one obtains 24.4 g = 15 mmol = 69% of the theory of 3,5-dithia-heptanedioic acid-bis [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2 , 4,6-triiodine anilide]; Mp. 290 ° C. (decomposition) Example 11 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-iuophthalic acid dichloride are with 14.4 g = 0.055 mol of 4,6-dithianonanedioic acid dichloride as in Example 1 described condensed 37.1 g = 27 mmol = 53.7% of theory 4,6-dithia-nonanedioic acid-bis-r3,5-bis- (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide] from melting point 220-260 ° C (decomposition). 25 g = 19 mmol of this tetrachloride will be as described in example 1 with 10 g = 95 mmol of N-methylamino-propanediol- (2,3) implemented.

Nacll Aufarbeiten durch Fällen in Methylenchlorid, Entfernen der Anionen und Kationen mittels schwach hasiser und schwach saurer Ionenaustauscher und Umfällen des erhaltenen Rohproduktes aus Methanol/Isopropanol (1:2) erhält man 17,3 g = 10,5 mMol = 55 % der Theorie 4,6-Dithianonandisäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)]-2,4,6-trijodanilid); Fp. 230-260°C (Zersetzung).Subsequent work-up by precipitation in methylene chloride, removal of the anions and cations by means of weakly acidic and weakly acidic ion exchangers and reprecipitations of the crude product obtained from methanol / isopropanol (1: 2), 17.3 g = 10.5 are obtained mmol = 55% of theory 4,6-dithianonanedioic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)] - 2,4,6-triiodanilide); Mp. 230-260 ° C (decomposition).

Beispiel 12 115 g - 190 mMol 5-Methylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dicNlorid werden bei Raumtemperatur in 80 ml Dimethylacetamid gelöst. Hierzu werden 44 6 = 209 mMol Thiodipionsäuremonomethylat-monochlorid zugetropf, wobei die Temperatur unter 300C gehalten wird. Nach 24 Stunden Rühren wird ausgefallenesNebenprodulit abgesagt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid über Silicagel chromatographiert. Man faßt die die reine Substanz enthaltenden Fraktionen zusammen, engt die Lösung ein und rührt den Rückstand mit 100 ml trockenem Äther aus. Man erhält 71 g = 47,6 % der Theorie an 2,4,6-Trijod-3[N-methyl-N-4-thia-(mehtoxy-/pimeloyl)amino]isophthalsäuredichlorid vom Schmelzpunkt 153 C. 31,2 g = 40 inMol dieses Halbesters werden in 300 ml eines Dioxan/Wasser-Gemisches 1:1 suspendiert und bei 800C mit 1 Äquivalent (120 mMol) Natronlauge versetzt. Nach 4 Stunden läßt man Abkühlen, rührt über Nacht nach und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen und in vorgelegtes Aceton eingerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und 3 Stunden im Vakuum bei 500C getrocknet. Man erhält 17,2 g= 54 % der Theorie an 2,4,6-Trijod-3[N-methyl-N-(hydroxy-4-thiapimeloyl)amino]isophthalsäure als Trinatriumsalz vom Schmelzpunkt 3000C (Zersetzung). 15 g = 20,5 mMol dieser Trisäure werden in 150 ml Toluol suspendiert und vorhandenes Wasser azeotrop abdestilliert. Bei 100C werden 17,9 g = 86,3 mMol Phosphorpentachlorid eingetragen und zwei Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum bei ca. 10°C eingeengt. Man erhält 17,5 g = 22 mMol= 108 % der Theorie an rohem 2,4,6-Trijod-3[N-mehtyl-N-(chlor-4-thiapimeloyl)amino-isophthalsäuredichlorid. 17 g = 21,5m Mol dieses rohen, feuchtigkeitsempfindlichen Trisäurechlorids werden unter Stickstoff portionsweise in eine Lösung von 12,8 g = 21,5 mMol 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuredichlorid in 25 ml Dimethylacetamid gegeben.Example 12 115 g - 190 mmoles of 5-methylamino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are dissolved in 80 ml of dimethylacetamide at room temperature. For this purpose 44 6 = 209 mmol of thiodipionic acid monochloride monochloride added dropwise, the temperature is kept below 300C. After stirring for 24 hours, precipitated byproduct becomes canceled and the filtrate concentrated in vacuo. The oily one Residue is chromatographed over silica gel with methylene chloride. One grasps the pure Substance-containing fractions together, the solution is concentrated and the residue is stirred with 100 ml of dry ether. 71 g = 47.6% of theory of 2,4,6-triiodo-3 [N-methyl-N-4-thia- (mehtoxy- / pimeloyl) amino] isophthalic acid dichloride are obtained of melting point 153 C. 31.2 g = 40 inMol of this half-ester are in 300 ml of a Dioxane / water mixture 1: 1 suspended and at 800C with 1 equivalent (120 mmol) Sodium hydroxide solution added. After 4 hours, the mixture is allowed to cool, and stirred overnight constricts in a vacuum. The residue is taken up in a little methanol and placed in the initial charge Acetone stirred in. The resulting precipitate is filtered off and vacuumed for 3 hours dried at 500C. 17.2 g = 54% of theory of 2,4,6-triiodo-3 [N-methyl-N- (hydroxy-4-thiapimeloyl) amino] isophthalic acid are obtained as a trisodium salt with a melting point of 3000C (decomposition). 15 g = 20.5 mmoles of this Triacid are suspended in 150 ml of toluene and any water present is distilled off azeotropically. At 100 ° C. 17.9 g = 86.3 mmol of phosphorus pentachloride are introduced and two hours touched. The reaction solution is then concentrated in vacuo at approx. 10 ° C. You get 17.5 g = 22 mmol = 108% of theory of crude 2,4,6-triiodo-3 [N-methyl-N- (chloro-4-thiapimeloyl) amino-isophthalic acid dichloride. 17 g = 21.5 m mol of this crude, moisture-sensitive triacid chloride in portions under nitrogen in a solution of 12.8 g = 21.5 mmol of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride given in 25 ml of dimethylacetamide.

Man rührt 16 Stunden bei 300C und saugt das ausgefallene Tetrachlorid ab. Das Rohrprodukt wird in 150 ml Trichlormethan gelöst und über Silicagel filtriert. Man erhält 15,3 g = 11,5 indol 4-Thiaheptandisäuremono-[3,5-bis-(chlorcarbony»-2,4,6-triJod-N-methylanilid7-mono-L3,5-bis-(chlorcarbony3-2,4,6-trijod-anilid vcm Schmelzpunkt 240-260 C (Zersetzung). 15 g = 11,1 mMol dieses Tetrachlorids werden in 21 g = 210 niMol auf 50-60°C erwärmtes, mit Stickstoff begastes N-Methyl-propandiol-2,3 eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen und dann mit 25 ml trockenem Dioxan versetzt , Man dekantiert das Dioxan, nimmt den Rückstand mit 50 ml Methanol auf und fällt mit 250 ml Isopropanol. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und analog Beispiel 1 von Ionen befreit. Man erhält 11,2 g = 6,9 mMol 4-Thiapetandisäure-mono-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamyol)-2,4,6-trijod-anilid]mono-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] vom Schmelzpunkt 2500C (Zersetzung).The mixture is stirred for 16 hours at 30 ° C. and the precipitated tetrachloride is filtered off with suction away. The crude product is dissolved in 150 ml of trichloromethane and filtered through silica gel. 15.3 g = 11.5 indole 4-thiaheptanedioic acid mono- [3,5-bis (chlorocarbony »-2,4,6-triiodo-N-methylanilide7-mono-L3,5-bis (chlorocarbony3-2 , 4,6-triiodo-anilide vcm melting point 240-260 C (decomposition). 15 g = 11.1 mmol of this tetrachloride become N-methyl-propanediol-2,3, warmed to 50-60 ° C. and gassed with nitrogen in 21 g = 210 nmoles registered. The reaction mixture is 4 hours at this temperature left to stand and then mixed with 25 ml of dry dioxane, the decanted Dioxane, the residue is taken up in 50 ml of methanol and precipitated with 250 ml of isopropanol. The precipitated crude product is filtered off with suction and freed from ions analogously to Example 1. 11.2 g = 6.9 mmol of 4-thiapetanedioic acid mono- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamyol) -2,4,6-triiodo-anilide] mono- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-N-methyl-anilide] with a melting point of 2500C (decomposition).

Beispiel 13 20 g = 15 mMol Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und bei Zimmertemperatur 29,2 g = 150 miMol Methylglucamin, suspendiert in 50 ml Dimethylformamid, zugetropft. Dabei tritt lWärmetönung ein. Man rührt 4 Stunden bei 50°C, läßt abkühlen und rührt das Reaktionsgemisch in 500 ml Isopropanol ein. Die Ausfällung wird abgesaugt, il Me thanol/D im ethyl formamid aufgenommen und wie für Beispiel 1 beschrieben aufgereinigt. Man erhält 21 g = 1O,5 mMol = 70 So der Theorie Thiodipropionsäure-bis-[3,5-bis-(2,3,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid], Schmelzpunkt:>230°C /Zersetzung).Example 13 20 g = 15 mmol thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodo-anilide] are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and 29.2 g = 150 miMol at room temperature Methyl glucamine, suspended in 50 ml of dimethylformamide, was added dropwise. Thereby a heat tint occurs a. The mixture is stirred for 4 hours at 50 ° C., allowed to cool and the reaction mixture is stirred in 500 ml of isopropanol. The precipitate is filtered off with suction, il methanol / D in ethyl taken up formamide and purified as described for Example 1. You get 21 g = 10.5 mmol = 70 according to the theory thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis- (2,3,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilide], Melting point:> 230 ° C / decomposition).

Bespiel 14 59,5 g = 0,1 Mol 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden mit 12,7 g = 55 mMol 3-oxa-6-thiaoctanisäuredichlorid wie in Beispiel 1 beschrieben kondensiert. Man erhält 34 g = 50,6 % der Theorie 3-Oxa-6-thiaoctandisäure-bis-g3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilide; Schmelzpunkt 272-290 C (Zersetzung). 23,7g = 14,6 mMol dieses Tetrarhlorids werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 7,8 g = 75 mMol N-Nethyl-amino-propan diol-(2,3) umgesetzt. Die Reaktionsiösung wird in einen Liter Isoproparol eingerührt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, Die Rohsubstanz wird in Methanol gelöst und wie für Beispiel 1 beschrieben durch Filtration über Ionenaustauscher und Umfällen aus Elethanol/Isopropanol (1:2) gereinigt. Man erhält 11,7 g = 49 % der Theorie an 3-Oxa-6-thia-octandisäure-bis- ,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; Schmelzpunkt 285-290 0C (Zersetzung).Example 14 59.5 g = 0.1 mol of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are described in Example 1 with 12.7 g = 55 mmol of 3-oxa-6-thiaoctanic acid dichloride condensed. 34 g = 50.6% of theory of 3-oxa-6-thiaoctanedioic acid-bis-g3,5-bis (chlorocarbonyl) -2,4,6-triiodanilide are obtained; Melting point 272-290 C (decomposition). 23.7 g = 14.6 mmol of this tetrar chloride become as described in Example 1 with 7.8 g = 75 mmol of N-methylamino-propane diol- (2,3) implemented. The reaction solution is stirred into one liter of isoproparol. The unusual one Substance is sucked off, washed with isopropanol and dried, the The crude substance is dissolved in methanol and filtered as described for Example 1 Purified using ion exchangers and reprecipitation from ethanol / isopropanol (1: 2). Man receives 11.7 g = 49% of theory of 3-oxa-6-thia-octanedioic acid-bis-, 5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo- anilide]; Melting point 285-290 ° C. (decomposition).

Claims

Claims / 7 1. Triiodinated 5-aminoisophthalic acid derivatives of the general formula I. wherein R1 is a lower straight or branched mono- or polyhydroxyalkyl radical, R2 is hydrogen, a lower alkyl radical or R1, R3 are identical or different and are hydrogen or a lower alkyl radical, and X is a straight or branched chain alkylene, which is replaced by one or more sulfur or selenium atoms and optionally also interrupted by oxygen atoms.

2. 3,3'-Thiodipropionic acid-bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodanilide].

3. 3,6-Dithiaoctanedioic acid bis- [3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl) -2,4,6-triiodo-anilide].

4. X-ray contrast media based on compounds according to claim 1 to 3.

5. A process for the preparation of triiodinated 5-aminoisophthic acid derivatives of the general formula I, characterized in that a tetracarboxylic acid tetrachloride of the general formula II is used in a manner known per se wherein R and X are as defined above, with an amine wherein R1 and R2 are as defined above.

: 6 Triiodinated 5-amino-isophthalic acid chlorides of the general formula II wherein R3 and X have the abovementioned meaning.