DE2921312A1

DE2921312A1 - Pharmazeutisches mittel und dessen verwendung bei einer vollstaendig parenteralen ernaehrung

Info

Publication number: DE2921312A1
Application number: DE19792921312
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1978-05-25
Filing date: 1979-05-25
Publication date: 1979-12-06
Also published as: DE2921331A1; IT7849534A0; GB2021414B; JPS54154513A; LU81318A1; DK213979A; FR2426463B1; NL7904141A; IL57372A0; CA1139224A; IE48125B1; BE876561A; IE791002L; NL7904140A; DK213879A; FR2426463A1; JPS54154512A; CA1132907A; GB2021410A; IE791001L

Description

'. e s c h r e i ! υ η g

Die Lr find υ ng betrifft ein neues pharmazeutisches i.'ittel für die vollständige oder ergänzende parenteraJe Ernährung von Patienten im zedcrfsfalle für die Behandlung von Schock- und anderen Traumazuständen. Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Mittel für die Verwendung bei der vollständigen oder ergänzenden intravenösen Lrnährung von fatienten im Bedarfsfälle, des eine therapeutisch wirksame i'enge an Triglyceriden enthält. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieses pharmazeutischen Mittels in einem Verfahren zur Erhöhung der 'Wirksamkeit der Triglycerid-Verabreichung an Patienten im Bedarfsfälle aufgrund ihres Schock- und Traumazustandes.

'-is vor kurzem war die vollständig parenterale Ernährung begrenzt auf die Verwendung von Kohlehydraten und Proteinhydrolysaten, während die intravenöse Verabreichung von Fetten als Kalorienquelie tetsächlich vermieden wurde trotz ihrer anerkannten Nützlichkeit aufgrund der seit langem bekannten Tatsache, daß mehrere Gewebe, insbesondere das Muskelgewebe und das Myocardium, Fettsäuren als bevorzugtes Lrnegiesubstrat verwenden (ausnutzen). Daher würde die intravenöse Verabreichung von exogenen Fetten zu eindeutig günstigen E-ffekten in all den klinischen Situationen führen, in denen unausgewogene Zustände einiger StoffWechselsysteme auftreten können.

Lines dieser Systeme ist beispielsweise das Einstellungssystem der Lipopolyse, dessen Rolle darin besteht, ein geeignetes Material den Geweben zuzuführen, die Fettsäuren und Ketonkörper als

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ί-nergiequelle verwenden.

Lin zweites System, das dem ; hclnomen der ritochondrienrespircticn noch näher verwandt ist, ist das System, in dem der Jcrnitin-Acetylcarnitin-Transferase-Komplex eine wesentliche kolie spielt. Dieser Komplex steht in engem Zusammenhang mit der Aktivität der ATT-f'itrochondrien-Trons lokase und wirkt so, duß ej. den Durchgang der aktivierten lanokettigen freien Fettsäuren durch die Mitochcndrienmembran und ihren dcmit verbundenen Transport zu den i>-Üxydations-Zentren erlaubt.

Die Folge der Änderungen der oben genannten Systeme ist die intrccelluläre Anreicherung von langkettigen Fettsäuren, die deshalb nicht in geeigneter Weise ausgenutzt werden können. Die Kuskelzellen verarmen somit cn Energiesubstrat mit der höchsten Bedeutung und die Muskelproteolyse wird dadurch erhöht,was zu einem gleichzeitigen Verlust an verzweigtkettigen Aminosäuren führt, die von dem Muskelgewebe für Energiezwecke verwendet (ausgenutzt) werden. Diese beeinträchtigte Ausnutzung der freien Fettsäure führt zu einer blockierung mehrerer Enzymsysteme der Mitochondrienwände und zum Peginn von Herzrhythmusstörungen.

Neuerdings ist die Verabreichung von Triglyceriden an Patienten, die unter Schock- und Traumazuständen leiden, zu einem größeren [ roblem geworden und nach umfangreichen Untersuchungen wurden Lipidpackungen in Form einer intravenösen Emulsion von Fetten und Ölen entwickelt und sind heute im Handel erhältlich. Ein DeispieJ für eine brauchbare Lipia'packung ist Intralipid (auf den Markt gebracht von der Firma Cutter Laboratories, Berkeley, Californien/-I'SA). Intrclipid besteht zu IC J¹S aus SojabohnenöJ (einer Mischung der

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•ice von -«-!saure, Linolsüure, ί almit-insUure, itsarinsöurts one LinolepstiLii'ts), zu \_t2 ,· c.us LigaIL-; '->osp'"-oiipiden, zu 2.,/ύ- .·- aus Glycerin, zum >>est aus ..asser für di-j An je¹ tion, de.ü genügend ■■'atriumliydi-oxiu zugesetzt wird zur Linstellunc. u-?s p'"-- -ertes au?

exogene Tricjlyceride eier intravenösen J etteniulsion sollen in cie^r' Körper durch Lipose hydrolysiert werden, wohei gleichzeitig Glycerin und .-"ettsäuren gebildet werden. Diese letzteren sollten nacheinander einer zunehmenden Oxydation unterliegen.

Cs wurde nun jedoch gefunden, daß die Verabreichung von Lipidpakkungen an Patienten bei einem Cedarf an exogenen Triglyceriden häufig nicht zu therapeutisch zufriedenstellenden Ergebnissen führt v-egen der deutlich verminderten Verträglichkeit von Triglyceriden und freien Fettsäuren durch Patienten, die sich in Schock- und Traumazuständen befinden, insbesondere durch stark katabolische Patienten (z.B. solche, die umfangreiche Verbrennungen, Brüche oder größere chirurgische Operationen erlitten haben). Die verminderte Verträglichkeit von Triglyceriden und freien Fettsäuren konnte kürzlich auch bei Frühgeburten und in geringem Ausmaß auch bei Normalgeburten nachgewiesen werden.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Triglycerid enthaltendes pharmazeutisches Mittel zu finden, welches die Erhöhung der Wirksamkeit von exogenen Triglyceriden erlaubt, die an Patienten zur Behandlung von Schock- und Traumazuständen verabreicht worden sind. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Triglycerid enthaltendes pharmazeutisches Mittel zu finden, das

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geeignet ist, i;r> die Für exocene ίι/igiyceride nacht".eiiig«n ^Lo.;-wechselreaktionefi minircal zu holten oöer zu vexhindern, v/ie z,'.·. die Verarmung an endogenen -arnltin im Herzen und in .jndert-r * uskelgeweben, die als Folge c^;ei I ipiCfUickungs-Vercbreic'unr, auftreten kann.

i-rfindungsgemnß v/urde nun ein pharr;ia?'eutisches iiittel gt:fi.nJen, das enthält oder besteht aus einer trierapeutisch wirksamen <etic.e an Triglyceriden, einer solchen Menge an Carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die ausreicht, um die "reie Fettsäureoxydation zu erhöhen, und einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

Es wurde gefunden, daß exogenes Carnitin die Wirksamkeit einer Triglycerid-Verabreichung erhöht, weil Carnitin die Oxydationsgeschwindigkeit von freien Fettsäuren erhöht, die aus exogenen Triglyceriden stamrren, die parenteral an Patienten zur Behandlung von Scl.ock- und Traumazuständen verabreicht worden sind.

Es wurde nämlich gefunden, daß exogenes Carnitin geeignet ist für die Reaktivierung der Mitochondrien-Respirationsprozesse, weil es ein Energie freisetzendes Material (d.h. die Acylgruppen) liefert, das einen direkten Zugang zu dem Krebs-Cyclus hat und die Wiederaufnahme des Durchgangs der langkettigen Fettsäuren durch die iiitochondrienmembran erlaubt, wodurch es möglich wird, die f3-Gxydationsprozesse wieder in Gang zu setzen.

Es wurde ferner gefunden, daß die gleichzeitige Verabreichung von exogenem Carnitin und exogenen Triglyceriden geeignet ist, um

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der !.α χ r-i ti η verarmu ng in den Huske Ige we L en, insbesondere in der

yocardiurn, entgegenzuwirken oder diese zu verhindern, die durch die ^v/eraureichung von Lipidpackunnen an ; atienten in 'edcrfsfalle fur die 'ehan"'Iunp von Schock- und Taruumuzustäpden hervorgerufen sein knnn.

Ein bevorzugter ''edanl:e der Erfindung liegt in einem pharmazeutischen ⁼ i+-t«3 for die vollständige o^f!er erycrzende parenterale Ernährung νοϊΐ üii«:-ten im ~edcrfsfalJe zur ■ 'ehanalunc von Schock- und Traumazijstonder. Oieses i'itte] enthält eine therapeutisch wirksame Menge on Trigiyceriden und eine solche Menge an Carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die ausreicht, um die freie Fettsäureoxydütion zu erhöhen.

Ls wurde nun gefun ien, daß ein besonders geeignetes Mittel für die voJlstondir parenterale Ernährung gemäß der Erfindung besteht aus oder enthält:

-oje'ohnenöj

(»lycerin

LigelL-l hospholipide (Ovolecithin).

Lcrnitin oder ein pharmazeutisch vertrüg] iches Salz davon

*^;atrium hydroxid

destilliertes Wasser

50 - 200 g/l

10,5 - 12,5 g/l

5 - 25 g/l

ausreichende Menge zur Einstellung des pH-Wertes des Mittels auf 5,5 bis 9,0

ad 1 1

[>ei dem dabei erhaltenen Mittel handelt es sich um eine isotonische intravenöse Emulsion mit einer Osmolarität von etwa 250 bis etwa 33'' Milliosmol/kg destilliertem Wasser.

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Die gewünschte tägliche Dosis wird bestimmt in Abhängigkeit von der üblichen Verwendung, wobei eine tägliche bosis von 500 ml im allgemeinen ausreicht.

Ein geeignetes Verfahren zum Behandeln von Patienten, wenn eine vollständig parenterale Ernährung erforderlich ist, besteht darin, zuerst die oben angegebene Emulsion zu verabreichen und die CGrnitin-Verabreichung insgesamt 12 bis 24 Ltunden lang Fortzusetzen. Dadurch wird gewährleistet, daß genügend Carnitin vorhanden ist, um hohe Serumgehalte aufrechtzuerhalten, um die Triglyceridausnutzung zu erhöhen und irgendwelchen nachteiligen Stoffwechseleffekten der Triglyceride entgegenzuwirken. Die Carnitinverabreichung kann daher durch intravenöse Perfusion gestartet und anschließend auf oralem oder parenteralem Wege fortgesetzt werden.

Bekanntlich enthält Carnitin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegt daher in zwei Stereoisomeren vor. In dem erfindungsgemäßen Verfahren können entweder das Racemat oder die isolierten Isomeren zweckmäßig verwendet werden, obgleich es scheint, daß das L-Isomere aktiver ist, während das D-Isomere etwas stärker toxisch ist. Die LD^_n für Ratten und Mäuse, bestimmt bei verschiedenen Verabreichungsarten nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon.ist in der folgenden Tabelle A angegeben (vgl. J.T. Litchfield und F. Wilcoxon, "J. Pharm. Exptl. Therap.¹¹, 96, 99 (1949)).

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	Tabelle Λ	Art der Verabreichung	LD__A (mg/kg) OU
Produkt	Tier	i.v.	993
D, L-Carnitin	r.atte	S.C.	10 COC
D-Carnitin	Il	i.v.	6VO
D,L-Carnitin	Maus	S.C.	6 000
D,L-Carnitin	Il	S.C.	5 4CC
v-Carnitin	Il	S.C.	7 GCU
L-Carnitin	Il

Die Carnitindosis, die verabreicht wird, wird von dem zuständigen Arzt unter berücksichtigung des Alters, des Gewichtes und des Zustandes des Patienten unter Anwendung seines Fachwissens bestimmt. Obgleich eine wirksame Ausnutzung von exogenen Glyceriden schon bei Dosen von nur 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht täglich festgestellt werden kann, ist eine Dosis von etwa 150 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht täglich bevorzugt. Bei Bedarf können auch größere Dosen gefahrlos verabreicht werden wegen der extrem niedrigen Toxizität von Carnitin.

Die Erfindung wird nachfolgend an Hand einiger klinischer Untersuchungen näher erläutert.

Fall 1

Ein 63 Jahre alter weiblicher Patient wurde mit Duodenocutan- und Colocutaη-Fistein in das Krankenhaus eingeliefert; die Fisteln waren

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20 Tage vorher nach einer Cholecysbektomie und einer plastischen Widerhersteilung der Papilla (durch Üuodenotomie), die kompliziert worden war durch einen postchirurgischen Verschluß, der eine Resektion des Dünndarms und des rechten Dickdarms (mit einer Jejunocolon-Anastomose) erforderlich gemacht hatte, aufgetreten.

Die physikalische Untersuchung zeigte, daß der generelle Zustand sehr zufriedenstellend war; der Patient hatte kein Fieber, die iinterocutan-Fisteln auf der Abdominalwand waren von Gereichen einer schwachen Dermatitis umgeben.

Die Gesamtausflußmenge aus den Fisteln betrug etwa 600 ml pro Tag. Auf oralem Wege wurde keine Ernährung durchgeführt; es wurde mit der parenteralen Ernährung nach dem folgenden Plan begonnen: es wurden täglich 3000 ml Lösungen, die Aminosäuren, Glukose und Elektrolyt enthielten, deren Stickstoff/Kalorien-Aufnahmeverhältnis 1:140 betrug, und 500 ml einer 10 Jagen Lipidlösung mit 1,4 % Carnitin an alternierenden Tagen verabreicht. 45 Tage später hatten sich die Abdominalwandfisteln spontan geschlossen, während die hämatologischen und biochemischen Hauptparameter noch ganz normal WGren. Der Patient wurde einige Tage später entlassen: die orale Ernährung wurde mit Erfolg wieder aufgenommen und die Ernährungsfunktion war normal.

Fall 2

Ein 55 Jahre alter männlicher Patient wurde aufgrund von Symptomen einer akuten Pankreatitis, die 2 Tage vorher aufgetreten waren, in das Krankenhaus eingeliefert. Cei der physikalischen Untersuchung

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wuroenein geringes Fieber (37,Γ C), eine epigastrische Empfindlichkeit und eine Abdominalanschwellung festgestellt; über dem oberen Abdomen war ein geringer Huskelwiderstand festzustellen. Der Patient schien etwas dehyüratis.iert zu sein; der Wert für die Blutglukose betrug 2CG mg/2ml, für Bl¹N betrug er 50 mg^ml, für Serumkreatinin betrug er 7,7 n?g/2ml, für die Serumdiastaseaktivität betrug er 530 U/ml (normaler Bereich 0 bis 00).

Ein Nasen-Magen-Tubus wurde eingeführt und in dem rechten Herz — vorhof wurde ein Katheder angeordnet, um den zentralen Venendruck zu überwachen. Auf peripherem Viege wurde nach dem "Proteinspar"-Programm mit der parenterolen Ernährung begonnen: 100 g Aminosäuren, Elektrolyte und eine Gesamtmenge von 5000 ml Flüssigkeiten täglich. Kenige Tage später nahm die Serumdiastase auf normale Werte ab, die Serumglukose betrug 90 bis 130 mg%nl, das BUN betrug 15 bis rngZ-ml, das Kreatinin betrug 0,7 bis 1,2 mg/Sml, die Triglyceride betrugen 30 bis 120 mg^Sml und in dem Urin wurden Ketonkörper gefunden; des Stickstoffgleichgewicht lag ganz nahe bei 0 (-6, -4). Während 15 Tagen hatte der Patient 10 kg Gewicht verloren. Nun wurde die parenterale Behandlung geändert durch Zugabe einer 20 !«igen Lipidlösung mit 2,1 % Carnitin (500 ml an alternierenden Tagen auf peripherem Wege 15 Tage lang). Diese Behandlung wurde fortgesetzt, bis der Patient fast das Körpergewicht wiedergewonnen hatte, das er bei der Aufnahme gehabt hatte.

Während des zweiten Teils der Behandlung wurde eine positive Stickstoffbilanz festgestellt und es wurden ansteigende Werte für Serumtriglyceride festgestellt; es trat keine andere signifikante Änderung in bezug auf die hämatologischen und biochemischen Hauptparameter auf. Der Patient erholte sich vollständig von der Pan-

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krecititis unci es wurde eine '.'hoiecystektorcie zur ir·¹:Tarnung von Höllensteinen J>>rchgeführt.

Fall Π

Lin 44 Jahre alter v/ei 'lic:¹ er ! atient wurde in eine^¹ schweren Zustand der Sepsis in das rc;n!;enhuus eingeliefert, die durch eine Vereiterung einer ."cinkreaspseudocyste hervorgerufen worden war, die bereits durch chirurgie Dränage behandelt worden war; 3t¹ Tage vorher in der unmittelbaren post partum-Γeriode hatte der I atient eine schwere '; ankreatitis gehabt, flach der physikalischen ^!!ntersuchung hatte der Patient rieber: es wurden ein Frösteln und tägliche Temperaturanstiege (4^? Cj beobachtet, ls wurde eine rudiographische Untersuchung durchgeführt, wobei unter Verwendung eines L>ränagetubus Kontrastmaterial eingespritzt wurde: es zeigte sich eine kleine Abszei5höhle mit mehreren kleineren unregelmäßigen Verzweigungen, die sich in Richtung auf den oberen linken Quadranten des Abdomens erstreckten.

Ls war eine weitere chirurgische Operation erforderlich, um eine zufriedenstellende Dränage des Hohlraums zu erzielen. Es wurde mit einer antibiotischen Therapie begonnen. Der Patient begann mit einer vollständig parenteralen Lrnäherung nach dem folgenden Programm: 40 r'iee Glucoselösung, 5 /«ige Aminosäurelösung, Elektrolyte, 40 ;'irie Lipidlösung mit 2,5 ,- Carnitin. Die Lipide wurden auf peripherem Wege in einer Menge von 500 ml an alternierenden Tagen verabreicht.

Der Patient wurde digitalisiert und die Herzleistung stieg von

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C, 2 l/üin. ην; auf Ό,'" i/f'an./W;, der sauerstoffverbrauch betrug 150 bis 17'- ml/Min./rnq. ;.n Jen ;-'olc;enUen Tagen wurden mehrere Zeitspannen eines hätnodynanüschen Versagens beobachtet una es trat eine iolyurie auf; Zeitspannen von frösteln uno Fieber wurden durch eine antibiotische Therapie behandelt. Die parenterole Ernährung wurde so eingestellt, daß die stickstoff/KalorienciufnuhiTie-^atiori i/l?0 nicht ülerstieg. 14- Tage spüter hatte sich der generelle Zustand verbessert, das Fieber war verschwunden und die orale ilrncihrung wurde wieder aufgenommen (Elementardiät).

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Claims

XY, -' ■" ■ .- ■ U!j,ff,-■,-■>;■.■ ■ - München, den 25. Mai 1979 Anmelder: Claudio Cavazza 35, Via rarocco CC-144 Ro rü/ f ta Ii e π Pharmazeutisches fiittel und dessen Verwendung bei einer vollständig parenteralen Ernährung Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Nittei, dadurch gekennzeichnet , daß es enthält oder besteht aus einer therapeutisch wirksamen henge an Triglyceriden, einer solchen Nenge an Carnitin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, die ausreicht, um die freie Fett-SGureoxydation zu verbessern, sowie einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es enthält oder besteht aus

Sojabohnenöl 50 - 200 g/l

Glycerin - 22 - 26 g/l

Eigelb-Phospholipiden (Ovolecithin) 10,5 - 12,5 g/l

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carnitin oder einem ρ ho riw ze υ ti se η verträglichen S;~lz davon 3 - Ii- g/l

'otriumhydroxid ausreichende !.enge zur

1-inste.ilunc· ues p' -t.ertes des .ittels auf £,. ils ■',

destilliertem -..csser <->6 \ 1

3. Hittel nach rnspnch 1 odor -", dadurch ge! ennzfichrw.t, üo:- es sich bei dem Carnitin um !-Carnitin Handelt.

4. Therapeutisches Verfahren zum iehanceln vcn ίatienten durch eine vollständig parenteraie i£xncihruna im I edar fs res He, dudurch gekennzeichnet, daß man den Patienten eine therapeutisch wirksame i.enne an Triglyceriden und in Combination aamit eine solche i-.enr,e an Carnitin oder einem pharmazeutisch vertraglichen Salz davon verabreicht, die ausreicht, urr die ireie Fettsäureoxydation zu erhöhen.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daiJ man als Carnitin 1-Carnitin verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder fi, dadurch gekennzeichnet, uüIj man das Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis G verabreicht.

"'. Verfahren nach einem der /nsprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daj3 man das Carnitin zuerst zusammen mit dem Triglycerid verabreicht und aail man die Verabreichung des Carnitins I? bis 24 Stunden lang fortsetzt.

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