[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2911670A1 - Arzneimittel zur therapeutischen behandlung von peripheren vaskularen erkrankungen - Google Patents

Arzneimittel zur therapeutischen behandlung von peripheren vaskularen erkrankungen

Info

Publication number
DE2911670A1
DE2911670A1 DE19792911670 DE2911670A DE2911670A1 DE 2911670 A1 DE2911670 A1 DE 2911670A1 DE 19792911670 DE19792911670 DE 19792911670 DE 2911670 A DE2911670 A DE 2911670A DE 2911670 A1 DE2911670 A1 DE 2911670A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ischemia
carnitine
vascular diseases
acyl
fatty acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19792911670
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Cavazza
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of DE2911670A1 publication Critical patent/DE2911670A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Patentanwalt
Siriusweg 43,2000 Hamburg. 65 Fernruf: 604165
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shakespeare 47
Rom (Italien)
Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von peripheren vaskularen Erkrankungen
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von peripheren vaskularen Erkrankungen wie chronische Arteriöse, funktioneile Arteriopathia, Ischämie, insbesondere cerebrale Ischämie und cerebrale Traumen.
Das Arzneimittel ist insbesondere geeignet zur therapeutischen Behandlung von
1) chronischer Arteriöse der Gliedmaßen und Gelenke, d.h. einer heterogenen Gruppe von Krankheiten mit chronischem Verlauf, die in ihrer Entwicklung die fortlaufende Einschnürung und manchmal sogar die totale Obstruktion der betroffenen Arterien und folglich eine unvermeidbare Gewebeischämie (typischerweise Arteriosklerose) zur Folge haben,
2) funktioneller Arthriopathia, d.h. einer Gruppe von Krankheiten, die gekennzeichnet sind durch eine mehr oder weniger diffus auftretende Beeinträchtigung der cutanen und subcutanen Durchblutung, angezeigt durch Verkrampfungen der kleinen Arterien und Blutgefäße (typischerweise Morbus Raynaud) und '
3) Ischämie, insbesondere cerebrale Ischämie.
Zwar wird in der vorliegenden Beschreibung der Einfachheit halber insbesondere von Arteriosklerose und Morbus Raynaud gesprochen? jedoch sei darauf hingewiesen, daß der Anwendungsbereich des erfindungsgemäßen Arzneimittels sich auf alle
030033/0 4 B f?
Krankheiten erstreckt, deren Krankheitsbild klassifizierbar ist als chronische Arteriöse oder funktionelle Arteriopathia. Das Arzneimittel ist außerdem wie oben erwähnt auch anwendbar auf die Behandlung der Ischämie, insbesondere der cerebralen Ischämie und von cerebralen Traumen.
Unter besonderer Bezugnahme auf die letztgenannte Anwendung wurde im Verlauf von Experimenten an Hunden, in denen ein Zustand cerebraler Ischämie hervorgerufen worden war, überraschenderweise gefunden, daß die Ischämie einen Verlust von Carnitin in den cerebralen Geweben hergerufen hatte und während der Ischämie die Acetylcarnitinpegel angestiegen waren. Da dieses Phänomen vollkommen analog ist dem bei cardialer Ischämie anzutreffenden, welche in vorteilhafter Weise durch Verabreichung von Acety!carnitin behandelt worden ist (wie in der italienischen Patentanmeldung Nr. 49180 A/77 vom 29. 4. 1977 der Anmelderin beschrieben), wurde Patienten mit cerebraler Ischämie Acetylcarnitin (und andere im nachfolgenden genannte Acetylderivate des Carnitins) verabreicht, wobei therapeutisch sehr überraschende Ergebnisse erzielt, wurden.
Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, daß Acetylcarnitin in der Lage ist, wenn auch nur langsam, die hämatoencephale Sperre zu überwinden und in das Innere von Nerven zu gelangen.
Bekanntlich ist Arteriosklerose eine degenerative Krankheit der (großen und mittleren) Arterien, deren charakteristische Schädigung das ateromatose Geschwür ist. Häufige Komplikationen sind Geschwürbildung, subintimale Hämorrhagien und thrombotische Ablagerungen im Geschwürbereich, mit der Möglichkeit der Auslösung von Embolien. Die fortschreitende und bis zur Occlusion führende Restriktion des vasalen Lumens (Gefäßraums) stellt das Endergebnis der Ausbildung eines ateromatosen Geschwürs dar.
030033/048R
Im Hinblick auf die Gelenke werden die Arterien der unteren Gelenke und Gliedmaßen stärker betroffen. Der Patient zeigt eine symptomatologische Ischämie, welche gekennzeichnet ist durch Schmerzen und trophische Störungen. In schwereren Fällen können zu den Gelenknekrosen auch Erweiterungen der Extremitäten (Gangräne) hinzu kommen.
Der Morbus Raynaud ist ein Leiden, das gekennzeichnet ist durch intermittierend auftretende Schmerzen in den Fingerarterien, die sich allgemein durch Kälteempfindung bemerkbar machen.
Die typischen paroxistischen Krisen des Morbus Raynaud weisen drei charakteristische Phasen auf: Hautblässe =( aufgrund der verringerten Kapillardurchblutung), Zyanose (überfüllte und erweiterte Kapillargefäße aufgrund Durchblutungsstockungen) und Hautrötung (aufgrund Hyperämie in Verbindung mit starken Schmerzen).
Zur Behandlung der vorstehend genannten pathologischen Zustände wurde bis heute eine Vielzahl therapeutischer Mittel sowohl pharmakologischer als auch chirurgischer Art entwickelt.
Für die Behandlung der Ärteriosklerose sind bereits seit einiger Zeit in Gebrauch auf den Lipidmetabolismus wirkende Mittel (Cholesterin, Methyl-Neomycin, Nicotinsäure, Clofibrat, d-Tyroxin, östrogen, Heparin, Natriumdehydrocholat usw.), Fibrinolytika (Nicotinsäure und Clofibrat), Antikoagulantien (Heparin, Dicumarol) und vasoaktive Mittel (Papaverin).
Alle genannten Arzneimittel sind mit Nachteilen behaftet, welche in einigen .Fällen so schwerwiegend sind, daß man vor kurzem übereingekommen ist, von der Verwendung einiger dieser Mittel abzuraten.
030033/0486
-s-
Während viele dieser Arzneimittel sich als durchaus nützlich zur Krankhextsprophylaxe erweisen, haben sie nur schwache Wirkung, wenn die Krankheit bis zu einem klinischen Stadium fortgeschritten ist. Andere Mittel wiederum sind in einem nicht vertretbaren Maße toxisch, insbesondere bei langdauernder Behandlung, und weisen außerdem unerwünschte Nebenwirkungen auf.
So treten beispielsweise unter den für Clofibrat ermittelten Nebenwirkungen Nausea, gastrointestinale Störungen, möglicherweise in Verbindung mit Diarrhöe, Schläfrigkeit, Kopfschmerz und .Schwindelgefühle auf. Außerdem wurden angezeigt Gewichtszunahme, Muskelschmerzen, Juckreiz, Hautausschläge, Alopecie und Leucopenie.
Andere Mittel sind in ihrem Einsatz gefährlich, wie z.B. die Antikoagulantien wie Dicumarol, dessen toxische Gesamtwirkung einige Zeit zu ihrer Entfaltung benötigt. Auch wenn der Protombinpegel im optimalen Bereich liegt, kann eine Hämorrhagie Tage oder Wochen später auftreten, nachdem die Verabreichung des Arzneimittels abgesetzt worden ist.
Der Einsatz vasoaktiver {vasodilatorischer) Arzneimittel ist bei Vorliegen ischämischer Veränderungen nicht weniger problembehaftet, da die Gefahr besteht, daß die unvermeidbar auch in nichtischämischen Bereichen auftretende Gefäßerweiterung zu schädlichen Phänomenen der Durchblutungsablenkung zu bereits gut durchbluteten Bereichen führt, mit entsprechender Zunahme der Ischämie in dem an die gesperrte Arterie angrenzenden Gewebebereich.
In der chirurgischen Therapie erfolgen Eingriffe zur Beseitigung arterieller Sperren, Eingriffe zwecks Ersatz eines Arterienabschnitts durch natürliche oder künstliche Prothesen und Einsatz von "Brückenprothesen",mit denen der befallene
030033/0486
_ 7 —
Arterienbereich im Nebenstrom umgangen wird.
Diese Eingriffe sind jedoch fragwürdig, da es leicht zu einer Verstopfung der Prothesen kommen kann. Andererseits ist es auf dem Gebiet der chemischen Forschung bis jetzt noch nicht gelungen, dem Chirurgen synthetische Materialien zur Herstellung von Prothesen mit erwiesenermaßen anti-rhombogener Beschaffenheit an die Hand zu geben.
Bei Morbus Raynaud werden traditionell peripher vasodilatorisch wirkende Mittel, Ganglienblocker und Vasokonstrxktoren angewandt. Zu den weiter verbreiteten Arzneimitteln zählen das Reserpin und das ei-Methyldopa, die beide bei langdauernder Behandlung kaum wirksam sind. Das <* -Methyldopa weist außerdem bemerkenswerte unerwünschte Nebenwirkungen wie
Schläfrigkeit, psychische Depression, gastrointestinale
Störungen und Diarrhöe auf.
Die chirurgische Therapie besteht hauptsächlich in der Sympathektomie des Rückens, die allgemein als ein überaus schädlicher Eingriff im Hinblick auf "das Gesamtkrankheitsbild angesehen wird. Außerdem hat sich gezeigt, daß dieser Eingriff in manchen Fällen keine Besserung erbringt, indem einige
Patienten nach Sympathektomie die gleichen Beschwerden wie
zuvor zeigen.
Anhand dieser Übersicht der bekannten pharmakologischen und chirurgischen Therapien für die Behandlung der oben erwähnten peripheren Vaskulopathien ergibt sich, daß nach wie vor ein Bedarf für ein Heilverfahren und ein Arzneimittel besteht, mit denen bessere therapeutische Ergebnisse als mit den bis heute zur Verfügung stehenden Mitteln erhalten werden, ohne auf chirurgische Eingriffe irgendwelcher Art zurückgreifen
und ohne Arzneimittel mit unerwünschten Nebenwirkungen einsetzen zu müssen.
030033/0488
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein hochwirksames und nicht mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftetes Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von peripheren vaskulären Erkrankungen zu schaffen.
Das entsprechend der Erfindung vorgeschlagene Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es ein Acy!derivat des Carnitins der Formel (I)
N+-CH0-CH-CH0-COO" (I) , 2 j 2
OR
in welcher R ein Acylrest einer Fettsäure mit 2"bis 20 Kohlenstoffatomen ist, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze, Ester oder Amide als Wirkstoff und ggf. übliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel, sowie übliche Hilfsstoffe enthält. Das Arzneimittel wird den von chronischer arterieller Occlusion der Gelenke betroffenen Patienten in einer wirksamen Dosierung verabreicht, wodurch in diesen Patienten aufgrund des Acylderivats des Carnitins eine anti-ischämische Wirkung hervorgerufen wird.
Vorzugsweise ist der Fettsäurerest R ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl oder Acetoacetyl.
Das Acy!derivat des Carnitins der Formel (I) oder seine pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester oder Amide können oral oder parenteral verabreicht werden.
Die verabreichte Dosis wird vom behandelnden Art entsprechend dem Lebensalter, Körpergewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten auf professioneller Grundlage ermittelt. Wenngleich wirksame Ergebnisse bereits mit Dosierungsmengen von
030033/0486
2311670
nur 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht pro Tag beobachtet werden können, wird eine Dosis von etwa 10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht bevorzugt. Falls höhere Dosierungen erforderlich sind, können solche ohne weiteres verabreicht werden, da das Carnitin und seine Derivate der Formel (I) eine extrem niedrige Toxizität aufweisen.
Bekanntlich enthält das Carnitin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegt daher in zwei stereoisomeren Formen vor. Bei therapeutischer Anwendung des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Arzneimittels lassen sich in einfacher Weise das Racematgemisch oder die isolierten Isomeren verwenden, wobei das Isomere L wirksamer und das Isomere D etwas weniger toxisch ist. Die Toleranz des Acetylcarnitins und der Säurederivate des Carnitins der Formel (I) ist sowohl in Form eines raeemischen Gemischs als auch in seinen einzelnen, optisch aktiven Formen ausgezeichnet und unabhängig von der Art der Verabreichung. In den nachstehenden Tabelle A sind als Beispiele die LD50 für die Maus bei oraler Verabreichung angegeben, wobei diese Werte für verschiedene Acylderivate entsprechend der Methode von Litchfield und Wilcoxon (Litchfield, J.T. und Wilcoxon, F., J. Pharm. Exptl. Therap., 9S_, 99, 1949) ermittelt wurden.
Tabelle Acety!carnitin A
Propiony!carnitin LD50 (mg/kg)
Butyrylcarnitin intravenös, bei Mäusen
Hydroxybu tyry1carηitin 770
Hexanoylcarnitin 761
Octanoy!carnitin 742
Acetoacetylcarnitin 745
Succinylcarnitin 695
Isovalerylearnitin 63 0
728
780
734
In der Praxis wird das Acylcarnitin (als Racematgemisch oder in Form isolierter Stereoisomere) oral oder parenteral verabreicht. Die Herstellung erfolgt in der für den Fachmann wohlbekannten Weise. Die Herstellung kann dabei auf lediglich orale Verabreichung in flüssiger oder fester Form wie z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups und dgl., oder auf die Verabreichung anhand von Injektionen in Form steriler Lösungen in Ampullen und Phiolen abgestellt sein. Im nachstehenden werden zur Veranschaulichung einige Beispiele für Verbindungen angegeben, welche zur Verabreichung auf oralem und parenteralem Wege geeignet sind.
Beispiel 1
Lösung oder sterile wässrige Lösung mit Acetylcarnitin (entweder als Racematgemisch oder als Stereoisomeres) oder einem Derivat desselben in einer Konzentration von 50 mg bis 500 mg pro ml.
a) Ansatz pro Injektionsampulle oder -phiole entsprechend der folgenden beispielhaften Zusammensetzung:
Natriumcarboxymethy!cellulose 10 mg/ml
(von niedriger Viskosität)
Polysorbat 80 4 mg/ml
Propylparaben 0,4 mg/ml
Wasser für Injektionszwecke ausreichend für Ampullen oder Phiolen von 1 ml, 2 ml, 5 ml und 10 ml.
b) Ansatz für Phiolen für Aderneinsatz mit Fassungsvermögen von 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml mit folgender beispielhafter Zusammensetzung:
NaCl 8,6 g/l
KCl 0,3 g/l
CaCl2 0,33 g/l
Wasser für Injektionszwecke, aufgefüllt auf 1 Liter.
c) Ansatz für Flaschenabfüllung zur oralen Verabreichung, Fassungsvermögen von 5 ml bis 100 ml, mit folgender beispielhafter Zusammensetzung:
030033/0486
Mannit 11 mg/ml
Sorbit 600 mg/ml
Natriumbenzoat 3 mg/ml
Orangenextrakt 200 mg/ml
Vitamin B^2 3 ..mg/ml
und eine erforderliche Menge an gereinigtem Wasser.
Beispiel 2
Tabletten mit 25 mg bis 500 mg Acety!carnitin (entweder als Racematgemisch oder in Form getrennter Stereoisomere) oder einem anderen Acy!derivat. Ansatz mit folgender beispielhafter Zusammensetzung:
Amid (Stärke) 45 %
Avicol 45 % "
Talkum 10 %
Beispiel 3
Kapsel mit 25 mg bis 500 mg Acetylcarnitin {entweder als Racematgemisch oder in Form getrennter Stereoisomere) oder anderen Acylderivaten. Ansatz beliebig.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Arzneimittels wurde durch zahlreiche klinische Versuche bestätigt, von denen einige im nachfolgenden dargelegt sind.
Die klinischen Untersuchungen an Patienten, denen das erfindungsgemäß vorgeschlagene Arzneimittel verabreicht wurde, erfolgten mittels photopletismographischer, rheographischer und Dopplertechniken.
Das photopletismographische Verfahren besteht bekanntlich in der graphischen Aufzeichnung der Schwankungen der Lichtdurchlässigkeit oder der Lumineszenz, die durch Änderungen der Blutzusammensetzung hervorgerufen werden, vermittels photoelektrischer Zellen.
030033/0486
Beim rheographischen Verfahren werden WiderstandsSchwankungen eines Gelenksegments graphisch aufgezeichnet, durch das ein sinuswellenförmiger Hochfrequenzstrom hindurchgeschickt wird. Diese Widerstandsschwankungen sind auf Änderungen der Blutmenge im Gelenk und auf unterschiedliche elektrische Leitfähigkeit des Bluts in bezug auf die Gewebe zurückzuführen.
Das Dopplerverfahren beruht auf Schallauswertungen und der graphischen Aufzeichnung der Schwankungen der momentanen Blutgeschwindigkeit unter Ausnutzung des Dopplereffekts.
Die oben erwähnten Untersuchungsverfahren sind dem Fachmann bekannt, so daß hier keine weitere Erläuterung.:erforderlich ist.
Die Ergebnisse bei den klinischen Fällen 2 und 4 (jeweils ein Fall von Morbus Raynaud bzw. von chronischer Arteriopathie der unteren Gelenke) sind aus den Zeichnungen ersichtlich. In den Zeichnungen sind:
Fig. 1a und 1b photopletismographische Kurven, jeweils vor und nach Behandlung mit Acetylcarnitin, des zweiten Fingers an der rechten Hand des klinischen Falls 2,
Fig. 1c und 1d den Fig. 1a und 1b analoge Kurven
für den vierten Finger an der rechten Hand des klinischen Falls 2,
Fig. 1e und 1f den Fig. 1a und 1b analoge Kurven für den zweiten Finger an der linken Hand des klinischen Falls 2,
Fig. 1g und 1h den Fig. 1a und 1b analoge Kurven für den vierten Finger an der linken Hand des klinischen Falls 2,
030033/0486
Fig. 1i und 11 den Fig. 1a und 1b analoge Kurven, wobei jedoch die Patientin dem Kältetest unterworfen wurde,
Fig. 1m und 1n den Fig. 1c und 1d analoge Kurven, wobei jedoch die Patientin dem Kältetest unterworfen wurde,
Fig. 1o und 1p den Fig. 1e und 1f analoge Kurven, wobei jedoch die Patientin dem Kältetest unterworfen wurde,
Fig. 1q und 1r den Fig. 1g und 1h analoge Kurven, wobei jedoch die Patientin dem Kältetest unterworfen wurde,
Fig. 2a und 2b rheographische und photopletismographische Kurven, jeweils vor und nach Behandlung mit Acetylcarnitin, für das rechte Beindes klinischen Falls 4,"
Fig. 2c und 2d den Fig. 2a und 2b analoge Kurven für das linke Bein des klinischen Falls 4,
Fig. 2e und 2f die Dopplerkurven, jeweils vor und nach Behandlung mit Acetylcarnitin, für die rechte hintere Schienbeinarterie und
Fig. 2g und 2h den Fig. 2e und 2f entsprechende
Kurven, jedoch für die linke hintere Schienbeinarterie.
In sämtlichen Zeichnungsfiguren stellt die erste obere Kurve das Bezugselektrokardiograiran dar.
030033/0486
Fall 1
An einem Patienten männlichen Geschlechts von 53 Jahren, welcher ein angiospastisches Syndrom der oberen Gelenke aufwies, wurden die rheographisehen und photopletxsmographischen Ausgangskurven an den oberen Gelenken (Finger der Hand) gemessen. Der Patient wurde dann dem Kältetest unterworfen. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Rheographische Ausgangskurve: Normal Photopletismographische Ausgangskurve:
Sphygmische Weite zu Lasten sämtlicher Fingerbemerkenswert reduziert;
Scheitelzeit gesteigert, mit klarer Verbreiterung des Winkels des aufsteigendes Zweiges. Abgerundeter Scheitel, abfallender Zweig konvex nach oben, dicrotische Welle fehlt.
Kältetest: Positiv (völliges Verschwinden der sphygmischen Welle).
Dem Patienten wurden dann nacheinander über die Adern (fleboclisi) während acht aufeinanderfolgender Tage vier Fläschchen von jeweils 250 ml physiologischer Lösung täglich verabreicht, welche jeweils 500 mg Acetylcarnitin enthielten.
Zu Ende der Behandlung wurden erneut die rheographischen und photopletxsmographischen Kurven aufgenommen und der Kältetest ausgeführt, mit folgenden Ergebnissen:
Rheographische Kontrollkurve: Normal Photopletismographische Kontrollkurve:
Bemerkenswerte sphygmische Weite, die in bezug auf die Ausgangskurve gesteigert ist.
Scheitelzeit klar verringert, wobei insbesondere der Winkel des absteigenden Zweiges verkleinert ist.
Scheitel mit Tendenz zu einer normalen Ausbildung.
Anhaltende Konvexität des absteigenden Zweiges nach oben· mit
Kältetest: Positiv (aber/Verschwinden einer leichten sphygmischen Welle).
030033/0486
2311670
Fall 2
An einer Patientin von 31 Jahren, welche ein angiospastisches Syndrom der oberen Gelenke aufwies, wurden die photopletismographischen Ausgangskurven der oberen Gelenke gemessen. Außerdem wurde sie dem Kältetest unterworfen.
Die Ergebnisse waren wie folgt (siehe auch Fig. 1a, 1c, 1e, 1 i, 1 ο und 1 q) :
Photopletismographische Äusgangskurve:
Sphygmische Weite zu Lasten sämtlicher Finger bemerkenswert reduziert;
Scheitelzeit gesteigert.
Scheitel diskret abgerundet, mit Dämpfung des Dicrotismus.
Kältetest: Positiv (völliges Verschwinden der sphygmischen Welle).
Der Patientin wurden dann während vier aufeinanderfolgender Tage Kapseln mit jeweils 500 mg Acety!carnitin nach folgendem Zeitplan verabreicht:
8.OO 1 Kapsel
13.OO 1 Kapsel
20.00 2 Kapseln
Nach Beendigung der Behandlung wurden von neuem die photopletismographisehen Kurven aufgezeichnet und der Kältetest ausgeführt. Die Ergebnisse waren wie folgt (siehe auch die Fig. 1b, 1dr 1f, 1h, 11, 1n, 1p und 1r):
Photopletismographische Kontrollkurve: Vollkommen normalisiert. Kältetest: Negativ.
030033/0486
Fall 3
An einer Patientin von 30 Jahren, welche ein angiospastisches Syndrom der oberen Gelenke hatte, wurden die photpletismographischen Ausgangskurven der oberen Gelenke gemessen. Außerdem wurde sie dem Kältetest unterworfen. Die.-Ergebnisse waren wie folgt:
Photopletismographische Ausgangskurve: Sphygmische Weite merklich reduziert für sämtliche Pinger, Scheitelzeit gesteigert.
Scheitel abgerundet, abfallender Zweig konvex nach oben, dicrotische Welle fehlt.
Kältetest: Positiv (völliges Verschwinden der sphygmischen Welle) .
Der Patienten wurdendann während vier aufeinanderfolgender Tage Kapseln mit jeweils 500 mg Acetylcarnitin nach folgendem Zeitplan verabreicht:
8.OO 1 Kapsel
13.oo 1 Kapsel
20.00 2 Kapseln
Nach Beendigung der Behandlung wurden von neuem die photopletismographischen Kurven aufgezeichnet, und es wurde eine Kältetest ausgeführt. Die Ergebnisse waren:
Photopletismographische Kontrollkurve:
Sphygmische Weite klar gesteigert; Scheitelzeit verringert, wobei Scheitel und abfallender Zweig dazu neigen, eine normale Gestalt anzunehmen, dicrotische Welle gedämpft, jedoch vorhanden. '
Kältetest: Negativ (jedoch mit Verschwinden einer leichten sphygmischen Welle).
030033/0486
Fall 4
An einem Patienten männlichen Geschlechts von 63 Jahren, bei dem eine chronische Arteriopathie der unteren Gelenke diagnostiziert worden war, wurden die rheographischen und photoplet ismographischen Ausgangskurven gemessen, wobei folgende . Ergebnisse erhalten wurden (siehe auch die Fig. 2a, 2c, 2e und 2g):
Rheographische Ausgangskurve: Weite klar verringert; Scheitelzeit gesteigert, abfallender Zweig mit dicrotischem Einschnitt vergrößert, gesteigerte sphygmische Geschwindigkeit.
Photopletismographische Ausgangskurve: Weite klar verringert,
Scheitelzeit gesteigert, Scheitel abgerundet, abfallender Zweig neigt zur Konvexität. Sphygmische Geschwindigkeit gesteigert.
Dem Patienten wurden dann täglich während zwanzig aufeinanderfolgender Tage fünf Fläschchen von jeweils„.J?50 ml physiplogischer Lösung verabreicht, die jeweils 500 mg Acety!carnitin enthielten.
Zu Ende der Behandlung wurden die rheographischen und photopletismographischen Kurven von neuem gemessen, mit folgenden Ergebnissen (siehe auch die Fig. 2b, 2d, 2f und 2h):
Rheographische Kurve: Bemerkenswerte Verbesserung der Weite und der Wellengestalt
Photopletismographische Kurve: Verlauf vollkommen normalisiert.
030033/0486
Leerseite

Claims (5)

  1. Dr. Watter Nielsch
    Patentanwalt Siriusweg 43,2000 Hamburg 65
    Fernruf: 504165
    Patentansprüche;
    Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von periphere^ vaskularen Erkrankungen, wie chronische Arteriöse, funktionelle Arteriopathia, Ischämie, insbesondere cerebrale Ischämie, cerebrale Traumen, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Acylderivat des Carnitins der formel I
    χ +
    —-f>N -OH2-GH-GH2-COO" (ι)
    OR
    worin R ein Acylrest einer Fettsäure mit 2 "bis 20 Kohlenstoffatomen oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester und Amide als Wirkstoff und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel sowie übliche Hilfsstoffe enthält.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Fettsäurerest R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl oder Acetoacetyl bedeutet.
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder anderen oral verabreichbaren Zubereitungen vorliegt.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als parenteral verabreichbare Zubereitung vorliegt.
  5. 5. Verwendung der Acylderivate des Oarnitins der Formel I
    N+-OH2-CH-CH2-OOO (i)
    OR
    030033/0486
    worin R ein Acylrest einer Fettsäure mit 2 bis 20 Kohlenstoff atomen darstellt, ader deren pharmazeutisch, zulässigen Salze, Ester und Amide als Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von peripheren vaskularen Erkrankungen, wie chronische Arteriöse, funktionelle Arteriopathia, Ischämie, insbesondere cerebrale Ischämie, eerebrale Traumen bei Mensch und Tier und den damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten.
    030033/0486
DE19792911670 1979-02-12 1979-03-24 Arzneimittel zur therapeutischen behandlung von peripheren vaskularen erkrankungen Ceased DE2911670A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT7947976A IT1206954B (it) 1979-02-12 1979-02-12 Agenti terapeutici a base di un acil derivato della carnitina per la cura di vasculopatie periferiche

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2911670A1 true DE2911670A1 (de) 1980-08-14

Family

ID=11263725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792911670 Ceased DE2911670A1 (de) 1979-02-12 1979-03-24 Arzneimittel zur therapeutischen behandlung von peripheren vaskularen erkrankungen

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4343816A (de)
JP (2) JPS55136223A (de)
AU (1) AU535565B2 (de)
BE (1) BE881681A (de)
CH (1) CH642848A5 (de)
DE (1) DE2911670A1 (de)
FR (1) FR2448347A1 (de)
GB (1) GB2043443A (de)
IT (1) IT1206954B (de)
NL (1) NL8000741A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2230953B (en) * 1989-05-05 1993-03-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Compositions containing d-carnitine or an acyl derivative for the treatment of protozoal disease

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1142934B (it) * 1981-11-06 1986-10-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della carnitina e delle acilcarnitine inferiori nel trattamento terapeutico della patologia delle vene
IT1157238B (it) * 1982-10-29 1987-02-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego di 1-carnitina per migliorare i paramenti biochimici e comportamentali dell'eta' senile
IT1150396B (it) * 1982-12-09 1986-12-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego di alcanoil l-carnitine per il trattamento terapeutico di miopa tie e distrofie muscolari
CH655005A5 (it) * 1983-02-16 1986-03-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare.
IT1181682B (it) * 1985-06-11 1987-09-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego di alcanoil l-carnitine per il trattamento terapeutico del parkinsonismo idiopatico o indotto
IT1224842B (it) * 1988-12-27 1990-10-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso
IT1230141B (it) * 1989-05-03 1991-10-14 Fidia Spa Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale.
IT1263004B (it) * 1992-10-08 1996-07-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti.
US5741816A (en) * 1994-06-20 1998-04-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Hair-growth agent
AU6482596A (en) * 1995-07-03 1997-02-05 Wilson T. Crandall Transdermal and oral treatment of androgenic alopecia
IT1276225B1 (it) * 1995-10-17 1997-10-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per
ATE187329T1 (de) * 1996-03-04 1999-12-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Carnitinderivat als arzneimittel zur behandlung von arteriosklerose obliterans
CA2283642C (en) * 1997-03-17 2012-05-15 Btg International Limited Therapeutic compositions
IT1291127B1 (it) * 1997-04-01 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica
AU1258699A (en) * 1998-11-11 2000-05-29 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of propionylcarnitine for the manufacture of a medicament for inhibiting smooth muscle cell proliferation
AU1295700A (en) * 1998-11-26 2000-06-13 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of fumarate salt of l-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia
US6616942B1 (en) 1999-03-29 2003-09-09 Soft Gel Technologies, Inc. Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing
US6562869B1 (en) 1999-09-23 2003-05-13 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
US6479069B1 (en) 1999-09-23 2002-11-12 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
US20070072927A1 (en) * 1999-09-23 2007-03-29 Vita Joseph A Nutritional supplement for increased energy and stamina
IT1307278B1 (it) * 1999-11-18 2001-10-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovutiad un alterato metabolismo dei lipidi, che comprende propionil
US7713546B1 (en) * 2001-04-03 2010-05-11 Soft Gel Technologies, Inc. Corosolic acid formulation and its application for weight-loss management and blood sugar balance
US6964494B2 (en) 2001-01-22 2005-11-15 Eflare Corporation Pty Ltd Safety/warning device
ITRM20020620A1 (it) * 2002-12-13 2004-06-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa.
US20080089877A1 (en) * 2003-08-14 2008-04-17 Udell Ronald G Super Absorption Coenzyme Q10
US7169385B2 (en) * 2003-09-29 2007-01-30 Ronald G. Udell Solubilized CoQ-10 and carnitine
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
US8105583B2 (en) * 2003-09-29 2012-01-31 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
GB0323348D0 (en) * 2003-10-06 2003-11-05 Cambridge Theranostics Ltd Methods and means for modulating lipid metabolism
US20050232911A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Schreiber Brian D Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid
US20060051435A1 (en) * 2004-08-19 2006-03-09 Udell Ronald G Nutritional supplement for body fat reduction
WO2006061341A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of propionyl l-carnitine for the preparation of a high-dose medicament for the treatment of peripheral arterial disease
US20050249803A1 (en) * 2005-06-03 2005-11-10 Udell Ronald G Soft gel capsules containing polymethoxylated flavones and palm oil tocotrienols
US7887852B2 (en) * 2005-06-03 2011-02-15 Soft Gel Technologies, Inc. Soft gel capsules containing polymethoxylated flavones and palm oil tocotrienols
US20070104805A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Udell Ronald G Compositions of Hoodia Gordonii and Pinolenic Acid Derivatives
EP1970761B1 (de) * 2007-03-14 2012-02-29 FUJIFILM Corporation Lichtempfindliche Zusammensetzung und Herstellungsverfahren für ein gehärtetes Reliefmuster
US20080226696A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Ben Treadwell Methods of improving learning abilities of aged companion animals
US8343541B2 (en) 2007-03-15 2013-01-01 Soft Gel Technologies, Inc. Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions
EP2353596A1 (de) 2010-02-02 2011-08-10 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Kombinationszusammensetzung mit L-Carnitin oder Proponyl-L-Carnitin als Wirkstoffe zur Vorbeugung oder Behandlung von chronischer Veneninsuffizienz
CA2801281C (en) 2010-06-16 2018-07-10 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Acetyl-carnitine for use in a method for increasing neurogenesis in neural tissue
CN115605188A (zh) 2020-05-15 2023-01-13 阿尔法西格玛有限公司（It） 包含甲基叶酸的组合物
IT202100020729A1 (it) 2021-08-02 2023-02-02 Univ Degli Studi Di Napoli Federico Ii Preparazione combinata per il trattamento della malattia di Pompe

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE700864A (de) * 1967-07-03 1967-12-18
GB1256162A (en) * 1968-08-16 1971-12-08 Braun Fa B Improvements in and relating to liquid products for intravenous administration
US3810994A (en) * 1972-06-01 1974-05-14 Ethyl Corp Method and composition for treating obesity
JPS531812B2 (de) * 1972-12-07 1978-01-23
JPS5058213A (de) * 1973-09-26 1975-05-21
AU518617B2 (en) * 1977-04-29 1981-10-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine
IT1143611B (it) * 1977-11-03 1986-10-22 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione della acetil-carnitina nella terapia delle affezioni cardiache di/tipo anossico,ischemico,cardiotossico e nelle sindromi aritmiche
FR2414914A1 (fr) * 1978-01-18 1979-08-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Utilisations therapeutiques nouvelles de l'acetyl-1-carnitine et d'autres derives acyles de la 1-carnitine
DE2903579A1 (de) * 1978-02-03 1979-08-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel
IT1156741B (it) * 1978-05-15 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2230953B (en) * 1989-05-05 1993-03-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Compositions containing d-carnitine or an acyl derivative for the treatment of protozoal disease

Also Published As

Publication number Publication date
IT7947976A0 (it) 1979-02-12
JPS55136227A (en) 1980-10-23
AU5526880A (en) 1980-08-21
JPH0233015B2 (de) 1990-07-25
JPS55136223A (en) 1980-10-23
NL8000741A (nl) 1980-08-14
IT1206954B (it) 1989-05-17
JPH0233014B2 (de) 1990-07-25
GB2043443A (en) 1980-10-08
CH642848A5 (it) 1984-05-15
AU535565B2 (en) 1984-03-29
US4343816A (en) 1982-08-10
BE881681A (fr) 1980-05-30
FR2448347A1 (fr) 1980-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2911670A1 (de) Arzneimittel zur therapeutischen behandlung von peripheren vaskularen erkrankungen
DE2903558C2 (de) Verwendung von L-Carnitin
DE69632743T2 (de) Verfahren zur regulierung des vagaltonus
DE69422818T2 (de) Neue emulsionsformulierung
DE3005208A1 (de) Verwendung von acylcarnitin in arzneimitteln zur behandlung von stoerungen im gehirn-metabolismus
DE2903579A1 (de) Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel
DE69027220T2 (de) Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von schmerzvollen entzündlichen oder allergischen erkrankungen
DE3390116C2 (de) Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetische und antiinflammatorische Mittel
DE69605531T2 (de) Carnitinderivat als Arzneimittel zur Behandlung von Arteriosklerose obliterans
DE3639378A1 (de) Acyloxyalkanoylcholin-salze zur linderung und therapie von dementia
DE3310556C2 (de)
DE2514335C3 (de) Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung
DE2350721C2 (de) Ophthalmologisches Mittel zur oralen Verabreichung
DE2206570B2 (de) Verwendung von ( + ) - Catechin
EP0817623B1 (de) Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE2912438C2 (de)
EP1001756B1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE3202561A1 (de) Lysinsalze der ((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)-oxy)-essigsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3035480A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von herzstoerungen
DE60207442T2 (de) VERWENDUNG EINER KOMBINATIONSZUSAMMENSETZUNG BESTEHEND AUS PROPIONYL L-CARNITIN UND WEITEREn WIRKSTOFFEn ZUR BEHANDLUNG DER EREKTILEN DYSFUNKTION
DE69501421T2 (de) Hematetrenome Derivat als antiarteriosklerotisches Mittel
DE3141970C2 (de)
DE3339052A1 (de) Pharmazeutisches praeparat zur verbesserung der biochemischen und verhaltens-parameter bei senilitaet
DE2161588C3 (de) Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien
CH654316A5 (de) 4-amino-1beta-d-ribofuranosyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin als mittel fuer die behandlung von entzuendungen.

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
8131 Rejection