DE29914313U1

DE29914313U1 - Reaktionssysteme zur Implantation in den menschlichen und tierischen Körper als Knochenersatz die u.a. Calcium und Phosphor enthalten

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Publication number: DE29914313U1
Application number: DE29914313U
Authority: DE
Original assignee: AUGMEN TECH GmbH
Current assignee: Ivoclar Vivadent AG
Priority date: 1999-08-14
Filing date: 1999-08-14
Publication date: 2000-02-24
Anticipated expiration: 2009-08-15

Description

Gebrauchsmuster Augmen-Tech GmbH Rahmengasse 9 35578 Wetzlar

Reaktionssysteme zur Implantation in den menschlichen und

tierischen Körper als Knochenersatz die u.a. Calcium

und Phosphor enthalten

Beschreibung:

Gegenstand der vorgeschlagenen Neuerung sind Reaktionssysteme entsprechend dem Oberbegriff von Anspruch 1. Diese Reaktionssysteme bestehen aus Pulvermischungen und Anmischflüssigkeiten, die unmittelbar vor der Anwendung, d. h. der Implantation, zu aushärtenden Pasten vermischt werden. Ein wesentlicher Bestandteil der Pulvermischung bildet ein calziumphosphathaltiges Pulver unterschiedlicher Zusammensetzung. Die Anmischflüssigkeit ist entweder demineralisiertes Wasser oder eine wässrige Lösung, mit Zusatz von Stoffen, u. a.

&iacgr;&ogr; zur Verbesserung der biologischen Abbaubarkeit und/oder der Beschleunigung der Gewebeintegration. Dem Reaktionssystem können auch Antibiotika und/oder Desinfektiva zur Vermeidung von Infektionen beigemischt werden.

Ziel der vorgeschlagenen Neuerung ist es, die Nachteile zu vermeiden, die bei den Implantationssystemen für Knochenersatz entsprechend dem Stand der Technik vorhanden sind. Diese Nachteile sind wie folgt:

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Bei der Verwendung von Knochenimplantaten aus festem Material ist folgendes nachteilig:

- Es ist eine aufwendige Anpassung am Implantat oder am Knochengewebe erforderlich, damit die auszufüllende Lücke im Knochengewebe vollständig geschlossen wird.

Bei der Verwendung von Implantaten, die zu Pasten angemischt werden, ergibt sich der vorgenannte Nachteil zwar nicht, dafür sind hier aber eine Reihe anderer Nachteile wie folgt gegeben:

- Die Aushärtezeiten der angemischten Pasten sind teilweise sehr kurz, was bei &iacgr;&ogr; komplizierten Operationen sehr hinderlich ist. Es gibt auch Pasten mit sehr langen Aushärtezeiten, was ebenfalls unerwünscht ist.

- Die Pasten sind nach dem Einbringen in das Knochengewebe vor dem Aushärten zum Teil nicht beständig gegen Flüssigkeiten wie z. B. Blut, d. h sie nehmen Flüssigkeit auf und erweichen.

- Die Festigkeiten der ausgehärteten Pasten sind zum Teil nur gering. Insbesondere die Anfangsfestigkeit ist in vielen Fällen zu niedrig.

- Bei den bekanntgewordenen Implantaten auf Pastenbasis ist die Geschwindigkeit mit der die Gewebeintegration und Resorption erfolgt nur klein.

- Die biologische Abbaubarkeit solcher Implantate ist entweder gar nicht gegeben oder nur gering.

Details hierzu ergeben sich aus dem nachstehend beschriebenen Stand der Technik:

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Das im menschlichen und tierischen Körper vorkommende mineralische Knochenmaterial besteht in seinem überwiegenden Anteil aus einer hydroxylapatitartigen Struktur, wobei die im wesentlichen vorkommenden Elemente Calzium und Phosphor sind. Es kommen jedoch auch andere Elemente wie Natrium, Kalium, Magnesium und Barium in der Knochensubstanz vor.

Der Ersatz von verlorenem Knochengewebe durch natürliche Knochen stellt auch heute noch erhebliche Probleme dar. Insbesondere in der Chirurgie des Kiefers, in der Unfallchirurgie sowie in der Orthopädie trifft dies zu. Diese Probleme resultieren aus der begrenzten Verfügbarkeit von autologem Knochen bzw. dem Aufwand seiner &iacgr;&ogr; Gewinnung oder der unzureichenden Qualität bei Verwendung von allogenem Knochen, verbunden mit dem Risiko der Übertragung von Krankheiten.

Aber auch die derzeit als feste Substanz verfügbaren synthetischen Knochenersatzmaterialien wie Bio-Oss, Synthacer oder die Biogläser haben erhebliche Nachteile. Diese bestehen z. B. darin, daß sie aufgrund ihrer präformierten, granulären Struktur nicht optimal in die knöchernen Defekte zu implantieren sind. Dies gilt insbesondere in der Zahnmedizin wegen der beengten Platzverhältnisse in der Mundhöhle, wo präformierter Knochenersatz nur sehr schwer zu plazieren ist. Ein weiterer Nachteil dieser zum Teil gesinterten Materialien besteht darin, daß diese zwar knöchern integriert, aber nicht vollständig abgebaut und durch natürlichen Knochen ersetzt werden.

Seit einiger Zeit werden jedoch auch calziumphosphathaltige Pulver benutzt, welche nach Anmischen mit Wasser oder wässrigen Lösungen zunächst als Paste vorliegen und nach einer gewissen Zeit aushärten. Nach der Aushärtung haben diese Materialien im Röntgendiffraktogramm eine strukturelle Ähnlichkeit mit der mineralisehen Phase von natürlichem Knochen. Probleme mit dem Einpassen in knöcherne Defekte des Patienten gibt es damit nicht mehr, da sich die Pasten den vorhandenen Strukturen genau anpassen.

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Nachteile bei den bekanntgewordenen Implantaten auf Pastenbasis, entsprechend dem Stand der Technik, ergeben sich bei den Aushärtezeiten, der Beständigkeit gegen von außen wirkende Flüssigkeiten, der Festigkeit nach dem Aushärten, der Gewebeintegration sowie bei der biologischen Abbaubarkeit. Im Detail wird auf diese Themen nachstehend, bei der weiteren Beschreibung des Standes der Technik, noch näher eingegangen.

Eines der ersten Implantate auf Pulver- bzw. Pastenbasis ist das von Brown und Chow 1965 erfundene BoneSource™, bei welchem die Pulverkomponente aus CaHPO₄ und Tetracalziumphosphat besteht. Nach Anmischen mit Wasser entsteht

&iacgr;&ogr; daraus eine aushärtende Zementpaste deren ausgehärtetes Endprodukt ein nanokristalliner Hydroxylapatit mit einem Calzium/Phosphor-Verhältnis (Ca/P) von 1,67 ist (d. h auf 1,67 Calziumatome kommt ein Phosphoratom). Nachteil eines solchen Caiziumphosphat-Zementes ist seine relativ lange Aushärtedauer und die unvorteilhafte Eigenschaft in der Frühphase des Abbindens zu zerfallen, wenn direkter Kontakt mit Flüssigkeiten stattfindet. Dies gilt insbesondere beim direkten Einbringen in blutende Knochenwunden.

In der Publikation von Driessens et al, Bioceramics VoI 9, 1996 werden amorphe Calziumphosphatzemente beschrieben deren Calzium/Phosphor-Verhältnis (Ca/P) < 1 ist. Diese Zementmischungen bestehen aus Ca(H₂PO^H₂O = Mono-Calziumphosphat-Monohydrat (MCPM) und CaKPO₄ bzw. Mischungen aus MCPM und Ca₂NaK(PO₄J₂. Derartige Zemente besitzen infolge ihrer relativ hohen Löslichkeit in Körperflüssigkeiten geringere Druckfestigkeiten als die vorher beschriebenen Zemente mit hohem Ca/P Verhältnis. Die verminderte Druckfestigkeit ist ein Nachteil bei diesem Implantat.

Erwünscht ist hingegen eine gewisse, wenn auch geringe, Löslichkeit solcher Materialien in den Körperflüssigkeiten, da die Materialien dann schneller durch Körperzellen erschlossen werden können, als dies bei Zementen der Fall ist, die in menschlichen bzw. in tierischen Körperflüssigkeiten unlöslich sind und im wesentlichen als osteotransduktiv bezeichnet werden müssen.

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Das Systems aus MCPM und CaKPO₄ hat außer dem Nachteil seiner geringen Druckfestigkeit nach dem Aushärten auch den Nachteil, daß seine Verarbeitungszeit weniger als 3 Minuten beträgt.

Diese Verarbeitungszeit ist bei schwierigen Implantat-Operationen eindeutig zu kurz. Das ebenfalls erwähnte System MCPM und Ca₂NaK(PO₄J₂ weist zwar höhere Druckfestigkeiten auf, die Aushärtedauer ist im Vergleich zum System aus MCPM und CaKPO₄ jedoch deutlich zu lang.

Solche Zementsysteme und die nach Aushärtung daraus hervorgehenden Produkte wie Ca(H₂PO₄J₂H₂O (= MCPM), Hydroxylapatit Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂, und andere sind &iacgr;&ogr; aus den Patenten US 4,678,355, US 5,053,212 oder EP 0543765 bekannt. Die Resorbierbarkeit dieser Materialien sowie die Handlingseigenschaften bezüglich der Aushärtedauer sind, wie erwähnt, jedoch noch nicht zufriedenstellend.

Aus diesem Grund bestand weiterhin ein Bedarf neue Reaktionssysteme zu entwickeln, mit denen aushärtbare, calziumphosphathaltige Pasten angemischt werden können. Wichtig waren verbesserte biologische Eigenschaften für den klinischen Erfolg am Patienten, aber auch günstigere Handlings-Eigenschaften für den behandelnden Arzt z. B. bezüglich der Aushärtezeit. Das Reaktionssystem, entsprechend der vorgeschlagenen Neuerung, erfüllt diese Forderungen in idealer Weise.

Es bietet insbesondere die folgenden Vorteile:

- Da es zu aushärtenden Pasten angemischt wird, ergibt sich eine ideale Anpassung an die beim Patienten vorhandene Knochenstruktur.

- Durch Variation der Zusammensetzung kann die Aushärtezeit variiert werden, was bei der Anwendung außerordentlich vorteilhaft ist.

- Während des Aushärtens ist das Reaktionssystem beständig gegen von außen einwirkende Flüssigkeiten, wie z. B. Blut, das bei blutenden Knochenwunden auftreten kann.

- Nach dem Aushärten der Implantatpaste ergibt sich sehr schnell eine hohe Anfangsfestigkeit des Implantats.

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- Durch Zusatzstoffe kann die Gewebeintegration wesentlich beschleunigt werden

- Die besondere Zusammensetzung führt zu einer guten biologischen Abbaubarkeit, deren Geschwindigkeit durch die beigemischten Additive beeinflußbar ist.

Bei den Implantaten entsprechend dem Stand der Technik, sind diese positiven Eigenschaften in Kombination miteinander nicht vorhanden, so daß das Reaktionssystem, entsprechend der vorgeschlagenen Neuerung, einen erheblichen technischen Fortschritt darstellt.

Gegenstand der vorliegenden Neuerung ist die Zusammenstellung geeigneter Mischungen von Calzium und Phosphor enthaltenden Pulvern, mit verschiedenen pulverförmigen Additiven und Anmischflüssigkeiten die aus Wasser oder wässrigen Lösungen mit verschiedenen Zusatzstoffen bestehen.

Hauptmerkmal bei den Calzium und Phosphor enthaltenen Pulvermischungen, entsprechend der vorgeschlagenen Neuerung ist, daß sie als wesentlichen Bestandteil spezielle Mischungen von CaKPO₄, Ca₂NaK(PO₄)₂ und Ca(H₂PCM)₂-H₂O (=MCPM) enthalten, die als Basismischungen bezeichnet werden. Diesen Basismischungen werden vorzugsweise weitere calziumphosphathaltige Pulver beigemischt. Es ist jedoch auch die Beimengung anderer Stoffe vorgesehen. Mit den Reaktionsgemischen, entsprechend der vorgeschlagenen Neuerung, werden die vorstehend genannten Nachteile bei den Zementsystemen entsprechend dem Stand der Technik vermieden.

Eine bevorzugte Pulvermischung des vorgeschlagenen Reaktionssystems besteht aus der Basismischung mit Beimischungen von CaHPO₄H₂O und/oder CaCO₃, wobei noch weitere variable Anteile anderer calziumphosphathaltiger Substanzen und andere Additive beigemischt sein können. Durch Variation der Mengenverhältnisse der einzelnen genannten Komponenten, lassen sich die Eigenschaften des Reaktionssystems, entsprechend der vorgeschlagenen Neuerung, in einem weiten Bereich verändern und somit an den jeweiligen Bedarfsfall anpassen.

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Die zum Anmischen und Aushärten verwendeten Anmischflüssigkeiten können, wie erwähnt, Zusatzstoffe enthalten, mit denen die positiven Eigenschaften des Reaktionsgemisches ebenfalls entscheidend beeinflußt werden können. Dies gilt z. B. bezüglich der biologischen Zugänglichkeit des ausgehärteten Zementes für die körpereigenen Zellen, da hiervon ganz wesentlich die Gewebeintegration abhängt.

Die Anmischflüssigkeit enthält bei einer bevorzugten Rezeptur eine wässrige Lösung von Mannose-6-Phosphat (M-6-P). Bei einigen Rezepturen ist auch vorgesehen, daß der Anmischflüssigkeit Saccharose-Octasulfat beigemischt wird. Es sind auch Mischungen von Mannose-6-Phosphat und Saccharose-Octasulfat in der Anmischflüssigkeit vorgesehen. Die beiden genannten Stoffe können jedoch bei bestimmten Rezepturen auch der Pulverkomponente zugemischt werden. In einer bevorzugten Rezeptur wird das Saccharose-Octasulfat als Natrium- bzw. Kaliumkomplexsalz verwendet.

Es ist auch vorgesehen, daß der Anmischflüssigkeit Antibiotika und Desinfektiva beigemischt werden, damit es nicht zu Infektionen kommt, solange das Implantat noch nicht in das Gewebe integriert ist. Durch die Implantation von zunächst noch unbelebtem Calzium-Phosphatzement, besteht immer das Risiko der Besiedlung mit Keimen, da der Zement noch nicht resorbiert und/oder zellulär bzw. vaskulär erschlossen ist. Es besteht deshalb eine begründete Forderung von der Anwenderseite, solehe Materialien mit Stoffen zu versehen, welche eine Keimbesiedelung hemmen, bzw. durch Abgabe keimhemmender oder -abtötender Wirkstoffe in die Implantatumgebung, diese vor Keimbesiedlung schützen oder die Umgebung durch Freisetzung von Medikamenten im Sinne eines Drug Delivery Systems, bzw. Wirkstoffdepots, therapieren.

Die erfinderische Aufgabe wird dadurch gelöst, daß dem Zementpulver Antibiotika oder andere keimhemmende und/oder abtötende Stoffe wie z. B. Biguanide (z.B. Chlorhexidin) zugemischt werden. Die Antibiotika und/oder Desinfektiva können aber auch der Anmischflüssigkeit, die zum Aushärten des Zementpulvers verwendet wird beigegeben werden.

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Es ist auch möglich Antibiotika enthaltende bzw. desinfizierende wässrige Lösungen, wie sie auch kommerziell erhältlich sind, als Anmischflüssigkeiten zu verwenden. In diesem Zusammenhang werden vorzugsweise folgende Stoffe benutzt:

Gentamicin enthaltende Injektionslösungen wie z. B. Duragentamicin 80 und Duragentamicin 160 (von Fa. Durachemie), Tobramycin-Lösungen oder Clindamycin enthaltende Lösungen wie z. B. Sobelin Solubile 300, 600 und 900mg, oder die Metronidazol enthaltenden Lösungen wie z. B. Clont i. v. (von Fa. Bayer) oder auch Metronidazol i.v. (von Fa. Braun). Als desinfizierende Lösung ist eine mit NaCI angesetzte Lavasept Lösung (von Fa. Fresenius) ebenfalls geeignet.

&iacgr;&ogr; Das Reaktionssystem, entsprechend der vorgeschlagenen Neuerung, bestehend aus der Pulverkomponente und der Anmischflüssigkeit, hat den Vorteil, daß sich insbesondere durch Variation der Mengenverhältnisse von CaKPO₄ und Ca₂NaK(PCM)₂ zusammen mit MCPM und CaHPO₄H₂O die Aushärtegeschwindigkeit und die Druckfestigkeit der ausgehärteten Masse im gewünschten Sinne beeinflußbar ist. Hohe Anteile von CaKPO₄ und MCPM ergeben kurze Aushärtezeiten mit einer etwas geringerer Druckfestigkeit. Umgekehrt läßt sich durch höhere Anteile von Ca₂NaK(PO₄J₂ und MCPM eine größere Druckfestigkeit erzielen, wobei sich etwas längere Aushärtezeiten ergeben.

Weitere Möglichkeiten zur Einflußnahme auf die Systemeigenschaften ergeben sich durch die Zugabe variabler Anteile von CaCO₃ und/oder nanopartikulärem Hydroxylapatit (entsprechend der EP 0 664 133 A1). Höhere Anteile von nanopartikulärem Hydroxylapatit ergeben die gewünschte gute biologische Abbaubarkeit des ausgehärteten Reaktionssystems im Körper des Patienten. Höhere Anteile von CaCO₃ führen zu einer hohen Festigkeit nach dem Aushärten, wobei sich die Aushärtezeit etwas verlängert.

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Ferner zeigte sich, daß die Aushärtegeschwindigkeit der Pulver-ZFlüssig-keitsmischung durch die Zugabe von wässriger Na₂HPO4-Lösungen mit Konzentrationen zwischen 0 und 5 % deutlich ansteigt, so daß der Operateur die Möglichkeit hat, eine für den vorliegenden Fall optimale Aushärtegeschwindigkeit auszuwählen.

Aus der Publikation von Martinez et al, J-Cell-Biochem, 59(2), 1995, geht hervor, daß Osteoblasten einen Rezeptor für Mannose-6-Phosphat (M-6-P) besitzen, wobei durch intrazelluläre Signalübermittlung die Knochenneubildung durch Osteoblasten stimuliert wird. Von Young et al., Invest. Radiol. 26(5), 1991, wurde über eine verbesserte Frakturheilung bei Kaninchen durch die Gabe von Saccharose-Octasulfat

&iacgr;&ogr; berichtet. Die Wirkung des Saccharose-Octasulfates soll dabei über die Bindung lokal vorhandener Wachstumsfaktoren wie EGF und FGF (Szabo et al, Scand-J-Gastroenterol, 185, 1991) und/oder Stimulation des endogenen Prostaglandinsystems erfolgen (Stern et al, Am-J-Med, 83(3B), 1987). Die positive Wirkung des Saccharose-Octasulfates auf das Knochenwachstum wurde in der Literatur bisher jedoch noch nicht im Zusammenhang mit Reaktionssystemen für Knochenersatz erwähnt. Insofern ist die Zugabe dieses Stoffes zu dem Reaktionssystem eines der wesentlichen Merkmale der vorgeschlagenen Neuerung.

Ein weiteres wichtiges Merkmal der vorgeschlagenen Neuerung bezieht sich auf die Kombination von M-6-P und Saccharose-Octasulfat als Additive für die Basismischung (CaKPO₄, Ca₂NaK(PO₄J₂, MCPM) in Kombination mit CaHPO₄H₂O und CaCOß. Das Saccharose-Octasulfat wird in Form einer wässrigen Lösung als flüssige Komponente in den Zement eingebracht oder in Pulverform der mineralischen Pulverkomponente zugefügt. Dadurch wird die erfinderische Aufgabe gelöst, einen Calziumphosphat-Zement mit den erwähnten anwenderoptimierten Aushärteeigenschäften und guter Festigkeit nach dem Aushärten zusammenzustellen, der gleichzeitig über die Fähigkeit verfügt, Wachstumsfaktoren zu binden.

Dadurch wird ein zellulärer Aufschluß des Implantats über die Neubildung von Blutgefäßen ermöglicht. Zusätzlich werden noch Osteoblasten zur Neubildung von Knochen stimuliert.

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Durch diese Kombination wird eine verstärkte biologische Aktivität und damit auch Resorbierbarkeit des synthetischen Knochenersatzmaterials erreicht. Die Beständigkeit gegen Flüssigkeiten wie z. B. Blut ergibt sich aus der Kohäsion der benutzten Komponenten.

Als besonders geeignete Rezepturen für die Basismischung (CaKPO₄, Ca2NaK(PO4)2 und MCPM) haben sich Pulvermischungen mit folgenden relativen Gewichtsanteilen herausgestellt:

- Der Anteil von CaKPO₄ und Ca2NaK(PO₄)₂ an der Gesamtbasismischung liegt zwischen 80% und 65%.

&iacgr;&ogr; - Der Anteil von MCPM beträgt dementsprechend 20% bis 35%

- Das Verhältnis von CaKPO₄ zu Ca₂NaK(PO₄J₂, bezogen auf die Gesamtmenge dieser beiden Stoffe, kann dabei in weiten Grenzen variiert werden. So kann der Anteil von CaKPO₄ zwischen 1% und 99% liegen, wobei dementsprechend der Anteil von Ca₂NaK(PO₄)₂ zwischen 99% und 1% liegt.

Bei der Berechnung der relativen Anteile der drei Stoffe des Basisgemischs sind jedoch immer deren molare Verhältnisse in Betracht zu ziehen, d. h. 2 Mol CaKPO₄ und 1 Mol Ca₂NaK(PO₄)₂ entsprechen 1 Mol MCPM.

Die Herstellung der beiden für das vorgeschlagene Reaktionssystem benutzten Komponenten CaKPO₄ und Ca₂NaK(PO₄^ wird wie nachstehend beschrieben durchgeführt und ist ein wesentlicher Bestandteil der vorliegenden, vorgeschlagenen Neuerung.

Herstellung von CaKPO₄

Zunächst wird 1 Mol K2CO3 mit 2 Molen CaHPO₄ gemischt und die Pulvermischung bei 100O⁰C ca. 1 Stunde lang gebrannt. An das Brennen schließt sich ein rasches Abkühlen auf Temperaturen <700°C an. Die Abkühlzeit darf nicht größer als 1 Minute sein.

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Herstellung von Ca₂NaK(PO₄J₂

Das Ca2NaK(PO₄)2 wird analog zu dem CaKPO₄ hergestellt, d. h. es werden für das Brennen und das Abkühlen die gleichen Verfahrensparameter benutzt. Die Pulvermischung vor dem Brennen besteht aus 1 Mol K₂CO₃, 1 Mol Na₂CO₃ und 4 Molen CaHPO₄.

Verschiedene Rezepturen haben sich für die unterschiedlichen Anwendungen als besonders vorteilhaft erwiesen. Nachstehend werden einige der besonders vorteilhaften Rezepturen in den Beispielen 1-10 beschrieben. Es sind jedoch auch andere Rezepturen vorgesehen.

&iacgr;&ogr; BeispieM:

Basismischung bestehend aus 13,92g CaKPO₄ und 19,93g Ca₂NaK(PO₄J₂ (entsprechend 41,1 Gewichtsprozenten bzw. 58,9 Gewichtsprozenten des Gemisches der beiden Stoffe) und 10,41g Ca(H₂PO₄)H₂O (=MCPM) (entsprechend 23,5 Gewichtsprozenten MCPM an der Gesamtmenge der Basismischung).

Die Pulvermischung wird intensiv vermischt, wobei eine Vorvermahlung der einzelnen
Pulverbestandteile in einer Kugelmühle erfolgt. Die Aushärtecharakteristik der
Zementmischung ergibt sich nach Anmischen von 2g Pulver mit 1ml Wasser in Anlehnung an die ASTM C266-89 (Norm zur Bestimmung der Verfestigung von Leim,
Zement und Gips) wie folgt:

1. Aushärtezeit (1 .Azt), gemessen mit der leichten Gillmore-Nadel nach 4 Min. 5 Sek. 2, Aushärtezeit (2.Azt), gemessen mit schwerer Gillmore-Nadel, nach 8 Min. 40 Sek.

Mit der oben beschriebenen Rezeptur und dem gleichen Pulver/Flüssigkeitsverhältnis erreichen zylindrische Prüfkörper der Dimension 0 6mm &khgr; Höhe 12mm nach 24stündiger Inkubation in Ringerlösung die Druckfestigkeit mit 10,6 MPa.

Diese Rezeptur zeigt somit eine sehr gute Reaktionszeit beim Aushärten und ergibt gute Druckfestigkeiten.

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Beispiel 2:

Basismischung hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben. Als Anmischflüssigkeit zur Herstellung einer implantierbaren Paste wird jedoch auf 2g Pulver 1 ml einer wässrigen Lösung aus 5mM Mannose-6-Phosphat (M-6-P) der Firma Sigma verwendet, welche zusätzlich 100pg Saccharose-Octasulfat pro 1ml enthält. Die I.Azt beträgt in diesem Fall 4 Min. und die 2.Azt 8 Min. 10 Sek.

Beispiel 3

Außer den in Beispiel 1 und 2 dargestellten und vorher beschriebenen Pulvermischungen werden weitere Mischungen aus der Basismischung (CaKPO₄, Ca₂NaK(PO₄)2 und MCPM ) sowie CaHPO₄H₂O, CaCO₃ und CaHPO₄ vorgeschlagen. Als besonders geeignete Pulvermischungen erwiesen sich Kombinationen aus der Basismischung mit Beimischungen von CaHPO₄H₂O in Mengen von 1 bis 60 Gewichtsprozenten, bezogen auf die Gesamtpulvermenge, bzw. Beimischungen von CaCO₃ in Mengen von 1 bis 60 Gewichtsprozenten, bezogen auf die Gesamtpulvermenge.

Vorteilhaft ist auch die Beimischung von Kombinationen aus CaHPO₄H₂O und CaCO₃ zu der Basismischung, wobei der Anteil in Gewichtsprozenten von CaHPO₄-H₂O zwischen 1% bis 30% und der Anteil von CaCO₃ zwischen 30% bis 1% liegt, bezogen auf die Gesamtmischung.

Beispiel 4:

Mischung der folgenden Zusammensetzung: Basismischung bestehend aus: 13,92g CaKPO₄ + 19,93g Ca₂NaK(PO₄)₂ + 10,4IgMCPM mit Zusatz von 11,5g CaHPO₄H₂O

Die genannten Komponenten werden in einer Kugelmühle gemischt und gemahlen. Beim Anmischen von 2g dieses Pulvers mit 0,9 ml Wasser ergibt sich eine I.Azt von 4 Min. 30 Sek. und eine 2.Azt von 11 Min. 15 Sek.

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Die Paste kann anstelle von Wasser auch mit 0,9 ml einer wässrigen, 2%igen Na₂HPO₄ Lösung angemischt werden. Die 1.Azt beträgt dann 2 Min. 45 Sek. und die 2.Azt 7 Min. 25 Sek.

Durch das Zumischen von CaHPO₄H₂O (DCPD) erhöht sich die Kompressionsfestigkeit eines Prüfzylinders (siehe Beispiel 1) auf 16 MPa. Dies ist ein deutlich höherer Wert als in Beispiel 1 erwähnt, bei dem die Rezeptur ohne CaHPO₄H₂O angegeben war.

Beispiel 5:

Hier handelt es sich um eine ähnliche Pulvermischung wie in Beispiel 4 beschrieben, &iacgr;&ogr; Anstelle des CaHPO₄H₂O (DCPD) wird jedoch sein Anhydrid (CaHPO₄) verwendet, die übrigen Bestandteile bleiben gleich

Bei der Anmischung von 2g des Pulvers mit 0,9ml einer wässrigen 2% Na₂HPO₄ Lösung werden die gleichen Aushärtezeiten erreicht, wie unter Beispiel 4 beschrieben, jedoch verringert sich die Kompressionsfestigkeit auf 6,9 MPa (gemessen wie in Beispiel 1 beschrieben).

Beispiel 6:

Hierbei handelt es sich um eine Pulvermischung wie in Beispiel 1 beschrieben, mit einer Zugabe von 10% CaCO₃.

Die 1. Azt beträgt 2 Min, die 2. Azt beträgt 7 Min 45 Sek. Die Kompressionsfestigkeit ergibt sich zu 7,3 MPa nach Inkubation in Ringerlösung über 24 Stunden bei 37°C.

Beispiel 7:

Bei dieser Rezeptur handelt es sich zunächst um eine Pulvermischung wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit zusätzlicher Zugabe von 6g CaHPO₄-H₂O und 6g CaCO₃. Nach Anmischen von 2g des Pulvers mit 1ml Wasser ergibt sich eine I.Azt von 6 Min. 30 Sek. und eine 2.Azt von 12 Minuten.

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Bei Verwendung der gleichen Pulvermischung, jedoch mit einer 4%igen

Lösung anstelle des Wassers wird eine I.Azt von 3 Min. 30 Sek. und eine 2.Azt von 9 Min. 15 Sek. erhalten.

Beispiel 8:

Bei dieser Rezeptur werden 2g Pulvermischung, mit einer Zusammensetzung entsprechend Beispiel 1, mit 1ml Sobelin Solubile 600mg-Lösung angemischt. Die Aushärtezeiten sind im Vergleich zu den in Beispiel 1 genannten Zeiten etwas verlängert. Die I.Azt ist 6 Min. 30 Sek. und die 2.Azt ist 13 Minuten.

Beispiel 9:

&iacgr;&ogr; Bei dieser Rezeptur werden 2g Pulvermischung, mit einer Zusammensetzung entsprechend Beispiel 1, mit 1ml Duragentamicin 160 mg angemischt. Das Anmischen ergibt bereits nach 15 Sekunden eine Paste guter Konsistenz, die beim Kontakt mit weiterer Flüssigkeit nicht mehr zur Entmischung oder Aufweichung führt. Die Aushärtezeiten im Vergleich zu Beispiel 1 sind unverändert.

Beispiel 10:

Bei dieser Rezeptur werden 2g Pulvermischung, mit einer Zusammensetzung entsprechend Beispiel 1, mit 1ml Clont i.v. Infusionslösung (von Fa. Bayer) angemischt. Bereits 15 Sekunden nach Beginn des Anmischens wird eine geschmeidige, fest adherierende Paste erhalten, die bei Kontakt mit Wasser nicht mehr dispergiert. Die Aushärtezeiten sind im Vergleich zu Beispiel 1 etwas verkürzt. Die 1. Azt ist 3 Min 55 Sek und die 2. Azt ist 8 Min.

Um die biologischen Eigenschaften der in dieser Neuerung offenbarten Reaktionssysteme weiter zu verbessern, können sowohl den Pulvermischungen, als auch den Anmischflüssigkeiten biologisch aktive Proteine wie Wachstumsfaktoren z. B. Fibroblasten Wachstumsfaktor (FGF) oder Bone Morphogenetic Proteins (BMP's), oder Schmelzamelogenine, EMDOGAIN®, oder Elastase Inhibitoren wie z. B. AEBSF (P 2714, von Fa. Sigma) zugemischt werden.

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Die zu den vorgeschlagenen Reaktionssystemen gehörenden Pulvermischungen und Anmischflüssigkeiten ergeben Implantationspasten die sowohl bei Raum- als auch bei Körper-temperaturen abbinden.

Die ausgehärteten Implantationspasten haben Kompressionsfestigkeiten die abhängig sind von ihrer Zusammensetzung und mehr als 5 MPa betragen können. Sie zeichnen sich durch eine für den Anwender in weiten Bereichen einstellbare Aushärtezeit aus. Eine besondere Ausführungsform stellt die Verwendung einer Pulvermischung nach Beispiel 2 dar, wodurch die Erschließung des zunächst zellulär unbelebten Materials, durch Zellen des menschlichen oder tierischen Körpers sehr positiv beeinflußt wird.

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Claims

1. Reaktionssysteme zur Implantation in den menschlichen und tierischen Körper als Knochenersatz die u. a. Calzium und Phosphor enthalten und aus Mischungen von Pulvern und Anmischflüssigkeiten bestehen, die geeignet sind zur Herstellung von Calziumphosphat-Zementpasten die bei Raum- und/oder Körpertemperatur aushärten dadurch gekennzeichnet, daß sie eine pulverförmige Basismischung enthalten, die aus CaKPO₄, Ca₂NaK(PO₄)₂ und Ca(H₂PO₄)₂.H₂O besteht und daß der Basismischung weitere pulverförmige Komponenten beigemischt werden und daß das CaKPO₄ und das Ca₂NaK(PO₄)₂, jedes für sich, bei 1000°C gebrannt und dann durch schnelles Abkühlen innerhalb einer Minute auf eine Temperatur < 700°C gebracht werden und daß die Pulvermischung mit einer wässrigen Anmischflüssigkeit zu einer implantierbaren Paste anmischbar ist.

2. Reaktionssystem nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Basismischung als weitere pulverförmige Komponenten CaHPO₄ H₂O und/oder CaCO₃ und/oder CaSO₄ und/oder CaSO₄.0,5H₂O und/oder CaSO₄.2H₂O und/oder CaHPO₄ und/oder nanopartikulärer Hydroxylapatit und/oder Mannose-6-Phosphat und/oder Saccharose-Octasulfat beigemischt werden.

3. Reaktionssystem nach Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der beiden Komponenten CaKPO₄ und Ca₂NaK(PO₄)₂ an der Gesamtbasismischung zwischen 80% und 65% liegt, während der Anteil an Ca(H₂PO₄)₂.H₂O zwischen 20% und 35% liegt.

4. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß bezogen auf die Gesamtmenge von CaKPO₄ und Ca₂NaK(PO₄)₂ der Anteil von CaKPO₄ zwischen 1% und 99% liegt, während der Anteil von Ca₂NaK(PO₄)₂ zwischen 99% und 1% liegt.

5. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß eine Pulvermischung bestehend aus der Basismischung mit Beimischungen von CaHPO₄.H₂O und CaCO₃ gebildet wird, wobei der Anteil von CaHPO₄.H₂O an der Gesamtmischung zwischen 1% und 30% liegt, während der Anteil von CaCO₃ an der Gesamtmischung zwischen 30% und 1% liegt und weitere Additive vorgesehen sind.

6. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß eine Pulvermischung bestehend aus der Basismischung mit Beimischung von CaHPO₄.H₂O gebildet wird, wobei der Anteil von CaHPO₄.H₂O an der Gesamtmischung zwischen 1% und 60% liegt und weitere Additive vorgesehen sind.

7. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß eine Pulvermischung bestehend aus der Basismischung mit Beimischung von CaCO₃ gebildet wird, wobei der Anteil von CaCO₃ an der Gesamtmischung zwischen 1% und 60% liegt und weitere Additive vorgesehen sind.

8. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß als Anmischflüssigkeit demineralisiertes Wasser vorgesehen ist.

9. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, daß als Anmischflüssigkeit eine wässrige Lösung von Mannose-6-Phosphat vorgesehen ist, wobei es sich vorzugsweise um Lösungen mit Konzentration > 0 bis maximal 2 molar handelt.

10. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, daß als Anmischflüssigkeit eine wässrige Lösung von Saccharose-Octasulfat vorgesehen ist, wobei es sich vorzugsweise um Lösungen mit Konzentration > 0 bis maximal 1 molar handelt.

11. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, daß als Anmischflüssigkeit eine wässrige Lösung von Mannose-6-Phosphat vorgesehen ist, wobei es sich vorzugsweise um Lösungen mit Konzentration > 0 bis maximal 1 molar handelt, die zusätzlich Saccharose-Octasulfat enthält.

12. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, daß als Anmischflüssigkeit eine wässrige Lösung von Na₂HPO₄ vorgesehen ist, wobei die Konzentrationen > 0% aber < 5% sind.

13. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 12 dadurch gekennzeichnet, daß als Anmischflüssigkeit wässrige Lösungen mit verschiedenen darin gelösten Komponenten vorgesehen sind, die zusätzlich mindestens ein Antibiotikum und/oder Desinfektiva enthalten.

14. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 13 dadurch gekennzeichnet, daß als Anmischflüssigkeit wässrige Lösungen benutzt werden, die unterschiedliche Anteile von Mannose-6-Phosphat, Saccharose-Octasulfat, Na₂HPO₄, Antibiotika und Desinfektiva enthalten.

15. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 14 dadurch gekennzeichnet, daß das Saccharose-Octasulfat als Natrium- und/oder Kaliumkomplexsalz der Gesamtmischung in gelöster oder fester Form beigemischt wird.

16. Reaktionssystem nach Anspruch 1 bis 15 dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtmischung biologisch aktive Proteine in flüssiger oder fester Form beigemischt werden, wobei vorzugsweise Wachstumsfaktoren und/oder Bone Morphogenetic Proteins und/oder Schmelzamelogenine und/oder Elastase Inhibitoren vorgesehen sind.