DE2822876A1

DE2822876A1 - Verfahren zur herstellung von hydroxy- alpha-aminobenzylpenicillin

Info

Publication number: DE2822876A1
Application number: DE19782822876
Authority: DE
Inventors: Bianchini Asuncion Esteve; Coll Antonio Luis Oalomo
Original assignee: Antibioticos SA
Current assignee: Antibioticos SA
Priority date: 1977-06-04
Filing date: 1978-05-26
Publication date: 1978-12-14
Also published as: FI66387B; FR2392997B1; FI773935A; ATA401978A; BE867414A; NZ187327A; US4193918A; AU519197B2; CA1100484A; DK248978A; GB1604166A; JPS543091A; AT360648B; CH635591A5; DE2822876C2; AU3659778A; ES459494A1; FR2392997A1; NL7800700A; IL53553A0

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxy- O^-aminobenzylpenicillinen und insbesondere des p-Hydroxyderivats, das unter dem Namen Amoxycillin bekannt und ein in Human- und Veterinärmedizin bedeutsames Antibiotikum ist.

Bei in der Fachliteratur beschriebenen Verfahren wird p-Hydroxy-C-phenylglycin mit einer geschützten Aminogruppe vorzugsweise als Enamin verwendet und in Form dieser Natrium- oder Kaliumsalze nach den klassischen Methoden mit Pivalylchlorid oder Alkylchloroformiaten wie Ethylchloroformiat zu gemischten Anhydriden umgewandelt. Die Verwendung von Aminosäurehydrochloridchlorxd ist ebenfalls vorgeschlagen worden. Diese Verbindungen werden dann mit 6-Aminopenicillansäure (6-APA) umgesetzt.

Die Nachteile dieser Verfahren zeigen sich in der Ausbeute und der Reinheit des Antibiotikums, was auf das Vorliegen einer freien Hydroxylfunktion, die unerwünschte Nebenreaktionen bewirkt, und die Verwendung von Pyridinbasen zurückzuführen ist, die nur schwierig zu eliminieren sind und das Antibiotikum verunreinigen. Die Unlöslichkeit der p-

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Hydroxy-C-phenylglycinderivate in organischen Lösungsmitteln, insbesondere des Enaminsalzes in Methylenchlorid, behindert die Reaktion und führt dadurch zu geringen Ausbeuten. Es ist auch bekannt, daß 1,3-Oxazolidin-5-one in einer Ausbeute von 70 bis 90 % gebildet werden, wenn man die Herstellung von p-Hydroxy-C-phenylglycin-enaminsalz-alkyloxyameisensäureanhydriden bei -20⁰C durchführt (Gupta; Synthesis, 724, 1975). Dementsprechend werden nicht nur bezüglich Amoxycillin geringe Ausbeuten erhalten (hinsichtlich 6-Aminopenicillansäure (6-APA) wird eine maximale Ausbeute von 90 Gew.% erreicht) , sondern durch die Verwendung von Pyridinverbindungen ist das Antibiotikum außerdem verunreinigt. Es ist ferner bekannt, daß ein Kaliumsalz von p-Hydroxy-C-phenylglycinenamin erhalten aus Ethyl- oder Methylacetylacetat in Methylenchlorid und anderen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist, wodurch die Bildung des Anhydrids erschwert und in niedriger Ausbeute erfolgt, was zu unerwünschten Umwandlungen mit Ausfällung der Hydroxylfunktion führt. In entsprechender Weise gibt es in der Literatur Hinweise, daß mit Trifluoroessigsäureanhydrid Pyrolderivate erhalten werden (Gupta; Synthesis, 726, 1975).

Es wurde nun gefunden, daß der Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe und die Bildung von in Methylenchlorid löslichen Salzen von grundlegender Bedeutung für das technische Her-

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stellungsverfahren von Amoxycillin sind, um bessere Ausbeuten und höhere Reinheitsgrade zu erzielen; d.h., es erwies sich als möglich, die Verbindung mit der folgenden Formel I herzustellen,

H,C

H₃C _ SiO

CH-COOH , N-C₂H₅

in der R₁ ein Methyl- oder Ethylrest ist. Diese Verbindung bildet mit Pivalylchlorid, 2-Ethylhexanoylchlorid oder einem Alkylchloroformiat mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen das entsprechende gemischte Anhydrid und anschließend bei Behandlung mit einem Triethylaminsalz (TEA) oder dem Trimethylsilylester von 6-APA ein Zwischenprodukt, aus dem das Antibiotikum durch Hydrolyse erhalten wird.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxy- C^-amxnobenzy!penicillin, das dadurch ge-

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kennzeichnet ist, daß man das Umsetzungsprodukt von D(-)p-Hydroxy-C-phenylcjlycin, Ethyl- oder Methylacetylacetat und Triethylamin mit 3-Trimethylsilyl-2-oxaz._ Lidinon zu einer Verbindung mit der Formel I umsetzt, diese Verbindung mit Pivalylchlorid, 2-Ethylhexanoylchlorid oder Alkylchloroformiat zu einer Verbindung mit der folgenden Formel II umsetzt,

(ID

in der R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und R_ eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, anschließend diese Verbindung mit einem Triethylaminsalz oder vorzugsweise mit dem Trimethylsilylester der 6-Aminopenicillansäure zu folgendem Zwischenprodukt mit der Formel III umsetzt,

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sio

^ΝΗ

Jr

.Ν

XIH,

_C00 _ Si

(III)

,CH-

JH-

H-

in der R.. die oben angegebene Bedeutung hat, und schließlich durch Zusatz von Wasser und Ansäuern auf einen pH-Wert von 0,6 eine Lösung von Amoxycillin herstellt, aus der man das Antibiotikum durch Fällung bei pH = 3,30 bis 4,20 isoliert.

Die neuen Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens und die der Formel I entsprechende Verbindung werden, wie

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aus dem folgenden Reaktionsschema hervorgeht, entweder nach der Reaktionsfolge (a) oder nach der Reafctionsfolge Cb) hergestellt, wobei R der Enaminteil, z.B. erhalten aus Efchyl- oder Methylacetylacetat und R.. ein Methyl- oder Ethylrest sind.

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KOH NaOH,'

H₃O_x

(b)

TEA organische Base

CH-COCK(Na)

H-CCO-HN(C₂H₅).

10 BSO

	2δ ClHN(C
H₃C
	\ .
Η.σ	-SiO-/

H₃C

-CH-COOH

C₂H₅

N —C₂H₅

O₂H₅

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TMSO

(D

ORIGINAL INSPECTED

282287S

Gemäß der Reaktionsfolge (a) erlaubt die Behandlung des Natrium- oder Kaliumsalzes mit einem 3-Trialkylsilyl-2-oxazolidinon, z.B. 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO), den Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe in Form eines Trimethylsilyloxyderivats, das sich in Methylenchlorid in geeigneter Weise verhält. Anschließend wird diese Verbindung mit einem Äquivalent Triethylaminhydrochlorid umgesetzt, so daß eine Lösung der Verbindung gemäß Formel I erhalten wird. Die Herstellung von anderen organischen Basesalzen wie N-Ethylmorpholin und N—Methylpiperidin verläuft entsprechend. In Reaktionsfolge (b) wird das als Zwischenprodukt auftretende Triethylaminsalz hergestellt, indem die alkoholische Lösung (z.B. Ethanol, Methanol oder Isopropanol) von Ethyl- oder Methylacetylacetat mit p-Hydroxy-C-phenylglycin erhitzt wird. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck und Auflösen des Rückstandes in Methylenchlorid in Gegenwart von TMSO wird das Produkt gemäß Formel I erhalten. Die N-Methylmorpholin- und N-Ethylpiperidinsalze werden Ln entsprechender Weise hergestellt.

En der SilylieruncjiJtechnik jind verschiedene Silylierungsmittel bekannt. Nieht.;<lestotrotz haben sich diese als ungeeignet für (It-ii .Schute der phenolischen Hydroxylgruppe erwiesen. SU; Bind uuiipezifisch oder ergeben Nebenprodukte,

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die die Bildungsreaktion des gemischten Anhydrids stören. Dementsprechend bewirkt Trimethylchlorosilan eine Blockierung der Carboxylfunktion und eine Veränderung des Enamins sowie das Vorliegen von Mischungen der Säure und der freien Hydroxylfunktion im Reaktionsmedium; Hexamethyldisilazan ergibt Ammoniak; Trimethylsilyldiethylamin bildet Diethylamin; BSA (Bistrimethylsilylacetamid} setzt Silylacetamid frei; Trimethylsilylimidazo-1 setzt Imidazol frei; alle diese Verbindungen sind mit den Reagentien für die Herstellung des gemischten Anhydrids unverträglich. Demgegenüber haben sich TMSO als spezifisch für die Herstellung der Verbindung gemäß Formel I und das Nebenprodukt, 2-Oxazolidon,, als eine inerte, nicht toxische Verbindung erwiesen, die leicht zu eliminieren ist, da sie in Wasser löslich ist.

Ein weiteres überraschendes Ergebnis ergab sich, als man jeweils ein Äquivalent p-Hydroxy-C—phenylglycin, Triethylamin und Ethylacetylacetat in Methanol miteinander umsetzte und entsprechend den schon beschriebenen Methoden unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid weiter verfuhr. Diese Reaktion erwies sich als undurchführbar und ergab Zersetzungsprodukte anstelle der gewünschten Verbindung, während die gewünschte Verbindung leicht erhalten wird, ohne daß eine Zersetzung eintritt, wenn man zwei Äquivalente einer tertiären, organischen Base verwendet.

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Im Verfahrensablauf wird das gemischte Anhydrid durch die Reaktion des Produkts gemäß Formel I mit einem Säurechlorid vorzugsweise Pivalylchlorid oder einen niedermolekularen Alkylchloroformiat wie Ethylchloroformiat gebildet, wobei die Ausfällung der Hydroxylfunktion nicht möglich
ist, da sie vorher blockiert worden ist. Genauso gut wie die z.B. in der ES-PS 411 867, der OE-PS 327 223, der US-PS 3 947 465, der FR-PS 74 05700 und der GB-PS 1 411 725 beschriebenen N-SiIyIderivate eignen sich erfindungsgemäß N-t-Butyldimethylsilyl-2-oxazolidinon und N-Triisopropylsilyl-2-oxazolidinon, wobei diese genau in der in den genannten Patenten beschriebenen Weise hergestellt werden. Entsprechend der Kohlenwasserstoffnatur der an das Siliciumatom gebundenen Gruppen bieten diese einen intensiveren
Schutz, so daß die Verbindungen gemäß Formel I mit tertiären Butyldimethylsilyloxy- und Triisopropylsilyloxygruppen anstelle von Trimethylsilyloxygruppen durch die Gegenwart von Wasser nicht verändert werden und durch anorganische Säuren, vorzugsweise Salzsäure, abgespalten werden müssen.

Die Wirkung der Säurehydrolyse ergibt sich aus der gleichzeitigen Eliminierung beider Schutzgruppen (der Hydroxyl- und der Aminofunktion) oder der alternativen Abspaltung zunächst eines großen Teils der Enamingruppe gefolgt von der Freisetzung der Hydroxylgruppe. Andererseits wird die vom

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Trimethylsilylester blockierte Carboxylfunktion durch einfaches Einwirken von Wasser schnell freigesetzt. Eine praktische Art und Weise, um diese Freisetzungen durchzuführen, besteht darin, daß man eine saure wäßrige Lösung zusetzt, so daß das Reaktionsmedium einen pH-Wert von 0,55 bis 0,65 erhält und daß man dann das Amoxycillin bei einem pH-Wert von 3,30 bis 4,20 aus der Wasserphase ausfällt. Bei der Verwendung der Chlorodimethylsilyloxyschutzgruppe reicht der Zusatz von Wasser aus, um den für die Hydrolyse optimalen pH-Wert einzustellen und sowohl die Aminofunktion als auch die Hydroxylfunktion freizusetzen.

Beispiel 1

Eine Suspension des Kaliumsalzes von D(-) p-Hydroxy-N(1-ethoxycarbonyl-2-propenyl)-oC~aminopheny!essigsäure (15,1 g; 4,76 cMol) in Methylenchlorid (30ml), Dimethylacetamid (7,5 ml) und 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) (7,5 ml) wurde 40 Minuten lang bei 20 bis 25°C gerührt. Es wurde eine schwach gefärbte flüssige Masse erhalten. Diese wurde auf -20°C abgekühlt und auf einmal mit Pivalylchlorid (5,74 g) in Methylenchlorid (5 ml) versetzt. Die Reaktionstemperatur wurde 60 Minuten lang auf -10 bis -7°C gehalten. Dann wurde dieser durchsichtigen Masse eine Lösung von 6-Aminopenicillansäure (6-APA) (8,650 g; 4 cMol), Methylenchlorid (80 ml),

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Triethylamin (TEA) (0,5 ml) und TMSO (20 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten bei einer Temperatur von -32°C allmählich zugesetzt. Anschließend wurde die Mischung unter Rühren 90 Minuten lang auf der gleichen Temperatur gehalten. Dann wurden gleichzeitig Wasser (50 ml) und konzentrierte Salzsäure unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5 C zugesetzt und der pH-Wert so auf 0,55 bis 0,65 eingestellt. Nach 45 bis 60 Minuten wurde die Wasserphase abgezogen, ihr pH-Wert mit Ammoniaklösung auf 4,16 eingestellt und zur Ausfällung des Amoxycillins mit 20 ml Isopropanol versetzt. Nach 60 Minuten langem Rühren bei 5 C wurde das Amoxycillin abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 14,70 g (Verhältnis 1:1,70 bezüglich der 6-APA).

Beispiel 2

Eine Suspension des Kaliumsalzes von D(-) p-Hydroxy-N(1-methoxycarbonyl-2-propenyl)-O^-aminophenylessigsäure (3,607 g, 1,19 cMol), Methylenchlorid (25 ml), Dimethylacetamid (2,5 ml) und TMSO (1,82 ml) wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) gerührt. Danach wurde Triethylaminhydrochlorid (1,63 g; 1,19 cMol) zugesetzt, und nach 15 Minuten wurde eine durchsichtige Lösung erhalten, die auf -20⁰C abgekühlt wurde. Dann wurden Pivalylchlorid (1,45 ml; 1,2 cMol) in Methylenchlorid (1,25 ml)

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und ein Tropfen Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten lang bei einer Temperatur von -10 bis -7 C gerührt. Anschließend wurde eine gemäß Beispiel 1 hergestellte Lösung von 6-APA (1 cMol) unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen zugesetzt. In entsprechender Weise wie in Beispiel 1 wurden daraufhin 3,25 g Amoxycillin (Verhältnis von 1:1,50 bezüglich 6-APA) erhalten.

Beispiel 3

Beispiel 2 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß das Methoxycarbonylderivat durch das entsprechende Ethoxycarbony!derivat (3,77 g; 1,19 cMol) und die Lösung des 6-APA-Trimethylsilylesters durch das 6-APA-Triethylaminsalz (hergestellt in der üblichen Weise) ersetzt wurden. Die Amoxycillinausbeute war gleich hoch wie in Beispiel 2.

Beispiel 4

Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden zunächst in der Silylierungsstufe TMSO (7,0 ml) und dann Triethylaminhydrochlorid (6,52 g; 4,76 cMol) und anstelle des Pivalylchlorids anschließend Ethylchloroformiat (5,38 ml; 4,6 cMol) zugesetzt. Die Temperatur wurde 30 Minuten lang auf -10°C gehalten. Dann wurde TMSO (7,30 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde auf -35°C abgekühlt, und es wurden auf

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die im Beispiel 1 beschriebene Weise 12,11 g Amoxycillin erhalten (Verhältnis 1:1,4O bezüglich 6-APA).

Beispiel 5

Beispiel 4 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß das Ethylchloroformiat durch 2-Ethylhexanoylchlorxd ersetzt wurde. Es wurden 11,26 Amoxycillin isoliert (Verhältnis 1:1,45 bezüglich 6-APA).

Beispiel 6

Eine Suspension von D(-) p-Hydroxy-C-phenylglycin (3,34 g; 2 cMol) in 99,5 % Ethanol (50 ml). Triethylamin (5,44 ml; 4 cMol) und Ethylacetylacetat (4,28 g; 4 cMol) wurden unter Rühren vorsichtig am Rückfluß gekocht, so daß nach 60 Minuten eine vollständige Lösung erhalten wurde. Anschließend wurden das Lösungsmittel und das überschüssige TEA bei reduziertem Druck abgedampft, und das zurückgebliebene Öl (9,4 g) wurde in TMSO (3,0 ml) enthaltendem Methylenchlorid (20 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren aufgelöst. Danach wurde die Mischung auf -15 C abgekühlt, und es wurden Pivalylchlorid (2,4 ml; 2 cMol) in Methylenchlorid (2,5 ml) und ein Tropfen Tr iethylaminlösung auf einmal zugesetzt. Die Temperatur der '

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Mischung wurde auf -10 bis -8 C ansteigen gelassen, und es wurde 45 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf -30 C abgekühlt und allmählich mit einer Lösung von 6-APA-Trimethylsilylester (2 cMol) versetzt, die, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt worden war. Danach wurde die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt und das Amoxycillin isoliert (6,9 g) (Verhältnis 1:1,6O bezüglich 6-APA).

Beispiel 7

Beispiel 6 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß Ethanol durch Methanol und das Triethylamin durch N-Methylmorpholin ersetzt wurden. Es wurde Amoxycillin in entsprechender Ausbeute erhalten.

Beispiel 8

Eine Suspension des Kaliumsalzes von D(-) p-Hydroxy-N(1-ethoxycarbonyl-2-propenyl)-O£-aminophenylessigsäure (6 ,342 g; 2,0 cMol) in Methylenchlorid (25 ml), Dimethylformamid (3 ml) und N-Triisopropylsilyl-2-oxazolidinon (4,80 g; 2 cMol) wurden 60 Minuten lang bei einer Temperatur von 35 C gerührt. Danach wurde Triethylaminhydrochlorid (3,26 g; 2,38 cMol) zugesetzt und eine Lösung erhalten, die auf -15 C abgekühlt

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wurde. Diese wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Es wurde Amoxycillin in einer entsprechenden Ausbeute isoliert.

Beispiel 9

Beispiel 8 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß das N-Triisopropylsilyl-2-oxazolidinon durch N-t-Butyldimethylsilyl-2-oxazolidinon (4,10 g; 2 cMol) ersetzt wurde. Es wurde Amoxycillin in entsprechender Ausbeute isoliert.

Beispiel 10

Eine Suspension von D(-) p-Hydroxypheny!glycin (6,68 g; 4 cMol) in Ethanol (75 ml) wurde mit Ethylacetylacetat (8,56 g; 8 cMol) und N-Ethylpiperidin (11,0 g; 8 cMol) unter Rühren vorsichtig am Rückfluß gekocht, so daß eine Lösung erhalten wurde, die nach 1,5 Stunden in einem Wasser/Eis-Bad gekühlt wurde. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren isoliert. Nach Waschen mit IsopropanoL und Trocknen wurden 12,8 g N-Ethylpiperidinsalz von D(-)-p-Hydroxy-N( 1 -ethoxycarboriyL-2-propenyl) - c£ -aminophenylessigsäure in nadelförmigen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144°C (d) und /⁵^Zp⁰ von 97,5° (c = 4 h in H₃O; im Laufe der Zeit verringerte sich die optische Aktivität auf Z^.7d° = ~^{68 bis} "⁷⁰° (c = 1 % in 1n HCl)) erhalten.

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Wenn das zuvor beschriebene Verfahren anstelle von Ethanol mit Methanol durchgeführt wurde, wurde nach 30 Minuten eine Lösung erhalten. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Dann wurde Isopropanol (50 ml) zugesetzt, um einen mikrokristallinen Niederschlag zu erhalten, der nach 120 Minuten in einem Wasser/Eis-Bad abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und dann getrocknet wurde. Es wurde die identische Verbindung in einer Ausbeute von 92,5 bis 96 % der theoretischen Ausbeute erhalten.

Zu einer Suspension dieses N-Ethylpiperidinsalzes (8,3 g; 2,2 cMol) in Methylenchlorid (15 ml) und Dimethylformamid (3,75 ml) wurde TMSO (3,0 ml) gegeben. Es wurde eine Lösung erhalten, die 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde diese Lösung auf -15 C abgekühlt und auf einmal mit einer Lösung von Pivalylchlorid (2,66 ml; 2,2 cMol) in Methylenchlorid (2,5 ml) und N-Methylmorpholin (0,1 ml) versetzt. Die Temperatur der Lösung wurde auf -10 bis -7 C ansteigen gelassen, und die Lösung wurde 60 Minuten lang gerührt. Danach wurde auf -32 C abgekühlt und eine weitere Lösung von 6-APA (4,325 g; 2 cMol), die, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt worden war, über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Nach 90 Minuten Reaktionszeit wurden Wasser (25 ml) und konzentrierte Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 0,67 zugesetzt und die Mi-

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schung 30 Minuten lang gerührt. Die Wasserphase wurde abgezogen, ihr pH-Wert wurde mit Ammoniak zur Ausfällung von Amoxycillin zunächst auf 3,6 und schließlich auf 4,16 bis 4,20 eingestellt- Nach 60 Minuten langem Rühren bei 0 bis 5 C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol/
Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen- Es wurden
7,0 g des Antibiotikums erhalten (Verhältnis 1:1,6 bezüglich 6-APA).

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Claims

UEXKÜLL & STOLBERG PATENTANWÄLTE

BESELERSTFiASSE 4
2OOO HAMBURG 52

DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE

ANTIBIOTICOS, S.A. (Prio: 4. Juni 1977

ES 459 494 - 14964) Bravo Murillo 38,
Madrid / Spanien Hamburg, 22. Mai 1978

Verfahren zur Herstellung von Hydroxy- o£-amino-

benzylpenicillin

Patentansprüche

I.; Verfahren zur Herstellung von Hydroxy- Qd-aminobenzyl-

penicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man das Umsetzungsprodukt von D(-)p-Hydroxy-C-phenylglycin, Ethyl- oder Methylacetylacetat und Triethylamin mit 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon zu folgender Verbindung mit der Formel I umsetzt

ORIGINAL INSPECTED 809850/0730

^H3\ H₃C

SiO

H₃C,

C₂H₅

-COOH . N —C₂H₅

C₂H₅

,0

OR

(D

in der R₁ ein Methyl- oder Ethylrest ist, diese Verbindung dann mit Pivalylchlorid, 2-Ethylhexanoylchlorid oder Alkylchloroformiat weiter umsetzt zu der folgenden Verbindung mit der Formel II

(H)

in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formei I hat

R„ eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist,

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anschließend diese Verbindung mit einem Triethylaminsalz oder vorzugsweise mit dem Trimethylsilylester der 6-Aminopenicillansäure zu folgendem Zwischenprodukt mit der Formel III umsetzt

H₃C- SiO H₃C

-N.

,CH₃

^sCH3
-COO-Si

CH. CH-

I (HD

in der R. die oben angegebene Bedeutung hat, und schließlich durch Zusatz von Wasser und Ansäuern auf einen pH-Wert von 0,6 eine Lösung von Amoxycillin

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-A-

herstellt, aus der man das Antibiotikum durch Fällung bei pH = 3,30 bis 4,20 isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Umsetzungsprodukt von D(-) p-Hydroxy-C-phenylglycin, Ethylacetylacetat und Natrium- oder Kaliumhydroxid zuerst mit Trimethylsilyl-2-oxazolidinon und dann mit Triethylaminhydrochlorid zu der Verbindung mit der Formel I umsetzt, diese dann mit einem Säurechlorid oder Chloroformiat zu der Verbindung gemäß Formel II weiter umsetzt, diese Verbindung anschließend mit einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure in der Triethylaminsalz- oder Trimethylsilylesterform in Methylenchlorid zu der Verbindung mit der Formel III umsetzt und schließlich durch Zusatz von Wasser und Säure eine Amoxycillinlösung herstellt, aus der man durch Einstellen des pH-Werts auf 3,30 bis 4,20 das Amoxycillin isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Umsetzungsprodukt von D(-) p-Hydroxy-C-phenylglycin, Ethylacetylacetat und Natrium- oder Kaliumhydroxid zuerst mit 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon und dann mit einem Säurechlorid oder einem Alkylchloroformiat zu der Verbindung gemäß Formel II umsetzt, diese Verbindung mit einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure

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in der Form ihres Triethylaminsalzes oder ihres Trimethylsilylesters in Methylenchlorid zu der Verbindung gemäß Formel III umsetzt und dann durch Zusatz von Wasser und Ansäuern eine Amoxycillinlösung herstellt, aus der man durch Einstellen des pH-Wertes auf 3,30 bis 4,20 das Amoxycillin isoliert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel I ein N-Trialkylsilyl-2-oxazolidinon in Form von t-Butyldimethylsilyl-2-oxazolidinon oder Triisopropylsilyl-2-oxazolidinon verwendet, die so erhaltene, der Formel I entsprechende Verbindung zuerst mit einem Säurechlorid oder einem Alkylchloroformiat und das daraus resultierende Produkt mit einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Triethylaminsalzes oder ihres Trimethylsilylesters umsetzt, das so erhaltene Produkt anschließend hydrolysiert und das Amoxycillin durch Einstellen des pH-Werts in der Wasserphase auf 3,30 bis 4,20 isoliert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Alkylsilyl-2-oxazolidinon mit dem Enamin von D(-) p-Hydroxy-C-phenylglycin als Salz einer tertiären organischen Base mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen

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umsetzt und das Umsetzungsprodukt von gemischtem Anhydrid anschließend mit einer Lösung eines ChlorodimethyIsilylcarboxyderivats der 6-Ami"lopenicillansäure zum Erhalt von Amoxycillin umsetzt.

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