DE2816785C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2816785C2 DE2816785C2 DE2816785A DE2816785A DE2816785C2 DE 2816785 C2 DE2816785 C2 DE 2816785C2 DE 2816785 A DE2816785 A DE 2816785A DE 2816785 A DE2816785 A DE 2816785A DE 2816785 C2 DE2816785 C2 DE 2816785C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- acetyl
- group
- methylcarbamoylamino
- acetamido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
- C07C273/1827—X being H
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Cinnamoyl-piperazine und
-homo-piperazine nach den Ansprüchen 1 bis 10, Verfahren
zu ihrer Herstellung nach den Ansprüchen 11 bis 15 und
solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel nach
Anspruch 16.
Aus der DE-OS 16 70 482 sind Cumarinderivate bekannt,
die eine spezifische coronagefäßerweiternde Wirkung
besitzen. Übliche Medikamente zur Behandlung der
Koronarinsuffizienz enthalten β-Rezeptorenblocker oder
Ca2+-Antagonisten, die jedoch bezüglich Toxizität und
therapeutischen Quotienten (Toxizität/verabreichte
Dosis) keine befriedigende Werte aufweisen.
Die Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10 besitzen
eine hohe Antiangor-Aktivität bei gleichzeitig geringer
Toxizität und sind durch überlegene therapeutische
Quotienten ausgezeichnet.
Die Ausgangsverbindung Ia wird nach dem Verfahren gemäß Anspruch 11 und
12 bei Verwendung geeigneter Reaktionskomponenten erhalten.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (II), insbesondere die
der Formeln (IIb) und (IIa)
worin
die folgenden aromatischen Gruppen bedeutet,
werden durch Kondensieren der Verbindungen der Formel (IV)
und (IVa)
worin R′′ die gleichen Bedeutungen wie in (IIa) hat, mit Homopiperazin
bzw. mit Piperazin erhalten. Diese Kondensation erfolgt
vorzugsweise in Essigsäurelösung.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (IVa), insbesondere die,
in denen
die Gruppierungen
bedeutet, werden durch Einwirkungen von Thionylchlorid in Toluollösung
auf Zimtsäuren der Formel (V)
worin R′₁₄ die Äthyl- und Isopropyl-Gruppe bedeutet, erhalten.
Die Verbindungen V werden durch Verseifen von Zimtsäureäthylestern
der Formel (VI)
worin R′₁₄ die gleichen Bedeutungen wie in (V) hat, erhalten
Die Verbindungen der Formel (IV) wurden roh eingesetzt und werden
durch Einwirkung von Äthyljodid oder von Isopropyljodid auf
Äthylester der Sinapinsäure in Acetonitrillösung und in Gegenwart
von Kaliumcarbonat hergestellt.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (III) stammen aus der Kondensation
von Phenolen der Gruppe (VII)
H-X-Ar (VII)
worin X und Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel (III) haben,
mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin. Diese Kondensation
erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Aceton oder Acetonitril
in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
- 1) die Ausgangs-Verbindungen der Formel (VII), die den Formeln (VIIa),
(VIIb) und (VIIc) entsprechen:
worin R′′₂, R′′₃, R′′₅ und R′′₆ gleichzeitig die folgenden Bedeutungen
habenR′′₃ = R′′₅ = R′′₆ = H; R′′₂ = CH₃
R′′₅ = R′′₆ = H; R′′₂ = R′′₃ = OCH₃
R′′₃ = R′′₅ = H; R′′₂ = R′′₆ = Cl
R′′₃ = R′′₅ = H; R′′₂ = R′′₆ = OCH₃ worin q die Werte 1 oder 2 hat, werden erhalten durch Einwirkung von Methylisocyanat in Chloroformlösung auf Aminophenole der Formeln worin R′′₂, R′′₃, R′′₅ und R′′₆ die gleichen Bedeutungen wie in (VIIa) haben, worin q die Werte 1 oder 2 hat. - 2) Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (VII), die der Formel (VIId) entsprechen: worin q die Werte 1 oder 2 hat, werden durch Kondensieren von Essigsäureanhydrid mit den Verbindungen (VIIIc) in wäßriger Lösung erhalten.
- 3) Die Ausgangs-Verbindungen (VII), die den Formeln (VIIe) und (VIIf) entsprechen: worin R₁₃ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, werden durch Behandeln von Verbindungen der Formel (IX) und (IXa) worin R₁₃ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, mit einer Lösung von Natron in Methanol erhalten.
- Die Ausgangs-Verbindungen (IX) und (IXa) werden durch thermische Umlagerung von Verbindungen (X) und (Xa) erhalten: worin R₁₃ die gleichen Bedeutungen wie in (IXa) hat. Die Verbindungen (X) und (Xa) werden ihrerseits durch Kondensieren von N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid mit den Phenolen der Formeln erhalten.
- 4) Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (VII), die der Formel (VIIk)
entsprechen:
worin p, R′′₇, R′′8 und R′′₉ gleichzeitig folgende Bedeutungen
haben:
p=2; R′′₇=R′′₈=H; R′′₉ bedeutet eine der Gruppen Acetoxy, Cyano, Alkoxycarbonyl mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyloxycarbonyl, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, N- Cyclohexylcarboxamido, N-Phenylcarboxamido, Alkanoylamino mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylcarbonylamino, Benzoylamino, N-Alkylcarbamoylamino mit ge rad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Cyclohexylcarbamoylamino, N- Phenylcarbamoylamino, N-p-Methoxyphenylcarbamoylamino, N,N-Dimethylcarbamoylamino, Morpholinocarbonylamino, N,N′-Dimethylcarbamoylamino oder Äthoxycarbonylamino oder die Gruppierungen Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Essigsäureäthyl, Carboxamidomethyl und N-Methylcarboxamidomethyl;
p=1 oder 3; R′′₇=R′′₈=H; R′′₉ bedeutet dann die Gruppen Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino,
werden durch Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel (XI) worin p, R′′₇, R′′₈ und R′′₉ die gleichen Bedeutungen wie in (VIIk) haben, in Gegenwart von Palladium/Kohle erhalten. - 5) Die Ausgangs-Verbindung (VII), die der Formel (VIIl) entspricht, wird durch eine Fries-Umlagerung der Verbindung der Formel (XII) erhalten.
- 6) Die Ausgangs-Verbindung (VII), die der Formel (VIIm) entspricht: wird durch eine Beckmann-Umlagerung in essigsaurem Medium in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure von Verbindungen erhalten. Die Verbindung (XIII) wird ihrerseits durch Einwirkung von Hydroxylamin auf die Verbindung der Formel (VIIi) erhalten.
- 7) Die Ausgangs-Verbindung der Formel (VII), die der Formel (VIIn) ent
spricht
wird durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel (XIp),
roh eingesetzt, in Gegenwart von 5% Palladium/Kohle er
halten.
Die Verbindungen der obigen Formel (XI), die für die Herstellung
der Verbindungen der Formel (VIIk) notwendig sind,
werden je nach der Natur von p, R′′₇,
R′′₈ und R′′₉ nach verschiedenen Verfahren erhalten.
Die Verbindung der Formel (XIa): kann man für die Synthese der Ausgangs-Verbindung mit der Formel (VIIk′) einsetzen:
Im einzelnen gelten folgende Herstellungsweisen:
- 1) Die Ausgangs-Verbindung der Formel (XIa)
wird durch Einwirkung von Methylsulfat auf die Verbindung
der Formel (XIV)
erhalten.
Die Ausgangs-Verbindung (XIV) wird durch Einwirkung von Kaliumcarbonat auf die Verbindung (XIb) erhalten: die ihrerseits durch Baeyer-Villiger-Reaktion einer Verbindung der Formel (XV) erhalten wird: Die Ausgangs-Verbindung (XV) wird durch Einwirkung von Benzylchlorid auf die Verbindung (VIIi) in Acetonitril- oder Acetonlösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten. - 2) Die Ausgangs-Verbindungen (XI), die der Formel (XIc) ent
sprechen:
worin R₁₅ die Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-
oder Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, werden erhalten,
- - wenn in (XIc) R₁₅ die Isopropyl-, t-Butyl-, n-Pentyl- und Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, durch eine zweistufige Synthese, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XVI): mit Thionylchlorid zu behandeln und dann auf das so erhaltene Rohprodukt die Alkohole der Formel (XVII)R₁₅- OH (XVII)worin R₁₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XIc) mit Ausnahme der Äthylgruppe hat, einwirken zu lassen, und
- - wenn in (XIc) R₁₅ die Äthyl-Gruppe bedeutet, durch Einwirkung von Äthanol auf die Verbindung der Formel (XVI) in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure. Die Verbindung der Formel (XVI) wird durch Oxydation der Verbindung der Formel (XV) mit dem Jod-Pyridin-Komplex in Gegenwart von Natron erhal ten.
- 3) Die Ausgangs-Verbindungen (XI), die der Formel (XId) ent
sprechen,
worin R₁₆ entweder ein Wasserstoffatom oder die Methyl-,
Cyclohexyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet, werden erhalten:
- - wenn R₁₆ die obigen Bedeutungen mit Ausnahme der Methylgruppe hat, durch eine zweistufige Synthese, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XVI) mit Thionylchlorid zu behandeln, dann auf das so erhaltene Rohprodukt die Amine der Formel (XVIII) R₁₆-NH₂ (XVIII)worin R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Cyclohexyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet, einwirken zu lassen und
- - wenn R₁₆ die Methylgruppe bedeutet, ausgehend von der Verbindung der Formel (XVI) nach dem Mischanhydridverfahren (mit Methylamin).
- 4) Die Ausgangs-Verbindungen (XI), die der Formel (XIe) ent sprechen, worin R₁₇ entweder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Cyclohexyl oder Phenyl-Gruppe bedeutet, werden durch Einwirkung von Säurechloriden der Formel (XIX)R₁₇-COCl (XIX)worin R₁₇ die gleichen Bedeutungen wie in (XIe) hat, auf Verbindungen der Formel in Tetrahydrofuran-Milieu erhalten.
- 5) Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (XI), die der Formel (XIf)
entsprechen,
worin p und R₁₈ gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
p=2; R₁₈ bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Cyclohexyl-, Phenyl- oder p-Methoxyphenyl- Gruppe,
p=1 oder 3; R₁₈ bedeutet die Methylgruppe,
werden erhalten durch Einwirkung von Isocyanaten der Formel (XXI)R₁₈-NCO (XXI)auf die Verbindungen der obigen Formel (XX) und (XXa) worin p′ die Werte 1 oder 3 hat, erhalten. - 6) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIg) entspricht,
wird durch Einwirkung von Chlorameisensäureäthylester auf
die Verbindung der obigen Formel (XX) erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XX) und (XXa), die bei den vorstehend unter 4), 5) und 6) angegebenen Synthesen eingesetzt werden, werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel (XIh) worin p die Werte 1, 2 oder 3 hat, mit äthanolischer Kalilauge hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel (XIh) werden ihrerseits erhalten:- - durch eine Beckmann-Umlagerung von Verbindungen der Formel (XXII) worin p′ die Werte 1 oder 3 hat, in saurem Medium; oder
- - durch Einwirkung von Benzylchlorid auf die Verbindung der Formel (VIIm) in Acetonlösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
- Die Verbindungen der obigen Formel (XXII) werden erhalten durch
Einwirkung von Hydroxylamin auf die Verbindungen der Formel
(XIi)
worin p′ die Werte 1 oder 3 hat.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (XIi) werden ihrerseits durch Einwirkung eines Dÿod- oder Dibromderivats der Formel (XXIII)I-(CH₂)p′-I oder Br-(CH₂)p′-Br (XXIII)worin p′ die Werte 1 oder 3 hat, auf die Verbindung der Formel (XXIV) in Dimethylsulfoxid- oder N,N-Dimethylformamid-Lösung in Gegenwart von Kali erhalten.
Die Ausgangs-Verbindung (XXIV) wird durch Einwirkung von Benzylchlorid auf Gallacetophenon erhalten. - 7) Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIj) entspricht wird durch Einwirkung von Methylisocyanat auf die Verbindung (XXV) erhalten. Die Verbindung (XXV) wird nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XX) mit einem Gemisch aus Formaldehyd und 5,5-Dimethylhydantoin in äthanolischer Lösung zu behandeln und dann auf das Rohprodukt der Umsetzung Natriumborhydrid in Lösung in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 100°C einwirken zu lassen.
- 8) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIk) entspricht, wird durch Einwirkung von Morpholin bei Rückfluß auf die Verbindung der Formel (XIg) erhalten.
- 9) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIl) entspricht, wird durch Einwirkung von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid auf die Verbindung der Formel (XX) erhalten.
- 10) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIm) entspricht,
wird durch Einwirkung von Natriumcyanid auf die Verbindung
der Formel (XXVI)
erhalten.
Die Verbindung (XXVI) wird durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die nachfolgend beschriebene Verbindung (XIp) erhalten. - 11) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIn) entspricht, wird durch Behandeln der Verbindung (XIm) mit Kali in Lösung in t-Butanol erhalten.
- 12) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (Xio) entspricht, wird durch Einwirkung von Methylamin nach dem Mischanhydridverfahren auf die Verbindung der Formel (XXVII) erhalten: Die Verbindung (XXVII) wird durch Verseifen der Verbindung (XIm) mit einer wäßrig-alkalischen Lösung erhalten.
- 13) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIp) entspricht, wird durch Reduktion der Verbindung der Formel (XIc) für R₁₅= Äthyl mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
- 14) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIq) entspricht, wird durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf die Verbindung der Formel (XId) für R₁₆=H erhalten.
- 15) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIr) entspricht, wird durch Einwirkung von Äthanol auf die Verbindung der Formel (XXVII) in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure erhalten.
Die Ausgangs-Verbindung der Formel (IIIh) wird durch Kondensieren von
Epibromhydrin mit 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin der
Formel (IIc)
in Acetonitrillösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhal
ten.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (XXVIII) werden durch Kondensieren
von 1-Brom-3-chlor-propan mit den Phenolen der Formel
(VII)
H-X-Ar (VII)
worin X ein Sauerstoffatom und Ar die Gruppierung
bedeutet, worin R₁₂ die gleichen Bedeutungen wie in Formel
(XXVIII) hat, erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 9,2 g 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-piperazin
und 6,2 g 1-(2-Methoxy-4-acetyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan in
65 ml Äthanol wird 4 h auf Rückfluß gebracht. Dann verdampft
man das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an
einer Siliciumdioxidsäule, Elutionsmittel Chloroform/Methanol
98%/2%; man erhält 12 g eines Öls, das man in Aceton löst.
Dann läßt man bis zu einem sauren pH einen trockenen, gasförmigen
Chlorwasserstoff-Strom hindurch und filtriert dann den
erhaltenen Niederschlag.
Ausbeute: 45%
Schmp.: 140°C
Summenformel: C₂₈H₃₇ClNO₂O₇
MG: 549,05
Schmp.: 140°C
Summenformel: C₂₈H₃₇ClNO₂O₇
MG: 549,05
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 61,25 H 6,79 N 5,10
gef., (%)
C 61,12 H 6,62 N 5,04
ber., (%)
C 61,25 H 6,79 N 5,10
gef., (%)
C 61,12 H 6,62 N 5,04
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der Formel (I), in der folgenden Tabelle (I) zusammengestellt,
mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I), für die R₁=H,
die nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhalten werden, die
Verbindungen mit der Kennziffer 770 274, 780 120 (erhalten
im Beispiel 2) und 770 495 (erhalten im Beispiel 4).
Ein Gemisch aus 9,6 g (0,0155 Mol) 1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-
phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(3,5-dimethoxy-4-acetoxy-
cinnamoyl)-piperazin (Ia) (roh eingesetzt) und 3,9 g (0,0465 Mol)
Natriumbicarbonat in 60 cm³ Äthanol wird 5 h auf Rückfluß
gebracht. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, nimmt
den Rückstand in Aceton auf und fügt eine Lösung von 1,4 g
(0,0155 Mol) Oxalsäure in Aceton zu. Man filtriert und erhält
so 6,3 g Produkt.
Ausbeute: 65%
Schmp.: 170°C
Summenformel: C₃₀H₃₆N₂O₁₃ + 3/4 H₂O
Schmp.: 170°C
Summenformel: C₃₀H₃₆N₂O₁₃ + 3/4 H₂O
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,76 H 5,85 N 4,34
gef., (%)
C 55,81 H 5,74 N 4,07
ber., (%)
C 55,76 H 5,85 N 4,34
gef., (%)
C 55,81 H 5,74 N 4,07
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von der Verbindung
der Formel (Ib)
mit der Kennziffer 780 004 erhält man das 1-[3-(4-Hydroxy-
2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy-
cinnamoyl)-piperazin; Hydrochlorid-Hydrat.
Kennziffer: 780 120
Ausbeute: 22%
Schmp.: 174°C
Summenformel: C₂₇C₃₇ClN₂O₁₀
MG: 585,04
Ausbeute: 22%
Schmp.: 174°C
Summenformel: C₂₇C₃₇ClN₂O₁₀
MG: 585,04
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,43 H 6,47 N 4,79
gef., (%)
C 55,25 H 6,22 N 5,00
ber., (%)
C 55,43 H 6,47 N 4,79
gef., (%)
C 55,25 H 6,22 N 5,00
Diese Verbindung wird nach der gleichen Arbeitsweise wie das
3-(4-Acetamido-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-1-chlorpropan mit
der Kennziffer 771 171 erhalten, für das man ein Gemisch von
25 g 5-Acetamido-8-hydroxy-benzodioxan, 50 g Kaliumcarbonat
und 35,5 ml 1-Brom-1-chlor-propan in 500 ml Acetonitril 3 h
auf Rückfluß bringt. Dann filtriert man, dampft ein und kristallisiert
aus Äthanol um. Man erhält 30 g Produkt.
Ausbeute: 88%
Schmp.: 163°C
Schmp.: 163°C
IR-Spektrum:
NHCOCH₃-Banden bei 1660-1555 und 3380 cm-1.
NHCOCH₃-Banden bei 1660-1555 und 3380 cm-1.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der
Formel (XXVIII), die in der folgenden Tabelle (II) zusammengestellt
sind.
Ein Gemisch aus 15,3 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoylpiperazin,
13,6 g 3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-1-
chlor-propan, roh eingesetzt, und 20,7 g Kaliumcarbonat in
100 ml Acetonitril bringt man 12 h auf Rückfluß. Dann filtriert
man, dampft das Lösungsmittel ab, filtriert den Rückstand
über eine Siliciumdioxid-Säule, eluiert mit Chloroform und
kristallisiert das erhaltene Produkt aus Äther um. Man erhält
5 g Produkt.
Ausbeute: 21%
Schmp.: 134°C
Summenformel: C₂₉H₃₆N₂O₈
MG: 540,59
Schmp.: 134°C
Summenformel: C₂₉H₃₆N₂O₈
MG: 540,59
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 64,43 H 6,71 N 5,18
gef., (%)
C 64,10 H 6,77 N 5,00
ber., (%)
C 64,43 H 6,71 N 5,18
gef., (%)
C 64,10 H 6,77 N 5,00
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von den entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der Formel (I), die in Tabelle I aufgeführt sind und die
Kennziffern 771 163, 771 172 und 780 040 tragen.
Eine Lösung von 61,2 g 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin,
137 g Epibromhydrin und 138 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril
bringt man 8 h auf Rückfluß. Dann dampft man das Lösungsmittel
ab und chromatographiert den Rückstand an einer
Siliciumdioxidsäule. Nach Elution mit Chloroform erhält man
das Produkt, das man aus Äthyläther umkristallisiert.
Erhalten: 26,4 g
Ausbeute: 36%
Schmp.: 126°C
Summenformel: C₁₉H₃₆N₂O₅
MG: 362,41
Ausbeute: 36%
Schmp.: 126°C
Summenformel: C₁₉H₃₆N₂O₅
MG: 362,41
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 62,96 H 7,23 N 7,73
gef., (%)
C 62,48 H 7,33 N 7,47
ber., (%)
C 62,96 H 7,23 N 7,73
gef., (%)
C 62,48 H 7,33 N 7,47
Eine Lösung von 3,62 g (0,01 Mol) 1-(2,3-Epoxy-propyl)-4-
(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin (IIIh) und 1,07 g
(0,01 Mol) N-Methylanilin in 20 ml Äthanol bringt man 93 h
auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt
den Rückstand in Chloroform auf, extrahiert mit einer wäßrigen
Methansulfonsäurelösung, macht die wäßrige Phase mit
Natriumbicarbonat basisch, extrahiert mit Chloroform, verdampft
das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 40 ml Aceton
auf und fügt 0,75 g Oxalsäure, in 10 ml Aceton gelöst, zu.
Dann filtriert man. Man erhält 1,9 g des Produkts.
Ausbeute: 34%
Schmp.: 154°C
Summenformel: C₂₉H₃₈N₃O₁₁
MG: 615,427
Schmp.: 154°C
Summenformel: C₂₉H₃₈N₃O₁₁
MG: 615,427
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 56,64 H 6,42 N 6,83
gef., (%)
C 56,80 H 6,28 N 6,82
ber., (%)
C 56,64 H 6,42 N 6,83
gef., (%)
C 56,80 H 6,28 N 6,82
Nachfolgend wird die Herstellung von Ausgangsverbindungen beschrieben.
Einer Toluollösung von 20 g p-Fluor-Zimtsäure setzt man
20 cm³ Thionylchlorid zu und bringt das Gemisch eine Stunde
auf 70 bis 80°C.
Dann verdampft man die Lösungsmittel und gibt den Rückstand
(14 g) langsam in eine Lösung von 13,2 g Piperazin in
150 ml Essigsäure. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur in Berührung,
verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand
in einem Gemisch aus Chloroform und verdünnter Salzsäure
wieder auf, dekantiert und macht die wäßrige Phase
mit einer konzentrierten Natronlauge basisch, extrahiert
mit Chloroform, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel
und filtriert den Rückstand über Siliciumdioxid. Man erhält
14,5 g Produkt.
Ausbeute: 81%
Schmp.: 90°C
Schmp.: 90°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,82, d, und 7,68, d, (J=16 Hz)-CH=CH-
= 7,52, m, und 7,08, m, aromatische Protonen
= 3,62, m, 2,91, m; 1,92, s, Piperazin- Protonen
δ ppm
= 6,82, d, und 7,68, d, (J=16 Hz)-CH=CH-
= 7,52, m, und 7,08, m, aromatische Protonen
= 3,62, m, 2,91, m; 1,92, s, Piperazin- Protonen
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man das 3,4,5-Trimethoxy-
cinnamoyl-homopiperazin-Hydrochlorid (IIb), Kennziffer:
760 360:
Ausbeute: 73%
Schmp.: 164°C
Summenformel: C₁₇H₂₅ClN₂O₄ + H₂O
MG: 374,859
Schmp.: 164°C
Summenformel: C₁₇H₂₅ClN₂O₄ + H₂O
MG: 374,859
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 54,47 H 7,26 N 7,47
gef., (%)
C 54,52 H 7,26 N 7,34
ber., (%)
C 54,47 H 7,26 N 7,47
gef., (%)
C 54,52 H 7,26 N 7,34
- die Verbindungen der Formel (IIa), die in der folgenden
Tabelle III erscheinen, und das 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-
cinnamoyl-piperazin (IIa), das für die Synthese der Verbindung
(Ia), die in Beispiel 2 verwendet wird, roh eingesetzt
wird.
Eine Lösung von 100 g Sinapinsäureäthylester, 208 g Äthyljodid
und 184 g Kaliumcarbonat in 1500 ml Acetonitril wird
6 h auf Rückfluß gebracht. Dann filtriert man, dampft das
Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand, den man in
einer Lösung von 36 g Natron in 360 ml Wasser löst. Man
bringt 2 h auf Rückfluß, wäscht dann mit Chloroform, säuert
mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform.
Man dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert das
erhaltene Öl aus Isopropyläther: Man erhält 18,5 g Produkt.
Ausbeute: 20%
Schmp.: 120°C
Schmp.: 120°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,71, d, und 7,62, d, (J=16 Hz): -CHOCH
= 7,08, s, aromatische Protonen
= 3,82, s,: 2 CH₃O-
δ ppm
= 6,71, d, und 7,62, d, (J=16 Hz): -CHOCH
= 7,08, s, aromatische Protonen
= 3,82, s,: 2 CH₃O-
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die 4-Isopropoxy-
3,5-dimethoxy-zimtsäure (V), die im Rohzustand für die Synthese
der Verbindung der Formel IIa mit der Kennziffer 770 623
verwendet wird und in Tabelle III erscheint.
Man bringt ein Gemisch aus 31 g 5-Cyano-8-hydroxy-benzodioxan-
1,4 (VII) (Kennziffer: 770 583), 38,35 g Epibromhydrin und
133 g Kaliumcarboant in 300 ml Acetonitril 12 h auf Rückfluß.
Man filtriert, kristallisiert dann das Produkt im Filtrat,
filtriert und kristallisiert aus Acetonitril um. Man erhält
31,6 g.
Ausbeute: 79%
Schmp.: 167°C
Summenformel: C₁₂H₁₁NO₄
MG: 233,116
Schmp.: 167°C
Summenformel: C₁₂H₁₁NO₄
MG: 233,116
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 61,82 H 4,76 N 6,01
gef., (%)
C 61,92 H 4,76 N 5,95
ber., (%)
C 61,82 H 4,76 N 6,01
gef., (%)
C 61,92 H 4,76 N 5,95
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der Formel (III), die in der folgenden Tabelle IV erscheinen,
sowie die folgenden Verbindungen der Formel III:
- 1-(2-Acetyl-3,4,5-trimethoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-
propan
- 1-(4-Cyanomethyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
- 1-(4-n-Propylcarbonyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)- 2,3-epoxy-propan
- 1-(5-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2,3-epoxy propan
- 2,3-Epoxy-7-propoxy-4-acetamido-indan
- 1-(4-Cyanomethyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
- 1-(4-n-Propylcarbonyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)- 2,3-epoxy-propan
- 1-(5-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2,3-epoxy propan
- 2,3-Epoxy-7-propoxy-4-acetamido-indan
die im Rohzustand bei der Synthese der entsprechenden Verbindungen
der Formel I eingesetzt werden, aufgeführt in Tabelle I,
nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise.
Zu einer Suspension von 2-Methyl-4-hydroxy-anilin (12,3 g)
in 300 cm³ Chloroform gibt man langsam 5,9 cm³ Methylisocyanat.
Man läßt 3 h bei Raumtemperatur in Kontakt, dampft
dann das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand
aus Äthanol. Man erhält 5,5 g Produkt.
Ausbeute: 30%
Schmp.: 198°C
Summenformel: C₉H₁₂N₂O₂
MG: 180,20
Schmp.: 198°C
Summenformel: C₉H₁₂N₂O₂
MG: 180,20
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 59,98 H 6,71 N 15,55
gef., (%)
C 59,57 H 6,70 N 15,96
ber., (%)
C 59,98 H 6,71 N 15,55
gef., (%)
C 59,57 H 6,70 N 15,96
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen
der Formel (VIIa) mit der Kennziffer 770 920, 780 290 und
780 355, die Verbindung der Formel (VIIb) mit der Kennziffer
771 029 sowie die Verbindungen der Formel (VIIc) mit
der Kennziffer 771 151 und 771 155 her, die in der folgenden
Tabelle V erscheinen.
Man rührt 30 min ein Gemisch aus 25 g 7-Hydroxy-4-aminoindan
und 8 ml Essigsäureanhydrid in 400 ml Eiswasser. Dann
filtriert man, wäscht den Niederschlag mit Wasser und mit
Äthyläther und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält
25 g Produkt.
Ausbeute: 78%
Schmp.: 220°C
Summenformel: C₁₁H₁₃NO₂
MG: 191,22
Schmp.: 220°C
Summenformel: C₁₁H₁₃NO₂
MG: 191,22
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 69,09 H 6,85 N 7,33
gef., (%)
C 69,17 H 7,08 N 7,08
ber., (%)
C 69,09 H 6,85 N 7,33
gef., (%)
C 69,17 H 7,08 N 7,08
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung der
Formel (VIId) mit der Kennziffer 780 042, die in der folgenden
Tabelle V erscheint.
Man bringt eine Lösung von 3,3 g Acetovanillon, 2,9 g Dimethylthiocarbamoyl und 8,2 g Kaliumcarbonat in 80 cm³ Acetonitril
30 min auf 70°C. Dann filtriert man, verdampft das
Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol
um. Man erhält 3,3 g Produkt.
Ausbeute: 66%
Schmp.: 130°C
Schmp.: 130°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen
der Formel (Xa):
- 5-O-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxy-benzodioxan-1,4,
Kennziffer: 780 385
Kennziffer: 780 385
Ausbeute: 98%
Schmp.: 98°C
Summenformel: C₁₁H₁₃NO₃S
MG: 239,39
Schmp.: 98°C
Summenformel: C₁₁H₁₃NO₃S
MG: 239,39
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,21 H 5,48 N 5,85
gef., (%)
C 55,10 H 5,40 N 5,62
ber., (%)
C 55,21 H 5,48 N 5,85
gef., (%)
C 55,10 H 5,40 N 5,62
- 5-Acetyl-8-N,N-dimethylthiocarbamoyloxy-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 380
Kennziffer: 780 380
Ausbeute: 75%
Schmp.: 149°C
Summenformel: C₁₃H₁₅NO₄S
Molekulargewicht: 281,32
Schmp.: 149°C
Summenformel: C₁₃H₁₅NO₄S
Molekulargewicht: 281,32
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,50 H 5,37 N 4,98
gef., (%)
C 55,34 H 5,21 N 4,68
ber., (%)
C 55,50 H 5,37 N 4,98
gef., (%)
C 55,34 H 5,21 N 4,68
Unter einem Argonstrom erwärmt man 13 g 4-Acetyl-2-methoxy-
phenol-O-N,N-dimethyl-thiocarbamoyl, wie in der vorherigen
Stufe erhalten, 35 min auf 250°C. Dann chromatographiert
man den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule, eluiert mit
Chloroform und erhält 6 g Produkt.
Ausbeute: 46%
Schmp.: 116°C
Schmp.: 116°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen
der Formel IXa:
- 5-S-N,N-Dimethylcarbamoylthio-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 386
Kennziffer: 780 386
Ausbeute: 59%
Schmp.: 78°C
Schmp.: 78°C
- 5-Acetyl-8-S-N,N-dimethylcarbamoylthio-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 381
Kennziffer: 780 381
Ausbeute: 39%
Schmp.: 155°C
Summenformel: C₁₃H₁₅NO₄S
MG: 281,32
Schmp.: 155°C
Summenformel: C₁₃H₁₅NO₄S
MG: 281,32
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,50 H 5,37 N 4,98
gef., (%)
C 55,73 H 5,54 N 5,05
ber., (%)
C 55,50 H 5,37 N 4,98
gef., (%)
C 55,73 H 5,54 N 5,05
Man bringt eine Lösung von 5,6 g 4-N,N-Dimethylthiocarbamoyl-
3-methoxy-acetophenon, nach der vorangegangenen Stufe
erhalten, 2,6 g Natron in 210 ml Methanol und 60 ml Wasser
2 h auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel,
nimmt den Rückstand in Wasser auf, wäscht mit Äthylacetat,
säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure an,
extrahiert mit Chloroform, trocknet und verdampft als Lösungsmittel.
Man erhält 3,5 g des Produkts.
Ausbeute: 87%
Schmp.: 50°C
Schmp.: 50°C
NMR-Spektrum:
d ppm
= 7,20, m: aromatische Protonen
= 4,16, s: -SH
= 3,96, s: -OCH₃
= 2,57, s: -COCH₃
d ppm
= 7,20, m: aromatische Protonen
= 4,16, s: -SH
= 3,96, s: -OCH₃
= 2,57, s: -COCH₃
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der Formel (VIIf) mit den Kennziffern: 780 387 und 780 382,
die in der folgenden Tabelle (V) erscheinen.
Man hydrogenolysiert im Autoklaven bei Normaldruck und -temperatur
eine Lösung von 34,5 g 5-Benzyloxy-8-N-cyclohexylcarboxamido-
benzodioxan-1,4 (XId), Kennziffer: 770 828, in Gegen
wart von 6,8 g 5% Pd/Kohle. Ist die Wasserstoffaufnahme
beendet, filtriert man und dampft das Filtrat ein.
Ausbeute: 92%
Schmp.: 182°C
Schmp.: 182°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden
Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der Formel (VII), die der Formel (VIIk) entsprechen, in der
folgenden Tabelle V aufgeführt.
Man kühlt eine Lösung von 44,4 g (0,2 Mol) 5-n-Propylcarbonyloxy-
benzodioxan in 240 ml Nitrobenzol auf eine Temperatur unter
10°C ab und gibt langsam 40 g (0,3 Mol) Aluminiumchlorid
zu. Man läßt 48 h bei Raumtemperatur in Kontakt, verdünnt mit
Wasser, dekantiert die organische Phase, dampft das Lösungsmittel
ab und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule.
Mit Toluol/Chloroform-Gemischen eluiert man
27 g (61%) 5-Hydroxy-6-n-propylcarbonyl-benzodioxan, dann
mit einem 90% Chloroform/10% Methanol-Gemisch 5 g 5-Hydroxy-
8-n-propylcarbonyl-benzodioxan-1,4.
Ausbeute: 11%
Schmp.: 84°C
Summenformel: C₁₂H₁₄O₄
MG: 222,23
Schmp.: 84°C
Summenformel: C₁₂H₁₄O₄
MG: 222,23
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 64,87 H 6,35
gef., (%)
C 64,84 H 6,24
ber., (%)
C 64,87 H 6,35
gef., (%)
C 64,84 H 6,24
Man bringt eine Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-8-
hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIi) und 10,4 g (0,15 Mol)
Hydroxylamin-Hydrochlorid in 50 ml Pyridin und 50 ml
Äthanol 7 h auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel
und kristallisiert aus Wasser. Man erhält 12 g Pro
dukt.
Ausbeute: 55%
Schmp.: 145°C
Summenformel: C₁₀H₁₁NO₄ · 1/2 H₂O
MG: 218,20
Schmp.: 145°C
Summenformel: C₁₀H₁₁NO₄ · 1/2 H₂O
MG: 218,20
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,04 H 5,54 N 6,42
gef., (%)
C 55,24 H 5,68 N 6,31
ber., (%)
C 55,04 H 5,54 N 6,42
gef., (%)
C 55,24 H 5,68 N 6,31
Man sättigt 250 ml Essigsäure mit gasförmigem Chlorwasserstoff,
fügt dann 20,9 g (0,1 Mol) des in der vorhergehenden
Stufe erhaltenen Oxims des 5-Acetyl-8-hydroxy-benzodioxans-
1,4 hinzu. Man bringt 5 h auf Rückfluß, dampft dann die Lö
sungsmittel ab, kristallisiert den Rückstand aus Wasser und
kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so 7 g Produkt.
Ausbeute: 33%
Schmp.: 170°C
Summenformel: C₁₀H₁₁NO₄
MG: 209,20
Schmp.: 170°C
Summenformel: C₁₀H₁₁NO₄
MG: 209,20
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 57,41 H 5,30 N 6,70
gef., (%)
C 57,17 H 5,31 N 6,54
ber., (%)
C 57,41 H 5,30 N 6,70
gef., (%)
C 57,17 H 5,31 N 6,54
Man hydrogenolysiert unter Normaldruck und -temperatur in
Gegenwart von 3 g 5% Pd/Kohle eine Lösung von 14,7 g
(0,05 Mol) 5-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-benzodioxan-1,4 (XIp),
Kennziffer: 760 701, roh, nicht umkristallisiert, in 300 ml
absolutem Alkohol. Ist die Wasserstoffaufnahme beendet, filtriert
man den Katalysator und dampft das Lösungsmittel ab.
Man erhält eine Flüssigkeit:
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 8,90, s, 1 phenolisches Proton
= 6,42 und 6,21, d, (J=10 Hz) Benzodioxan-Protonen
= 4,17, s, Benzodioxan-Protonen
= 1,98, s -CH₃, Benzodioxan-Protonen
δ ppm
= 8,90, s, 1 phenolisches Proton
= 6,42 und 6,21, d, (J=10 Hz) Benzodioxan-Protonen
= 4,17, s, Benzodioxan-Protonen
= 1,98, s -CH₃, Benzodioxan-Protonen
Man bringt eine Suspension von 97 g (0,5 Mol) 5-Acetyl-8-
hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIi), 127 g (1 Mol) Benzyl
chlorid und 155 g (1,12 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml ab
solutem Alkohol 24 h auf Rückfluß. Dann filtriert man,
dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Chloro
form auf, wäscht mit einer 1 n Alkalilösung, verdampft das
Lösungsmittel und kristallisiert aus Alkohol. Man erhält
135 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 95%
Schmp.: 133°C
Summenformel: C₁₇H₁₆O₄
MG: 284,29
Schmp.: 133°C
Summenformel: C₁₇H₁₆O₄
MG: 284,29
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 71,82 H 5,67
gef., (%)
C 71,76 H 5,76
ber., (%)
C 71,82 H 5,67
gef., (%)
C 71,76 H 5,76
Zu einer Lösung von 58 g des in der Vorstufe erhaltenen 5-
Acetyl-8-benzyloxy-benzodioxans-1,4 (XV) in 300 ml Ameisen
säure gibt man bei +5°C 25 g einer 38%igern Wasserstoffper
oxidlösung in 100 ml Ameisensäure. Man läßt das Gemisch 72 h
bei 0°C, gießt dann über ein Wasser-/Eis-Gemisch, filtriert
den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und kri
stallisiert aus Äthylacetat-/Isopropyläther-Gemisch um.
Ausbeute: 89%
Schmp.: 104°C
Summenformel: C₁₇H₁₆O₅
MG: 300,39
Schmp.: 104°C
Summenformel: C₁₇H₁₆O₅
MG: 300,39
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 67,97 H 5,37
gef., (%)
C 68,15 H 5,55
ber., (%)
C 67,97 H 5,37
gef., (%)
C 68,15 H 5,55
Zu einer Lösung von 58,3 g des in der Vorstufe erhaltenen
5-Acetoxy-8-benzyloxy-benzodioxans-1,4 in 400 ml Methanol
gibt man 75 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur, dann, nach
30 min, filtriert man, verdampft das Lösungsmittel, nimmt
den Rückstand in Wasser auf und säuert mit konzentrierter
Salzsäure an. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag und
kristallisiert aus Alkohol um. Man erhält 47,3 g Produkt.
Ausbeute: 94%
Schmp.: 131°C
Summenformel: C₁₅H₁₄O₄
MG: 258,25
Schmp.: 131°C
Summenformel: C₁₅H₁₄O₄
MG: 258,25
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 69,75 H 5,46
gef., (%)
C 69,83 H 5,39
ber., (%)
C 69,75 H 5,46
gef., (%)
C 69,83 H 5,39
Zu einer Lösung von 45 g des in der Vorstufe erhaltenen
5-Benzyloxy-8-hydroxy-benzodioxans-1,4 und 52 g Kalium
carbonat in 500 ml Aceton gibt man langsam 33,5 Dimethyl
sulfat, dann 20 ml einer 10%igen methanolischen Kalilösung.
Dann bringt man die Lösung 2,5 h auf Rückfluß, filtriert,
verdampft die Lösungmittel, nimmt den Rückstand in Äthyl
äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das
Lösungsmittel. Man erhält 47 g Produkt.
Ausbeute: 98%
Schmp.: 70°C
Schmp.: 70°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,36, d, und 6,47, d, (J=2 Hz) und 4,23, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,35, m und 5,03, s: -CH₂-Φ
= 3,78, s,: -OCH₃
δ ppm
= 7,36, d, und 6,47, d, (J=2 Hz) und 4,23, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,35, m und 5,03, s: -CH₂-Φ
= 3,78, s,: -OCH₃
Zu einer Lösung von 29 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-8-benzyloxy-
benzodioxan-1,4 (XV), in der ersten Stufe des Präparats 11
erhalten, in 150 ml Pyridin gibt man 25,8 g (0,1 Mol) Jod.
Dann bringt man das Gemisch eine Stunde auf 100°C, treibt
den Pyridinüberschuß ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf,
filtriert und bringt den erhaltenen Niederschlag in 450 ml
eines Alkohol-/Wasser-50/50-Gemischs in Lösung. Man gibt lang
sam eine Lösung von 70 g Alkali in 200 ml Wasser zu, wäscht
dann mit Chloroform, filtriert den gebildeten Niederschlag
und löst in einer wäßrigen Alkalilösung. Man säuert mit
Salzsäure ungefähr auf pH 1 an, konzentriert und filtriert.
Man erhält 25 g Produkt.
Ausbeute: 95%
Schmp.: 200°C
Summenformel: C₁₆H₁₄O₅
MG: 286,27
Schmp.: 200°C
Summenformel: C₁₆H₁₄O₅
MG: 286,27
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 67,12 H 4,93
gef., (%)
C 66,91 H 5,00
ber., (%)
C 67,12 H 4,93
gef., (%)
C 66,91 H 5,00
Zu einer Toluollösung von 31 g der in der Vorstufe erhaltenen
8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-Carbonsäure gibt man 50 ml
Thionylchlorid und bringt das Gemisch 2 h auf 70 bis 80°C.
Dann verdampft man die Lösungsmittel, löst den Rückstand in
200 ml Tetrahydrofuran und fügt 15 cm³ Isopropylalkohol und
70 cm³ Triäthylamin zu. Man bringt das Gemisch 3 h auf 60°C,
filtriert dann den gebildeten Niederschlag, verdampft das
Filtrat und chromatographiert den Rückstand über eine Si
liciumdioxidsäule, eluiert mit Chloroform und erhält 20 g
Produkt, die man aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 71%
Schmp.: 96°C
Schmp.: 96°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen
der Formel (XIc) her, die in der Tabelle VI erscheinen und
die Kennziffern 780 366, 780 298 und 780 330 tragen.
Man bringt eine Lösung von 25 g (0,095 Mol) der in der er
sten Stufe des Präparats 12 erhaltenen 8-(5-Benzyloxy-
benzodioxan-1,4)yl-Säure in 500 ml Alkohol und 50 ml einer
4,4 n Lösung von Salzsäure in Äthanol 4 h auf Rückfluß.
Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand
in Chloroform auf, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung,
mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man
erhält 26 g Ester.
Ausbeute: 90%
IR-Spektrum: Bande bei 1708 und 1200 cm-1 (COOEt)
IR-Spektrum: Bande bei 1708 und 1200 cm-1 (COOEt)
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,22, d; 6,51, d; (J=10 Hz) und 4,38, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,18, s: benzylaromatische Protonen
= 5,20, s,: O-CH₂-Φ
= 4,35, q, und 1,35, 6, (J=8 Hz): COOEt.
δ ppm
= 7,22, d; 6,51, d; (J=10 Hz) und 4,38, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,18, s: benzylaromatische Protonen
= 5,20, s,: O-CH₂-Φ
= 4,35, q, und 1,35, 6, (J=8 Hz): COOEt.
Zu einer Toluollösung von 30 g der in der ersten Stufe des
Präparats 12 erhaltenen 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)yl-
Carbonsäure gibt man 30 cm³ Thionylchlorid und bringt 2 h
auf 70 bis 80°C. Dann verdampft man die Lösungsmittel,
löst den Rückstand in 200 ml Tetrahydrofuran und gibt 24 ml
Triäthylamin und 19 ml Cyclohexylamin zu. Man bringt dann
das Gemisch 3 h auf 60°C, filtriert, dampft das Filtrat ein
und kristallisiert den Rückstand aus einem Äthylacetat-/
Hexan-Gemisch um.
Ausbeute: 82,5%
Schmp.: 117°C
Summenformel: C₂₂H₂₅NO₄
MG: 367,49
Schmp.: 117°C
Summenformel: C₂₂H₂₅NO₄
MG: 367,49
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 71,91 H 6,86 N 3,81
gef., (%)
C 71,99 H 6,78 N 3,69
ber., (%)
C 71,91 H 6,86 N 3,81
gef., (%)
C 71,99 H 6,78 N 3,69
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der Formel (XId), die in der Tabelle VI erscheinen und die
Kennziffern 770 202 und 770 849 tragen.
Zu einer unter 0°C gekühlten Lösung von 20 g (0,07 Mol) der
in der ersten Stufe des Präparats 12 erhaltenen 8-(5-Benzyl
oxy-benzodioxan-1,4)yl-carbonsäure in 200 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran gibt man 11 h Triäthylamin, dann 6,9 ml
Chlorameisensäureäthylester. Man rührt 2 h bei 0°C, läßt
dann 90 min lang einen Methylamingasstrom hindurch. Darauf
läßt man 1 h bei Raumtemperatur, verdampft das Tetrahydro
furan, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Was
ser, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus Alko
hol um. Man erhält 18 g Produkt.
Ausbeute: 80%
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,70, d; 6,60, d, (J=10 Hz) und 4,32, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,35, s,: benzylaromatische Protonen
= 5,18, s,: O-CH₂-Φ
= 7,36, m, -NH-CO-
= 2,91, d, (J=6 Hz): CH₃-CO-N
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,70, d; 6,60, d, (J=10 Hz) und 4,32, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,35, s,: benzylaromatische Protonen
= 5,18, s,: O-CH₂-Φ
= 7,36, m, -NH-CO-
= 2,91, d, (J=6 Hz): CH₃-CO-N
Zu einer Lösung von 30 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4
(XX), Kennziffer 760 727, in 250 ml Chloroform und 21,3 ml
Triäthylamin, auf 0°C gekühlt, gibt man langsam 12,1 cm³
Propionylchlorid zu. Dann rührt man 17 h, wäscht mit einer
verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, dampft die organi
sche Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus Essig
ester um.
Ausbeute: 73%
Schmp.: 139°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,42, d; 6,51, d (J=10 Hz) und 4,20, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,78, d, (J=9 Hz): -NH-CO-
= 7,35, s und 5,03, s: CH₂-Φ
= 2,17, q und 1,11, t (J=7 Hz): CO-CH₂-CH₃
Schmp.: 139°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,42, d; 6,51, d (J=10 Hz) und 4,20, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,78, d, (J=9 Hz): -NH-CO-
= 7,35, s und 5,03, s: CH₂-Φ
= 2,17, q und 1,11, t (J=7 Hz): CO-CH₂-CH₃
IR-Spektrum:
Banden bei 3400, 1670 und 1510 cm-1: -NH-CO
Banden bei 3400, 1670 und 1510 cm-1: -NH-CO
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechen
den Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der
Formel (XIe), die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennzif
fern 770 598, 770 689, 770 611, 770 530, 770 526 und 770 607
tragen.
Man behandelt eine Lösung von 34 g 4-Benzyloxy-2,3-methylen
dioxy-acetanilid (XIh), Kennziffer 780 343, in 120 ml
Methanol mit 34 g Kali 1,5 h bei Rückfluß. Dann filtriert
man den gebildeten Niederschlag und kristallisiert ihn aus
Isopropylalkohol um. Man erhält 13,4 g Produkt.
Ausbeute: 50%
Schmp.: 59°C
Schmp.: 59°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen
der Formel (XXa) mit der Kennziffer 780 464 her: 6-Amino-9-benzyloxy-
benzodioxepin-1,5.
Ausbeute: 82%
Schmp.: 92°C
Summenformel: C₁₆H₁₇NO₃
MG: 217,29
Schmp.: 92°C
Summenformel: C₁₆H₁₇NO₃
MG: 217,29
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 70,89 H 6,32 N 5,16
gef., (%)
C 70,72 H 6,39 N 5,13
ber., (%)
C 70,89 H 6,32 N 5,16
gef., (%)
C 70,72 H 6,39 N 5,13
sowie die Formel (XX) mit der Kennziffer 760 727: 5-Amino-
8-benzyloxy-benzodioxan:
Schmp.: 130°C
Summenformel: C₁₅H₁₅NO₃
MG: 257,28
Summenformel: C₁₅H₁₅NO₃
MG: 257,28
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 70,02 H 5,88 N 5,44
gef., (%)
C 69,73 H 5,94 N 5,24
ber., (%)
C 70,02 H 5,88 N 5,44
gef., (%)
C 69,73 H 5,94 N 5,24
Zu einer Suspension von 100 g des Oxims des 4-Benzyloxy-
2,3-methylendioxy-acetophenons (XXII), Kennziffer 780 342,
in 500 ml Essigsäure gibt man langsam 500 ml Essigsäure
anhydrid, läßt dann 1 h lang bei 10°C einen Chlorwasser
stoffgasstrom durch. Dann bringt man die Lösung 5 h auf
40 bis 50°C, verdampft die Lösungsmittel, nimmt den Rück
stand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, verdampft das
Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Essig
ester um.
Ausbeute: 84%
Schmp.: 148°C
Schmp.: 148°C
IR-Spektrum:
3260, 1650 cm-1: -NH-CO-Bande
3260, 1650 cm-1: -NH-CO-Bande
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der Formel (XIh) mit der Kennziffer 780 463, die in der Ta
belle VI erscheinen.
Man bringt eine Lösung von 192 g 4-Benzyloxy-2,3-methylen
dioxy-acetophenon (XIi), Kennziffer 780 305, und 64 g
Hydroxylamin-Hydrochlorid in 500 ml Pyridin und 500 ml
Äthanol 2 h auf Rückfluß. Dann dampft man die Lösungsmittel
ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf und filtriert den
gebildeten Niederschlag.
Ausbeute: 98%
Schmp.: 168°C
Summenformel: C₁₆H₁₅NO₄
MG: 285,29
Schmp.: 168°C
Summenformel: C₁₆H₁₅NO₄
MG: 285,29
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 67,36 H 5,30 N 4,91
gef., (%)
C 67,31 H 5,30 N 4,91
ber., (%)
C 67,36 H 5,30 N 4,91
gef., (%)
C 67,31 H 5,30 N 4,91
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, erhält man das Oxim des 6-
Acetyl-9-benzyloxy-benzodioxepins-1,5 (XXII), Kennziffer
780 390.
Ausbeute: 90%
Schmp.: 134°C
Schmp.: 134°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 13,00, m, = N-OH
= 6,51, d; 6,88, d (J=10 Hz); 4,10, m
und 2,08, m: Benzodioxepin-Protonen
= 5,17, s und 7,19, s = CH₂-Φ
= 2,20, s: -CH₃
δ ppm
= 13,00, m, = N-OH
= 6,51, d; 6,88, d (J=10 Hz); 4,10, m
und 2,08, m: Benzodioxepin-Protonen
= 5,17, s und 7,19, s = CH₂-Φ
= 2,20, s: -CH₃
Nach der in der ersten Stufe des Präparats 11 beschriebenen
Arbeitsweise, aber ausgehend von 5-Acetamido-8-hydroxy-
benzodioxan-1,4 (VIIm), Kennziffer 750 548, erhält man 91%
Produkt.
Schmp.: 148°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,35, d; 6,56, d (J=10 Hz) und 4,24, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,36, s und 5,07, s: CH₂-Φ
= 7,76, d, (J=9 Hz): NH-CO-
= 2,17, s: -CH₃
δ ppm
= 7,35, d; 6,56, d (J=10 Hz) und 4,24, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,36, s und 5,07, s: CH₂-Φ
= 7,76, d, (J=9 Hz): NH-CO-
= 2,17, s: -CH₃
IR-Spektrum:
Banden bei 3270 und 1660 cm-1: -NH-CO-CH₃
Banden bei 3270 und 1660 cm-1: -NH-CO-CH₃
Man hält ein Gemisch aus 25 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodi
oxan-1,4, Kennziffer 760 727, und 8 ml Äthylisocyanat in
300 ml Chloroform 20 h unter Rückfluß. Dann verdampft man
die Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand
aus Äthanol um.
Ausbeute: 80%
Schmp.: 188°C
Schmp.: 188°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,41, d; 6,56, d (J=10 Hz) und 4,19, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 4,97, s: -CH₂-Φ
= 6,60, m und 7,40, m: NH-CO-NH
= 3,02, q und 1,00, t (J=7 Hz): -CH₂-CH₃-
δ ppm
= 7,41, d; 6,56, d (J=10 Hz) und 4,19, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 4,97, s: -CH₂-Φ
= 6,60, m und 7,40, m: NH-CO-NH
= 3,02, q und 1,00, t (J=7 Hz): -CH₂-CH₃-
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der Formel (XIf), die in der Tabelle VI erscheinen und die
Kennziffern 770 704, 770 480, 770 627, 770 631, 770 708,
770 078, 770 082, 780 220, 780 406 und 780 465 tragen.
Zu einer Lösung von 30 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4
(XX), Kennziffer 760 727, in 250 ml Chloroform gibt man
21,3 ml Triäthylamin, dann langsam bei 0°C, 15,2 g Chlor
ameisensäureäthylester. Dann läßt man 7 h rühren, filtriert,
wäscht das Filtrat mit einer verdünnten Salzsäurelösung, mit
Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser.
Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rück
stand aus Essigester um.
Ausbeute: 74%
Schmp.: 108°C
Schmp.: 108°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,52, d; 7,41, d (J=10 Hz) und 4,22, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,08, s: -CH₂-Φ
= 4,10, q und 1,14, t (J=7 Hz): CH₂-CH₃
= 6,80, s, -NH-
δ ppm
= 6,52, d; 7,41, d (J=10 Hz) und 4,22, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,08, s: -CH₂-Φ
= 4,10, q und 1,14, t (J=7 Hz): CH₂-CH₃
= 6,80, s, -NH-
IR-Spektrum:
3315 und 1692 cm-1 = NHCOOEt
3315 und 1692 cm-1 = NHCOOEt
Man bringt ein Gemisch von 140 g 4-Benzyloxy-2,3-dihydroxy-
acetophenon (XXIV), Kennziffer 780 304, 295 g Dÿodmethan
und 300 g Kaliumcarbonat in 1200 ml Dimethylformamid 5 h
auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein,
nimmt den Rückstand in einem Essigester-/Äther-50/50-Gemisch
wieder auf, wäscht mit Wasser, verdampft die organische Phase
und kristallisiert den Rückstand auf Äthanol um.
Ausbeute: 93%
Schmp.: 101°C
Schmp.: 101°C
IR-Spektrum:
1670 cm-1: -CO-CH₃
1670 cm-1: -CO-CH₃
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung (XIi)
mit der Kennziffer 780 238, die in Tabelle VI erscheint.
Man rührt ein Gemisch von 349 g Gallacetophenon, 1750 g Na
triumbicarbonat und 260 g Benzylchlorid in 4000 ml Aceton
2 h bei Raumtemperatur. Dann bringt man das Gemisch 36 h auf
Rückfluß, filtriert, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den
Rückstand in Essigester auf und verdünnt in Isopropyläther.
Man erhält 58% kristallinen Produkts.
Schmp.: 128°C
Summenformel: C₁₅H₁₄O₄
MG: 258,26
Summenformel: C₁₅H₁₄O₄
MG: 258,26
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 69,75 H 5,46
gef., (%)
C 69,48 H 5,60
ber., (%)
C 69,75 H 5,46
gef., (%)
C 69,48 H 5,60
Man bringt ein Gemisch aus 40 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzo
dioxan-1,4 (XX), Kennziffer 760 727, 120 ml Formaldehyd
(in 38%iger wäßriger Lösung) und 29 g 5,5-Dimethyl-hydan
toin in 300 ml Äthanol 12 h auf Rückfluß. Dann verdampft man
das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder
auf und wäscht mit einer verdünnten Salzsäurelösung. Man
verdampft die organische Phase und löst den Rückstand in
500 ml Dimethylsulfoxid, gibt langsam 23 g Natriumborhydrid
zu und bringt 30 min auf 100°C. Dann verdünnt man in 1500 ml
Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser und ver
dampft das Lösungsmittel. Den Rückstand chromatographiert
man an einer Siliciumdioxidsäule. Mit Chloroform eluiert er
hält man 34% Produkt.
Schmp.: 62°C
Summenformel: C₁₆H₁₇NO₃
MG: 271,30
Summenformel: C₁₆H₁₇NO₃
MG: 271,30
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 70,83 H 6,32 N 5,16
gef., (%)
C 70,70 H 6,29 N 4,90
ber., (%)
C 70,83 H 6,32 N 5,16
gef., (%)
C 70,70 H 6,29 N 4,90
Man bringt ein Gemisch aus 22,4 g 8-N-Methylamino-5-benzyl-
oxy-benzodioxan-1,4, in der Vorstufe erhalten, und 10 ml
Methylisocyanat in 100 ml Chloroform 2 h auf Rückfluß, ver
dampft dann das Lösungsmittel und kristallisiert den Rück
stand aus Alkohol um.
Ausbeute: 74%
Schmp.: 140°C
Summenformel: C₁₈H₂₀N₂O₄
MG: 328,36
Schmp.: 140°C
Summenformel: C₁₈H₂₀N₂O₄
MG: 328,36
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 65,84 H 6,14 N 8,53
gef., (%)
C 65,71 H 6,07 N 8,62
ber., (%)
C 65,84 H 6,14 N 8,53
gef., (%)
C 65,71 H 6,07 N 8,62
Man bringt in Gegenwart einer Fingerspitze Ammoniumchlorid
ein Gemisch aus 38 g 8-Äthoxycarbonylamino-5-benzyloxy
benzodioxan-1,4 (XIg), Kennziffer 770 522, und 300 ml Mor
pholin 16 h auf Rückfluß. Dann dampft man das überschüssige
Morpholin ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol
von 96% um.
Ausbeute: 72%
Schmp.: 184°C
Summenformel: C₂₀H₂₂N₂O₅
MG: 370,39
Schmp.: 184°C
Summenformel: C₂₀H₂₂N₂O₅
MG: 370,39
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 64,85 H 5,67 N 7,56
gef., (%)
C 64,85 H 5,95 N 7,74
ber., (%)
C 64,85 H 5,67 N 7,56
gef., (%)
C 64,85 H 5,95 N 7,74
Zu einer Lösung vo 100 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-
1,4 (XX), Kennziffer 760 727, und 100 ml Triäthylamin in
1000 ml Chloroform gibt man langsam 47 ml Dimethylcarbamoyl
chlorid bei Raumtemperatur, dann bringt man 48 h auf Rück
fluß. Man filtriert, dampft das Filtrat ein und kristalli
siert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 60 g Produkt.
Ausbeute: 47%
Schmp.: 142°C
Summenformel: C₁₈H₂₀N₂O₄
MG: 325,36
Schmp.: 142°C
Summenformel: C₁₈H₂₀N₂O₄
MG: 325,36
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 65,84 H 6,14 N 8,53
gef., (%)
C 65,67 H 6,35 N 8,25
ber., (%)
C 65,84 H 6,14 N 8,53
gef., (%)
C 65,67 H 6,35 N 8,25
Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 10 g (0,037 Mol)
5-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-benzodioxan-1,4 (XIp), Kennzif
fer 760 701, in 100 ml Chloroform gibt man langsam 4,6 g
(0,039 Mol) Thionylchlorid. Man läßt 15 min in Kontakt, ver
dampft dann die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloro
form auf, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet
und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 10,4 g instabiles
Produkt, das nach einer Kontrolle durch Dünnschicht-Chromato
graphie an Kieselgel roh für die Synthese der Verbindung
der Formel (XIm) und der Kennziffer 770 119 eingesetzt wird.
Man bringt eine Lösung von 99 g (0,34 Mol) des in der Vorstu
fe erhaltenen 5-Benzyloxy-8-chlormethyl-benzodioxans-1,4,
19 g (0,4 Mol) Natriumcyanid und 0,5 g Natriumjodid in 1000 ml
wasserfreiem Dimethylformamid 45 min auf 60°C. Dann treibt
man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in
600 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 300 ml
Chloroform auf, dekantiert die organische Phase, trocknet und
verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 85 g Produkt.
Ausbeute: 89%
Schmp.: 95°C
Summenformel: C₁₇H₁₅NO₃
MG: 281,29
Schmp.: 95°C
Summenformel: C₁₇H₁₅NO₃
MG: 281,29
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 72,58 H 5,18 N 4,98
gef., (%)
C 72,15 H 5,47 N 4,84
ber., (%)
C 72,58 H 5,18 N 4,98
gef., (%)
C 72,15 H 5,47 N 4,84
Einer Lösung von 50 g 5-Benzyloxy-8-cyanomethyl-benzodioxan-
1,4, erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 32, in 250 ml
t-Butanol setzt man langsam 39 g gepulvertes Kali zu und
bringt dann 20 min auf Rückfluß. Man gibt dann das Gemisch
in 500 ml einer wäßrigen Kochsalzlösung, extrahiert mit
Chloroform, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel
und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
Ausbeute: 90%
Schmp.: 166°C
Schmp.: 166°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,51, d; 6,72, d (J=10 Hz) und 4,30, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,37, s und 5,16, s = -CH₂-Φ
= 5,76, m: -CONH₂
= 3,43, s: -CH₂-CO-
δ ppm
= 6,51, d; 6,72, d (J=10 Hz) und 4,30, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,37, s und 5,16, s = -CH₂-Φ
= 5,76, m: -CONH₂
= 3,43, s: -CH₂-CO-
Zu einer Lösung von 57 g Natrium in 1 l wäßrigem, 50%igem
Äthanol, auf 0°C abgekühlt, gibt man 200 g 5-Benzyloxy-
8-cyanomethyl-benzodioxan-1,4, erhalten nach der Arbeitsweise
des Präparats 28, dann destilliert man das Äthanol ab,
fügt eine Salzsäurelösung bis zu saurem pH zu, wäscht mit
Chloroform, säuert auf pH 3 an und filtriert.
Ausbeute: 78%
Schmp.: 150°C
Schmp.: 150°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,43, d; 6,65, d und 4,23, s: Benzo dioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,08, s: -CH₂-Φ
= 3,58, s: -CH₂-COO
= 9,20, m, -COOH
δ ppm
= 6,43, d; 6,65, d und 4,23, s: Benzo dioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,08, s: -CH₂-Φ
= 3,58, s: -CH₂-COO
= 9,20, m, -COOH
Zu einer Lösung von 80 g der in der Vorstufe erhaltenen [(8-
Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-5-yl]essigsäure in 500 ml Di
methylformamid, auf 0°C abgekühlt, fügt man 50 ml Tri
äthylamin, dann 31 ml Chlorameisensäureäthylester zu. Dann
läßt man einen Methylamin-Gasstrom hindurch und kontrol
liert die Reaktion dünnschichtchromatographisch an Kiesel
gel. Dann gibt man in Eiswasser, filtriert den gebildeten
Niederschlag und nimmt in Chloroform wieder auf. Man wäscht
die organische Phase mit einer verdünnten Salzsäurelösung,
verdampft die organische Phase und kristallisiert den Rück
stand aus Essigester um. Man erhält 70 g Produkt.
Ausbeute: 85%
Schmp.: 160°C
Schmp.: 160°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,02, d; 6,23, d (J=9 Hz) und 3,82, s: Benzodioxan-Protonen
= 6,94, s und 4,63, s: -CH₂-Φ
= 3,02, s: CH₂-CO-
= 2,30, d (J=5 Hz): -CH₃
= 5,12, m, -NH-
δ ppm
= 6,02, d; 6,23, d (J=9 Hz) und 3,82, s: Benzodioxan-Protonen
= 6,94, s und 4,63, s: -CH₂-Φ
= 3,02, s: CH₂-CO-
= 2,30, d (J=5 Hz): -CH₃
= 5,12, m, -NH-
IR-Spektrum:
3295 und 1640 cm-1: -CONH-
3295 und 1640 cm-1: -CONH-
Man gibt langsam eine Lösung von 12,8 g (0,04 Mol) (8-Benzyl
oxy-benzodioxan-1,4)-5-yl-carbonsäureäthylester, erhalten
nach der Arbeitsweise des Präparats 13, in 50 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 1,54 g (0,04 Mol)
Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran und läßt
30 min bei Raumtemperatur. Dann hydrolysiert man mit einer
feuchten Natriumsulfatlösung, dann mit einer wäßrigen, an
Natriumsulfat gesättigten, filtriert, verdampft das Lösungs
mittel, kristallisiert aus Benzol um. Man erhält so 11 g
Produkt.
Ausbeute: 97%
Schmp.: 106°C
Schmp.: 106°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,78, d; 6,51, d (J=10 Hz) und 4,25, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,32, s und 5,12, s: -CH₂-Φ
= 4,60, m und 2,20, m: -CH₂OH
δ ppm
= 6,78, d; 6,51, d (J=10 Hz) und 4,25, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,32, s und 5,12, s: -CH₂-Φ
= 4,60, m und 2,20, m: -CH₂OH
Zu einer Lösung von 84,5 g 5-Benzyloxy-8-carboxamido-
benzodioxan-1,4 (XId), Kennziffer 770 202, hergestellt nach
der Arbeitsweise des Präparats 14, in 1000 ml Benzol gibt
man 80 g Phosphorpentachlorid. Die Temperatur steigt auf
40°C, nach 45 min verdampft man das Lösungsmittel und
nimmt den Rückstand in Toluol wieder auf, verdampft das Lö
sungsmittel und nimmt den Rückstand in Chloroform auf,
wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Den Rück
stand kristallisiert man aus Essigester um.
Ausbeute: 90%
Schmp.: 145°C
Schmp.: 145°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,50, d; 7,01, d (J=10 Hz) und 4,25, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,05, s: CH₂-Φ
IR-Spektrum:
2210 cm-1: -CN-Bande
δ ppm
= 6,50, d; 7,01, d (J=10 Hz) und 4,25, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,05, s: CH₂-Φ
IR-Spektrum:
2210 cm-1: -CN-Bande
Zu einer Lösung von 72 g der nach der Arbeitsweise der
ersten Stufe des Präparats 30 erhaltenen [(8-Benzyloxy-
benzodioxan-1,4)-5-yl]essigsäure in 200 ml Äthanol gibt
man 100 ml 7,5 n äthanolische Salzsäure, bringt dann 30 min
auf Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rück
stand in Chloroform wieder auf, wäscht mit einer gesättig
ten Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und verdampft das
Lösungsmittel. Man erhält 98% kristallisiertes Produkt.
Schmp.: 86°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,40, d; 6,61, d (J=10 Hz) und 4,18, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,36, m und 5,03, s: -CH₂-Φ
= 3,37, s: -CH₂-COO
= 4,18, q und 1,10, t (J=8 Hz): -COO-CH₂-CH₃
δ ppm
= 6,40, d; 6,61, d (J=10 Hz) und 4,18, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,36, m und 5,03, s: -CH₂-Φ
= 3,37, s: -CH₂-COO
= 4,18, q und 1,10, t (J=8 Hz): -COO-CH₂-CH₃
In der nachfolgenden Tabelle VI sind die verschiedenen Verbindun
gen der Formel XI zusammengestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden an Labortieren un
tersucht und zeigten Antiangor-Aktivität sowie Einflüsse
auf den peripheren und zerebralen Kreislauf.
Die Antiangor-Aktivität wird am anästhesierten Hund unter
sucht (Natrium-Pentobarbital, 30 mg/kg/i. v.).
- - Der Sauerstoffverbrauch im linken Ventrikel wird nach dem Produkt des Koronarvenendurchsatzes und der Koronar arterien-Sauerstoff-Differenz (Volumen-Prozent) abgeschätzt.
Der Koronarvenendurchsatz wird in Höhe des Koronarvenensinus
mit einer modifizierten Morawitz-Kanüle gemessen, die unter
radioskopischer Kontrolle eingeführt wird.
Die koronararterielle und -venöse Oxygenierung wird mit Hilfe
eines Blutgasanalysators (IL-Meter 213) gemessen.
- - Die Herzleistung wird nach dem KATZ-Index nach dem Pro dukt aus mittlerem arteriellem Blutdruck und Herzfrequenz beurteilt.
Die Herzfrequenz wird aus einem aufgezeichneten Elektrokardio
gramm in D₂-Ableitung ermittelt. Der systemische arterielle
Blutdruck wird an der Femuralarterie mit einem Gerät zur Er
fassung des Drucks (SANBORN 267-BC) gemessen.
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der
folgenden Bezugsverbindungen: LIDOFLAZIN, AMIODARON, VERAPAMIL und PROPRANOLOL er
zielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusam
mengestellt. Zu bemerken ist, daß die untersuchten Verbindun
gen intravenös in langsamer Perfusion injiziert werden.
Die Wirkung auf die zerebrale Zirkulation wird am anästhe
sierten Hund (Natriumpentobarbital, 30 mg/kg/i. v.) unter
sucht. Der Durchsatz der Vertebralarterie wird mit Hilfe
einer elektromagnetischen oder mit Ultraschall nach dem
Doppler-Effekt arbeitenden perivaskulären Sonde gemessen.
Der intrazerebrale vaskuläre Widerstand wird nach dem inne
ren Rückstau der Hauptschlagader ermittelt.
Der systemische arterielle Blutdruck wird mit einem Gerät
zum Erfassen des Drucks (SANBORN 267-BC) an der Femoral
arterie gemessen.
Die Erhöhung der zerebralen Sauerstoffentnahme wird nach
der Gleichung ermittelt, worin
A das Sauerstoffvolumen im arteriellen Blut (in Volumen-Prozent) bedeutet, gemes sen durch Hämoreflektometrie (KIPP-ZONEN-Gerät) und Hämo globindosis (Methode von DRABKIN);
V das Sauerstoffvolumen im zerebral-venösen Blut be deutet (innere Maxillarvene).
A das Sauerstoffvolumen im arteriellen Blut (in Volumen-Prozent) bedeutet, gemes sen durch Hämoreflektometrie (KIPP-ZONEN-Gerät) und Hämo globindosis (Methode von DRABKIN);
V das Sauerstoffvolumen im zerebral-venösen Blut be deutet (innere Maxillarvene).
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der
Bezugsverbindungen Papaverin, Naphthidrofuryl und Cinnari
zin erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII
zusammengefaßt.
Zu bemerken ist, daß die untersuchten Verbindungen intravenös
injiziert werden (rasche Injektion).
Die Wirkung auf die periphere Zirkulation wird beim anästhe
sierten Hund untersucht (Natriumpentobarbital, 30 mg/kg/i. v.).
Der Durchsatz der Femoralarterie wird mit Hilfe einer elektro
magnetischen oder mit Ultraschall nach dem Doppler-Effekt ar
beitenden perivaskulären Sonde gemessen.
Der systemische arterielle Blutdruck wird an der Femoralar
terie mit einem Gerät zur Erfassung des Blutdrucks (SANBORN
267-BC) gemessen.
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der
Bezugsverbindungen Papaverin, Naphtidrofuryl und Cinnarizin
erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IX zusam
mengestellt (intravenöse Injektion bei langsamer Perfusion).
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß der Spiel
raum zwischen den therapeutischen Dosen und den toxischen
Dosen groß genug ist, um die Verwendung der Verbindungen der
Formel (I) bei der Behandlung von Störungen kardiovaskulärer
System zu ermöglichen, insbesondere als Antiangor-Mittel
und als auf die zerebrale und periphere Zirkulation einwir
kende Mittel.
Sie werden intravenös in Form von Injektionsampullen mit 60
bis 120 mg des wirksamen Prinzips oder oral in Form von Ta
bletten, Dragees oder Kapseln mit 20 bis 200 mg des wirksa
men Prinzips (1 bis 3 mal täglich) verabreicht.
Claims (16)
1. 1-(3-Aryloxy-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy
cinnamoyl)piperazine, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
worin Ar bedeutet:
- a) einen monosubstituierten Phenylring mit folgenden Formeln:
worin
R₂=Cl, F, Acetamido, Acetyl, Cyano, Methoxy, Methyl, Allyl oder Allyloxy ist worin
R₃=Cl, Acetamido, Methyl, Acetyl oder Cyano ist worin
R₄=Cl, Cyano, Nitro, Methylthio, Benzoyl, Ethylcarboxylat, Methyl, geradkettige Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder verzweigte Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, Cyanomethyl, Carboxamidomethyl, oder N-Methylcarbamoylamino ist,
einen disubstituierten Phenylring mit folgenden Formeln: worin
R₂=F und R₄=Acetyl oder
R₂=Cl und R₄=Nitro, Acetyl oder N-Methylcarbamoylamino oder
R₂=Methyl und R₄=Cl, Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino oder
R₂=Methoxy und R₄=Acetyl, Propionyl, Formyl, Cyano, Acetamido oder N-Methylcarboxamido ist worin
R₃=Methyl und
R₄=Nitro, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino ist einen trisubstituierten Phenylring mit folgenden Formeln worin
R₄=Acetyl oder N-Methylcarbamoylamino ist worin
R₄=Acetyl, Ethylcarboxylat oder N-Methylcarbamoylamino ist
einen tetrasubstituierten Phenylring mit folgender Formel - b) einen unsubstituierten bicyclischen kondensierten Kohlen
wasserstoffrest der Formel
worin
p=1, 2 oder 3 ist
einen monosubstituierten bicyclischen kondensierten Kohlen wasserstoffrest der Formel worin für
p=1 oder 3;
R₉=Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino ist
für
p=2;
R₉=Acetoxy, Methoxy, Methyl, Ethyl, Cyano, Acetyl, n-Butyroyl, Alkoxycarbonyl mit linearem oder verzweigtem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyloxycarbonyl, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, N-Cyclohexylcarboxamido, N-Phenylcarboxamido, Alkanoylamino mit linearem oder verzweigtem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylcarbonylamino, Benzoylamino, N-Alkylcarbamoylamino mit geradkettigem oder verzweigtem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Cyclohexylcarbamoylamino N-Phenylcarbamoylamino, N-(p-Methoxyphenyl)carbamoylamino, N,N-Dimethylcarbamoylamino, Morpholinocarbonylamino, N,N′-Dimethylcarbamoylamino, Ethoxycarbonylamino, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Essigsäureethyl, Carboxamidomethyl oder N-Methylcarboxamidomethyl ist - c) einen Naphthalinkern der Formel worin R₁₀ eine Acetyl-, Acetamido- oder N-Methylcarbamoylaminogruppe bedeutet;
- d) einen bicyclischen kondensierten Kohlen
wasserstoffrest der Formel
worin
q die Zahl 1 oder 2 und
R₁₀ eine Acetyl-, Acetamido- oder N-Methylcarbamoylaminogruppe bedeuten; oder - e) eine 5-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-Gruppe der Formel oder eine 6-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-Gruppe der Formel
2. 1-(3-Aryloxy-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy
cinnamoyl)homopiperazine, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
worin Ar bedeutet:
- - eine Phenylgruppe,
- - einen aromatischen Rest der Formel worin R₁₁ H oder Methoxy darstellt, oder
- - einen Heterocyclylrest der Formel worin R₁₀ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
3. 1-(3-Arylthio-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy
cinnamoyl)piperazine, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
worin Ar bedeutet:
- - eine Phenylgruppe,
- - eine m-Methoxyphenyl,
- - einen aromatischen Rest der Formel worin R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, oder
- - einen Heterocyclylrest der Formel worin R₁₃ ein Was serstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt.
4. 1-(3-Benzyloxy-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy
cinnamoyl)piperazin, gekennzeichnet durch die Formel
5. 1-[3-(4-Acetyl-2,3-ethylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy
propyl]-4-cinnamoyl-piperazine, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
worin
eine 4-Fluorphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-
oder 3,4-Methylendioxyphenyl-Gruppe oder
einen aromatischen Rest der Formel
bedeutet, worin R₁₄ einen Alkylrest mit 2 bis 3 Koh
lenstoffatomen darstellt.
6. 1-[3-(4-Acetyl-2-methoxy)-phenoxy-2-hydroxy-propyl]-
4-cinnamoyl-piperazin, gekennzeichnet durch die Formel
7. 1-[3-(4-Hydroxy-2,3-ethylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy-
propyl]-4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-piperazin, gekenn
zeichnet durch die Formel
8. 1-[3-(2,3-Ethylendioxyphenoxy)-propyl]-4-(3,4,5-tri
methoxycinnamoyl)-piperazine, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
worin R₁₂ eine Acetyl-, Acetamido-, N-Methyl-carboxymido-
oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet.
9. 1-(3-N-Methylanilino-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-
trimethoxycinnamoyl)piperazin, gekennzeichnet durch die
Formel
10. 1-[3-(4-Acetyl-2,3-ethylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy-
propyl]-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy-cinnamoyl)-piperazin,
gekennzeichnet durch die Formel
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den
Ansprüchen 1 bis 6, wiedergegeben durch die allgemeine For
mel
worin R, R₁, X, Ar, n und m die in den Ansprüchen 1 bis 6
angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Piperazin oder ein Homo-piperazin der Formel
worin n die Zahl 1 oder 2 bedeuten und
die gleichen Bedeutungen wie die
in der Formel (I)
hat, mit einem Epoxid der Formel
worin Ar und X die gleichen Bedeutungen wie Ar und X in der
Formel (I) haben, oder mit 2,3-Epoxy-1-benzyloxy-propan kon
desiert wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß die Kondensation in Ethanol unter Rückfluß durchgeführt
wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den
Ansprüchen 7 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Acet
oxygruppe der Verbindungen der Formeln
und
mit einer alkoholisierten Natriumbicarbonat-Lösung hydroly
siert wird.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch
9, dadurch gekennzeichnet, daß ein Epoxid der Formel
mit N-Methylanilin in alkoholischem Medium kondensiert
wird.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An
spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperazin der
Formel
mit einem Chlorderivat der Formel
worin R₁₂ eine Acetyl-, Acetamido-, N-Methylcarboxamido-
oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet, in einer
Acetonitril-Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat kon
densiert wird.
16. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es Ver
bindungen der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 10
enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7711707A FR2387971A1 (fr) | 1977-04-19 | 1977-04-19 | Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2816785A1 DE2816785A1 (de) | 1978-10-26 |
| DE2816785C2 true DE2816785C2 (de) | 1991-04-25 |
Family
ID=9189566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782816785 Granted DE2816785A1 (de) | 1977-04-19 | 1978-04-18 | Neue cinnamoyl-piperazine und homo-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4178442A (de) |
| JP (2) | JPS53132581A (de) |
| AU (1) | AU517029B2 (de) |
| BE (1) | BE865990A (de) |
| CH (2) | CH633783A5 (de) |
| DE (1) | DE2816785A1 (de) |
| ES (4) | ES468869A1 (de) |
| FR (1) | FR2387971A1 (de) |
| GB (2) | GB1603521A (de) |
| GR (1) | GR63200B (de) |
| IT (1) | IT1094434B (de) |
| LU (1) | LU79448A1 (de) |
| NL (2) | NL7804137A (de) |
| SE (1) | SE436876B (de) |
| ZA (1) | ZA782201B (de) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2507604A2 (fr) * | 1977-04-19 | 1982-12-17 | Delalande Sa | Nouvelles trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2462432A2 (fr) | 1979-08-03 | 1981-02-13 | Delalande Sa | Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2456738A2 (fr) * | 1978-04-10 | 1980-12-12 | Delalande Sa | Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CH641468A5 (de) * | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
| FR2474031A1 (fr) * | 1980-01-21 | 1981-07-24 | Delalande Sa | Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4368199A (en) * | 1980-01-21 | 1983-01-11 | Delalande S.A. | Novel derivatives of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine, their salts, the process for preparing the same and their application in therapeutics |
| JPS5888370A (ja) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体、及びその製造方法 |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| IT1207990B (it) * | 1983-11-15 | 1989-06-01 | Euroresearch Srl | Attivita' analgesica, processo per derivati metil-piperazinici edla loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono. |
| DE3407695A1 (de) * | 1984-03-02 | 1985-09-12 | Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt | Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit |
| JPS6360749U (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-22 | ||
| JPH01121755U (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-17 | ||
| US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
| DE19536378A1 (de) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Bayer Ag | Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide |
| EP0943613A4 (de) * | 1996-11-19 | 2002-07-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Sauerstoff enthaltende heterocyclische verbindungen |
| US6673122B1 (en) | 1997-02-26 | 2004-01-06 | L'oréal | Compositions for dyeing keratin fibers containing para-aminophenols, dyeing process, novel para-aminophenols and process for their preparation |
| FR2760012B1 (fr) * | 1997-02-26 | 2000-08-18 | Oreal | Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des para-aminophenols, procede de teinture, nouveaux para-aminophenols et leur procede de prepraration |
| AU2002333464A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-18 | Bayer Chemicals Ag | Method for producing 4-amino-1-naphthol ethers |
| US7078407B2 (en) * | 2001-11-23 | 2006-07-18 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them |
| FR3000742B1 (fr) * | 2013-01-08 | 2015-08-21 | Pharmasynthese | Nouveaux derives de l’acide sinapinique |
| CN115991683B (zh) * | 2022-12-08 | 2024-05-07 | 贵州大学 | 一种含异丙醇胺结构的肉桂酸类化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2699438A (en) * | 1952-04-19 | 1955-01-11 | Rayonier Inc | Linear polyesters of carboxy-2-hydroxymethyl benzodioxane |
| US3268407A (en) * | 1963-10-04 | 1966-08-23 | American Cyanamid Co | Tranquilizing compositions and method of inducing a state of tranquility |
| DE1670482A1 (de) * | 1967-01-07 | 1971-03-18 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins |
| GB1168108A (en) * | 1967-09-29 | 1969-10-22 | Delalande Sa | Amide Derivatives of 1-Piperazine Acetic Acid and Process for their Preparation |
| US3753984A (en) * | 1971-05-26 | 1973-08-21 | Delalande Sa | Amides derived from the esters of 1-piperazine propionic acid, their method of preparation and their application to therapeutics |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| CH585209A5 (de) * | 1973-06-29 | 1977-02-28 | Cermol Sa | |
| FR2244475B1 (de) * | 1973-07-24 | 1977-11-10 | Centre Etd Ind Pharma | |
| NL175059C (nl) * | 1974-02-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten. | |
| FR2278340A1 (fr) * | 1974-07-17 | 1976-02-13 | Delalande Sa | Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, ses sels d'addition d'acides, son procede de preparation et son application en therapeutique |
| GB1473262A (en) * | 1974-11-20 | 1977-05-11 | Delalande Sa | Derivatives of n-3,4,5-trimethoxy cinnamoyl-piperazine their process of preparation and their therapeutic application |
-
1977
- 1977-04-19 FR FR7711707A patent/FR2387971A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-04-10 US US05/894,965 patent/US4178442A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-11 GB GB14171/78A patent/GB1603521A/en not_active Expired
- 1978-04-11 GR GR55951A patent/GR63200B/el unknown
- 1978-04-11 SE SE7804067A patent/SE436876B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 GB GB9850/79A patent/GB1603522A/en not_active Expired
- 1978-04-12 CH CH392878A patent/CH633783A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 BE BE186795A patent/BE865990A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-17 LU LU79448A patent/LU79448A1/xx unknown
- 1978-04-17 AU AU35142/78A patent/AU517029B2/en not_active Expired
- 1978-04-17 ES ES468869A patent/ES468869A1/es not_active Expired
- 1978-04-18 NL NL7804137A patent/NL7804137A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-18 JP JP4584578A patent/JPS53132581A/ja active Granted
- 1978-04-18 IT IT22434/78A patent/IT1094434B/it active
- 1978-04-18 ZA ZA00782201A patent/ZA782201B/xx unknown
- 1978-04-18 DE DE19782816785 patent/DE2816785A1/de active Granted
- 1978-12-30 ES ES476524A patent/ES476524A1/es not_active Expired
- 1978-12-30 ES ES476525A patent/ES476525A1/es not_active Expired
- 1978-12-30 ES ES476526A patent/ES476526A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-01-22 CH CH62879A patent/CH633287A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-04-13 US US06/029,653 patent/US4248788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-18 NL NL7903035A patent/NL7903035A/xx not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-02-04 JP JP58016320A patent/JPS58150586A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7804067L (sv) | 1978-10-20 |
| US4178442A (en) | 1979-12-11 |
| IT1094434B (it) | 1985-08-02 |
| FR2387971B1 (de) | 1981-01-09 |
| ES476526A1 (es) | 1979-11-01 |
| ZA782201B (en) | 1979-03-28 |
| JPS6250468B2 (de) | 1987-10-24 |
| FR2387971A1 (fr) | 1978-11-17 |
| ES476525A1 (es) | 1979-10-16 |
| SE436876B (sv) | 1985-01-28 |
| LU79448A1 (fr) | 1978-11-28 |
| JPS6240358B2 (de) | 1987-08-27 |
| ES476524A1 (es) | 1979-10-16 |
| BE865990A (fr) | 1978-10-16 |
| AU3514278A (en) | 1979-10-25 |
| JPS53132581A (en) | 1978-11-18 |
| ES468869A1 (es) | 1979-08-16 |
| GB1603522A (en) | 1981-11-25 |
| CH633287A5 (fr) | 1982-11-30 |
| CH633783A5 (fr) | 1982-12-31 |
| JPS58150586A (ja) | 1983-09-07 |
| IT7822434A0 (it) | 1978-04-18 |
| GR63200B (en) | 1979-10-04 |
| DE2816785A1 (de) | 1978-10-26 |
| NL7903035A (nl) | 1979-09-28 |
| NL7804137A (nl) | 1978-10-23 |
| US4248788A (en) | 1981-02-03 |
| AU517029B2 (en) | 1981-07-02 |
| GB1603521A (en) | 1981-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2816785C2 (de) | ||
| DE2923295C2 (de) | ||
| CA1267417A (en) | 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf-antagonists | |
| DE3219244A1 (de) | Sulfonatderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| DD260699A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanonen | |
| DE69026639T2 (de) | Heterozyklische zyklische Ether mit hemmender Wirkung auf 5-Lipoxygenase | |
| EP0114374A1 (de) | Substituierte 4-Aminomethylenchromane bzw. -chromene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| Schultz et al. | 2, 5-Cyclohexadien-1-one to bicyclo [3.1. 0] hexenone photorearrangement. Development of the reaction for use in organic synthesis | |
| DE3101798C2 (de) | ||
| DD272648A5 (de) | Chromon-derivate | |
| JPH03173880A (ja) | 新規な置換テトラヒドロフラン誘導体 | |
| DE3028912A1 (de) | Neue derivate des 3,45-trimethoxycinnamoyl-piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate | |
| CA1059525A (en) | Benzofuran derivatives | |
| DE2332707A1 (de) | Tricyclische tetrahydronaphthalinderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH659816A5 (de) | Substituierte iminoderivate von dihydrobenzopyran und von dihydrobenzothiopyran und ihre pharmazeutisch annehmbaren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. | |
| DE1643198C3 (de) | ||
| DE3919255A1 (de) | Dibenzo/1,5/dioxocin-5-one-derivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3642105A1 (de) | Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE2337068A1 (de) | 1-benzylindenylsaeuren | |
| CH556837A (de) | Verfahren zur herstellung neuer spiroindanpyrrolidinderivate. | |
| CH636076A5 (de) | Benzylalkoholderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE69525859T2 (de) | Neue tricyclische kondensierte heterocyclische verbindungen als antioxidantien | |
| EP0050585B1 (de) | 1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentan-1,5-diole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| US2705728A (en) | Process for the preparation of unsaturated alicyclic 2-methylbutanal compounds | |
| AT403693B (de) | N-(phenylethyl-beta-ol)aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification | ||
| 8126 | Change of the secondary classification | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN |
|
| Q176 | The application caused the suspense of an application |
Ref document number: 2856996 Country of ref document: DE |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |