DE2807306A1 - Neue aryl-hexafuranoside und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Case 4-11009
Deutschland

CIBA-GEIGYAG, BASEL (SCHWEIZ)

^ ® IM OUO

Neue Aryl-hexafuranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Aryl-hexafuranoside der

Formel I

_R ^_{R R}
6c ι 6a 6b

^CR ₅a^R5b

CH

CHOR_n

CHOR-CHOR₂

worin R^ Niederalkyl oder Cycloalkyl ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, oder Acyl ist, oder R, und R_? zusammen Alkyli den oder Cycloalkyliden sind, R„ Wasserstoff, Niederalkyl, Nie der alkenyl oder Arylniederalkylist, R^_a und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, R^_b und R/-, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Nie-

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deralkoxy oder Amino sind oder R^, und R^, zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy oder Niederalkyliden sind, und R,- Aryl ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Niedere Reste sind vor- und nachstehend insbesondere solche mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen.

Die neuen Hexafuranoside der Formel I sind insbesondere Xylohexafuranoside, das heisst Hexafuranoside der Formel

6c ι 6a 6b

CR,X,
pa. 5b

(Ia)

C OR, H CHOR_n

IXI⁵I/¹.
η ο—c

I !

H OR₂

Niederalkyl R,, R₂, R₃₈ R₅₃ und R. ist z.B. iso-Propyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl, oder Heptyl, und vor allem Methyl, Aethyl oder n-Propyl.

Cycloalkyl R- ist insbesondere Cycloalkyl mit 3-10 Ringgliedern, vor allem mit 3-8 Ringgliedern, und mit bis zu 12 C-Atomen, vor allem mit bis zu 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und insbesondere Cyclo-

pentyl oder Cyclohexyl, wobei diese Reste auch niederalkyliert, insbesondere einfach niederalkyliert, wie methyliert sein können, z.B. Methyl-cyclopentyl oder Methyl-cyclohexyl, wie 2-Methylcyclopentyl oder 3-Methyl-cyclohexyl.

Das von R, und R₂ zusammen gebildete Alkyliden ist insbesondere ein solches mit bis zu 7, vorzugsweise mit bis zu C-Atomen, wie Methylen, Aethyliden, n-Propyliden, n-Butyliden und vor allem iso-Propyliden. Dabei können diese Reste auch substituiert sein, z.B. mit Hydroxy, Niederalkoxy wie Methoxy oder Aethoxy, Halogen wie Chlor oder Brom oder mit gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituierten Methyl.

Cycloalkyliden, das von R, und R« zusammen gebildet werden kann, ist insbesondere ein solches mit 4 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 oder 6 C-Atomen, wie Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.

Acyl R₂ ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure. So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allem Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, Carboxyl-alkanoyl, vor allem Carboxyl-niederalkanoyl, wie Succinyl oder Malonyl, oder auch Aroyl, wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2 und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluor- ©ethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl,

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- Jf-

wie Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl_s sowie Pyridylcarbonyl z.B. Nicotinoyl.

Acyl R₂ ist aber auch ein Acylrest einer antiinflammatory sch .wirksamen Carbonsäure, insbesondere ein Acylrest der Formel II

Ar-CH- CO (II)

worin R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere der· Methylrest bedeutet und Ar einen Phenyl- oder Naphthylrest, der vorzugsweise durch Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenyloxy-, Halogen-, Pyrrolino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein kann. ' ·

Cycloalkyl als Substituent des Phenylrestes Ar ist z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl mit z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 5-8 Ringkohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Cycloalkenyl als Substituent des Phenylrestes Ar ist z.B. ein mono cyclische s Cycloalkenyl mit 3-8, vorzugsweise 5-8-Ringkohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl.

Niederalkyl als Substituent des Restes Ar ist insbesondere das oben angegebene Niederalkyl, vor allem Methyl.

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Niederalkenyl R^ ist z.B. Isopropenyl, 2-Methallyl, 3-Butenyl und vor allem Allyl. Arylniederalkyl R ist insbesondere solches, worin der Niederalkylteil vor allem die obige Bedeutung hat und insbesondere Methyl ist, und wobei der Arylteil Naphthyl oder vor allem Phenyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind, wie durch Halogen, Niederalkyl, Kiederalkoxy, Trifluormethyl und/oder Hydroxy, wobei der Arylteil mehrere, wie zwei oder drei, insbesondere aber nur einen Substituenten, vorzugsweise in 4-Stellung trägt, oder unsubstituiert ist.

Niederalkoxy von den vorstehenden Resten oder auch als Reste Rct und R,, ist insbesondere solches, worin der Niederalkylteil die für R~ angegebene Bedeutung hat, wie Aethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy oder vor allem Methoxy.

Amino R_c, bzw. R_c, ist z.B. freies Amino, Nieder-

JD DD

alkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino, wobei diese Reste insbesondere obige Bedeutungen haben.

Niederalkyliden, das von R_5b und R^ zusammen gebildet wird, ist insbesondere solches mit bis zu 7, Vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen, wie Aethyliden, n-Propyliden, iso-Propyliden, n-Butyliden und vor allem Methylen, wobei die Alkylidenreste auch substituiert sein können, wie durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom. Substituiertes Älkyliden ist

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-X-

insbesondere einfach oder zweifach substituiertes Niederalkyliden, wie die oben genannten Reste mit einem oder zwei Chloratorr.en oder Broniatoir.en, und vor allem Chlormethylen, Dichlormethylen, Brommethylen oder Dibrommethylen.

Aryl Rg_c ist mehrkerniges oder insbesondere einkerniges Aryl, wie Naphthyl, z.B. 1- oder 2-Naphthyl, Diphenyl oder insbesondere Phenyl, wobei die Arylreste auch substituiert sein können, wie durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nieaeralkyl, wie fUr R~ genanntes Niederalkyl, Niederalkoxy, wie oben genanntes Niederalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl die für R« gegebene Bedeutung hat, wie Aethylamino, Diäthylaraino, N-Methyl-N-äthylamino oder insbesondere Methylamino oder Dime thy 1 ami no. Z.B. ist Aryl R^ di- oder tri· •substituiert, vorzugsweise mono- substituiert und ganz besonders unsubstituiert.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So zeigen die erfindungsgemässen Hexafuranoside

antiinflammatorische Wirkungen·, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. bei lokaler epicutaner Verabfolgung

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in Konzentrationen von etwa 100-300 mg/ml an der Maus im Crotonöloedemtest (Experientia JH·⁵⁸¹ (1968)), sowie einen in-vitro-Antagonisraus gegenüber Histamin, Arachidonsäure-. peroxid und Wespengift, wie sich am isolierten Meerschweinchendarm in Konzentrationen von etwa 1-10 ng/ml (Schweiz, tned. Wochenschrift 22,553 (1967)) zeigen lässt. Die neuen Hexafuranoside können daher als antiinflammatorisch wirksame Verbindungen, z.B. zur Behandlung von Entzündungen rheumatischer Art verv7endet v?erden.

Die neuen Verbindungen mit einem Acylrest einer antiinflammatorisch V7irksamen Carbonsäure als Substituenten R~ (Formel I) zeigen zudem neuartige antinociceptive (analgetische) Wirkungen bei geringer Toxizität. Mit Hilfe des Benzochinon-Writhing-Syndrora-Tests [in-Anlehnung an das von Siegwund et al., Proe.Soe.Exptl.Biol.Med., Bd. 95, S. 729-733 (1957) beschriebene Testverfahren] bei oraler Verabreichung

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in Dosen von etwa 0,1 g/kg bis etwa 0,3 g/kg an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente festgestellt: werden.

Diese neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorisch (antiphlogistisch) , z.B. antiexsudativ oder ge fass permeabilität shemmend, in erster Linie als analgetisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von schmerzhaften Symptomen rheumatischer Art Verwendung finden.

Besonders geeignet wegen ihrer entzUndungsheramcnden Wirkungen sind Verbindungen der Formel I₅ worin R, Niederalky 1 ist, R« ein Acylrest einer antiinflairanatorisch •wirksamen Carbonsäure ist, Ro Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl oder Trifluormethylbenzyl ist, R^_a und R_ßa unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, R₅, und R₆, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkoxy oder Niederalkylamino sind oder R₅, und Rß, zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Niederalkyliden oder Halogenniederalkyliden sind, und R, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalkylphenyl oder Niederalkoxyphenyl ist.

Von diesen Verbindungen sind insbesondere Verbindungen hervorzuheben, worin R* Niederalkyl ist, R2

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Acylrest der Formel III

(III)

ist, worin R₇ ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise einen Niederalkylrest, R~ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, R,q in erster Linie einen Phenylrest, insbesondere aber einen 5- bis 8-gliedrigen Cycloalkylrest mit vorzugsweise einer Doppelbindung, vorzugsweise in Δ -Stellung, im Ring bedeutet, in zweiter Linie einen Niederalkoxy-, oder einen vorzugsweise verzweigten Niederalkylrest, sowie einen Pyrrolyl-(l)-rest bedeutet, und R„₅ R₅ , Rr,, R_fi , R_fi, und R_fi die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bevorzugt sind Verbindungen, worin R, Niederalkyl ist, R„ ein Acylrest der Formel III ist, worin R₇ Niederalkyl ist, Rq Wasserstoff oder Chlor ist, R,q Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl,

3 1-Cyclooctenyl, Isopropyl, 1-Methyl-n-propyl-l- oder auch Λ Pyrrolinyl ist, und R» Niederalkyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Brombenzyl oder Trifluormethylbenzyl ist, Rc_a und R, Wasserstoff sind, R₁., und R--, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylamino sind oder R₅, und Rg, zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Methylen, Chlormethylen, Dichlormethylen, Brommethylen oder Dibrommethylen

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sind, und R_6c Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethy1-■ phenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl ist.

Vor allem sind Verbindungen zu nennen, worin R, geradkettiges C₁-C^-Niederalkyl ist, R₂ ein Acylrest der Formel III ist, worin R₇ Methyl ist, R₉ Wasserstoff ist, R₁₀ Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclo-

3
octen3^Tl oder α -Pyrrolinyl ist, R-, Methyl, Aethyl, n-Propyl, η-Butyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Brombenzyl oder TrifluormethyIbenzyl ist, R₁- und R,- Wasserstoff sind, Rj-i und R_r, unabhängig voneinander Wasserstoff,

Hydroxy, Methoxy oder Isopropylamino sind oder R^,

und R,ν zusammen eine G-C-Bindung, Epoxy, Methylen, Chlormethylen oder Dichlormethylen sind, und R,- Phenyl, Chlor-, phenyl, Bromphenyl, Tr if luormethy lphenyl,* Methylphenyl oder Methoxyphenyl ist.

Ganz besonders geeignet sind Verbindungen, worin R. Methyl, Aethyl, n-Propyl oder η-Butyl ist, R^ ^ein Acylrest der Formel III ist, worin R₇ Methyl ist, R₉ Wasserstoff ist, RiQ Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cyclo-

3
heptenyl, 1-Cyclooctenyl oder A -Pyrrolinyl ist, R^ Methyl, Aethyl, n-Propyl, Benzyl oder Chlorbenzyl ist, R₅ und R, "Wasserstoff sind, R-, und R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Isopropylamino sind oder R^,

und R,., zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Methylen, ChIor-Db

meth3^Tlen oder Dichlorraethylen sind, und R^- Phenyl oder

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Chlorphenyl ist.

Vorzugsweise sind in allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen Rr, und R_fi, zusammen eine C-C-Bindung, wobei entsprechende Verbindungen bevorzugt eine eis-C-C-Doppelbindung enthalten.

Vorzugsweise sind in allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen substituierte Phenylreste, wie auch solche in Benzylresten, in 4-Stellung substituiert (z.B. LJ.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer antiinflammatorischen Wirkung sind Verbindungen der Formel I, worin R, Niederalkyl ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Carboxylniederalkanoyl oder Aroyl ist, R, und R₂ zusammen auch Niederalkyliden ist, Rq Wasserstoff, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl oder Trifluormethylbenzyl ist, R,- und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, R₅, und Rg, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkylamino sind oder Rc_h und Rg, zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Niederalkyliden oder Halogenniederalkyliden sind, und Rg Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalkylphenyl oder Niederalkoxyphenyl oder Diphenyl ist.

Von diesen Verbindungen sind insbesondere solche hervorzuheben, worin R« Niederalkyl ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Carboxylniederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, liZ^fg^ienzoxl. Niederalkanoyloxybenzoyl

L· Q V f

as*

oder Pyridylcarbonyl ist, oder R, und R„ Niederalkyliden ist R_ Wasserstoff, Niederalkyl_s Niederalkenyl_s Benzyl, Nieder-

alkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl_s ——— —-——

Halogenbenzyl oder Trifluormethylbenzyl ist_s R₅ und R_fi

unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, ,.

Niederalkoxy oder Niederalkylamino sind oder R,, und R,, zusammen eine C-C-Binching, Epoxy, Niederalkyliden oder Halogenniederalkyliden sind, und R,- Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalkylphenyl oder Niederalkoxy-' phenyl oder Diphenyl ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R, Niederalkyl ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Carboxy lniederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Hydroxy-.benzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl ist,

R₁ und Rp zusammen auch Niederalkyliden ist, —

R₃ Niederalkyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Brombenzyl oder Trifluormethylbenzyl ist, R^_a und R, Wasserstoff sind, R₅, und R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkylamino

sind oder R_cu und R_r, zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, 5b ob

Methylen, Chlormethylen, Dichlormethylen, Brommethylen oder Dibrommethylen sind, und R_6c Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl,

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Trifluormethylphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl oder Diphenyl ist.

Vor allem sind Verbindungen der Formel I zu nennen, worin R, Methyl, Aethyl, n-Propyl oder η-Butyl ist, R„ Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, n-Biityl, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, CarboxyIniederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Methylbenzoyl, Methoxybenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl ist, R, und R„

zusammen auch Iso-propyliden ist, R~ Methyl,

Aethyl, n-Propyl, n-Butyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Brombenzyl oder Trifluormethylbenzyl ist, R_5a und R_6a Wasserstoff sind, R₅₁₅ und R_6b unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy cdar Isopropylamino sind oder R₃₁₃ und R_6b zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Methylen, Chlormethylen oder Dichlormethylen sind, und R_6c Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl oder Diphenyl ist.

Ganz besonders geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin R, Methyl, Aethyl, n-Propyl oder η-Butyl ist, R« Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Acetoxybenzoyl, Propionyloxybenzoyl, Butyryloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl ist, oder R₁ und R„ zusammen Iso-propyliden ist, R- Methyl,

Aethyl, n-Propyl, Benzyl oder Chlorbenzyl

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ist, R_5a und R^ Wasserstoff sind, R und R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Isopropylamino sind oder R^ und R^ zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Methylen, Chlormethylen oder Dichlormethylen sind, und R_g Phenyl, Chlorphenyl oder Diphenyl ist.

Vorzugsweise sind in allen vorstehend genannten

Verbindungsbereichen R^, und R_ß, zusammen eine C-C-Bindung, •wobei entsprechende Verbindungen bevorzugt eine cis-C-C-Doppelbindung enthalten

Vorzugsweise sind in allen vorstehend genannten

Verbindungsbereichen substituierte Phenylreste, wie auch solche in Bsnzylresten, in 4-Stellung substituiert .

. Vorzugsweise sind in allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen substituierte Benzoylreste in 2-Stellung substituiert.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin R, Methyl, Aethyl, n-Propyl oder n-Butyl ist, R₂ Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, o-Chlorbenzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Acetoxybenzoyl, o-Propionyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl ist, oder R^ und R£ zusammen Isopropyliden ist, R₃ Methyl, Aethyl, n-Propyl, Benzyl oder 4-Chlorbenzyl ist, R₅ und R^ Wasserstoff sind, R,, und Rg. zusammen eine C-C-Bindung sind, und Rg_c Phenyl, 4-Chlorphenyl oder Diphenyl ist.

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ζε

Besonders hervorzuheben sind die in den Beispielen genannten Verbindungen.

Die neuen Hexafuranoside werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

So erhält man die neuen Hexafuranoside dadurch, dass man eine Verbindung der Formel IV

R/- * CR, R,--·.
6c ι 6a 6b

ⁿR R
^5a*5b

CH CHX₁ (IV) CHOR-CHOR₂

worin R R ^R5_a» ^κςκ' ^R/"a' ^R6b ⁿⁿ^ ^R6 ^obi-o^e Bedeutungen haben, mit einer Verbindung Xo~^Rl um^setzt> worin R, obige Bedeutung hat, und einer der Reste X^ und X₂ Hydroxy und der andere gegebenenfalls verestertes Hydroxy ist und X, und OR₂ zusammen auch einen Ylidenrest darstellen können.

Verestertes Hydroxy X₁ bzw. X₂ ist z.B. Acyloxy,

worin Acyl der Rest einer Carbonsäure ist. So ist Acyl z.B. Nißderalkanoyl, wie Acetyl, oder Aroyl, wie Benzoyl.

Ist einer der Reste X» und X₂ Äcyloxy, arbeitet man insbesondere in Gegenwart einer Säure, wie Mineralsäure, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff säure.

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- κΤ-

Verestertes Hydroxy X, bzw., X~ ist insbesondere auch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy.

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy Χ-ι bzw. X^ ist itisbesondere Hydroxy, das mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert ist, wie vor allem mit einer Halogenwasserstoffsäure j z.B. Chlorwasserstoffsäure₉ Bromwasser stoff säure oder Jodwasserstoff säure, oder mit Schwefelsäure, oder mit einer organischen SuIfonsäure, wie mit einer aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäure_s z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Niederalkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure. So steht reaktionsfähiges verestertes Hydroxy X^ bzw. X^ insbesondere für Chlor', Brom, Jod₃ Benzolsulf onyloxy, 4-Brombenzolsulfonyloxy, 4-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy oder Aethansulfonyloxy.

Ist X, Hydroxy und X„ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, eines Alkalimetallcarbonats, •wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines Alkalimetall-

hydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kalium-

hydrogencarbonat, oder wie eines tertiären Amins, wie Tri-

niederalkylamin, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von Silberoxyd.

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Ist X^ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und X2 Hydroxy, arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines der oben genannten, oder man verwendet den Alkohol HOR-, in Form eines Metallsalzes, z.B. Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalzes oder Kaliumsalzes. Gegebenenfalls verwendet man ein säurebindendes Mittel, wie Silber-, Blei- oder Quecksilbersalze oder entsprechende Oxyde, z.B. Silbernitrat, Blei-IV-chlorid, Quecksilber-II-chlorid, Silberoxyd, Blei-IV-oxyd oder Quecksilber-II-oxyd.

Ist X, Hydroxy und X„ Hydroxy, arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart einer Säure. Geeignete Säuren sind z.B. Mineralsäuren,. wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorv/asser stoff säur α, oder organische Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsävire, oder auch Gemische von Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren zusammen mit Halogenwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren, z.B. Essigsäure mit Chlorwasser stoff säure oder mit p-Toluolsulfonsäure. ·

Ferner kann man die neuen Hexafuranoside der Formel I, worin R, , R₂, R₃* ^R _5a ^{un<i R}g_a ^{un<i R}£_c ^die angegebenen Bedeutungen haben und R,-, und R,., zusammen eine C-G-Bindung sind, dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel V

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807306.

CR

5a

CH

CHOR_n

CHOR-CHOR

worin R^, R^, R^ und R obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung X^CR^R^ umsetzt, worin R, und R, obige Bedeutungen haben, der Rest X- Oxo ist und X, ein unter Bildung einer C-C-Doppelbindung unter Abspaltung von Xo+X/ abspaltbarer Rest ist.

Ein unter Bildung einer C-C-Doppelbindung unter Abspaltung von X3+X4 abspaltbarer Rest X, ist z.B. ein trisubstituiertes Phosphoratom, das mit zwei Bindungen an das X/ tragende C-Atom gebunden ist. Geeignete Substituenten des Phosphoratoms sind z.B. Niederalkoxyreste, wie Aethoxyreste, Niederalkylreste, wie Butylreste, und insbesondere Arylreste, wie mehrkerniges oder insbesondere einkerniges Aryl, wie Naphthyl, z.B. 1- oder 2-Naphthyl» oder insbesondere Phenyl_s wobei Arylreste auch substituiert sein können. Auf die Art der Arylsubstituenten kommt es bei dem erfindungsgemässen Verfahren nicht ausschlaggebend an, da der doppelt gebundene Phosphorrest X, bei der Herstellung der neuen Hexa-

- 49--

furanoside abgespalten wird und in den neuen Kexafuranosiden nicht mehr enthalten ist. Geeignete Substituenten der Arylreste sind z.B. die für Aryl R^ genannten. Insbesondere ist X^ der Rest (CgH^)^P=. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung X^=CIL-R₆ erfolgt in Üblicher Weise, insbesondere in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, v?ie Biniedernlkyläther, insbesondere Diäthyläther, oder in einem cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoff, wie Alkan, z.B. η-Hexan, Aroraat, wie Benzol, Alky !benzol, wie Toluol. In geeigneter Weise arbeitet m&n In einer Inertgas-Atmosphäre, vie Stickstoff oder Argon, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei etwa 40-80°. Vorteilhaft wird das gebildete Triarylphosphinoxyd, z.B. das gebildete Triphenylphosphinoxyd, abfiltriert.

Ferner kann man die neuen Hexafuranoside der Formel I, worin R₁, R₂, R₃, R₅^ R_ßa und R_fic die angegebenen Bedeutungen haben, R^ Hydroxy ist und R^, Wasserstoff ist, dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel VI

CH QHOR₁ (VI) ,

CHOR₃-CHOR₂

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worin R₁, R₉₅ R- und R₁. obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung Xr-CHR,- R, umsetzt, worin R, und R,- obige Bedeutungen haben und X₁. ein Metallatom "der Gruppe IA des Periodensystems oder -Mg-HaI ist.

Ein Metallatorn der Gruppe IA des Periodensystems Xs- ist z»B0 Lithium oder Natrium, Die Gruppe -Mg-HaI enthält als Rest Hai ein Ilalogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod„ Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel_s wie in einem Aether, ζ.Β» in einem Diniederalkyläther_s wie Diäthyläther oder· Dibutylätherj oder in einem cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan„ Vorteilhaft arbeitet man in einer Inertgas-Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur„ wie etwa bei 30-70 C₅ vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Ferner kann man die neuen Hexafuranoside der Formel I₁ worin R₁₅ R₀, R-, R₁-, R^ und R, die angegebenen Bedeutungen haben, R_5b Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkpxy ist und R_fi, Hydroxy ist, dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel VII

6a
5a^R5b

CH CHOR₁ (VII)

U/CfJOR

2. 3

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worin R^, 1^5 R,, Rc , R₅^ und Rg obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung X^-Rf umsetzt, worin R,. obige Bedeutungen hat und X^ ein Metallatom der Gruppe IA des Periodensystems oder -Mg-HaI ist.

Ein-Metallatom der Gruppe IA des Periodensystems Xr ist z.B. Lithium oder Natrium. Die Gruppe -Mg-HaI enthält als Rest Hai ein Ilalogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod. Die Umsetzung erfolgt in Üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,· wie in einem Aether, z.B. in einem Diniederalkyläther, wie Diathylather oder Dibutyläther, oder in einem cyclischon Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Vorteilhaft arbeitet man in einer Ineri;--gas-ALmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, und gegebenenfalls bei ei-höhter Temperatur, wie etwa bei 30-70 C.

In erhaltenen Verbindungen.kann man im Rahmen der Endstoffe in an sich bekannter Weise Substituenten abv?andeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise in andere Endstoffe überführt werden.

So kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R, und R« zusammen einen Alkyliden oder Cycloalkylidenrest bedeutet, diesen durch Umsetzung mit einem Alkohol HOR, abspalten.

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2807301

Diese Umsetzung wird in an sich bekannter Weise, be-= vorzugt in Gegenwart einer Säure durchgeführt ο Geeignete Säuren sind ZoBo anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogen= wasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff sä ure, sowie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Carbonsäuren, z.B. Kicderalkancarbonsäuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, oder Kiederalkandiearbonsäuren, wie Oxalsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder ein Gemisch von Säuren, wie ein Gemisch ion Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren, z.B. ein Gemisch von Chlorwasserstoff säure und p-Toluolsulfonsäure, oder ein Gemisch von Halogenwasser stoff säuren und Niederalkancarbonsätsren, z.B. ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure, vorzugsweise in Form von Eisessig« Geeignete Säuren sind insbesondere auch saure Formen von Ionenaustauscherharze^

Die genannte Umsetzung mit ■—--==-====-—-—-—-=---——--=--===-— einem Alkohol HOR-, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommenj, wobei der Alkohol HOR, als Lösungsmittel dienen kann. Ebenso kann eine verwendete Säure_s z.B. eine Kiederalkancarbonsäure_s wie Essigsäure, als Lösungsmittel dienen. Besonders geeignet ist Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure_s in einem Alkohol_s wie HÖR-, . Bevorzugt arbeitet man bei etwa 0° bis 25° C oder

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auch unter Erwärmen bei etwa 25° bis 150°G, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie unter Stickstoff oder Argon.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff ist, Wasser stoff R~ gegen Acyl R₂ austauschen. Der Austausch erfolgt entweder ausgehend von einer 2-OH-Ver-· bindung der Formel I oder von einer entsprechenden Verbindung, worin die 2-OK-Gruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy gruppe , wie eine oben genannte, insbesondere in ein Halogenatom, wie Brom oder Jod, überführt ist. In eine 2-OH-Verbindung der Formel I kann z.B. ein Acylrest Rn nach an sich bekannten Acylierungsverfahren eingeführt werden, z.B. indem man eine 2-OH-Verbindung der Formel I mit einer dem Acylrest entsprechenden Säure oder vorzugsweise mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

-Ein vorzugsweise verwendetes Säurederivat, insbesondere ein Derivat einer Carbonsäure, ist z.B. ein Halogenid, wie Chlorid, oder ein Anhydrid, inkl. ein gemischtes Anhydrid, wie das Anhydrid mit einem Kohlensäure-niederalkylhalbester (das man z.B. durch Umsetzen eines geeigneten Salzes, wie eines Ammoniumsalzes, der Säure mit einem Halogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisensäureäthylester, erhalten kann), oder mit einer geeigneten, gegebenenfalls substituierten Kiederalkancarbonsäure, z.B. Trichloressig- oder Pi-

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valinsäure, ferner ein aktivierter Ester einer solchen Säure, E.B. ein Ester mit einer N-Hydroxyaniino- oder N-Hydroxyinvi.noverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid_s oder mit einem elektrcnenanziehende Gruppen, z.B. Nitro-, Acyl-, V7ie Niederalkanoyl-, 2.B. Acetyl-, oder Aroyl-, z.B. Benzoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, v.'ie Carbo-nieder alkoxy -, z.B. Carborr.etb.oxy- oder Carbathoxygruppon, Carbamoyl-, z.B. N.N-Diir.ethyl-carbamoyl-, oder N,N-Diaethyl-carbamoy!gruppen oder Cyanogruppcn, enthaltenden Niederalkanol, insbesondere Methanol, oder Phenol, z.B. Cyanrnethanol oder

4-Nitrophenol. " · ■ .

VJenn notwendig, arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels und/oder Katalysators. Eine Säure kann z.B. in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls zusammen mit einem Katalysator, vie eineiu Kupfer salz, z.B. Kupfer-!- oder Kupfer-II-chlorid," oder einer ß-Alkinylamin- oder Niederalkoxyacetylenverbindung, ein Säurehalogenid z.B. in Gegenwart eines basischen, säure-•bindenden Kondensationsmittels, wie Pyridin oder Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, und ein Anhydrid z.B. in Gegenwart eines geeigneten Carbodiimids, und gegebenenfalls eines Katalysators, wie Zinkchlorid, . verwendet werden.

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Verwendet man eine Verbindung der Formel I₁ in der die 2-Hydroxygruppe als eine reaktionsfähige veresterte Kydroxygruppe, wie eine oben genannte, vorliegt, so kann ein Acylrest R₂ vorteilhaft durch Umsetzung mit einem Salz einer dem Acylrest entsprechenden Säure eingeführt werden. Geeignete Salze sind z.B. Alkalinetallsalze, wie Natriumsalze oder Kaliunisalse, oder auch Silbersalze.

In erhaltenen Verbindungen mit einer C-C-Doppelbindung kann man diese hydrieren, insbesondere mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Schwermetalls, z.B. Platin, Palladium oder Nickel, wie Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle. Dabei können hydrogenolytisch spaltbare Gruppen gleichzeitig abgespalten werden. . ' ..

In einer erhaltenen Verbindung mit einer hydrogenolytisch spaltbaren Gruppe, in erster Linie einer durch einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest verätherten Hydroxygruppe oder einer gegebenenfalls wie oben angegebenen substituierten Benzylidendioxygruppe kann eine solche Gruppe nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln mit nascierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Zink in Säure, wie Salzsäure, oder wie Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie eines oben genannten, z.B. Palladium, in eine Hydroxygruppe übergeführt werden.

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In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R2 kann eine Acyloxygruppe in eine Hydroxygruppe Überführt werden, z.B. durch Hydrolyse oder durch Alkoholyse_s vorzugsweise in Gegenwart eines milden basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats. · ■ ■

- In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R2 kann dieser in üblicher Weise in einen Kiederalkylrest überführt werden. Diese Umwandlung in einen Niederalkylrest wird vorzugsweise durch Behandeln aes Ausgangsmaterials mit einem gegebenenfalls reaktionsfähig veresterten, z„B, wie oben angegebenen Niederalkanol durchgeführt. Dabei wird die Reaktion von Acyloxygruppen des Ausgangsmaterials vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer Mineral=₉ wie Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasser stoff säure _s oder insbesondere bei der Umsetzung mit einem reaktionsfähigen veresterten Niederalkanol in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Silber-, Blei- oder Quecksilbersalzes oder eines entsprechenden Oxyds, oder einer tertiären Base, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, durchgeführt, wobei auch Metallderivate des Niederalkanols, wie die entsprechenden Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Silberverbindungen, verwendet werden können. Statt einer Säure kann man auch ein saures Ionenaustauscherharz verwenden. Diese Re-

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aktlon wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt,.wobei ein Niederalkanol selbst als Lösungsmittel dienen kann.

In erhaltenen Verbindungen mit einer freien Hydroxy

gruppe kann iran diese in an sich bekannter Weise veräthern, z.B. wie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV angegeben. So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen R^ Wasserstoff ist, einen Niederalkylrest R„ einführen. So kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R- Wasserstoff ist, einen Niederalkylrest, Niederalkenylrest oder Arylniederalkylrest R~ einführen. So kann man in erhaltenen- Verbindungen, in denen R₁-, Hydroxy ist, einen Niederalkoxyrest Rr, einführen. So kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R^, Hydroxy ist, einen Niederalkoxyrest R,-, einführen.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R^v und Rg, zusammen eine C-C-Bindung sind, kann man die C-C-Bindung R~ R_fi, in eine Epoxygruppe Rj-, R/-, umwandeln. Dies kann in an sich bekannter Weise geschehen, z.B. allgemein mit ' organischen Persäuren, wie Niederalkanpercarbonsäuren, z.B. Peressigsäure, oder insbesondere mit aromatischen Percarbonsäuren, wie Perbenzoesäure, m-Halogen-perbenzoesiiure, wie insbesondere m-Chlor-perbenzoesäure, oder Monoperphthalsäure. Dabei ist vorzugsweise neben der C-C-Doppelbindung, zu der

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^R5b ^R6b S^enört> keine weitere aliphatische C-C-Doppelbindung in den Ausgangsstoffen enthalten.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R_cu und R,,

_>p OD

zusammen Epoxy sind, kann man Epoxy R R,, in an sich be-

5b ob

kannter Weise in Niederalkoxy Rt-, und Hydroxy R,, und/oder in Hydroxy R^t und Niederalkoxy R,-, umwandeln, insbesondere durch Umsetzung mit einem Niederalkanol, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Alkalihydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder insbesondere durch Umsetzung mit einem Niederalkanolat, z.B. einem Alkalimetallniederalkanolat, wie Natriumniederalkanolat .oder Kaliumniederalkanolat. Vorzugsweise wird ein Ueberschuss des Niederalkanols als Lösungsmittel verwendet.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R^ und R^, zusammen Epoxy sind, kann man Epoxy R^i Rgi in an sich bekannter Weise in Hydroxy Rc, und Hydroxy R,-, umwandeln, z.B. durch Umsetzung mit Wasser, Vorzugspreise in Gegenwart einer Base, wie einer starken anorganischen Base, z.B. Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Zur Erhöhung der Löslichkeit der erhaltenen Verbindungen kann dem Wasser ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zugesetzt werden, insbesondere ein Alkohol, wie ein Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R₁-, und R^,

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zusammen eine C-C-Bindung sind, kann man die C-C-Bindung ^R5b ^R6b ^{in an sich} bekannter Weise in Niederalkyliden R R_6b umwandeln, z.B. durch Umsetzung mit Niederalkyl, das wie Niederalkyliden R^ R^ substituiert sein kann und das an einem C-Atom .einen doppelt gebundenen oder zwei einfach gebundene Reste trägt, die unter Hinterlassung einer Elektronenpaarliicke abspaltbar sind, die also unter Hinterlassung eines Carbens abspaltbar sind. Ein zweifach gebundener, unter Hinterlassung eines Carbens abspaltbarer Rest ist z.B. die Diazogruppe oder die Carbonylgruppe. Die Umsetzung mit einem Diazoniederalkan wird z.B. mittels einer Lösung eines Diazoniederalkans durchgeführt, wie einer Lösung in einem Aether, z.B. Diniederalkyläther, wie Diäthyläther. Das Diazoniederalkan wird vorteilhaft photochemisch oder thermisch' in das gewünschte Carben überführt. Vex^bindungen mit einer Carbonylgruppe als zweifach gebundenem Rest sind Ketene, insbesondere Keten. selbst. Die UeberfUhrung in das gewünschte Carben erfolgt vorzugsweise photochemisch. Zwei einfach gebundene, unter Hinterlassung eines Carbens abspaltbare Reste sind z.B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod; Die Umsetzung mit einem geminalen Dihalogenniederalkan wird z.B. in Gegenwart starker Basen durchgeführt, wie Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder Alkoholate, z.B.

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Alkaliniederalkanolate, wie Kalium-tertiär-butylat. Vorteilhaft verwendet man ein Lösungsmittel, wie einen Alkohol, z.B. Niederalkanol, und gegebenenfalls den dem Alkoholat entsprechenden. Alkohol. Vorteilhaft ist ein geminales Dihalogenniederalkan an dem die Ilalogenatome tragenden C-Atom unsubstituiert, das heisst das geminale Dihalogenniederalkan ist vorteilhaft z.B. Dichlormethan oder Dibrotnmethan. Ein geminales üihalogenniederalkan kann besonders vorteilhaft je-

yC-Atom/

doch an dem die Halogenatorne tragenden! durch ein Ilalogenatom substituiert sein, das heisst das geminale HalogenniederaIkan ist vorteilhaft z.B. Trichlormethan oder Tribrommethan. Geminale Dijodiiiederalkane, insbesondere Methylenjodid, können vorteilhaft auch in Gegenwart von Zink-Kupfer unter schonenden Bedingungen in Carbene überführt werden, z.B. bei nur massig erhöhter Temperatur -in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Diniederalkyläther, V7ie Diäthyläther. Das aus Methylenjodid auf diese Weise hergestellte Carben ist das Methylen, sodass im Endprodukt R₁-I und IL-, zusammen für Methylen stehen. Ein geeignetes Trihalogenmethan.ist z.B. auch ein (Phenylquecksilber) - trihalogenniethan ₉ wie (Phenylquecksilber·)-tr ichlornie than, das wie oben behandelt werden kann.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R₁-, und R,, zusammen Epoxy sind, kann man Epoxy Rc^ R,-* in eine von Rc, und

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Rg_b zusammen gebildete C-C-Bindung überführen. Dies kann in an sich bekannter Weise z.B. dadurch geschehen, dass man die erhaltene Epoxyverbindung mit einem Phosphin, wie Triphenylphosphin, dem aus Lithium, Chlordiphenylphospin und Methyljodid erhaltenen Reagens oder mit Jodwasserstoff und nachfolgend mit einem Reduktionsmittel, wie Zinn-II-chlorid umsetzt.

In erhaltenen Verbindungen, in denen einer der · Reste RrJ₃ und R^_b Hydroxy oder Mederalkoxy ist und der andere Wasserstoff ist, kann man diese Reste R₁-, und R_fi, in eine von R,-, und R--, zusammen gebildete C-C-Bindung überführen. Man-kann also in solchen erhaltenen Verbindungen Wasser bzw. ein Niederalkanol abspalten und auf diese Weise eine C-C-Doppelbindung einführen. Die Abspaltung von Wasser bzw. einem Niederalkanol erfolgt in an sich bekannter Weise, insbesondere thermisch, das heisst durch Erwärmen auf etwa 80 - 180° C, Insbesondere auf 80° - 150° C. Vorteilhaft arbeitet man in einem hochsiedenden, inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Aethylenglykoldiniedeiralkyläther, wie Aethylenglykoldimethyläther, oder Diäthylenglykoldiniederalkyläther, wie Diäthylenglykoldimetl^läther. Falls erwünscht kann man Katalysatoren zusetzen, wie starke Säuren, wie Mineralsäuren, insbesondere Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder starke Basen, wie Alkalimetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

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In erhaltenen Verbindungen, in denen Rt-, und R/-, zusammen cc-Halogenniederalkyliden oder Dihalogenmethyliden sind, kann man Halogen in solchen Resten R₁-, R^, gegen Wasserstoff austauschen. Der Austausch erfolgt in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Reduktion, wie durch Reduktion mit Metallen, wie Natrium oder Kalium, vorzugsweise mit Lithium in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. einem Niederalkanol, wie t-Butanol oder Aethanol oder mit Metall-legierungen, wie Amalgamen, z.B. Alkalimetallamalgamen, wie Natriumamalgam, oder Metallhydriden, wie Lithiumaluminiujnhydrid, Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol oder Benzol. Bei vorsichtiger Durchführung der Reduktion, insbesondere bei Verwendung von Metallen, Metall-legierungen oder Metallhydriden kann man in Dihalogenmethyliden nur ein Halogenatom gegen Wasserstoff austauschen.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R₅, und R„ zusammen eine Epoxy-Bindung sind, kann man diese in an sich bekannter Weise in Hydroxy R-, und Amino R_fi, und/oder in Hydroxy R_fi, und Amino R₁-L umwandeln, insbesondere durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Aethanol.

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In erhaltenen Verbindungen, in denen R₁-, vuid R^, zusammen eine C-C-Bindung sind,kann eine eis- oder trans-C-C-Doppelbindung zwischen Cc- und C_fi isomerisiert werden. So kann eine cis-C-C-Doppelbindung in eine trans-C-C-Doppelbindung oder eine trans-C-C-Doppelbindung in eine cis-C-C-Doppelbindung isomerisiert werden. Bevorzugt bildet sich die energieärmer Form, allgemein bildet sich bevorzugt aus einer cis-C-C-Doppelbindung eine trans-C-C-Doppelbindung, wobei die eis-"und trans-Bezeichnung jeweils auf den Rest R^_c und den über C, gebundenen Zuckerrest bezogen ist. Die Isomerisierung erfolgt in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Radikalbildner, wie durch Einwirkung von UV-Licht oder durch Behandeln mit Radikale bildenden Verbindungen, wie Diazoverbindungen, z.B. bis-Azoisobuttersäuredinitril. Verläuft die Isomerisierung nicht vollständig, kann man das Gemisch des cis--Isortieren und trans-Isomeren nach an sich bekannten Methoden trennen, z.B. \?ie unten beschrieben, oder auch durch Komplexbildung, wie Schwermetallkornplexbildung, z.B. mit Silbersalzen, wie Silberiiitrat, wobei allgemein bevorzugt das cis-Isomere leichter eine Komplexbildung eingeht und abgetrennt werden kann. Das bevorzugt komplexbildende Isomere wird abgetrennt und aus dem Komplex freigesetzt, z.B. durch Erwärmen, das weniger leicht komplexbildende Isomere bleibt zurück.

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- VC-

In erhaltenen Verbindungen kann eine Kiederalken-2-yl-Gruppe R₃ in Wasserstoff überfuhrt werden- Niederalken-2-yl ist dabei vor" allem Allyl. Die Ueberfuhrung in Wasserstoff erfolgt in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Verschiebung der Doppelbindung im Niederalken-2-yl zu einer !-Doppelbindung, also zu einem Niederalken-1-yl, vorzugsweise durch Behandeln mit starken Basen, wie einem Alkalimetallalkoholat, z.B. Alkalimetallniederalkanolat, wie Kaliumtertiär-butylat, insbesondere in einem inerten Lösungsmittel, vie Diniederalkj'lforinamid, z.B. Dimethylformamid, oder vorzugsweise in einem-Diniederalkylsulfoxyd, z.B. Dimethylsulfoxyd, und nachfolgende oxydativhydrolytische Entfernung des gebildeten -Niederalken-1-yl, insbesondere durch Behandeln mit einem Alkalimetall-Permanganat, z.B. Kaliumpermanganat in vorzugsweise basischem Medium, wie in Kalilauge, vor allem ICaliumhydroxyd in einem Niederalkanol, wie Aethanol.

Bei obigen Reaktionen können"wenn erwünscht funktioneile Gruppen, vorübergehend geschützt und nach Durchführung der Reaktion wieder freigesetzt werden. So können Hydroxygruppen insbesondere wie oben angegeben durch Benzylreste oder Kiederalken-2-ylreste geschützt und anschliessend wie- der fi-eigesetzt werden, wie oben angegeben.

Verbindungen mit einem salzbildende Gruppen, wie z.B. freie Carboxylgruppen, enthaltenden Rest können je nach

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Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten verden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit. freier Carboxylgruppe sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-Salze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-Salze, z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z.B. solche mit Ammoniak, oder Salze mit organischen Basen, wie Triniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triethylamin, insbesondere die pharjiazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze der obigen Art. Man erhält sie z.B. durch Behandeln der freien Verbindungen mit Metallhydroxyden oder -carbonaten .oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauscherharzen.

Verbindungen mit basischen Gruppen können in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefeloder Phosphorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatisehen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Amino-

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- 3fr-

benzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Aethansulfon-, 2-llydroxyäthansulfon-, Aethylensulf on-, Benzolsulf on-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, SuIfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, vorliegen. Salze dieser Art können z.B. durch Behandeln von freien Verbindungen, welche basische Gruppen enthalten, mit den Säuren oder mit geeigneten Anionenaustauscherharzen erhalten werden.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien.Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Isomerengemische, wie Racemate oder Diastereoisomerengemische, oder in Form der -reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich z.B. auf Grund physikalischchemischer Unterschiede, wie z.B. solchen der Löslichkeit, ihrer diastereomeren Salze, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dlinnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial, in die optisch

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aktiven Antipoden auftrennen. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere oder weniger toxische reine Isomere, insbesondere den wirksameren oder weniger toxischen aktiven Antipoden.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, venn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhten Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Dabei sind unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Substituenten, wenn erforderlich, insbesondere bei Anwesenheit leicht hydroIysierbarer O-Acylreste, besonders schonende Reaktionsbedingungen, wie kurze Reaktionszeiten, Verwendung von milden sauren oder basischen Mitteln in niedriger Konzentration, stöchiometrische Mengenverhältnisse, Wahl geeigneter Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperatur- und/oder Druckbedingungen, anzuwenden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs- forraen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats, z.B. Salzes, ver-

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wendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben·als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate die ein Hexafuranosid der Formel I enthalten.

Bevorzugte pharmazeutische Präparate sind solche, die ein Hexafuranosid der besonders hervorgehobenen Verbindungsbereiche oder Einzelverbindungen enthalten.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten vorteilhaft eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischem festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den Anhydrofuranosederivaten nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Steary!alkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittel träger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als

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Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/ oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier, Netz- und/ oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvertnittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes.und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn ervlinscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die Erfindung betrifft ferner die Behandlung von Warmblütern zur'Erzielung antiinflammatorischer Wirkungen durch Verabfolgen eines erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparates. Vorteilhaft beträgt die Tagesdosis bei einem etwa 70 kg schweren Warmblüter etwa 200-1200 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 300-800 mg pro Tag.

Besonders geeignet sind ferner pharmazeutische PrSparate der oben genannten Art, die als weiteren Wirkstoff ein Analgetikum enthalten. Geeignete Analgetika sind insbesondere nicht-narkotische Analgetika, wie sogenannte schwache Analgetika, z.B. Salicylsäure und ihre Derivate, z.B. Acetylsalicylsäure, Anilinderivate wie Phenacetin, Lactophenin, p-Acetarainophenol und ß-Hydroxy-buttersäure-p-phenetidid,

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Pyrazolon-Derivate wie Antipyrin, Isopropylphenazon, Pyramidon, Novalgin, l-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4-isobutylaminomethansulfonsaures Natrium, Isopyrin, Nicopyron, Ampylo, Tarugan und Piperylon, 3,5-Dioxopyrazolidine wie Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Sulfinpj'razon, Ketazon und Phenopyrazon, Chinolin-Derivate V7ie Cinchophen, Novatophan, To lysin, ChIoroquine und Glafenin, Anthranilsäure-Derivate wie Mefenarainsäure, Flufenatninsäure, Meclofenaminsäure und Nifluminsäure sowie auch Ibufenac, Myalex, Benzydamin und Naftypramid.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu 30 g"(85 mMol) 3-0-Benzyl-5,6-didesoxy-l,2-0-isoprop3'liden-6-phenyl-a-D-xylo-hex-5-eno-furanose in ml absolutem Aethanol gibt man 100 ml der sauren Form eines Ionenaustauscherharzes (Dowex 50 T-TH 50-mesh) , die mit absolutem Aethanol gesättigt ist. Man rührt diese Mischung langsam unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter Rückfluss bei einer Badtemperatur von 75° 55 Stunden lang. Mittels DUnnschichtchromatographie auf Silicagelplatten mit Hexan/Aethylacetat 2:1 als Laufmittel kontrolliert man, ob die Reaktion beendet ist. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Filterrückstand aus Ionenaustauscherharz wird mit 200 ml absolutem Aethanol gewaschen. Das Filtrat wird bei einer Badtemperatur von 40° und 20 Torr im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein Sirup, wird über eine Säule (Durchmesser 25 mm, Höhe 550 mm) aus 120 g trockenem Silicagel mit Hexan/Aethylacetat 4:1 als Laufmittel gereinigt. Sobald das Laufmittel das Säulenende erreicht hat wird mittels UV-Licht (254 nrn)" festgestellt, wo genau im Bereich der Rf-Werte 0,25 und 0,35 die angereicherten Zonen der Säule liegen, die das a-Anotnere bzw. /5-Anomere enthalten. Diese Zonen werden aus der Säule herausgeschnitten

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- 4T- -

SS'

und mit Acthanol extrahiert. Nach Eindampfen der vereinigten äthanolischen Lösung verbleibt als Sirup das Anomerengemisch des Aethyl^-O-benzyl-Sjö-didesoxy-ö-phcnyl-D-xylohex-5-enofuranosid.

Das Dünnschichtchromatogramm auf einer Silicagelplatte mit Hexan/Aethylacetat 2:1 als Laufmittel zeigt im UV-Licht von 254 nm 2 Flecke mit den Rf-Werten 0,31 und 0,41, die dem a-Anomeren und ß-Anomeren zukommen.

6,8 g (20 ΐΐίίοΙ) des Anomerengemisches werden auf eine trockene Säule aus 120 g Silicagelj Durchmesser 25 mm und Länge 550 mm, gegeben und mit Hexan/Aethylacetat 4:1 als Laufraittel getrennt. Im UV-Licht von 254 nm werden zwei Zonen gekennzeichnet, aus der Säule geschnitten und mit Aether extrahiert. Nach Eindampfen der ätherischen Extrak-

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te erhält man einen Sirup mit einem l<*3_n - -56,23° (c=2,l in Chloroform) und einem einheitlichen Fleck im DUnnschichtchromatogramm (Rf=O,35, Laufmittel=Hexan/ Aethylacetat 3:1), bzw. eine feste Fraktion vom F. 46-51°,

IaJ ²^= -42,66° (c=l,8 in Chloroform) und einem einheitlichen Fleck im Dünnschichtchromatogramm (Rf=0,2, Laufmittel=Hexan/Aethylacetat S:l·). Beide Fraktionen bestehen zu jeweils über 90% aus dem cis-Isomeren des jeweiligen Anomeren.

Beispiel 2

Eine Lösung von 19,0 g l,2-0-Isoprop3>-liden-3-0-n-

furanose in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol lässt man 16 Stunden bei etwa 25° stehen und befreit dann das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum und bei 30° von der Hauptmenge des äthanolischen Chlorwasserstoffs. Nach dem Abkühlen des Rückstandes auf 0-5° extrahiert man mit Diäthylather. Die organischen Extrakte werden mit eiskalter gesättigter, wässriger Natriutnhydrogencarbonatlösung und mit Eiswasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert"und eingedampft. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Das so erhaltene Aethyl-6-(4-chlorphenyl) -5, o-didesoxj'-S-O-n-propyl-D-xylo-cis-hex-S-enofuranosid fällt an als gelbliches OeI vom R^= 0,40 und 0,55, Anomerengemisch (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und

[α)*^υ = + 51° + 1° (Chloroform, C = 1,022). υ — >

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

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Eine Lösung von 32,2 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-npropyl-5-aldehydo-a-D-xylo-pentafuranose in 140 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird bei 30° unter Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden zu einer gerührten Suspension von 6,6 g Natriumhydrid-dispersion 55-60%ig, welche vorher mit Petroläther gewaschen wurde, und 63,4 g p-Chlorbenz3⁷l-triphenyl-phosphoniumchlorid in 200 ml Dimethylsulfoxyd getropft. Nach einer weiteren Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert, auf 300 ml Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherlö'sung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und liber 200 g Aluminiumoxyd neutral filtriert. Nach Abdestillieren des Aethers und Hochvakuumentgasen des Rückstandes erhält man die l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-S.o-didesoxy-"o-p-chlorphenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose, die ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.

Beispiel 3

41 g l^-O-Isopropyiiden-S-O-n-propyl-Sjo-didesoxyo-phenyl-cc-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose und 540 ml 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol werden wie in Beispiel

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2 beschrieben behandelt. Das erhaltene Aethyl-5,6-didesoxy-6-phenyl-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid fällt
an als gelbliches OeI vom R^ - 0,36 und 0,58, Anomerengemisch (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und [a)*° = + 29° + 1°
(Chloroform, c = 1,169).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt
werden:

72 g l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-S-aldehydoa-D-xylopentofuranose in 360 ml Dimethylsulfoxyd, 14,8 g Natriumhydriddispersion 55-60%ig mit Petroläther gewaschen und 131 g Benzyl-triphenylphosphoniumchlorid in 400 tnl Dimethylsulfoxyd werden wie in Beispiel 2 behandelt. Die erhaltene
l,2-0-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-didesoxy~6-phenyl-a-D-xylo-cis-5-hexenofuranose wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 4

Eine Lösung von 23,0 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-npropyl-5,6-didesoxy-6-phenyl-a-D-xylo-cis~hex-5-enofuranose in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in n-Buta-

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nol lässt man 16 Stunden.bei etwa 25° stehen. Das Reaktionsgemiscn wird dann von der Hauptmenge der n-butanolisehen Salzsäure befreit. Der Rückstand wird in Aether gelöst und die Aetherlösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö*- sung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen der Aetherphase über Natriumsulfat und Filtrieren wird eingedampft. Der im Hochvakuum entgaste Rückstand stellt das reine n-Butyl-Sje-didesoxy-o-phenyl-S-O-n-propyl-D-xylo-cis-hex-S-enoruranosid dar als gelbliches OeI, vom R^ = 0,55 und O₅68, Anömerengemisch (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und [a]^ = + 36° + (Chloroform, c = 1.054).

Beispiel 5 ' *

Eine Lösung von 20,5 g l_s2-0-Isopropyliden-3-0-npropyl-Sjö-didesoxy-ö-p-chlorphenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol wird %iie in Beispiel 4 beschrieben behandelt. Der im Hochvakuum bei 60° entgaste Rückstand stellt das n-Butyl-6-(4rchlorphenyl)-5,6-dedesoxy-3-0-n-propyl-D-xylocis-hex-5-enofuranosid dar₃ein gelbliches OeI vom R_f = 0₉53

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und 0,64, Anomerengemisch (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und [a]*^u = + 48° + 1° (Chloroform, c = 1,188).

Beispiel 6

Eine Lösung von 20 g l^-O-Isopropyliden-S-O-benzyl-Sje-didesoxy-ö-phenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol wird wie in Beispiel 4 beschrieben hehandelt. Der erhaltene Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid/Essigester (85: 15) säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Das so erhaltene n-Butyl-3-0-benzyl-5,6-didesoxy~6-phenyl-D-xylocis-hex-5-enofuranosid fällt als gelbliches OeI an vom R^ «= 0,51 und 0,64, Anomerengemisch (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester

on
(85:15) und [α]^^υ = - 14° + 1° (Chloroform, c = 1,015).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

47,0 g 1,2-0-Isopropylidenr3-0-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylopentofuranose, 8,3 g Natriumhydriddispersion, 55~60%ig,

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70 g Triphenyl-benzylphosphoniumchlorid und 500 ml Dimethylsulfoxyd werden wie in Beispiel 2 beschrieben behan-'delt. Man erhält die l^-O-Isopropyliden-B-O-benzyl-S.ö-didesoxy-ö-phenyl-ct-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose, die ohne weitere Reinigung vzeiter verarbeitet wird.

Beispiel 7

Eine Lösung von 18,0 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-Sje-didesoxy-ö-p-chlorphenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol behandelt man wie in Beispiel 2 beschrieben. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren, Eindampfen im Wasserstrahlvakuum und Entgasen des Rückstandes im Hochvakuum bei 60° erhält man das reine Aethyl-3-0-benzyl-6-(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid als gelbes OeI vom R_f= 0,43 und 0,58, Anomerengemisch (Dünnschichtchromatograhie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/

90
Essigester (85:15) und Ia]^ = -28° + 1° (Chloroform, c = 1,073).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

vierden:

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70,0 g l^-O-Isopropyliden-S-O-benzyl-S-aldehydoec-D-xylopentofuranose, 11,8 g Natriumhydriddispersion, 55-60%ig,110 g Triphenyl-p-chlorbenzyl-phosphoniumchlorid und 700 ml Dimethylsulfoxyd werden wie in Beispiel 2 beschrie ben behandelt. Man erhält die l,2-0-Isopropyriden-3-0-benzyl-Sjo-didesoxy-o-p-chlorphenyl-a-D-xylo-cis-S-hexenofuranose, die ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.

Beispiel 8 '

Eine Lösung von 18,0 g l,2-0~Isopropyliden-3-0-benzyl-Sjö-didesoxy-o-p-chlorphenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose in 300 ml einer 1-h. Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol lässt man 16 Stunden bei etwa 25° stehen und destilliert dann unter vermindertem Druck bei 30° die Hauptmenge Chlorwasserstoff und n-Butanol ab. Der Rückstand wird bei 0-5° mit DiäthylKther extrahiert. Die Aetherlb'sung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlbsung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand stellt nach dem Entgasen im Hochvakuum bei 60° das reine n-Butyl-3-O-benzyl-6-(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid dar

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ein gelbliches OeI vom R_f= 0,56 und 0,66 _s Anomerengemisch (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylen chlorid/Essigester (85:15) und der optischen Drehung

on
{α]ρ^υ = - 24°+ 1° (Chloroform, C = 1,078) .

Beispiel 9

Eine Lösung von 25,4 g Aethyl-2-O-acetylsalicyloyl-6-(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol lässt man 16 Stunden bei etwa 25° stehen und erhält nach der Aufarbeitung und Reinigung wie in Beispiel 2 beschreiben das Aethyl-2-0-salicyloyl-6~(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid als gelbliches OeI vom R_f = 0,72 (DünnschichtChromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und [cc]*⁰ = + 29° + 1° (Methylenchlorid, c = 1,232).

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2007306

Beispiel 10

Eine Lösung von 17,4 g Aethyl-6-(4-chlorphenyl)-5_t6-didesoxy-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid in 50 ml Pyridin und 25 ml Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei -10 bis 0° während 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 12,7 g Acetylsalicyloylchlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser. Nach 30minütigcm Rühren dampft man die Hauptmenge Methylenchlorid und Pyridin ab. Der entstandene Rückstand wird.mit Diäthylather extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Eiswasser, eiskalter 1-n. Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen Über Natriumsulfat und dem Eindampfen erhält man das Aethyl-2-O-acetylßalicyloyl-6-(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

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--52"-

Beispiel 11

11,8 g 1,2-0-IsOPrOPyUdGn-S-O-H-PrOPyI-5-desoxy-5-C-benzyl-cx-D-xylofuranose gelöst in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol wird.während 16 Stunden bei etwa 20° stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck bei 40° von der Hauptmenge Aethylalkohol und der Chlorwasserstoffsäure befreit. Nach dem Abkühlen des Rückstandes auf 0°-5° neutralisiert man.mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit gesättig-. ter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ge-V7aschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach der Destillation des Rückstandes im Kugelrohr am Hochvakuum erhält man das reine Aethyl-S-O-n-propyl-S-desoxy-S-C-benzyl-D-xylofuranosid als farbloses OeI, Mq = + 26° + 1° (c = 1,303 in Chloroform) Kp. 140-145° bei 0,03 mmHg.

, Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt erhalten: Eine Lösung von 15,2 g l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-S.odi-desoxy-o-phenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose in 150 ml Methanol wird mit 1,5 g Palladium auf Kohle 5%ig versetzt und unter Schütteln mit 1170 ml Wasserstoff

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hydriert. Das Reaktionsgemisch Viird filtriert und das FiI- trat vom Methanol befreit. Nach dem Entgasen des Rückstandes im Hochvakuum erhält man die reine l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-S-desoxy-S-C-benzyl-a-D-xylofuranose vom R^ = 0,45 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylen chlorid, und der optischen Drehung Ia]^ = - 33° + 1° (c = 0,227 in Chloroform). ' ' . - ■

Beispiel 12

Eine Lösung von 6,5 g l^-O-

benzyl-4--C-(2-phenyl-eye lopropyl-I)-Ot-D-XyIo-te tr ofuranose In 130 ml absolutem Aethanol wird in Gegenwart von 18 ml saurem Ionenaustauscherharz (Dowex 50 H ) gesättigt mit ab-

o solutem Aethanol und 1 ml Molekularsieb 3A, 21 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend filtriert man das Reaktions- gemisch, wäscht mit wenig Aethanol nach und dampft vom überschlissigen Aethanol ab. Der Rückstand wird säulenchromato- graphisch an 700 g Silicalgel mit Hexan/Essigester (2:1) eluiert. Das Produkt vom R_f = 0,4 (Dünnschichtchromatogra- phisch an Kieselgel) im System Hexan/Essigester (2:1), und der optischen Drehung [a]^² = + 8,09° (c = 3,4 in Chloro-

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- yr-

form) stellt das Aethyl-3-0-benzyl-4~C-(cis--2-phenyl-cyclopropyl-l)-ct-D-xylo-tetrofuranosid als gelbliches OeI dar.

Das Produkt vom R_f = 0,3 DUnnschichtchromatographie an Kieselgel im System Hexan/Essigester (2:1) und dem [a]^² = -95,14° (c = 3,4 in Chloroform) stellt das Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l)-ß-D-xylo-tetrofuranosid als gelbliches OeI dar. . -

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 60 Millimol mit Kupfer beschichtetem Zinkpulver (E. Le Goff, J. Org. Chem. 29, 2048 (I960)) in 15 ml absolutem Äther gibt man einen Tropfen Methylenjodid damit die Reaktion anspringt. Anschliessend tropft man eine Lösung von 9,5 g (27 mmol) 1,2-O-Isopropyliden-3-O-benzyl-5, o-didesoxy-ö-phenyl-ct-D-xylo-cis-hexenofuranose in 10 ml absolutem Aether so zu, dass das Reaktionsgemisch leicht unter Rückfluss kocht. Nach dem Zutropfen erhitzt man noch 16 Stunden unter Rückfluss,filtriert das Reaktionsgemisch mit: einem Filterhilfsmittel und wäscht mit Aether nach. Die Aetherlösung wird mit 1-n. Salzsäure, gesättigter Katriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Katritimsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der entstandene Rückstand wird säulenchromatographisch an 700 g

809835/0 7 06

Silicagel rait Hexan/Essigsester (5:1) eluiert. Die nach dem Eindampfen erhaltene und am Hochvakuum entgaste Fraktion vom R^-Wert 0,30 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System llexan/Essigester (5:1) stellt die reine 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l) -<x-D-

23 xylo-tetrofuranose, der optischen Drehung W]^ ⁼ ~ 96,7° (c = 1,5 in Chloroform) dar.

Beispiel 13

Eine Lösung von 17 g l^-O-Isopropyliden-O-O-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichlor-3-phenyl-cyclopropyl-l)-a-D-xylo-tetrofuranose in 240 ml absolutem Aethanol wird in Gegenv.'art von 55 ml saurem Ionenaustauscherharz (Dowex 50 K ) (gesättigt mit absolutem Aethanol) 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird wie in Beispiel 13 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt. Man erhält so das Aethyl-3-O-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichlor-3-phenyl-cyclopropyl-l)-4-a-D-xylo-tetrofuranosid als gelbliches OeI vom R_f = 0,50 (Dünnßchichtchromatographie an Kieselgel) im System Hexan/Essig- ester (2:1) und dem MjJ^u = + 27,4° (c = 1,8 in Chloroform), und das Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichlor-3-phenyl-

8Q9835/Q70S

cyclopropyl-l)-4-ß-D-xylotetrofuranosid als gelbliches Oel vom R^ - 0,60 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im

20 System Hexan/Essigester (2:1) und dem [α] = -30,8° (c = 1,6 in Chloroform).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 16,8 g 1,2-0-Isopropy!iden-3-0-benzyl-5, o-didesoxy-ö-phenyl-oc-D-xylocis-hex-5-enofuranose gibt man 6,8 g Kaliumtertiärbutylat und gibt dann während 2 Stunden ein Gemisch von 5 ml Chloroform und 5 ml Pentan bei - 20°A25° tropfenweise zu. Anschliessend lässt man auf etwa 20° aufwärmen. Diese Prozedur mit dem Chloroform und dem Kaliumtertiärbutylat wird im Abstand von je 1 Tag noch 3mal wiederholt. Anschliessend filtriert man das Reaktionsgemisch mit einem Filterhilfsmittel und vrä'scht mit Pentan nach. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an 1,2 kg Silicagel mit Hexan/Essigester (5:1) eluiert. Das Produkt vom R_f = 0,45 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Hexan/Essigester (5:1) stellt die reine 1,2-O-Isopropyliden-3-O-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichlor-3-phenylcyclopropyl-1) -cc-D-xylo-tetrofuranose vom Schmelzpunkt 75,4°-79,8° und der

25

optischen Drehung Ia)_n ~ ~ 53,1° (c = I₅3 in Chloroform)

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Beispiel 14

Eine Lösung von 47,0 g l^-O-Isopropyliden-S-O-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylo-pentafuranose in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird bei den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2 beschrieben mit 8,3 g Natriumhydriddispersion (55-60%ig) und 70 g Benzyl-triphenyl-phosphoniumchlorid reagieren gelassen und aufgearbeitet. Nach Abdestillieren des Aethers und llochvakuumentgasen des Rückstandes erhält man die l,2-0-Isoprop3^rliden-3-0-benzyl-5,6-didesoxy-6-phenyl-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose als gelbliches OeI vom R^ — 0,50 (DünnschichtChromatographie an Kieselgel) im System Methylen-

20 chlorid und der optischen Drehung [<*]_D .= -77° + 1° (c ~ 1,104 in Chloroform), aus der man gemäss Beispiel 1 das Aethyl-3-Ö-benzyl-S.o-didesoxy-o-phenyl-D-xylo-cis-hex-S-enofuranosid erhält.

Beispiel 15

Eine Lösung von 52,5. g 1,2,0-1 sopropyliden-3-0-benzyl-5-aldehydo-öt-D-xylo-pentofuranose in 240 ml trockenem Disnethylsulfoxid wird analog zu Beispiel 2 mit 9,2 g Natrium-

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-&8Γ

Irlddisperslon (55-607_o-Ig) und 93 g 4-Methyl-phenyl-triphenylphosphoniumbromid umgesetzt und aufgearbeitet» Nach Abdestillieren des Aethers und Kristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man die 1_S2~Q-Xsopropyllden-3~0-benzyl-5 _s6-didesoxy-6-(4-methyl-phenyl)-a=.D-xylo-cis-hex« 5-enofuranose als weisse Kristalle vom F. » 70-71⁰C und der optischen Drehung \aU° = -134° tl° (c - I₉350 In Chloroform)

Beispiel 16

Eine Lösung von 64,0 g l₅2-0-=Isopropyliden-3-0-ben-_Syl„5_aldehydo-a-D-xylo-pentofuranose in 270 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird wie in Beispiel 2 beschrieben mit 10,2 g Natriumhydriddispersion (55-60-Xig) und 96,0 g 4-Methoxy-phenyl-triphenylphosphoniunichlorid umgesetzt und aufgearbeitet. .Nach Abdestlllation des Aethers und Kristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man die 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-5 ,6- didesoxy-6- (4-methoxy-phenyl) a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose als weisse Kristalle vom F. - 51-52°G und der optischen Drehung ial?° - ⁺

IJ)

(c - 1₅232 in Chloroform).

Beispiel 17

Eine Lösung von 30,4 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-npropyl-S.o-didesoxy-ö-phenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose und 22,2 g m-Chlorperbenzoesäure (85%-ig) in 250 ml Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man die entstandene m-Chlorbenzoesäure ab ixnd wäscht das Filtrat mit In-Natronlauge, Wasser, 10%-iger Eisen-II-sulfatlösung, InNatronlauge und nochmals mit Wasser. Nach dem Trocknen der Methylenchloridphase über Magnesiumsulfat, dem Eindampfen und dem Kristallisieren des entstandenen Rückstandes erhält man die reine l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-S.o-anhydro-6-C-phenyl-ß-L-glycero-L-ido-hexofuranose vom F. = 84-85°

20 4- und der optischen Drehung [a]_D = -120° -1° (c - 1,14 in

Chloroform).

Beispiel 18

Eine Lösung von 6,4 g l^-O-Isopropyliden-S-O-npropyl-5,6-anhydro-6-C-phenyl-ß-L-glycerc-L-ido-hexofuranose und 7,2 g Isopropylamin in 10 ml Aethanol wird 15 Stunden am Rückfluss gehalten. Anschliessend wird das Reaktions-

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gemisch eingedampft und der entstandene Rückstand in Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit 2n Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Salzsäure- und Wasserphasen werden mit 1On Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und eingedampft. Durch Hochvakuumentgasen des entstandenen Rückstandes erhält man die reine l.Z-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-ö-desoxy-6-isopropylamino-6-C-phenyl-ß-L-idofuranose als farbloses OeI vom R^ - 0,35 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Methanol (15:1) und der optischen Drehung [a]p° = -27° '±1° (c - 1,294 in Chloroform).

Beispiel 19

Analog Beispiel 17 wird aus 15,0 g 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-5,o-didesoxy-ö-C-(4-methylphenyl)-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose und 9,1 g m-Chlorperbenzoesäure (85%-ig) in 150 ml Methylenchlorid die 1,2-.0-Isopropyliden-3rO-benzyl-5,6-anhydro-6-C-(4-methylphenyl) -ß-L-glycero-L-ido-hexofuranose vom F. - 72-74°C und der optischen

9Ω 4-

Drehung [<x]£^u - -118° -1° (c - 1,033 in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 20

Ein Gemisch von 6 g fein zerschnittenem Lithiummetall in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Raumtemperatur und Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise mit 44,0 g Chlordiphenylphosphin versetzt. Man lässt 12 Stunden stehen und tropft dann eine Lösung von 50,0 g 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-5,6-anhydro-6-C-phenyl-fl-L-glycero-L-ido-hexofuranose in 1360 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zu. Nach weiteren 12 Stunden Rühren wird 58 g Methyljodid zugegeben und 1 weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Aether gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat* eingedampft. Der Rückstand stellt nach Kristallisation aus Aetbanol die reine l^-O-Isopropyliden-S-O-benzyl-S^-didesoxyo-C-phenyl-a-D-xylo-trans-hex-S-enofuranose als weisse Kri-

20 stalle vom F. « 96-97⁰C und der optischen Drehung [α]_β ^s

-10° il° (c = 1,214 in Chloroform),dar.

Beispiel 21

Eine Lösung von 9,2 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-phenyl-cyclopropyl-l)-a-D-xylo-tetrofuranose in 190 ml absolutem Aethanol wird in Gegenwart von

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—βτ2Γ -

2Ö073Ö6

45 g saurem lonentauscherharz (Amberlite JR 120) (gesättigt mit absolutem Aethanol und 1 ml Molekularsieb 3 A), 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man das Reaktionsgemische wäscht mit wenig Aethanol nach und dampft vom überschüssigen Aethanol ab. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an 700 g Silicagel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) eluiert. Das Produkt vom Rf =0,58 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15), der optischen Drehung [α]£^υ = +111° Tl° (c = 0,994 in Chloroform) und vom F. = 69-70°C stellt das Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-phenyl-cyclopropyl-l)"-a-D-xylo»tetrofuranosid als weisse Kristalle dar.

Das Produkt vom R_f = 0,34 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15), dem [al£° = +13° -1° (c = 1,054 in Chloroform) und dem F. = 65-66°C stellt das Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-phenyl-cyclopropyl-l-)-fl-D-xylo-tetrofuranosid als weisse Kristalle dar.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

werden:

Zu einer Suspension von 60 Milliniol mit.Kupfer

beschichtetem Zinkpulver (E. Le Goff, J. Org. Chem. 22» 2048 (I960)) in 15 ml absolutem Äther gibt man einen Tropfen

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Methylenjodid damit die Reaktion anspringt. Anschliessend
tropft man eine Lösung von 9,5 g (27 nunol) 1,2-0-Isopropyliden-a-O-benzyl-S^-didesoxy-o-phenyl-a-D-xylo-trans-hex-S-enofuranose in 10 ml absolutem Aether so zu, dass das Reaktionsgemische leicht unter Rückfluss kocht. Nach dem Zutropfen erhitzt man noch 16 Stunden unter Rückfluss,filtriert das Keaktions&emisch mit einem Filterhilfsmittel und wäscht mit Aether nach. Die Aetherlösung wird mit 1-n. Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der entstandene Rückstand stellt nach Kristallisation aus Aethanol die reine l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-phenyl-cyclopropyl-l)-cc-D-xylo-tetrofuranose vom F. = 109-110⁰C, dem Rf = 0,25 (Dünnschichtchromatographie aus Kieselgel) im System Methylenchlorid

90 4-

und der optischen Drehung [<x]p + 38° -1° (c = 1,042 in Chloroform) dar.

Beispiel 22

Analog Beispiel 17 wird aus 72 g 1,2-0-Isopropyliden-S-O-benzyl-S.e-didesoxy-o-C-phenyl-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose, und 45,5 g m-Chlorperbenzoesäure (85%-ig)
in 720 ml Methylenchlorid die 1,2-0-1sopropyliden-3-O-benzyl-S^-anhydro-e-C-phenyl-fl-L-glycero-L-ido-hexofura-

20
nose vom F. - 96-97°C und der optischen Drehung [α1_β -

-108° *1° (c - 1,140 in Chloroform) erhalten.

809835/0706

- 64 -

Beispiel 23

Eine Lösung von 14,7 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2,2-dichlor-3-S-phenyl-cyclopropyl-l-R)-a-D- xylo-tetrofuranose in 60 ml Dioxan wird zu einer gerührten Suspension von 3,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 140 ml Dioxan gegeben und 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird zuerst mit Essigester dann mit wenig 2n-Salzsäure versetzt und über Hyflo-Supercel filtriert. Der Rückstand des eingedampften Filtrates wird in Aether gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die Aetherlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aether/Petroläther kristallisiert. Die erhaltenen weissen Kristalle stellen die reine l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-S-chloro-3-S-phenyl-cyclopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetro-

20 furanose vom F. = 138-140⁰C und der optischen Drehung [aJjj

= -112° *1° (c = 1,002 in Chloroform) dar.

Durch chromatographische Reinigung der Mutterlauge an 250 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluens erhält man nach der Kristallisation des Rückstandes aus Methanol die reine l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-R-chloro-3-S-phenyl-cyclopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuranose vom F.

in j. » 67-68° und der optischen Drehung Ia]* - -82° -1° (c 1,017 in Chloroform).

809835/0 706·

1*

Eine Lösung von 7,0 g l^-O-n-propyl-4-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l-)-a-D-xylo-tetrofuranose in 100 ml absolutem Aethanol wird unter EisaussenkUhlung und Rühren mit 9,6 g Methansulfönsäure versetzt und anschliessend unter Licht- und Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wird mit 52 ml eiskalter 2n Natronlauge versetzt und unter vermindertem Druck von der Hauptmenge Aethanol befreit. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum entgast. Man erhält so das reine Aethyl-3-O-n-propyl-4-C-(cis-2-phenylcyclopropyl-l-)-D-xylo-tetrofuranosid, als farbloses OeI, vom Rf =» 0,34 für das a-Anomere und Rf = 0,19 für das ß-Anomere (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (19:1) und der optischen Drehung

• ^: · on j.
das Gemisches [aI^ - -4° -1° (c - 0,669 in Chloroform) .

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 40,0 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-n-propyl-Sjö-didesoxy-o-C-phenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose und 8,4 g Tetrabutylammoniumbromid in 440 ml Chloroform wird während 20 Minuten zu einer gerührten und mit

8098 3 5/0706

28073Oi

Eis-Kochsalz von aussen gekühlten Lösung von 500 ml Natronlauge so zugetropft, dass die Temperatur G⁰C nicht übersteigt. Anschliessend lässt man 48 Stunden unter kräftigem Rühren bei 0⁰C reagieren. Nach der Zugabe von 1000 ml Chloroform wird von der Natronlauge abgetrennt und die Chloroformphase mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft,. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt- Die so erhaltene 1 ^-O-Isopropyliden-S-O-ii-propyL-^-C- (eis-2,2-dichlor-3-phenyl-cyclopropyl-l-)-a-D-xylo-tetrofurnose vom Rf = 0,41 (DünnschichtChromatographie an Kieselgel) im Systern Methyienchlorid und der optischen Drehung ί«3_η - -44° ti° (c = 0,203 in Chloroform) fällt als farbloses OeI an.

Beispiel 25

. Eine Lösung von 17,0 g 1,2-0-Isopropylidea-3~0-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichloro-3-biphenyl-cyclopropyl-l) -ct-D-xylo-tetrofuranose in 120 ml o-Xylol wird mit 41 ml einer Lösung von Natrium-dihydro-bis-(2-_methoxy-äthoxy)-alianinat 70%-ig in Benzol versetzt und 6 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen versetzt man vorsichtig mit Wasser, gibt 3000 ml Aether zu, stellt mit 2 η eiskalter Salzsäure auf pH 1 und trennt von der wässerigen Phase ab. Die Aetherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesium-

809835/0706

sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der entstandene Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel in zwei Fraktionen getrennt. Diese zwei Fraktionen wurden aus Aethanol kristallisiert. Das Produkt vom F. * 130-33° dem R^ = 0,45 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel)

20 im System Methylenchlorid und der optischen Drehung [aJ_D =

-78° *1° (c = 2,017 in Chloroform) stellt die 1,2-0-1sopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-biphenyl-cyclopropyl-l)-a-D-xylo-tetrofuranose dar. Das Produkt vom F. — 204-205° dem Rf * 0,45 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im Sy-

20

stem Methylenchlorid und der optischen Drehung [<*]_. ^β -139°

tl° (c - 1,279 in Chloroform) stellt die 1,2-0-1sopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-S-chloro-3-R-biphenyl-cyclopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrafuranose dar. Das Produkt vom F. * 181-83°, dem Rf - 0,28 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im

20 System Methylenchlorid und der optischen Drehung [α]_ »

-150° tl° (c - 1,311 in Chloroform) stellt die 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-S-biphenyl-cyclopropyl-l-R)- a-D-xylo-tetrofuranose dar.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

werden.

Eine Lösung von 65,3 g l^-O-Isopropyliden-S-O-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylo-pentofuranose in 190 ml trocke-

809835/0706

&1 28O=73ÖB

nem Dimethylsulfoxid wird bei 30° unter Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde zu einer gerührten Suspension von 11,8 g Natriumhydriddispersion 55-60%-ig, welche vorher mit Petroläther gewaschen wurde, und 114,5 g Bipheny!methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid in 450 ml Dimethylsulfoxid getropft. Nach einer weiteren Stunde RUhren wird das Reaktionsgemisch filtriert, auf 2000 ml Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 1,0 kg Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (1:1) eluiert. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorid-Essigestergemisches erhält man die l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-S.o-didesoxy-o-biphenyl-ot-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose vom R_f = 0,3 (DünnschichtChromatographie an Kieselgel) im

20 System Methylenchlorid und der optischen Drehung [al_D ⁼

-124° ^l ° (c= 0,746 in Chloroform), die ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.

Zu einer auf 0⁰C gekühlten und gerührten Lösung von 260 g Natriumhydroxid-Pillen in 530 ml Wasser giesst man eine Lösung von 27,4 g l",2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-S.o-didesoxy-o-C-biphenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose und 10,9 g Tetrabutylammoniumbromid in 530 ml Chloroform und lässt 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Die entstandene Emulsion wird mit 1000 ml Methylenchlorid

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versetzt und von der wässerigen Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit eiskalter 2n-Salzsäure und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an 1,2 kg Silicagel mit Methylenchlorid eluiert. Das Produkt vom R_f = 0,50 (DUnnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylen-

20 + chlorid und der optischen Drehung [a]t * -60° -1° (c = 0,856 in Chloroform) stellt die reine 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichlor-3-biphenyl-cyclopropyl-l)-a-D-xylo-tetrofuranose als leicht gelbliches OeI dar.

Beispiel 26

Eine Lösung von 22,0 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-S-phenyl-cyclopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuranose in 800 ml 0,2n äthylalkoholischer Methansulfönsäure wird 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend destilliert man ca.300 ml Aethanol ab und neutralisiert die Methansulfonsäure mit Triethylamin. Das Reaktionsgemisch wird nun ganz vom Aethanol befreit. Der entstandene Rückstand wird in Aether gelöst mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert

809835/0706.

und eingedampft. Nach der Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan (1:5) erhält man das reine Aethyl-3-O-benzyl-4-C-(2-S-phenyl-cyclopropyl-l-R)-D-xylo-tetra- furanosid als weisse Kristalle vom F. = 61-68° (Anomeren-

20 +
gemisch) und der optischen Drehung [α]_β = -45° -1° (c = 1,1QT in Chloroform).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer eisgekühlten Lösung von 264 g. Natriummetaper j odat in 2000 ml Wasser gibt man eine Lösung von 348 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-a-D-»glucofuranose und 180 g Tetrabutylammoniumbromid in 1050 ml Methylenchlorid unter Rühren so zu, dass die Temperatur 25⁰C nicht übersteigt. Man lässt 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, trennt die Wasserphase ab und wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser. In der Methylenchloridlösung, die die
1,2-0-1sopropyliden-3-0-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylopentafuranose enthält, werden 530 g Benzyl-triphenylphosphoniumbromid gelöst und unter Rühren 2600 ml 0,5 η Natronlauge
bei RaumtemperaLar zugegeben und 16 Stunden reagieren gelassen. Anschliessend trennt man von der Wasserphase ab
und wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser neutral.
Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der
Rückstand,der die l^-O-Isopropyliden-S-O-benzyl-S.ö-dide-

809835/0708

soxy-e-C-phenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose enthält^in 1000 ml Chloroform gelöst und zu 1800 ml 5n wässriger Natronlauge unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Man lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, trennt die wässrige Phase ab und versetzt nochmals mit 1800 ml 5n wässriger Natronlauge. Nach weiteren 20 Stunden reagieren lassen, trennt man die wässrige Phase ab und wäscht die Chloroformphase mit Wasser neutral. Nach dem Eindampfen der Chloroformlösung kristallisiert die reine 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C- <2,2-dichlor-3-S-phenyl-cyclopropyljl-R)-a-D-xylo-tetrofuranose als weisse Kristalle vom F. = 70° und

on 4.

der optischen Drehung [aj^ - -57° -1° (c =1,552 in Chloroform) aus Methanol.

19,5 g fein zerschnittenes Lithiummetall wird zu einer auf -15° gekühlten-Lösung von 117 g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2 ^-dichlor-S-S-phenyl-cyclopropyll-R)-£x-D-xylo-tetrofuranose in 780 ml tertiär-Butanol und 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Man lässt 4 Stunden bei ca. -15° reagieren, filtriert das Reaktionsgemisch, neutralisiert mit 2n eiskalter Salzsäure und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Versetzen der Methylenchloridlösung mit Hexan kristallisiert die reine l,2-0-Isopropyliden-4-C-(2-S-phenyl-cyclopropyl-

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1-R)-a-D-xylo-tetrofuranose als weisse Kristalle vom F. - 113-113,5°C und der optischen Drehung [α]£^υ « -87° -1° (c = 1,265 in Chloroform) aus.

Eine Lösung von 23,4 g l^-O-Isopropyliden^-C-(2-S-phenyl-cyclopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuranose, 29,0 ml Benzylchlorid und 27,3 g Tetrabutylanunoniumbromid in 170 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 340 ml In-Natronlauge versetzt und 24 Stunden reagieren gelassen. Anschliessend trennt man von der wässrigen Phase ab und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert und die Aetherlösung mit Wasser gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete und filtrierte Aetherlösung wird eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes erhält man die reine 1,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-S-phenyl-cyclopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuranose vom R- = 0,18 DünnschichtChromatographie an Kieselgel im System Methylenchlorid und der optischen Drehung Ia]JJj - -138° (c « 1,038 in Chloroform).

Beispiel 27

6,45 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l-)-fl-L-arabinotetrofuranose gelöst in 600 ml 0,2 η äthylalkoholischer Methansulfonsäure werden 15 Stunden unter Licht- und Feuchtigkeitsausschluss bei

809835/0706

Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C wird die Reaktionslösung mit Triethylamin neutralisiert und unter vermindertem Druck von der Hauptmenge Aethanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert und die Aetherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach dem Entgasen des Rückstandes am Hochvakuum erhält man das reine Aethyl-3-O-benzyl-4-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l)-L-arabino-

20 + tetrofuranosid der optischen Drehung [a]jt = +12° -1° (c = 1,530 in Chloroform), dem R_f = 0,56 für das ß-Anomerre und dem R_f = 0,26 für das a-Anomere.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 130 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-S.o-didesoxy-o-S-phenyl-a-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose und 46,7 g Tetrabutylammoniumbromid in 1240 ml Chloroform wird während 45 Minuten zu 1240 ml eiskalter 1Onwässriger Natronlauge unter Rühren zugetropft. Anschliessend lässt man 16 Stunden bei Raumtemperatur reagieren und trennt dann von der Wasserphase ab. Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an 3 kg Kieselgel mit Methylenchlorid gereinigt. Das Produkt mit dem Rf » 0,57 (DUnnschichtchroraatographie an Kieselgel) im System Methylen-

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chlorld stellt die reine l,2~0-Isopropyliden-3~0-benzyl-4-G-(cis-2,2~dIchlor-3-phenyl-cyclopropyl-l) -fl-L-arabino-

l²⁽

¹D

20 + tetrofuranose der optischen Drehung Ia]_n = -23° -1° (c 1,275 In Chloroform) dar.

4,0 g- fein zerschnittenes Lithiummetall wird zu einer auf -15⁰C gekühlten Lösung von 45,0 g 1,2-0-1sopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichloro-3-phenyl-cyclopropyll)-ß-L-arabinotetrofuranose in 240 ml tertiär Butanol und 500 ml absolutem Tetrahydrofuran in einer Stickstoff atmosphäre zugegeben. Anschlissend lässt man 12 Stunden bei 0⁰C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird filtriert auf ca. 90 g eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenehlorldlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Uach der Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Hexan (1:5) erhält man die reine 1,2-0-1sopropyliden-4-C-(cIs-2-phenyl-cyelopropyl-l)-ß-L-arabino-tetrofuranose vom &£ ⁼ 0,35 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und der optischen Drehung 1*}£* - -47° -1° (c - 0,947 in Chloroform).

Eine Lösung von 10,0 g l,2-0-Isopropyliden-4-C-(cIs-2-phenyl-cyclopropyl-l)-fl-L-arabinotetrofuranose, 8,2 ml Benzylchlorid und 12,7 g Tetrabutylammoniumbromid in 100 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu einer Lösung von 118 ml In natronlauge gegossen und 17 Stunden bei

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28073Ό6

Raumtemperatur reagieren gelassen, Anschliessend trennt man von der wässrigen Phase ab und dampft die Methylenchloridphase ein. Der entstandene Rückstand wird mit η-Hexan extrahiert und die Hexanlösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Hexanphase über Magnesiumsulfat wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und stellt die reine l,2-0-Isopropyliden-3-O-benzyl-4-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l)-ß-L-arabinofuranose vom R£ = 0,19 (DUnnschichtchromatographie) im System Methylenchlorid,dem F. = 77-78⁰C und der optischen Drehung

20 4-
[cl]q : +35° -1° (c »1,621 in Chloroform) dar.

Beispiel 28

Kapseln, enthaltend 0,1 g des Wirkstoffes, können vie folgt hergestellt werden (für 10¹OOO Kapseln):

Ztisamme.nset zun%: .

Aethyl-3-O-benzyl-5,o-didesoxy-G-phenyl-D-xylo-hex-S-enofuranosid \ lOOO g

absolutes Aethanol " 100 g

Die Aethyl-S-O-benzyl-S.o-didesoxy-ö-phenyl-D-xylo-hex-5-enofuranosid wird mit dem Aethanol vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten Kapselmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1· / Aryl-hexafuranoside der Formel 1

   Ga CR

   5a 5b O

   CH /^ΟηΟΙ\

   worin R. Niederalkyl oder Cycloalkyl ist, R« Wasserstoff, Niederalkyl, oder Acyl ist, oder R, und R2 zusammen Alkyliden oder Cycloalkyliden sind, R~ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl ist, R₅ und R_ß unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, R₁-, und Rg, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy oder Amino sind oder R₁-, und R_fi, zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy oder Niederalkyliden sind, und Rg Aryl ist.

   2. Aryl-hexafuranoside der in Patentanspruch 1 gezeigten Formel I, worin R,

   ORIGINAL INSPECTED 809835/0706

   Niederalkyl ist, R₂ ein Acylrest einer antiinflüiiimatorisch wirksamen Carbonsäure ist, R₃ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niedcralkoxybenzyl, Halogenbenzyl oder Trifluormcthylbenzyl ist, Rc_a und R-unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, Rijk und Rg^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkoxy oder Niederalkylamino sind oder R₅, und **6b zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Niederalkyliden oder Halogennioderalkyliden sind, und R_ß Phenyl, llalogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalkylphenyl oder Niederalkoxyphenyl ist.

   3. Aryl-hexafuranoside gemäss Patentanspruch 2, worin R- Niederalkyl ist, R£ ein Acylrest der Formel

   CH-CO-

   ist,· worin R₇ ein Wasserstoff oder einen Niederalkylrest, Rgein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, R,_Q einen Phenylrest, einen 5-. bis 8-gliedrigen Cyelo.nlkylrest oder Cycloalkenyl-(1)-rest, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Pyrrolyl-(l)-rest bedeutet und R^, Rc 1 ^51,' Rg , R,, und Rg die in Patentanspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.

   809835/0706

   4β Aryl-hexafuranoside gemäss den Patentansprüchen

   1-3, worin R .und R^, zusammen eine C-C-Bindung darstellen,

   und R,, R2ι Roi R- t Rg und R, die in den Patentansprüchen 1-3 angegebenen Bedeutungen haben«,

   5. Aryl-hexafuranoside der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel I, worin R, Nie-

   deralkyl ist, R₂ Wasserstoff₉ Niederalkyl, Niederalkanoyl„ Carboxylniederalkanoyl oder Aroyl is.:₈ Rj, und R^ zusammen auch Niederalkyliden ist, R, Wasserstoff_s Niederalkenyl, Benzyl, l?iederalkylbenzyl, Niederalkoxybengyl_s Halogenbenayl oder Trifluor« metbylbenzyl ist,.Re_ und R,- unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nlederalkyl sind, R₅₁₃ und R_6fc> unabhängig voneinander Wasserßtoff, Hydroxy, Niedcralkoxy oder NicdcralUylamino sind oder

   R₁.. und R.. zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Ntodcralkylidon pb üb

   oder Ualogenniederalkyliden sind, und R^_c Vhenyl, llalogcnphenyl, Trifluormethylphcnyl, Nicderalkylphcnyl oder Kicdcralkoxyphenyl oder Diphenyl ist.

   6. Aryl-hexafuranoside der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel I, worin R₁ Niederalkyl ist, R₂ Wasserstoff, Htederalkyl, Niederalkanoyl, Carboxylniedeiralkanoyl, Bcnzoyl, Haloßenbenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl

   809835/0706

   oder Pyridylcarbonyl 1st, oder R₁ und R₂ Niederalkyliden ist, R₃ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Nieder-

   alkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl,

   llalogenbenzyl oder Trifluonnothylbenzyl ist, R₅ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedcralkyl sind, ^R5b ^{und R}6b ^unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, NiedcraIkoxy oder Niederalkylamino sind oder R_cu und R,.

   JD OD

   zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Niederalkyliden oder Halogenniederalkyliden sind, und R_ß Phenyl, lLnloeenphcnyl, Trifluorniethylphenyl, Niederalkylphcnyl oder Hlederalkoxy-' phenyl oder Diphenyl ist.

   7· Aryl-hexafuranoside der im Patentanspruch 1 angegebenen Formel I, worin R^ Nie- ■ ■' ■

   deralkyl ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Carboxylniederalkanoyl, Benzoyl, llalogenbcnzoyl, Tri fluorine thy 1-benzoyl, Niederalkylbenzoyl, Nicderalkoxybenzoyl, llydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcnrbonyl ist, R, und R₂ zusammen auch Niederalkyliden ist*

   R- Niederalkyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybonzyl, Chlorbenzyl, Brombenzyl oder Trifluormethylbenzyl ist, R^_a und R₆ Wasserstoff sind, R,_b und R^ unabliängig voneinandcr Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy oder Nicdoralkylamino ßind oder R_Ci_ und R_ru zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy,

   JD I)D

   Methylen, Chlormethylen, Dichlorethylen, Brommethylen oder Bibrommethylen sind, und R_ßc Phenyl, Chlorphcnyl, Bromphenyl,

   809835/0706

   Trifluormethy!phenyl, Mathylphenyl, Methoxyphcnyl oder phenyl ist_o

   8· Aryl-hexafuranoside dar im Patentanspruch 1 angegebenen Formel I,

   worin R₁ Methyl, Aethyl, n-Propyl oder n-Butyl ist, R₂ Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, η-Butyl, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Carboxylnicderalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Bcnzoyl, Chlorbenzoyl, Bronibenzoyl, Methylbcnzoyl, Methoxybenzoyl, Hydroxybenzoyl, Nicdcralkanoyloxybcnzoyl mit 2-4 C-Atomen im Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl ist, R, und R« ausammen auch Iso-propyliden ist, R- Methyl, ------------------------Aetbyl, n-Propyl, n-Butyl, Benzyl, Methylbcnzyl, MeLhoxybonzyl,. Chlorbenzyl, Brombenxyl oder Triüluormetbylbcnzyl 1st, R_5a und R_6a Wasserstoff sind, R_5|> und R_6b unabtiSnßig voneinnnder Viassarsioff, Hydroxy, Methoxy oder Isopropyl-Ämino sind oder R_5b und R_6b zusamn.cn eine C-C-Blndunß, Epo::y, Methylen, Chlormothylen oder DichlormcChylen sind, und R_ßc Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl oder Diphenyl ist.

   9. Aryl-hexafuranoside der im Patentanspruch 1 angegebenen Formel I, =

   809835/0706 .

   worin R, Methyl, Aethyl, n-Propyl oder η-Butyl ist, R₂ Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Ilydroxybcnzoyl, Acetoxybenzoyl, Proplonyloxybenzoyl, Butyryloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl ist, oder R* und R₂ zusammen Iso-propyliden ist, R₃ Methyl,

   Aethyl, n-Propyl, Benzyl oder Chlorbenzyl —■ ■■■

   1st, R_c und R^ Wasserstoff sind, R-. und K,. unabhängig * 5a 6a 5b 6b "

   Voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Isopropylomino sind oder Reu und R,. zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy, Methylen, Chlormethylen oder Dichlorethylen sind, und R, Phenyl, Chlorphenyl oder Diphenyl ist.

   10. Aryl-hexafuranoside gemSss den Patentansprüchen 5-9,

   Worin R-. und R^, zusammen eine C-C-Bindung darstellen, und R₁ , DD ob ° L

   L₁ L, R₁. , R₆ und R, die in den Ansprüchen 5-9 angegebenen Bedeutungen haben.

   11. Aryl-hexafuranoside der in Patentanspruch 1 gegebenen Formel I, ■ —— —

   worin R₁ Methyl, Aethyl, n-Propyl oder η-Butyl ist, R₂ Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, O-Chlorbenzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Acetoxybenzoyl, o-Propionyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl ist, oder R, und R£

   80983S/0706

   zusammen Isopropyliden ist;, R₃ Methyl, Aethyl, n-Propyl, Benzyl oder 4-Chlorbenzyl ist, R₅ und R, Wasserstoff sind, R^j₃ und Rg_b zusammen eine G-C-Bindung sind, und R^ Phenyl, 4-Chlorphenyl oder Diphenyl ist«

   12. Das Anomerengemisch des Ae£hyl-3-O-benzyl~5,6-didesoxy-6-phenyl-D-xylohex-S-enofuranosido

   13. Aethyl-6-(4-chlorphenyl)-5 _a6-didesoxy-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranoside

   14· Aethyl-5,6-didesoxy-6=phenyl-3"=0-n-propyl-=D-xylocis-hex-5-enofuranosid.

   15«, n-Butyl-5,6-didesoxy-6-phenyl-3-0°n=propyl=D-xylocis-hex-5-enofuranosido

   16. n-Butyl-6-(4-chlorphenyl)-5_s6-didesoKy-3-O-n-propyl-D-xylo-cis-hex-S-enofuranose.

   17. n-Butyl-S-O-benzyl-S.ö-didesoxy-ö-phenyl-D-xylo-

   cis-hex-5-enofuranose.

   18. Aethyl-3-O-benzyl-ö-(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

   19. n-Butyl-3~O-benzy1-6-(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-P-xylo-cia-hax-5-cnofuranoüid.

   20. Aethyl-2-O-salicyloyl-ö-(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-3-0-n~propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

   21. Ae thyl-2-O-acety'l-salicyloyl-6-(4-chlorphenyl)-5,6-didesoxy-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

   22. Aethyl-S-O-n-propyl-S-desoxy-S-C-benzyl-D-xylofuranosid.

   23. Aethyl-S-O-benzyl^-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l)-ot-D-xylo-tetrofuranosid.

   24· Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l)-/J-D-xylo-tetrofuranosid·

   25. Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichlor-3-phenyl-cyclopropyl-l)-4-a-D-xylo-cetrofuranosid.

   26_# Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-dichlor-3-phenyl-cyclo· propyl-l)-4- β-D-xylotetrofuranosid.

   809835/0706

   27, l,2-.0-Isopropyliden~3-0~benzyl-5,6=didesoxy-6=(4-

   raethyl-phenyl)-a-D-xylo-cis~hex«5-enofuranoseo

   28_e l,2-0-Isopropyliden-3=0=benzyl-5 „6~didesoxy«-6- (4-

   methoxy-phenyl)-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose.

   29. l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-Seo-anhydro-ö-C-phe-

   nyl-ß-L-glycero-L-ido-hexafuranose₀

   3Oo l,2-0-Isopropyliden-=-3-0-n-propyL-6-desoxy-6-isopro-

   pylamino-6-C-phenyl-/3-L-idofuranose_o

   31. l,2-0-Isopropyliden-3-0-benzyl-5,6-anhydro-6-C-(4-

   methylphenyl)-0-L-glycero-L-ido-b.exafuranose.

   32. 1,2-0-IsOPrOPyUdBn-S-O-OeHZyI-S,6-didesoxy-6-C-phe nyl-a-D-xylo-trans-hex-5-enofuranose.

   33«, AeChyl-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-phenyl-cyclopropyl-l) a-D-xylo-tetrofurano s id·

   34. Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-phenyl-cyclopropyl-l) ß-D-xylo-tetrofuranosid.

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   AO 280-7308

   35· l^-O-Isopropyliden-S-O-benzyl-Sfo-anhydro-ö-C-phenyl-0-L-glycero-L-ido-hexofuranose,

   36. l,2-0-IsopropyLiden-3-0-benzyl-4-C-(2-R-chloro-3-S-phenyl-cyclopropyl-1-R)-a-D-xylo-tetrofuranose„

   ;37. AethylO-O-n-propyl^-C-(cis-2-phenyl-cyclopropyl-l)-D-xylo-tetrofuranosid.

   38. l,2-0-Isopropyliden-3-0-bGnzyl-4-C-(2-S-chloro-3-R-biphenyt-cyclopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuriinose.

   39. Aethyl-3-0-ben2yL-4-C-(2-S-phenyl-cyclopropyl-l-R)-D-xylo-tetrafuranosid_e

   40. Aethyl-3-0-benzyl-4-C-(cIs-2-phenyl-cyclopropyl-l)-L-arabir.o-tetrofuranosid.

   41. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet, durch
   einen Gehalt an einer der in den Patentansprüchen 1-40 genannten Verbindungen.

   42. Verwendung der in den Patentansprüchen 1-40 genannten Verbindungen als Antiinflammatorika.

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   43, Verfahren zur Herstellung von Aryl»hexdfuranosiden der Formel I

   ^l5b O

   Oil CHOR₁ (I) ,

   CHOIl₅-CKOR₂

   worin R, Niederalkyl oder Cycloalkyl ist, R« Wasserstoff, Niederalkyl, oder Acyl ist, oder R^ und R₂ zusammen Alkyliden oder Cycloalkyliden sind, R- Wasserstoff, Niederalkyl, Kiederalkenyl oder Arylniederalkyl ist, R,. und R_A unabbärjgig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, RcI₃₁ und RgU unabhängig voneinander Wasserstoffs Hydroxy₀ Nicderalkoxy oder Amino sind oder R^ und R^ zusammen eine C-C-Bindung, Epoxy oder Niederalkyliden sind, und R, Aryl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV

   CH

   CHOR₅-CHOR₂

   809835/0706

   worin R₂, R₃, R_5a, R_5b, R_6a> R_{6b un}d R_{6c otjii},_c Bedeutungen haben, mit einer Verbindung Χο"*¹*! u^set^l"·! worin R- obige Bedeutung hat, und einer der Reste Xi und X^ Hydroxy und der andere gegebenenfalls verestertes Hydroxy ist, und X, und OR₂ zusammen auch einen Ylidenrest darstellen, oder eine Verbindung der Formel V

   ,5

   5a

   CH

   CHORv-CiIOR₂

   worin R₁, R_n, R-, und R₁. obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung >'4"^CR^_a ^R6_c ^msetEt, v;orin R_ßa und R_ßc obige Bedeutungen haben, der Rest X- Oxo ist und X^ ein unter Bildung einer C-C-Doppelbindung unter Abspaltung von X3+X4 abspaltbarer Rest ist, oder

   eine Verbindung der Formel VI

   <^VI>

   CHOIl₅-CHOR₂

   809835/0706

   worin R^, R₂, R₃ und }\^_& obige Bedeutungen haben» mit einer Verbindung X₅-ClIR₆^₆₂ umsetzt, worin R₅₃ und H_fi obige Bedeutungen haben und X₅ ein Meuallntom der Gruppe IA des X'eriodensystems oder -Mß-Hal ist „.oder eine Verbindung der Formel VII

   O=C-R
   i

   ι 6a CRr- R₁-,

   5a 5b O

   CH CHOR,

   ^CHOlU-CHC

   (VIl)

   worin R, , R^, ^3» ^s_a» ^b ^υηί^ ^6 °^^S^G Bedeutungen haben, tnit einer Verbindung ^5"^ra_c umsetzt, worin Rg obige Bedeutungen hat und X, ein Metallatora der Gruppe 1Λ des Periodensystems oder -Mg-HaI ist, und, wenn erwUnscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten abwandelt, einfuhrt oder abspaltet oder erhaltene Verbindungen in andere Verbindungen Überfuhrt, und/oder erhaltene Isomerengend sehe in die reinen Isomeren aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze Überfuhrt.

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