DE2804040C3 - Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen - Google Patents

Description

in der A für ein Wasserstoffatom oder für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert sein kann. R2 einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest darstellt und B eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder -CHzS-Het-Gruppe bedeutet, worin Het für einen 5gliedrigen Ring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch Schwefel- und/oder Stickstoffatome ersetzt sind, oder für den t-MtthyI-tetrazol-2-yl- oder 2-MethyI- 13.4-thiadiazol-5-yI-Rest steht und in der die Riü-Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Il

Es ist bekannt, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I die Oximinoäther-Gruppierung der allgemeinen Formel

20

25

(II)

Rj—C—COOH

ι
OR₁

oder deren Salz, in der Ri und R? die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 0.1 bis 3.0 Mol eine* Amides der allgemeinen Formel IV

N-C

R,

R,

in der die Reste Rj. R₄ und Rs gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gegebenenfalls die Reste Ri und R₄ b/w. R) und R<, gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Hetero atom unterbrochen sein kann, mit Phosgen. Phospharpentachlorid. Phosphoroxychlorid oder Oxniylchiorid umset/i und den erhaltenen Komplex mil einer Cephemsäure der allgemeinen Formel III

—c—coll

OR,

in der Ri die angegebene Bedeutung hat in einer syn- und einer anti-Form vorkommen können und daß deren biologische Aktivitäten unterschiedlich sind.

Es ist weiterhin bekannt daß die syn-Oximinoäther unter verschiedenen Reaktionsbedingungen sehr leicht

jo in die anti-Verbindungen übergehen können, so daß sehr spezielle Verfahren angewendet werden müssen, um diese Isomerisierung zu verhindern und um einheitliche syn-Produkte zu erhalten. So ist beispielsweise aus der DE-OS 27 02 501 bekannt daß man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I. in denen die RiO-Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gelangt, daß man die Acylierung mit dem symmetrischen Anhydrid der 2-Alkoximino-essigsäure durchführt. Diese Umsetzung hat den Nachteil, daß dabei die 2-AIkoximino-essigsäure in doppelter Menge, bezogen auf die zu acylierende Aminokomponente. eingesetzt werden muß.

Es ist weiterhin aus der DEOS 22 23 375 und (IV) 22 65 234 bekannt daß man Säurechloride der Verbin

v-i düngen der allgemeinen Formel Il im Gemisch mit ihrer Anti-Verbindung herstellen kann, indem man die Nairiumsalze der entsprechenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid unter Verwendung katalytischer Mengen Dimethylformamid oder die freien Säuren mit Phos phorpentachlorid umsetzt. Weiterhin v. ,rd in der DE-OS 25 56 736 für Aminothia/olverbindungen beschrieben, daß bei Verwendung von Oxalylchlorid als SäurechlondbildungsmiiUi aus dem Nairiurmalz eine Verbindung entsteht, deren NMR Spektrum zeigt daß es sich um die

v, anti Verbindung handelt

H₂N

(III)

OCH,

I B COOH

in der B die vorstehend angegebene Bedeutung besii/i. in Form eines Aminsal/es oder eines Si'ylesters /ur Umsetzung bringt und - falls CHjOCOCH₁, COOH

syn H 6,75 (D₂O) DE-OS 2702 501
anti H 7,58 (D₂O) DE-OS 25 56 736

In der l.itcraliir ist schließlich beschrieben, daß hei Verwendung von Dimethylformamid und Phosphoroxy-

chlorid. Thionylchlorid oder Phosgen die Acylierung von 7-Amino-cephemverbindungen mit 2-(2-Amino-4-ihiazolylj-alkoximinoessigäure gut gelingen soIL Eigene Untersuchungsn zeigten, daß das auf diesem Wege hergestellte Produkt nur in mäßigen Ausbeuten und in ungenügender Reinheit entsteht Wie bereits in der Literatur beschrieben, muß eine chromatographische Reinigung angeschlossen werden, um ein sauberes Produkt zu erhalten.

Außerdem ist aus der Literatur bekannt, daß Dimethylformamid mit Thionylchlorid eine Verbindung eingeht, die nicht sehr stabil ist und sich mit Spuren Fe^{3 f} heftig zersetzen kana Schließlich ist aus der DE-OS 24 39 880 bekannt, daß man das syn-Isomere der 2-(Fur-2-yI)-2-methoximino-essigsäure nach Einwirkung von Phosphorpentachlorid und N,N-Dimethylacetamid in einem inerten Lösungsmittel mit einem 7-Aminocephalosporansäurederivat zu einem Cephalosporin in der syn-Form umsetzen kann. Sowohl der Furylrest als auc!> die weiterhin noch offenbarten Thienyl- und Phenylreste sind unsubstiturert Im Gegensatz hierzu werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Acylierung Essigsäurederivate eingesetzt die einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest enthalten. Es mußte erwartet werden, daß an dieser ungeschützten Aminogruppe eine Reihe von Nebenreaktionen auftreten würden. Überraschenderweise fand jedoch keine der erwarteten Nebenreaktionen statt sondern eine eindeutige Selektivität in Richtung auf die Aktivierung der Carboxylgruppe. Es war demnach nichtsorherzusehen, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formet I in hoher Reinheit, kristallin und in hohen Ausbeuten anfallen würc-n.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Verwendung von Verbindungen er allgemeinen Formel IV nach Zugabe von Phosgen. Oxalylchlorid. Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid Umsetzungsprodukte entstehen, die sich durch eine höhere Stabilität auszeichnen. Aus diesen Umsetzungsprodukten entstehen mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il aktive Komplexe, die ihrerseits überraschenderweise mit 7-Aminocephemverbindungen der allgemeinen Formel III in nicht zu erwartender ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit zu den Derivaten der allgemeinen Formel I reagieren. 4">

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I

R₂ C CONH

I OR₁

-r

(I)

JO

ί Β
COOA

in der A 'ür ein Wasserstoffatom oder für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht. Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert sein kann. R; einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest darstellt und b eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder -Cf-hS-Hel-Gruppe bedeutet, worin Het für einen 5gliedrigen Ring, in dem I bis 4 Kohlenstoffatome durch Schwefel- und/oder Stickstoffatome ersetzt sind, oder für den l-Methyl-tetrazol-2-yl- oder 2-Methyl-l,J,4-thiadiazol-5-yl-Rest steht, und in der die RiO-Gruppe in syn-Stellung steht, ist dadurch

M) gekennzeichnet, daß Tian eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Il

R₂-C-COOH (II)

OR,

oder deren Salz, in der Ri und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von O₁J bis 3,0 MoI eines Amides der allgemeinen Formel IV

*3 K₅

N-C

/ V

R₄ O

(IV)

in der die Rsste Rj. R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit ! bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gegebenenfalls die Reste R₃ und R₄ bzw. R3 und Rs gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, mit Phosgen. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid umsetzt und den erhaltenen Komplex -lit einer Cephemsäure der allgemeinen Formel 111

H₂N

(III)

in der B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Aminsal/cs oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und — falls erfoHsrlich — eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt.

In den Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I kann A die Bedeutung besitzen von Wasserstoff, einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, einem Äquivalent eines Erdalkalimetalls, insbesondere Calcium oder einem Äquivalent einer organischen Stickstoffbase, insbesondere von Diäthylamin. Diethanolamin oder Procain.

Ri kann beispielsweise die Bedeutung haben von Alkyl mit I bis 4 C Atomen, wie z.B. Methyl. Äthyl. Propyl. Butyl, vorzugsweise Methvl. oder Alkenyl mit 2 bis 6. vorzugsweise 3 bis 5 C-Atomen, wie z. B. Allyl oder Crotonyl. das noch weiter substituiert sein kann durch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom.

Als durch eine Aminogruppe substituierter Thiazolylrest in der Bedeutung von R; kommt insbesondere der 4-Thiazolylrest in Betracht.

B kann die Bedeutung besitzen einer Methyl-, Acetoxymethyl·. Carbamoyloxymethyl- oder einer -CHjS-Het-ünippe. in der HcI für einen Sgliedrigen Ring, in clem I bis 4 Kohlenstoffatome durch Schwefelund/odcr Stickstoffatome ersetzt sind, steht, wie beispielsweise einen Thiadiazolyk vorzugsweise 1.3.4-Thiadia/.olylrest oder einen Tetrazolrest.

Die Synthese von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il ist in der Patentlileralur beschrieben, beispielsweise in der DFvOS 27 02 501.

Die Synthesen der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IH sind literaturbekannt.

Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten aktiven Komplexe der Carbonsäuren der allgemeinen Forme} Il werden vorteilhafterweise direkt nach der Entstehung mit den 7-Aminocephemverbindungen umgesetzt.

Die Carbonsäuren dei allgemeinen Formel Il werden vorzugsweise als freie Säuren eingesetzt Cs ist jedoch auch möglich, für die Umsetzungen ihre Salze, wie beispielsweise Alkalisalze, insbesondere das Natriumsaiz oder auch Aminsalze, wie beispielsweise das Triäthylaminsalz einzusetzen.

Steht in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV R₁, R₄ und Rs für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, so kommen beispielsweise Methyl. Äthyl, Propyl oder Butyl in Betracht, vorzugsweise Methyl. Sind Ri und R₄ bzw. R₁ und Rs zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen, so seien als Heteroatome insbesondere Sauerstoff und Stickstoff genannt. Ais R;nge kommen vorzugsweise solche mit 4 bis S. insbesondere mit 5 bis 6 Ringgliedern in Betracht, wie z. B. ein Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidon-, Pyrrolidin-, Azetidinon-2- oder Piperazinring.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen «ich insbesondere N-disubstituierte Carbonsäureamide, wie beispielsweise Dialkylacetamide. wobei die beiden Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen auch zu einem Ring, vorzugsweise einem 4- bis 8gliedrigen Ring, der ggf. noch durch Heteroatome wie z. B. Stickstoff so oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, geschlossen sein können. Als Beispiele seien genannt

N-Methyl-pyrrolidon.

N-Methyl-azetidinon.

N.N-Diäthylbutyramid. J">

Dialkylpropionamide und

Dialkylacetamide.

in denen die Alkylsubstituenten niedrigmolekular sind, wie z. B.

Dir ethylacetamid. ■»>

Diäthyiacetamid.

N-Acetyl-pipendin.

N-Acetyl-morpholin.

N-Propionyl-piperidin-N-Butyryl-pyrrolidin.

N-Butyryl-pipcridin. *'<

Als bc'-'or/ugtc Verbindungen ci.-r allgemeinen Formel IV seien

Diäthylacctamid.

N.N Dimcthylpropionamid.

N.N-Diäthylprcpionamid und in

NAcetylpiperidin.
■Is besonders bevorzugt Dimcthylaeetamid genannt.

Als überaus wichtig für die erfindungsgemäße Verwendbarkeil der Verbindungen der allgemeinen Formel IV hui sich die Stabilität der entsprechenden v. IJmsei/ungsproduktc mn Phosgen. Phosptiorpenuiclilorid. Phosphoroxychlond oder Oxalylchlorid herausgestellt.

Die Herstellung der aktiven Komplexe mn den Carbonsäuren der allgemeinen Formel H crfcilgi in wi einem trockenen, inerten I .ösungsmiltel. das die weitere Reaktion nicht behindert. Als Lösungsmittel seien genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Mcihylcnchlorid oder Chloroform. Fster wie beispielsweise Lssigsätircälhylestcr oder aromatische Kohlcnwiisser- i>", stoffe wie beispielsweise Toluol, oder Xylol, über auch Äther wie beispielsweise Diäthyläthcr oder Diisopiopyläthcr.

Zur optimalen Durchführung des erfindungsgemäOen Verfahrens werden die Carbonsauron der allgemeinen Formel Il in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die umzusetzende 7-Aminocephemverbindung, eingesetzt. Da sich eine Isolierung des aktiven Komplexes als nicht erforderlich herausgestellt hat. kann man vorteilhafter so verfahren, daß man dir Verbindung der allgemeinen Formel IV in einer Menge von 0.1 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise 0.1 bis 1.5 Äquivalenten vorlegt, die entsprechende Menge an Phosgen. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlond oder Oxalylchlorid hinzufügt und sodann die Carbonsäure der allgemeinen Formel II umsetzt. Die Folge der Zugaben ist nicht kritisch.

Die erfindungsgemäße Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il durch die beschriebene Komplexbildung kann in einem α eilen Temperaturbereich. z.B. zwischen -70C und + 3GX durchgeführt werden, wobei sich der Bereich zwischen —20'C und + 10^GC als besonders zweckmäP erwiesen hat.

Der zweite Schritt des erfind; ngsgemäßen Verfahrens, die Acylierung, wird nach Bildung des aktiven Komplexes direkt angeschlossen. Hierzu können die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IN beispielsweise in Form ihrer Aminsalze, insbesondere der Tnalkylaminsalze. wie z. B. dem Triäthylaminsalz. dem Trimethylbenzylamin- oder Äthyldicyclohexylaminsalz. aber auch einem Dialkylarylaminsalz. wie beispielsweise dem N.N-Dimethylanilinsalz eingesetzt werden. Sie können auch in Form ihrer Silylester zum Kinsat/ kommen, wobei die spatere Überführung in eine freie Carboxylgruppe durch Hydrolyse erfolgt. Als Silylester kommen insbesondere Trialkvl-, vorzugsweise Trimethylsilylesier in Betracht.die in literaturbekannter Weise mit den entsprechenden Silylierungsmitteln erhalten werden.

Der bei der Acylierung frei werdende Halogenwasserstoff wird — soweit erforderlich — durch eine zugefügte Base neutralisiert, wobei sich besonders bewährt haben Trialkylamine. wie t. B. Triäthylamin. Trimethylben/ylamin. Äthyldicyclohexylamin. aber auch Dialkylarylamine. wie beispielsweise N.N-Dimethylanilin.

Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen beispielsweise -80 C und + 30'C. vornehmlich jedoch /wischen -20C und +20"C erfolgen. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion im allgemeinen nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet.

Die so erhaltenen Acylierungsprodukte lassen sich auf bekannte Weise, ggf. nach Abspaltung der Silylgruppe gut isolieren.

F>häli man erfincSungsgemaß die Verbindung!.;; der allgemeinen Formel ι in Form ihrer Aminsalze, so lassen Sich diese in an sich bekannter Weise auch in die freien Säuren der Alkalisal/e überführen.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäUe Verführen illustrieren.

Beispiel I

i-Acetoxy methyl-7-[2(2-amino 4 thia/o!yl)
2-^yn)-mcthoximin(>acetaniido]=ceph-J.cm·

4-carbonsäurc

4 g (0.02 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-mcthoxiirino-cssigsäure werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60"C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Mcthylendichlorid suspendiert. 1.86 ml (0.02 Mol) N.N-Dimcthvlacctamid zugegeben und auf — 10"C gc-

kühlt. Unter Rühren wird sodann während IO Minuten eine Lösung von 3 g (0,03 Mol) Phosgen in 10 ml Toluol zugegeben und 5 Stunden bei -5°C nachgerührt. In die klare hellgelbe Lösung wird sodann bei -5Xbis -8⁰C eine mit Kohlezusatz filtrierte Lösung von 5.4 g 7-Amino-cephalosporansäure (0,02 Mol) und 11 ml Triäthylamin in 100 ml Methylendichlorid während 10 Minuten zugetropft. Es wird Ui Stunde bei -5⁰C und 1 Stunde bis +15⁰C nachgerührt und die Mischung sodann im Vakuum (zum Schluß mit der ölpumpe) von Lösungsmittel befreit. Der braungelb gefärbte, amorphe Rückstand wird in 45 ml 80proz. Ameisensäure gelöst und innerhalb P/2 Stunden in 300 ml gerührte 35proz. wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit 150 ml Wasser portionsweise gewaschen und i. Vakuum über NaOH-Plätzchen getrocknet. Das Rohprodukt wird sodann in 10 ml 98proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei >G'C gcrüiiri. Nach uCiTi Erkalten wird Sugcsnugt, "i;t Alkohol gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration.
NMR(DMSO.60MHz):6.68 ppm (Thiazolringproton)

Beispiel 2

3-Acetoxyrnethvl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-

2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-

4-carbonsäure

4 g (0,02 Mol) 2-(2Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60 C" im Vakuum abdestillicrt. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. 2.8 ml (0,03 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und nach Kühlen auf — 10 C unter Rühren κ jpfenweise während 10 Minuten mit einer Lösung von 2.55 ml (0,03 Mol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die entstehende klare hellgelb gefärbte Lösung wird 5 Stunden bei -10^;C gerührt und sodann ein Gemisch aus 5.2 g 7-Amino-cephalosporansäure. HmI Triäthylamin und 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird 1.5 Stunden bis zu einer Temperatur von + 15⁵C nachgerührt und sodann im Vakuum, zum Schluß mit der Ölpumpe, das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 80proz. Ameisensäure gelöst und während 1,5 Stunden in 350 ml 35proz. wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, anschließend in 15 ml 98pro/. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei + 50° C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Das hellgrau gefärbte Produkte besitzt die syn-Konfiguration.
(NMR. DMSO.6.68 ppm Thiazolringproton).

Beispiel 3 ^w

3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazoIyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-

4-carbonsäure

In Analogie zu Beispiel 2 werden 4.5 g 2-(2-Amino-4-thiazo!yl)-2-{syn)-methoximino-essigsäure-Natriumsalz mit 1.86 ml N.N-Dimethylacelamid und Jg Phosgen umgesetzt. Nach Acylierung und Reinigung über das Formiat wird ein hellgelb gefärbtes Produkt erhalten, das die syn-Konfiguration besitzt.

Beispiel 4

3Aeetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-

2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-

carbonsäure

20,1 g (0,1 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure werden in 350 ml Methylenchlorid suspendiert, - 10X abgekühlt. 9.3 ml (0,1 Mol) N.N-Dimethylacetamid zugegeben und sodann innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 75 ml Phosgenlösung in Toluol '2"*c5l;:rc Lcvjrv* — 0.!5 Mc!* zu^e^eben. Zⁿr ΗΗ!""·!!"¹ gefärbten Lösung wird nach 25 Minuten eine Lösung von 21.4 g (0,08 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 39 ml (0,16 Mol) Bistrimethylsilylacctamid in 500 ml Methylcnchlorid während 30 Minuten so zugetropft, daß die Temperatur -3X nicht überschreitet. Während dieser Zeit beginnt die Abscheidung eines harzartigen Produktes. Zur vollständigen Ausfällung werden nach 30 Minuten 3 ml Wasser zugegeben. Die organic \c Lösung wird dekantiert und verworfen, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid digeriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Der hellgelb gefärbte amorphe Rückstand enthält die Titelverbindung. Es wird in 150 ml 80proz. Ameisensäure gelöst und die Lösung in 700 ml 40proz. wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der gebildete harzige Niederschlag wird enfernt und dreimal mit je 60 ml Eiswasser verrieben. Es wird abgesaugt und getrocknet. Das Produkt ist das Formiat der Titelverbindung und besitzt die syn-Konfiguration.
NMR (DMSO: 60 MHz): 6.68 ppm (Thiazolringproton), 8.13 ppm (Formyl). Zur Deformylierung wird in 50 ml abs. Äthanol suspendiert, 30 Minuten bei 50⁰C gerührt nach dem Erkalten abgesaugt und mit Ätnanoi gewaschen. Die so erhaltene hellgrau gefärbte Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration:
NMR(DMSO:60 MHz):6.68 pp(Thiazolringproton).

Beispiel 5

3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-

2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-

4-carbonsäure

10.0 g (0.05MoI) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure werden in 200 ml abs. Methylenchlorid suspendiert. Nach dem Abkühlen auf -10⁰C gibt man 4,65 ml (0,05 MoI) Dimethylacetamid und tropfenweise 5,75 ml (0,062 Mol) Phosphoroxychlorid zu und rührt 25 Stunden nach. In diese Suspension tropft man bei - 10° C eine Lösung von 10,8 g (0,04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 19.5 ml (0.08 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 250 ml Methylenchlorid zu. Man rührt 2 Stunden bei 0°C nach und arbeitet wie in Beispie! 3 auf. Die so erhaltene Titelverbindung hat die syn-Konfiguration:
NM R (DMSO: 60MHz): 6.68 ppm (Thiazolringproton).

Beispiele

J-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thia/.olyl)-

2-(syn)-me:hoximino-acetamido]-ceph-3-em-

4-carbonsäure

In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0.025 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure (V.it 3.17 g N-Acetylpiperidin und 3.8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.

Beispiel 7

3-Acetoxymethyl-7[2-(2-amino-thiazo!yl)-

2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-cm-

4-carbonsäure

In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0.025 Mol) 2(2-Amino-4thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2.5 g N Methyl-pyrrolidon und 3.8 g Phosgen umgesct/.t. Das Produkt hat die syn-Koniiguraiioii.

Beispiele

3-Aceto<cymethyl-7[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-

4-carbonsäiire

In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0.025 Mol) 2(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2.5 g N.N-Diniethylpropionamid und 3.8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.

B e i s ρ i e I 9

3Acetoxymethyl-7-[2-(2amino-4-thiazolyl)-

2-(syn)-methoxyimino-iicetamido]-ceph-3-em-

4-carbonsäiire

In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 3.15 ml N.N-Diäthylacetamid und 3.8 g Phosgen umgesetzt. Das

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cepbemverbindungen der allgemeinen Formel I

R₂-C-CONH

N
OR,

IO

erforderlich — eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Amid

Dinitthylacetamid, Diäthylacetamid,
Dimethylpropionamid, Diäthylpropionamid,
N-Acetyl-morphoIin, N-Acetyl-piperidin oder N-Methyl-pyrrolidon
verwendet wird.