[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2851953A1 - Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel - Google Patents

Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel

Info

Publication number
DE2851953A1
DE2851953A1 DE19782851953 DE2851953A DE2851953A1 DE 2851953 A1 DE2851953 A1 DE 2851953A1 DE 19782851953 DE19782851953 DE 19782851953 DE 2851953 A DE2851953 A DE 2851953A DE 2851953 A1 DE2851953 A1 DE 2851953A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
spectinomycylamine
benzyloxycarbonyl
bis
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782851953
Other languages
English (en)
Inventor
Hanns Dr Goeth
Uwe Dr Lechner
Roland Dipl Chem Dr Maier
Wolfgang Dipl Chem Dr Reuter
Rolf G Werner
Bernd Dipl Chem Dr Wetzel
Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19782851953 priority Critical patent/DE2851953A1/de
Publication of DE2851953A1 publication Critical patent/DE2851953A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Neue Spectinomycylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung
  • und diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Spectinomycylamine der allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Stoffe enthaltende Arzneimittel.
  • Die 4(R)-Spectinomycylamine der allgemeinen Formel I können auch als Decahydro-4a,7,9-trihydroxy-4-subs.amino-2-methyl-6,8-bis (methylamino)-pyrano[2,3-b][1,4]benzodioxine beschrieben werden. Diese Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und sind damit dem bekannten Spectinomycin (früher auch als Actinospectacin bezeichnet) als Breitband-Antibiotika signifikant überlegen.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten: R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-methylbenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Trichlorbenzylgruppe, eine Acetylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-hydroxybenzylgruppe, eine Dimethylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-methoxybenzylgruppe, die Methylendioxybenzylgruppe, die Cyclohexylgruppe; eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in der R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt; eine Gruppe der allgemeinen Formel III, in der R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe darstellt; eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, in der R5 die Methylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine durch Fluor substituierte Biphenylgruppe, die 3,5-Dibrom-4-aminophenylgruppe, die Xthoxygruppe, die Methylamino-, Äthoxycarbonylmethylamino- oder Isopropylaminogruppe, die Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, die Benzylaminogruppe, die N-Methyl- (1 -methyl-2-hydroxy-2-phenyl) -äthylaminogruppe, die Anilino-, N-Methylanilino-, eine Methylanilino-, eine Äthoxyanilino-, Phenoxyanilino-, Äthoxycarbonylanilino-, Methoxycarbonylanilino-oder die 3-Acetyl-4- (2-methoxy-) äthoxyanilinogruppe darstellt; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel V, in der R6 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI bedeutet, -(CH2)n-R7 (VI) in der R7 die freie Aminogruppe, die Methyl- oder Dimethylaminogruppe, die Pyrrolidino-, 4-Benzylpiperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe darstellt und n die Zahlen 1 bis 4 innehat, R6 kann auch eine Gruppe der allgemeinen Formel VII, in der m für die Zahlen 1 oder 2 steht, bedeuten, desweiteren eine Gruppe der allgemeinen Formel VIII, in der R8 die Methyl-, Hydroxymethyl-, Propyl-, Benzyl-oder 4-Amino-3,5-dichlorphenylgruppe bedeutet, oder auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IX, in der Rg ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R10 die Acetyl-, Dodecyl- oder Benzoylgruppe und p eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellen, R6 kann aber auch den 1-Hydroxy-2-(äthylaminocarbonyl)aminoäthylrest bedeuten oder eine Gruppe der allgemeinen Formel X, (CH2) 'CO'R11 (X) in der q die Zahlen 2, 3 oder 4 und R11 die Phenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylaminogruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, die Anilinogruppe, die Benzylaminogruppe, die Dibenzylaminogruppe, die Pyrrolidinogruppe, die 4-Benzylpiperidinogruppe, die Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino- oder Aminocarbonyl-methylaminogruppe bedeuten, desweiteren kann R6 eine Gruppe der allgemeinen Formel XI, in der R12 den Hexyl- oder Dodecylrest bedeutet, darstellen, schließlich kann R6 aber auch die Gruppen der allgemeinen Formeln XII und XIII zum Gegenstand haben, wobei in diesen Formeln Sp den Spectinomycyl- (4>-rest bedeutet; und R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
  • Die Herstellung der 4-Spectinomycylamine der allgemeinen Formel I erfolgt wie nachstehend beschrieben: Aus einem 4-Spectinomycylaminderivat der allgemeinen Formel XIV werden die Reste Z abgespalten. In der allgemeinen Formel XIV haben die Reste R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen, und Z bedeutet eine aus der Peptidchemie bekannte, durch acidolytische Spaltung oder durch katalytische Hydrierung leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Erom- oder 4-Nitro- oder 4-Chlor-benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxy- oder-3,4-Dimethoxy- oder 3,4-Methylendioxy-oder 3,4, 5-Trimethoxy- oder 4-Decyloxy- oder 4-Acetoxy- oder 4-Äthoxy-carbonyloxy-benzyloxycarbonylgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 12 Kohle stoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Furyl-(2)-gruppe, eine p-Tolylsulfonylgruppe, ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkoxy- oder Alkoxy-alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil substituiert sein kann, beispielsweise die Furyl-(2)-methoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2-(p-Tolylsulfonyl)-äthoxycarbonyl-, 2-Bromäthoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl-, 2-(2-tlethoxy-äthoxy)äthoxyearbonyl-, 3-Methylpentyl- (3) -oxycarbonyl-insbesondere aber die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopentyloxycarbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe, die beide durch eine Methyl-, Äthyl-oder tert.-Butylgruppe substituiert sein können, die Isobornyloxycarbonyl- oder die Adamantyl-(1)-oxycarbonylgruppe, eine Phenyl- oder Biphenylalkoxycarbonylgruppe, die im Phenylrest durch eine bis drei Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sein kann und deren Alkylengruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie zum Beispiel dieot'«-Dimethyl-3 , 5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl-oder 2-/Biphenylyl-(41/-propyl-(2)-oxycarbonylgruppe, die Diphenyl-methoxycarbonylgruppe, eine Phenyloxycarbonylgruppe,die gegebenenfalls durch eine Nitro-, Methoxy-oder Methylgruppe substituiert sein kann, eine Dialkylaminooxycarbonylgruppe, wie die Dimethylaminooxycarbonylgruppe oder die Piperidinooxycarbonylgruppe, eine Alkylthiocarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Benzylthiocarbonylgruppe, die Formylgruppe oder eine sonstige aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls noch durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acylreste, oder durch eine Nitrogruppe substituiert sein kann, wie die Trifluoracetyl-, Acetoacetyl-, 2-Nitrophenoxy-acetyl-, Monochloracetyl-, 3-Chlor-butyroyl-, 3-Hydroxyisocaproylgruppe, desweiteren kann Z eine Benzoyl-, 2-Nitrobenzoyl-, 4-Toluolsulfonyl-, Benzylsulfonyl- oder p-Methoxybenzolsulfonylgruppe oder auch eine Benzyl- oder Tritylgruppe sein.
  • Die Abspaltung des Restes Z erfolgt beispielsweise mittels kataLytischer Hydrogenolyse in wäßrig-organischen oder rein organischen Lösungsmitteln wie Alkohole, Essigsäure, Dimethylformamid in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Palladiumschwarz, Palladiumkohle oder Palladium auf Bariumsulfat, Platin auf Kohle oder durch eine acidolytische Spaltung mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, mit Trifluoressigsäure oder einer organischen Sulfonsäure in Lösungsmitteln wie Eisessig, Chloroform, oder Dioxan. Die gegebenenfalls substituierten Phenyloxycarbonylgruppen oder Benzyloxycarbonyl- sowie die Dialkylaminooxycarbonylgruppen lassen sich durch katalytische Hydrierung entfernen. Die 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonylgruppe wird vorteilhafterweise durch die Einwirkung von Zinkpulver in Essigsäure oder von Zinkstaub in Methanol entfernt. Die Benzylgruppe wird dagegen bevorzugt durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium, die Tritylgruppe durch saure Verseifung mittels Essigsäure entfernt. Die meisten Gruppen Z lassen sich aber beispielsweise mit Bromwasserstoff in Eisessig bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C abspalten.
  • Von besonderer Bedeutung sind die Benzyloxycarbonyl- und die 4-Methoxy-benzyloxycarbonylgruppe, die sich durch katalytische Hydrierung oder durch acidolytische Spaltung mit Chlorwasserstoff, Trifluoressigsäure oder Borsäure-tris-trifluoroacetat besonders leicht entfernen lassen.
  • Die 4-Specintomyclamine der Formel I können, gewünschtenfalls, anschließend mittels anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise in Frage: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Fumarsäure.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV -können, je nach den Bedeutungen der Reste R1 und R2, auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Im allgemeinen verwendet man Spectinomycin, welches vor der Umsetzung an den in 6- und 8-Stellung befindlichen sekundären Aminogruppen durch Einführung einer Schutzgruppe Z geschützt wird. Hernach wird in 4-Stellung der basische Rest eingeführt oder es wird, sofern ein in 6- und 8-Stellung geschütztes Spectinomycylamin vorliegt, die 4-Aminogruppe alkyliert oder acyliert. Zur Herstellung der Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel XIV werden beispielsweise folgende Verfahren angewandt: 1) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-methylbenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-chlorbenzylgruppe, eine Acetylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Trihydroxybenzylgruppe, eine Dimethylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Trimethoxybenzylgruppe oder die Methylendioxybenzylgruppe oder die Cyclohexylgruppe bedeutet, lassen sich durch Umsetzung eines Spectinomycins der allgemeinen Formel XV mit einem Salz der allgemeinen Formel XVI
    i1 3 3) A(-) ) (XVI)
    in Gegenwart von Metallborhydriden herstellen.
  • In den obigen allgemeinen Formeln XV und XVI bedeuten: R1' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Cyclohexylgruppe, die Benzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-methylbenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-chlorbenzylgruppe, eine Acetylaninobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-hydroxybenzylgruppe, eine Dimethylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Trimethoxybenzylgruppe oder die Methylendioxybenzylgruppe, und ein Halogenidanion, das Sulfat-, Bisulfat-, ein Phosphat- oder das Nitratanion; Z ist, wie oben bereits angegeben, definiert.
  • Soll dagegen eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten werden, in der R2 die Methylgruppe bedeutet, so setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel XV mit einem Salz der allgemeinen Formel XVIa
    [R1' - NH2 - CH3](+) A(-) (XVIa)
    in gleicher Weise um.
  • Beide Umsetzungen werden in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Alkoholen, oder in Gemischen der angegebenen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen Oo und 100°C, vorzugsweise zwischen 00 und -500C , durchgeführt. Als Metallborhydride eignen sich besonders die Alkalicyanborhydride, beispielsweise das Lithiumcyanborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Kaliumcyanborhydrid.
  • 2) Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der der Rest R1 die vorstehend für den Rest R1' genannten Bedeutungen besitzt, lassen sich auch durch Reduktion eines Spectinomycylaminderivates der allgemeinen Formel XVII herstellen.
  • In der allgemeinen Formel XVII ist Z eine, wie oben genauer definierte, durch Behandeln mit Säuren, Basen oder durch Reduktion leicht abspaltbare Gruppe und R13 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Tri-methylphenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Tri-chlorphenylgruppe, eine Acetylaminophenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Tri-hydroxyphenylgruppe, eine Dimethylaminophenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Tri-methoxyphenylgruppe, eine Methylendioxyphenylgruppe oder die Cyclohexylgruppe.
  • Als Reduktionsmittel werden Metallhydride verwendet; es werden vorzugsweise Alkaliborhydride, beispielsweise Natriumborhydrid, eingesetzt. Die Reduktion erfolgt in polaren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Essigsäure oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen O und 1500C.
  • 3) Zur Herstellung einer wie vorstehend beschriebenen Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIV kann auch ein Spectinomycylamin der allgemeinen Formel XVIII, in der Z wie oben beschrieben definiert ist, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XIX, R13-CH = o (XIX) in der R13 die obenerwähnten Bedeutungen besitzt (vgl.
  • Formel XVII), in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Wasserstoff oder Metallborhydriden, in an sich bekannter Weise zum Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel XIV umgesetzt werden.
  • 4) Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R1 die Methyl- oder Äthylgruppe und R2 die Methylgruppe bedeutet, lassen sich auch dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der R2 Wasserstoff bedeutet und R1 wie oben definiert ist, mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Metallborhydriden.
  • 5) Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II mit der oben für R3 angegebenen Bedeutungen darstellt, lassen sich dadurch darstellen, daß man Spectinomycylamine der allgemeinen Formel XVIII anor,ß-ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel XX, in der R3 wie oben definiert ist, anlagert. Die Anlagerung erfolgt in Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.
  • 6) Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel III bedeutet, lassen sich beispielsweise durch Reduktion von Spectinomycylaminderivaten der allgemeinen Formel XXI, in der Z und R4 wie oben definiert sind, erhalten. Die Reduktion gelingt mittels Wasserstoff oder einem Metallborhydrid.
  • 7) Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel IV darstellt, können durch Umsetzung eines Spectinomcyclamins der allgemeinen Formel XVIII mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel XXII, in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R5 wie oben definiert ist, erhalten werden. Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril in Gegenwart eines basischen Mittels, vorzugsweise Alkalicarbonaten, oder Hydrogencarbonaten durchgeführt.
  • 8) Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel V mit allen dort genannten Bedeutungen für R6 mit Ausnahme der Bedeutung einer Gruppe der Formel XII oder XIII darstellt, können beispielsweise dadurch gewonnen werden, daß man ein Spectinomycylamin der allgemeinen Formel XVI II mit einer Säure der allgemeinen Formel XXIII R6 - COOH (XXIII) oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure acyliert, wobei der Rest R6 die eingangs erwähnten Bedeutungen innehat. Für die Acylierung eignen sich alle hierzu bekannten Methoden, beispielsweise die Umsetzung mit Säurehalogeniden, Säureanhydriden, mit aktivierten Estern, gemischten Anhydriden oder Umsetzungen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie z.B. Carbodiimiden.
  • Das allgemeine Reaktionsschema ist, abhängig von der Struktur des Restes R6, abzuwandeln. Ist in dem Rest R6 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden, z.B.
  • in den Formeln VI bis X, so ist es empfehlenswert, die in diesen Resten vorhandenen primären oder sekundären Aminogruppen vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XVIII durch die Einführung einer Gruppe Z, die wie oben definiert ist, zu schützen, wobei nach Beendigung der Umsetzung, meistens im Zuge der'Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, auch dieser Rest Z mit den übrigen Resten Z der allgemeinen Formel II abgespalten wird.
  • 9) Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel V, in der R6 eine Gruppe der- allgemeinen Formel XII oder XIII darstellt, bedeutet, wird vorteilhafterweise dadurch gewonnen, daß man entweder ein Mol einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel XXIV HOOC- (cH2) .-COOH (XXIV) oder der allgemeinen Formel XXV oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säuren mit 2 Mol des Spectinomycylamins der allgemeinen Formel XVIII umsetzt. Als Umsetzungsmöglichkeiten kommen die für die Verbindungen XXIII beschriebenen Bedingungen in Frage.
  • Die Spectinomycine der allgemeinen Formel XV sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden darstellen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII lassen sich durch Acylierung leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit Säuren der Formel R13 COOH, oder ihren reaktiven Derivaten, wie Ester, Halogenide und Anhydride.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII erhält man ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel XV; ein derartiges Spectinomycinderivat wird mit einem Ammoniumsalz in Gegenwart von Alkalicyanborhydriden umgesetzt. Die Umsetzung wird in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Alkoholen, oder in Gemischen dieser, bei Temperaturen zwischen 00 und 1000C, vorzugsweise 00 und 500C, vorgenommen. Als Ammoniumsalz kommt beispielsweise ein Ammoniumhalogenid, -sulfat, -phosphat oder -nitrat in Betracht; als Alkalicyanborhydrid vorzugsweise das Natriumcyanborhydrid.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI erhält man durch Umsetzung von Spectinomycylaminen der allgemeinen Formel XVIII mit Ketonen der allgemeinen Formel XXVI H2C = CH - COR4 (XXVI), in der R4 wie obenerwähnt definiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf.
  • Besonders wirksam sind sie gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen und eignen sich damit zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • Es können beispielsweise lokale undXoder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien; Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumonia; Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S.thyphimurium; Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae,-Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens.
  • Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobaoteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B.
  • Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfrinsens; Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
  • Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
  • Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden könnnen, seien beispielsweise genannt: Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Spectinomycylamine läßt sich durch folgende Untersuchungen beispielhaft demonstrieren: 1. In vitro-Versuche Für die Untersuchungen wurde die Methode des Reihenverdünnungstestes im Mikrotitersystem angewandt. Die Prüfung der Substanzen auf Bakteriostase erfolgte in flüssigem Medium.
  • Es wurde die Bakteriostasewirkung bei folgenden Konzentrationen untersucht: 80; 40; 20;, 10; 5; 2,5; 1,25; 0,6 und 0,3jug/ml. Als Nährmedium diente eine Bouillon aus 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt, aufgefüllt mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1000 ml; pH-Wert 6,7. Das Alter der Primärkulturen betrug 24 Stunden. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgte am Photometer (nach "Eppendorf'2) (Reagenzglas-Durchmesser 14 mm, Filter 546nm) anhand der Trübung einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, die durch eine Bariumsulfat-Aufschwemmung erzeugt wurde, welche durch die Zugabe von 3,0 ml 1%ige Bariumchloridlösung in 97 ml 1%ige Schwefelsäure entstand. Nach der Einstellung wurden Streptococcus Aronson im Verhältnis 1:150 und die übrigen Testkeime im Verhältnis 1:1500 mit einer Kochsalzlösung weiter verdünnt.
  • 16 mg der jeweiligen Substanz wurden in 10 ml-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt.
  • Die weitere Verdünnungsreihe wurde mit destilliertem Wasser oder dem jeweiligen Lösungsmittel hergestellt.
  • Die Vertiefungen der Mikrotiterplatten wurden mit 0,2 ml Nährmedium, 0,01 ml der entsprechenden Substanzverdünnung und mit einem Tropfen Keimsuspension beschickt und 18 bis 20 Stunden bei 370C bebrütet. Eine Lösungsmittelkontrolle wurde stets mitgeführt.
  • Die Ablesung wurde makroskopisch vorgenommen, wobei die jeweilige Grenzkonzentration (= niedrigste noch bakteriostatisch wirksame Konzentration) ermittelt wurde.
  • Als Testorganismen wurden benützt: Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Escherichia Coli ATCC 9637 und 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis und ATCC 10145, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031, Proteus mirabilis Hamburgensis und Proteus vulgaris.
  • In der folgenden Tabelle sind die ermittelten minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) für typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt: 4-N-Äthyl-4(R)-spectinomycylamin = A 4-N-Isopropyl-4 (R) -spectinomycylamin = B 4-N-Dodecyl-4(R)-spectinomycylamin r C 4-N-Octadecyl-4(R)-spectinomycylamin = D 4-N- (3-Oxo) butyl-4 (R) -spectinomycylamin = E 4-N- (4-Methyl-3-oxo-) pentyl-4 (R) -spectinomycylamin = F 4-N-(Lauroyl)-4(R)-spectinomycylamin = G 4-N-(Palmitoyl)-4(R)-spectinomycylamin = H 4-N-(4-[Dodecylamino-carbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin =I 4-N-(4-[Tetradecylamino-carbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin = K 4-N-(4-[Dodecylamino-carbonyl])benzoyl-4(R)-spectinomycylamin 4-N- (ß)Alanyl-4 (R) -spectinomycylamin = M 4-N-(4'-Amino-2'-hydroxy)butyryl-4(R)-spectinomycylamin = N 4-N-(#-Amino)butyryl-4(R)-spectinomycylamin = O 4-N-(p-Methoxy)phenacyl-4(R)-spectinomycylamin = P 4-N-(p-[4-Fluor]phenyl)phenacyl-4(R)-spectinomycylamin 4-N-(4-Amino-3,5-dibrom)phenacyl-4(R)-spectinomycylamin amin MIC (µg/ml)
    Verb. Staph. Strept. E. coli E. coli Pseud. Pseud. Serratia Klebsiella Proteus Proteus
    aureus Aronson aerugi- aerugi- marcesc. pneumon. mirabil. vulgaris
    nosa nosa
    SG 511 ATCC ATCC Hbg. ATCC ATCC ATCC Hbg.
    9637 11775 10145 13880 10031
    A 2,5 10 20 10 10 40 20 10 5 2,5
    B 5 10 20 10 10 20 20 20 10 2,5
    C 5 2,5 10 10 20 20 40 20 20 10
    D 5 2,5 5 5 10 10 10 10 20 5
    E 2,5 10 10 20 20 40 5 5 5 2,5
    F 5 10 10 10 10 20 10 5 10 2,5
    G 5 1,25 5 5 5 5 80 20 80 10
    H 2,5 1,25 2,5 5 10 5 20 10 40 2,5
    I 10 2,5 10 5 5 5 80 80 80 10
    K 5 1,25 5 2,5 5 5 80 10 40 5
    L 2,5 1,25 1,25 2,5 1,25 1,25 80 20 80 10
    M 2,5 10 10 5 20 40 20 5 5 2,5
    N 10 5 5 2,5 20 40 5 1,25 5 2,5
    O 0,625 5 10 2,5 20 40 5 2,5 2,5 10
    P 5 5 20 10 40 40 10 10 10 10
    Q 20 10 20 20 20 20 5 10 10 5
    R 5 2,5 10 10 40 40 20 10 20 10
    Die akute Toxizität wurde durch perorale und subcutane Applikation der Verbindungen an weiße Laboratoriumsmäuse in steigenden Dosen bestimmt.
  • Die LD50 ist die Dosis, nach deren Applikation 50 % der Tiere innerhalb von 8 Tagen versterben. Sämtliche Substanzen zeigten bei oraler Gabe eine LD50 von über 2 g/kg, bei subcutaner Gabe eine LD50 von weit über 1 g/kg, d.h. bei 2 g/kg bzw. 1 g/kg verstarben keine Tiere. Sie sind damit für die Praxis untoxisch.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral, wie intravenös oder intramuskulär, appliziert werden.
  • Der oder die Wirkstoffe werden sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin vorteilhafterweise in einer Dosierung von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht.
  • Die Einzeldosierung beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 250, vorzugsweise 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die obenangeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Die ausgezeichnete antibakterielle Wirkung der Substanzen läßt sich auch in vivo nachweisen.
  • Beispielsweise sind die Verbindungen 4-N-Äthyl-4 (R) -spectinomycylamin-trihydrochlorid, 4-N-Propyl-4 (R) -spectinomycylamin-trihydrochlorid und 4-N-Isopropyl-4 (R) -spectinomycylamin-trihydrochlorid wirksame Substanzen für die Behandlung von Infektionen am Säuger, wobei die durch gramnegative Mikroorganismen verursachten Infektionen von besonderer Bedeutung sind.
  • Zum Nachweis der therapeutischen Wirkung wurden 7 Gruppen von jeweils 10 Mäusen (weiblich, 18-20 g, Stamm NMRI) mit einer Kultur von E.coli ATCC 11 775 intraperitoneal infiziert. Zwei Gruppen blieben unbehandelt, die restlichen 5 Gruppen wurden subcutan am 1. Tag 3mal und an den darauffolgenden 2 Tagen 2mal täglich mit verschiedenen Dosen der obengenannten Substanzen zur Bestimmung der ED50 (Dosis, bei der 50% der Tiere überleben) behandelt.
  • In der folgende Tabelle sind die ED50-Werte im Vergleich zu Spectinomycin angegeben.
    Verbindung ED50 (mg/kg sc)
    4-N-Äthyl-4(R)-spectinomycylamin-
    trihydrochlorid 8
    4-N-Propyl-4(R)-spectinomycylamin-
    trihydrochlorid 7
    4-N-Isopropyl-4(R)-spectinomycylamin-
    trihydrochlorid 9
    Spectinomycin 20
    Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Ausgangsstoffen: Beispiel A 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-isopropyl-4(R)-spectinomycylamin Zu einer Lösung von 7.08 g (0,12 Mol) wasserfreiem Isopropylamin in 60 ml absolutem Methanol werden unter Kühlung 20 ml (0,1 Mol) 5N methanolische Salzsäure gegeben.
  • Anschließend gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 12 g (0,02 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycin und, nach Abkühlung auf 50C, 1,25 g (0,02 Mol) Natriumcyanborhydrid zu.
  • Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50C gerührt, in 400 ml 0,5 N wäßrige Salzsäure gegossen und die resultierende Lösung mehrmals mit Essigester extrahiert.
  • Nach Vereinigung der Essigester-Phasen werden diese 3mal mit je 300ml Wasser und 10 ml 2N Salzsäure extrahiert.
  • Man stellt die Wasser-Extrakte schwach alkalisch (pH 8,5-9), extrahiert diese 2mal mit je 300 ml Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, trocknet diese und dampft sie ein.
  • Die Reinigung des verbleibenden Rückstandes erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Korngröße 0,2-0,5 mm, Fa. E.Merck; Laufmittel: Chloroform + Methanol = 5+1).
  • Man erhält ein farbloses, amorphes Pulver mit einem Zersetzungsbereich von 110-140°C.
  • Ausbeute: 6,8 g (53 % der Theorie) C33H45N3010 (643,75) Ber.: C 61,57 H 7,05 N 6,53 Gef.: 61,44 7,12 6,61 Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 859 = 643 + 3 x72 (3 Silylreste) Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-methyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycin, Methylaminhydrochlorid und Natriumcyanborhydrid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 831 =-615 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 615,69 b) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-äthyl-4(R) -spectinomycylamin aus 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycin, Äthylaminhydrochlorid und Natriumcyanborhydrid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 845 = 629 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: -629,72 c) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-propyl-4(R) -spectinomvcylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycn, Propylaminhydrochlorid und Natriumcyanborhydrid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 859 = 643 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 643,75 d) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-butyl-4 (R) -spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycin, Butylamin-hydrochlorid und Natriumcyanborhydrid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 873 = 657 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 657,77 e) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-isobutyl-4(R) -spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycin, Isobutylaminhydrochlorid und Natriumcyanborhydrid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 873 = 657 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 657,77 f) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-ainyl-4 (R) -spectinomycvlamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycin, Amylaminhydrochlorid und Natriumcyanborhydrid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 887 2 671 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 671,88 g) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-nonyl-4(R) -spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycin, Nonylaminhydrochlorid und Natriumcyanborhydrid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 943 = 727 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 727,91 h) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-dodecyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-spectinomycin, Dodecylaminhydrochlorid und Natriumcyanborhydrid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 985 = 769 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 769,99 Beispiel B 6, 8-Bis-benzyloxvcarbonyl-4-N-äthyl-4 (R) -spectinomycylamin Zu einer Lösung von 1,93 g (0,003 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-acetyl-4(R)-spectinomycylamin (hergestellt aus 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Acetylchlorid) in 50 ml absolutem Dioxan werden 1,13 g (0,03 Mol) Natriumborhydrid gegeben.
  • Unter Rühren tropft man bei Raumtemperatur in die Suspension eine Lösung von 2,3 ml (0,03 Mol) Trifluoressigsäure in 10 ml Dioxan, wobei starkes Schäumen auftritt.
  • Die Reaktionsmischung wird anschließend 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 250 ml Wasser gegossen.
  • Man extrahiert 3mal mit je 50 ml Methylenchlorid, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab.
  • Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Korngröße 0,2-0,5 mm, Fa. E.Merck; Laufmittel: Chloroform + Methanol = 5+1).
  • Man erhält eine farblose, amorphe Festsubstanz mit einem Zersetzungsbereich von 105-130°C.
  • Ausbeute: 0,96 g.' (51 % der Theorie) 32 43 3 10 (629,72) Ber.: C 61,03 H 6,88 N 6,67 Gef.: 60,88 6,97 6,51 Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 845 = 629 + 3x72 (3 Silylreste) Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-propyl-4(R) -spectinomycylamin durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-propionyl-4(R)-spectinomycylamin mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure in Dioxan.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 859 = 643 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 643,75 b) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-isobutyl-4 (R) -spectinomycylamin durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-isobutyryl-4 (R) -spectinomycylamin mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure in Dioxan.
  • Molekularpeak der silylieten Verbindung: M+: 873 = 657 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 657,77 c) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-amyl-4(R)-spectinomvcylamin durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-valeryl-4(R)-spectinomycylamin mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure in Dioxan.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 887 = 671 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 671,88 d) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-neopentyl-4(R) -spectinomvcylamin durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-pivaloyl-4(R)-spectinomycylamin mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure in Dioxan.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 887 = 671 + 3x72 ( 3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 671,88 e) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-nonyl-4(R)-spectinomycylamin durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-pelargonyl-4(R)-spectinomycylamin mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure in Dioxan.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 943 = 727 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 727,91 f) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-dodecyl-4(R) -spectinomycylamin durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-lauryl-4(R)-spectinomycylamin mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure in Dioxan.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 985 = 769 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 769,99 g) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-hexadecyl-4(R)-specti~omycYlamin durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-palmityl-4(R) -spectinomycylamin mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure in Dioxan.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1041 S 825 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 826,10 h) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-octadecyl-4(R)-spectinomYcylamin durch Reduktion von 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl- 4-N-stearyl-4( spectinomycylamin mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure in Dioxan.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1069 = 854 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 854,15 Beispiel C 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N,N-dimethyl-4(R)-spectinomycylamin Zu einer gerührten Lösung von 2,46 g (0,004 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-methyl-4(R)-spectinomycylamin und 1,5 g (0,02 Mol) 40%igem wäßrigem Formaldehyd in 15 ml Acetonitril werden 0,4 g (0,0064 Mol) Natriumcyanborhydrid gegeben.
  • Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann neutralisiert man mit Eisessig (getestet gegen feuchtes pH-Papier) und rührt weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml 2N Natronlauge und 3mal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Man reinigt das verbleibende Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Korngröße 0,2-0,5 mm, Fa. E.Merck; Fließmittel: Chloroform + Methanol = 9+1).
  • Die farblose, amorphe Festsubstanz hat einen Zersetzungsbereich von 950 bis 12500.
  • Ausbeute: 0,96 g (40 % der Theorie) C32H43N3010 (629,72) Ber.: C 61,03 H 6,88 N 6,67 Gef.: 61,20 6,95 6,49 Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 845 = 629 + 3x72 (3 Silylreste) Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-äthyl-4-N-methyl-4(R)-spectinomycylamin durch reduktive Methylierung von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-äthyl-4 (R) -spectinomycylamin mit Formaldehyd/Natriumcyanborhydrid.
  • 'Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 859 = 643 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 643,71 Beispiel D 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (4-dimethylamino-benzyl) -4(R)-spectinomycylamin Eine Lösung von 3,6 g (0,006 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4 (R)-spectinomycylamin und 0,895 g (0,006 Mol) 4-Dimethylaminobenzaldehyd in 30 ml absolutem Äthanol werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Zugabe von 3,6 g Platinoxid wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 12 Stunden in einem Wasserstoffdruck von 5 atm hydriert.
  • Man saugt vom Katalysator ab, konzentriert im Vakuum zur Trockene und reinigt das feste Rohprodukt durch Saulenchromatographie. (Kieselgel 60, Korngröße 0,2-0,5 mm, Fa. E.Merck; Laufmittel: Chloroform + Methanol = 20+1).
  • Die farblose, amorphe Festsubstanz hat einen Zersetzungsbereich von 1200 bis 1400C.
  • Ausbeute: 2,94 g (66 % der Theorie) C39H50N4010 (734,86) Ber.: C 63,74 H 6,86 N 7,62 Gef.: 63,52 6,94 7,39 Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 950 =,734 + 3x72 (3 Silylreste) Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (benzyl)-4 (R) -spectinomycylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4 (R) -spectinomycylamin und Benzaldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 707 = 691 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 691,79 b) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-methyl-benzyl)-4 (R) -spectinomycylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-Methylbenzylaldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 921 = 705 + 3 x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 705,82 c) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-chlor-benzyl)-4(R) -spectinomycylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-Chlor-benzaldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 941 = 725 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 725,23 d) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3,4-dichlor-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4R)-spectinomycylamin und 3,4-Dichlorbenzaldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 976 = 760 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 760,69 e) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (4-methoxy-benzyl) -4 (R)-spectinomycylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-Methoxybenzaldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 937 = 721 + 3 x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 721,82 f) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -4(R) -spectinomvcylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4 (R) -spectinomycylamin und 3,4,5-Trimethoxy-benzaldheyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 997 = 781 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 781,87 g) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(3,4-methylendioxy-benzyl)-4(R) -spectinomycvlamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 3,4-Methylendioxy-benzaldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 951 = 735 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 735,80 h) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(3-hydroxy-4-methoxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 3-Hydroxy-4-methoxy -benzyldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 953 = 737 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 737,82 i) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-hydroxy-benzyl)-4 (R) -speotinomycylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-Hydroxybenzaldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 923 = 707 + 3X72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 707,79 k) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-acetamino-benzyl)-4(R) -spectinomycylamin durch Reduktion einer äthanolischen Lösung von 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-Acetaminobenzaldehyd mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 964 = 748 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 748,85 Beispiel E 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo) buty1--4(R)-sPectinomycylamin Zu einer Lösung von 5,7 g (0,0095 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin in. 40 ml absolutem Methanol werden bei 400C 0,78 ml (0,0095 Mol) Methylvinylketon, gelöst in 10 ml absolutem Methanol, unter Rühren getropft. Man läßt 1 Stunde bei dieser Temperatur reagieren, dampft im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 10 ml 0,1 N Salzsäure und extrahiert 2mal mit je 30 ml Chloroform.
  • Die organischen Phasen werden verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit 0,1 N Natronlauge auf pH 8,5 gestellt und 3mal mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt.
  • Nach dem Trocknen und Einengen der vereinigten Extrakte verbleibt ein festes Rohprodukt, das säulenchromatographisch gereinigt wird (Kieselgel 60, Korngröße 0,2-0,5 mm; Fa. E.Merck; Laufmittel: Chloroform + Methanol = 10+1).
  • Die farblose, amorphe Substanz hat einen Zersetzungsbereich von 1200-1450C.
  • Ausbeute: 4,0 g (62 % der Theorie) C34H45N3011 (671,76) Ber.: C 60,79 H 6,75 N 6,26 Gef.: 60,66 6,89 6,21 Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 887 = 671 + 3x72 (3 Silylreste) Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen dargestellt: a) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (3-oxo) -pentyl-4(R)-spectinomycylamin durch Addition von Äthyl-vinylketon an 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 901 = 685 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 685,79 b) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-methyl-oxo) pentyl- 4(R) -spectinomycylamin durch Addition von i-Propyl-vinylketon an 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+:, 915 = 699 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 699,81 c) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)-heptyl-4 (R) -spectiflomycylamin durch Addition von n-Butyl-vinylketon an 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 929 = 713 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 713,84 d) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4,4-dimethyl-3-oXo)-pentyl-4 (R) -spectiflomyclamin durch Addition von t-Butyl-vinylketon an 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 929 = 713 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 713,84 e) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)-undecyl-4(R)-spectinomycylamin durch Addition von n-Octyl-vinylketon an 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 985 = 769 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 769,95 Beispiel F 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy)-butyl-4(al-spectinomocylamin 1,3 g (0,0019 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)-butyl-4(R)-spectinomycylamin, gelöst in 50 ml absolutem Äthanol, werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,26 g Platinoxid bei einem Druck von 5 atm bei Raumtemperatur 12 Stunden hydriert.
  • Man saugt vom Katalysator ab und engt im Vakuum zur Trockene ein.
  • Der verbleibende Rückstand, eine amorphe, farblose Festsubstanz, bedarf keiner weiteren Reinigung. Der Schmelzbereich liegt zwischen 1100 und 1850C.
  • Ausbeute: 1,2 g (82 % der Theorie) C34H47N3011 (673,77) Ber.: C 60,61 H 7,03 N 6,24 Gef.: 60,76 7,14 6,07 Molekularpeak der silylierten Verbindung: .4+: 889 = 673 + 3x72 (3 Silylreste) Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy)pentyl-4(R)-spectinomycylamin durch katalytische Hydrierung von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)pentyl-4(R)-spectinomycylamin in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 903 = 687 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 687,80 b) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-hydroxy-4-methyl)penthyl-4(R)-spectinomycylamin durch katalytische Hydrierung von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-methyl-3-oxo)pentyl-4(R)-spectinomycylamin in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 917 = 701- + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 701,83 c) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy)heptyl-4(R)-snectinomycylamin durch katalytische Hydrierung von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)heptyl-4(R)-spectinomycylamin in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 931 = 715 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 715,86 d) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (4 , 4-dimethyl-3-hydroxy) pentyl-4 (R) -spectinomycylamin durch katalytische Hydrierung von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4,4-dimethyl-3-oxo)pentyl-4(R)-spectinomycylamin in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 931 = 715 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 715,86 e) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(3-hydroxy)undecyl-4(R)-spectinomycylamin durch katalytische Hydrierung von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)undecyl-4(R)-spectinomycylamin in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 987 = 771 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 771,96 f) 6,8-Bis-benæyloxyearbonyl-4-N-(3-hydroxy-3-phenyl)-propyl-4 (R> -spectinomycylamin durch katalytische hydrierung von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo-3-phenylpropyl-4(R)-spectinomycylamin in Gegenwart von Platinoxid.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 951 = 735 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 735,85 Beispiel G 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-methoxy)phenacyl-4(R)-spectinomycylamin 3,6 g (0,006 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin, 1,47 g (0,0064 Mol) 4-Methoxyphenacylbromid und 840 mg Kaliumcarbonat werden in 20 ml Acetonitril 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 150 ml Wasser eingerührt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen wird eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Ausbeute: 1,4 g (31 % der Theorie) Rf: 0,36 (Kieselgel, Toluol/Essigester = 1/4) Auf dieselbe Weise wurden erhalten: a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-p-fluorphenyl)phenacyl-4fR)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-(p-Fluorphenyl)-phenacylbromid Rf: 0,44 (Kieselgel, Essigester) b) 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4-N-[(4-phenoxy)anilinocarbonyl] methyl-4 (R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäure-(4-phenoxy)-anilid.
  • Rf: 0,48 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) c) 4-N-/T4-Xthoxy) anilinocarbonyl/methyl-6,8-bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsure-(4-äthoxy)-anilid.
  • Rf: 0,50 (Kieselgel, Methanol/Chloroform 1:9) d) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-/(4-methyl)anilinocarbonyl/ methyl-4 (R) -spectinomvcylamin aus 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäure-p-toluidid.
  • Rf: 0,50 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) e) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(hexamethyleniminocarbonyl) methyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäurehexamethylenimid.
  • Rf: 0,30 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) f) 4-N-[(3-Acetyl)-(4-ß-2-methoxyäthoxy)anilinocarbonyl]methyl-6, 8-bis-benzyloxycarbonyl-4 (R) -spectinomycylamin aus 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäure-(3-acetyl-4-ß-methoxyäthoxy)-anilid.
  • Rf: 0,34 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:3) g) 6t8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(isopropylaminocarbonyl) methyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäureisopropylamid.
  • Rf: 0,30 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) h) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-/(2-methoxyearbonyl)anilinocarbonyl]methyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-Bromacetyl-2-aminobenzoesäuremethylester Rf: 0,40 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:11) i) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-/Ñ'-methyl-N'-l1-methyl-2-hydroxy-2-phenyl)-äthylaminocarbonyl]methyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-bezyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäure-N-methyl-N-(2-hydroxy-2-phenyl-1-methyl)-äthylamid.
  • Rf: 0,59 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:3) j) 4-N-/(4-Athoxyearbonyl)anilinocarbonyL/methyl-6,8-bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und N-Bromacetyl-anthranil-säureäthylester Rf: 0,59 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) k) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(methylaminocarbonyl)methyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäuremethylamid.
  • Rf: 0,50 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) l) 4-N-(Benzylaminocarbonyl)methyl-6,8-bis-benzyloxycarbonyl-4 (R)-spectinomocylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäurebenzylamid.
  • Rf: 0,40 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) m) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(piperidinocarbonyl)methyl-4(R) -spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäurepiperidid.
  • Rf: 0,40 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) n) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-methylanilinocarbonyl) methyl-4 (R) -spectinomycylamin aus 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4 (R) -spectinomycylamin und Bromessigsäure-N-methylanilid.
  • Rf: 0,60 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 9:1) o) 4-N-(Anilinocarbonyl)methyl-6,8-bis-benzyloxyearbonyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromessigsäureanilid.
  • Rf: 0,50 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:9) p) 4-N-(SthOxyearbonyl)methyl-6,8-bis-benzyloxyearbonyl-4 (R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Eromessigsäureäthylester.
  • Rf: 0,50 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 9:1) q) 4-N-[(Äthoxycarbonyl)-methylaminocarbonyl]methyl-6,8-bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und N-Bromacetyl-glycinäthylester.
  • Rf: 0,64 (Kieselgel, Methanol/Chloroform = 1:5) r) 4-N-(3,5-Dibrom-4-amino)phenacyl-6,8-bis-(4-methoxy)-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-(4-methoxy)-benzyloxyearbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-Amino-3,5-dibrom-phenacylbromid.
  • Rf: 0,29 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 5:1) s) 4-N-(4-Chlor)phenacyl-6,8-bis-(4-methoxy)-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-(4-Methoxy)-benzyloxyzarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 4-Chlorphenacylbromid.
  • Rf: 0,80 (Kieselgel, Chloroform/Methanol 3:1) t) 6,8-Bis-(4-methoxy)-benzyloxycarbonyl-4-N-(2-oxo)-n-propyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-(4-Methoxy)-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bromaceton.
  • Rf: 0,29 (Kieselgel, Chloroform/Xethanol = 9:1) Beispiel H 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4N-decanoyl-4(R)-spectinomycylamin Eine Lösung von 1,25 g (0,0073 Mol) Caprinsäure in 20 ml Methylenchlorid wird mit 1,00 ml (0,0073 Mol) Triäthylamin versetzt und auf -10°C abgekühlt. Unter Rühren tropft man 0,69 ml (0,0073 Mol) Chlorameisensäureäthylester zu und beläßt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend werden 4,0 g (0,0066 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch ohne weitere Kühlung innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur kommen, wobei Kohlendioxid entweicht, schüttelt 2mal mit je 50 ml Wasser aus, trocknet und destilliert das Methylenchlorid im Vakuum ab.
  • Das verbleibende feste Rohprodukt wird säulchenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Korngröße 0,2-0,5 mm, Fa. E.
  • Merck; Laufmittel: Methylenchlorid + Methanol = 18+1).
  • Die erhaltene Substanz besistzt einen Schmelzbereich von 125°-150°C.
  • Ausbeute: 2,4 g (49 % der Theorie) C40H57N3011 (755,92) Ber.: C 63,56 H 7,60 N 5,56 Gef. : 63,71 7,72 5,41 Molekularpeak der silylierten-Verbindung: M+: 971 = 755 + 3x72 (3 Silylreste) Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-acetvl-4(R)-ssectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Essigsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 859 = 643 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 643,70 b) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-isobutyryl-4 (R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Isobuttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spe ctinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 887 = 671 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 671,76 c) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-caproyl-4(R)-spectinonycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Capronsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 943 = 727 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 727,87 d) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-lauroyl-4fR)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Laurinsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-B is-benzyloxycarbonyl- 4 ( R) -spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 999 = 783 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 783,97 e) 6 ,8-BiS-benzyloxycarbpnyl-4-N-tridecanoyl-4 (R) -apectinomycyl'amin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Tridecansäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1013 = 797 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 798,00 f) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-palmitoyl-4(R)-sPectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Palmitinsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1055 = 839 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 840,08 g) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-stearoyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Stearinsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1083 = 867 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 868,13 h) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-phenacetyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Phenylessigsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 935 r 719 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 719,76 i) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-benzoyl-4(R) -spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Benzoesäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 921 = 705 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 705,77 k) 6,8-Bis-benzyloxyzarbonyl-4-N-(Nt,N'-dimethyl)glycyl-4(R) -spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen N,N-Dimethylglycin, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4( spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 904 = 686 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 686,77 l) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (3-äthoxycarbonyl) propionyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 3-Äthoxycarbonyl-propionsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 945 = 729 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 729,80 m) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-/thylaminocarbonvl/)-butyryl-4(R)-ssectinomycYlamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Äthylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 958 = 742 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 742,84 n) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[isopropylaminocarbonyl])-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Isopropylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 972 = 756 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 756,87 o) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(4-/ñ-hexylaminocarbonyl/)-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(n-Hexylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1014 = 798 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 798,95 p) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[n-decylaminocarbonyl])-butyryl-4(R)-spectinomocylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(n-Decylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1070 = 854 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 855,06 a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-8dodecylaminocarbonyl/)-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4- 4-(Dodecylaminocarbonyl)- -buttersäure Chlorameisensäureäthylester und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1098 = 882 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 883,11 r) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[tetradecylaminocarbonyl])-butyryl-4(R)-spectinomycylamin, durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Tetradecylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1126 = 910 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 911,16 s) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(4-Lõctadecylaminocarbonyl/)-butyryl-(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Octadecylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin, Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1182 = 966 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 967,27 t) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(4-/benzylaminocarbonyl/)-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Benzylaminocarbonyl)-buttersäure Chlorameisensäureäthylester und 6 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1020 = 804 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 80d,91 u) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-/phenylaminocarbonyl/)-butyryl-4 (R) -spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Phenylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1006 = 790 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 790,88 v) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(4-/diäthylaminocarbonyl/)-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Diäthylaminocarbonyl)-butter säure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 986 = 770 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 770,89 w) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[dihexylaminocarbonyl])-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Dihexylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbony 2-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1098 = 882 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 883,11 x) 6,8-Pis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-/iibenzylaminocarbonyl/ )-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Dibenzylaminocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1110 = 894 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 895,04 y) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[pyrrolidinocarbonyl])-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Pyrrolidinocarbonyl>-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 984 = 768 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 768,88 z) 6t8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-2morpholinocarbonyl/)-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Morpholinocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1000 = 784 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 784,88 aa) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4- hiomorpholincarbonyl/)-butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Thiomorpholinocarbonyl)-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1016 = 800 + 3x72 (3 Silylreste).
  • Berechnetes Molekulargewicht: 800,94 ab) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[{4-benzyl}piperidinocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(4-Benzyl)piperidinocarbonyl-buttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1088 = 872 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 873,03 ac) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-8dodecylaminocarbonyl/)-propionyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 3-(Dodecylaminocarbonvl)-propionsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1084 = 868 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 869,08 ad) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(5-/dodecylaminocarbonyl/)-valeryl-4(R)--spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 5-(Dodecylaminocarbonyl)-valeriansäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1112 = 896 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 897,14 ae) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[dodecylaminocarbonyl)]-benzoyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(Dodecylaminocarbonyl)-benzoesäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1132 = 916 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 917,13 af) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (4-cyano>butyryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-Cyanobuttersäure, Chlorameisensäureäthylester und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 912 = 696 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 696,77 ag) 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4-N-(3-/N'-methyl-N'-dodecyl/-aminocarbonyl)cropionyl-4(R)-spectinomycYlamin aus 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Bernsteinsäure-N-methyl-N-dodecyl-monoamid.
  • Rf: 0,65 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 3:1) ah) 1,4-Bis-[6,8-bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycyl-(4)-aminocarbonyl]-butan aus 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomyCylamin und Adipinsäure.
  • Rf: 0,76 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 3:1) ai) 1,7-Bis-/6,8-bis-(4-methoxy)benzyloxyzarbonyl-4(R)-spectinomycyl-(4)-aminocarbonyl]-3-oxo-4-aza-heptan aus 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomyCylamin und Bernsteinsäure-mono-n-propylamid.
  • Rf: 0,69 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 3:1) ak) 4-N-(5-Benzoyl)valeroyl-6,8-bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R) -spectinomycylamin aus 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und 5-Benzoylvaleriansäure.
  • Rf: 0,75 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 3:1) al) 4-N-(4-n-Hexylaminocarbonyl)benzoyl-6,8-bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-rl( R) -spectinomycylamin aus 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxyearbonyl-4(R)-spectinomyCylamin und Terephthals äure-mono-n-hexylamid.
  • Rf: 0,80 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 3:1) am) 4-N-/4-(Aminocarbonyl)-methylaminocarbonyl/butyryl-6,8-bis-(4-methoxy)benzyloxyearbonyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxyearbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Glutarsäure-mono-(aminocarbonyl)-methylamid.
  • Rf: 0,39 (Kieselgel, Chloroform/blethanol = 3:1) an) 4-N-/4-(N'-Methylpiperazinocarbonyl)butyryl-6,8-bis(4-methoxy)-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin aus 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Glutarsäure-mono-(N '-methyl) -piperazid.
  • Rf: 0,44 (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 3:1) Beispiel I 6,8-Bis-benzyloxyzarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)glycyl-4 (R)-sPectinomycylamin Eine Lösung von 1,0 g (0,005 Mol) N-Benzyloxycarbonylglycin und 0,60 g N-Hydroxysuccinimid in 30 ml absolutem Methylenchlorid werden unter Eiskühlung mit 1,1 g Dicyclohexylcarbidiimid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 5°C gerührt und anschließend der entstandene Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,0 g (0,005 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin in 20 ml Methylenchlorid getropft. Die Reaktionslösung wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt.
  • Das erhaltene Fertigprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Korngröße 0,2-0,5 mm, Fa. E.Merck; Laufmittel: Methylenchlorid + Methanol = 20 + 1).
  • Die erhaltene Substanz zersetzt sich oberhalb 1150C.
  • Ausbeute: 3,7 g (46,5 % der Theorie) C40H48N4013 (792,86) Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 936 = 792 + 2x72 (2 Silylreste) Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: a) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)-ß-alanyl-4(R)-sPectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N-benzyloxycarbonyl-ß-alanin und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4 (R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 950 = 806 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 806,88 b) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (N1 -benzyloxycarbonyl) -?-amirioburyrvl-4( R) -spectinomycvlamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N-Benzyloxycarbonyl-γ -aminobuttersäure und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4 (R) -spectinomycylamin Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 964 = 820 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 820,91 c) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)isoseryl-4(R) -spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N-Benzyloxycarbonyl-D,L-isoserin und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Die beiden Diastereoisomeren können säulenchromatographisch getrennt werden (Kieselgel, Methylenchlorid + Methanol = 10+1).
  • Beide zeigen im Massen-Spektrum denselben Molekularspeak: M+: 1038 = 822 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 822,88 d) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonylamino-2' hydrpxy) butyrvl-$( R) -spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von L-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-buttersäure und 6,8-Bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1050 = 834 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 834,91 e) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-acetyl)glycyl-4(R)-spe ctinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen N-Acetyl-aminoessigsäure, Chlorameisensäureäthylester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4 (R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 842 = 698 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 698,74 f) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(N'-methyl-N'-acetyl)glycyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen N-Acetyl-N-methylaminoessigsäure, Dicylcohexylcarbodiimid und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 856 = 712 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 712,77 g) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-( 5-' -dodecyl7amino) valeryl-4 (R) -stectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von 5-Dodecylamino-valeriansäure und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1112 = 896 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 897,14 h) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzoyl)glycyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen Hippursäure-N-hydroxysuccinimidester und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 906 = 762 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 762,46 i) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(N'-äthylcarbamoyl)isoseryl-4(R)-spectinomvcylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N-0thylcarbamoyl-D,L-isoserin und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Die heiden Diastereomeren lassen sich säulenchromatographisch trennen (Kieselgel, Methylenchlorid:Methanol 13:1) Beide zeigen denselben Molekularpeak im Massen-Spektrum M+: 975 = 759 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 759,82 k) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)-D-alanyl-4(R) -spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von Benzyloxycarbonyl-D-alanin und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4 (R)-spe ctinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 950 = 806 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 806,88 1) 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(2'-benzyloxycarbonylamino)-valeroyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von Benzyloxycarbonyl-norvalin und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 978 = 834 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 834,94 m) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl-3'-phenyl)-ß-alanyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N-benzoyloxycarbonyl-3-phenyl-ß-alanin und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1026 = 882 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 882,98 n) 6,8-Dis-benzyloxyzarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl-m,m'-dichlor-P-amino)phenylqlycyl-4(R)-sPectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N-BenzylOxyearbonyl-m,m'-aichlor-p-amino-D,L-phenylglycin und 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1168 = 952 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 952,87 o) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)-D-seryl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N-Benzyloxycarbonal-D-serin mit 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 1038 = 822 + 3x72 (3 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 822,88 p) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl-N'-methyl)-ß-alanyl-4(R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N-benzoyloxycarbonyl-N-methyl-ß-alanin und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 966 = 820 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 820,91 q) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-dimethyl)-ß-alanyl-4(R)-spe ctinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von N,N-Dimethyl-ß-alanin und 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4 (R) -spectinomyclamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 980 = 834 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 834,94 r) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N--( ß-pyrrolidino) propionyl-4 (R)-spectinomycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von ß-Pyrrolidino-propionsäure und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spe ctinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 870 = 726 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 726,84 s) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(ß-[4'-benzylpiperidino])propionyl-4(R)-spectromycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von ß-(4-Benzyl-piperidino)-propionsäure und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin.
  • M+: 976 = 832 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 833,01 t) 6 6,8-Bis-benzyloxyzarbonyl-4-N-(ß-morpholino)propionyl-4 <R) -spectinomycvlamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von ß-Morpholino-propionsäure und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spe ctinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 886 = 742 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 742,84 u) 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (ß-/41 -methyl-piperazino/) propionyl-4(R)-spectromycylamin durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Succinimidesters von ß-(4'-Methyl-piperidino)-propionsäure und 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-specinomycylamin.
  • Molekularpeak der silylierten Verbindung: M+: 899 = 755 + 2x72 (2 Silylreste) Berechnetes Molekulargewicht: 755,88 Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 4-N-Isopropyl-4(Ft) -sDectinomycyl-amin-trihydrochlorid 2,0 g (0,003 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-isopropyl-4(R)-spectinomycylamin, gelöst in 25 ml 3%iger äthanolischer Salzsäure, werden in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle (10%ig) mit Wasserstoff 2 Stunden unter Normalbedingungen (1 atm, Raumtemperatur) hydriert.
  • Man trennt vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und trocknet am Hochvakuum.
  • Das erhaltene-Festprodukt ist analysenrein.
  • Ausbeute: 1,35 g (94 % der Theorie) F.: 1650C (Zers.) C17 33 3 6 x3HCl (484,87) Ber.: C 42,11 H 7,48 N 8,67 Gef.: 41,98 7,37 8,79 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert: a) 4-N-Methyl-4(R)-spectinomyclamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-methyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (109sig) in- äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 12500 (Zers.) b) 4-N-Äthyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-äthyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1600C (Zers.) c) 4-N-Propyl-4(R)-spectinomyclamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-propyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1500C (Zers.) d) 4-N-Butyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-butyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1700C (Zers.) e) 4-N-Isobutyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-isobutyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 165°C (Zers.) f) 4-N-Ämyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-amyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 17500 (Zers.) b) 4-N-Nonyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-nonyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1650C (Zers.) h) 4-N-Dodecyl-4 (R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-dodecyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1700C (Zers.) i) 4-N-Neonentyl-4(R)-spectihomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-neopentyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1550C (Zers.) k) 4-N-Hexadecyl-4(R)-spect-inomocylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-hexadecyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1500C (Zers.) l) 4-N-Octadecyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch -Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-octadecyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1700C (Zers.) m) 4-N,N-Dimethyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N,N-dimethyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1600C (Zers.) n) 4-N-xthYl-4-N-methol-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-äthyl-4-N-methyl-4 (R) -spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 175°C (Zers.) o) 4-N-(4-Dimethylamino-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (4-dimethylamino-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1800C (Zers.) p) 4-N-Benzyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-benzyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 170°C (Zers.) q) 4-N- (4-Methyl-benzyl) -4(R) -spectinomvcylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (4-methylbenzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.:175°C (Zers.) r) 4-N- (4-Ch'lor-ben zyl) -4(R) spe'ctinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6, 8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (4-chlorbenzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1800C (Zers.) s) 4-N-(3t4-Dichlor-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3,4-dichlor-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 16500 (Zers.) t) 4-N-(4-Methoxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-methyoxy-benzyl) -4(R) -spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 17500 (Zers.) u) 4-N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1600C (Zers.) v) 4-N-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von ,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3,4-methylendioxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 18700 (Zers.) w) 4-N-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1750C (Zers.) x) 4-N-(4-Hydroxy-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-hydroxybenzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1850C (Zers.) y) 4-N-(4-Acetamino-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-acetamino-benzyl)-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1800C (Zers.) z) 4-N-(3-Oxo)butvl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)-butyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1500C (Zers.) aa) 4-N-(3-Oxo)pentyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)-Euentyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1650C (Zers.) ab) 4-N-(4-Methyl-3-oxo)pentyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-methyl-3-oxo)pentyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1400C (Zers.) ac) 4-N-(3-Oxo)hentyl-4(R)-seectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo)-heptyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1550C (Zers.) ad) 4-N-(4,4-Dimethyl-3-oxo)pentyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4,4-dimethyl-3-oxo)pentyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1450C (Zers.) ae) 4-N-(3-Oxo)undecyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-oxo) undecyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 170°C (Zers.) af) 4-N- (3-Hydroxy) butyl-4 (R) -spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy)butyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1600C (Zers.) ag) 4-N-(3-Hydroxy)pentyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy)pentyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 125°C (Zers.) ah) 4-N-(3-Hydroxy-4-methyl)pentyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy-4-methyl)pentyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (109sig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 16500 (Zers.) ai) 4-N-(3-Hydroxy)heptyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy)heptyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (109sig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 130°C (Zers.) ak) 4-N-(4,4-Dimethyl-3-hydroxy)pentyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4,4-dimethyl-3-hydroxy)pentyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (1096ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 17500 (Zers.) al) 4-N-(3-Hydroxy)undecyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy)undecyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 160°C (Zers.) am) 4-N-(3-Hydroxy3-phenyl)propyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-hydroxy-3-phenyl)propyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (1096ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 185°C (Zers.
  • an) 4-N-Decanoyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-decanoyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 175°C (Zers.) ao) 4-N-Acetyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-acetyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 170°C (Zers.) ap) 4-N-isobutyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-isobutyryl -4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 160°C (Zers.) aq) 4-N-Caproyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-caproyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 155°C (Zers.) ar) 4-N-Lauroyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-lauroyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 150°C (Zers.) as) 4-N-Tridecanovl-4(R) -snectinomycolamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-tridecanoyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 165°C (Zers.) at) 4-N-Palmitoyl-4 (R) -spectinomvcylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-palmitoyl-4 (R) -spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1300C (Zers.) au) 4-N-Stearoyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-stearoyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1400C (Zers.) av) 4-N-(Phenyl)acetyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4--(phenyl)-acetyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1700C (Zers.) aw) 4-Benzoyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-benzoyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1450C (Zers.) ax) 4-N-(N',N'-Dimethyl)glycyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydro chlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N",N'-dimethyl)glycyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 125°C (Zers.) ay) 4-N-(3-Sthoxycarbonyl)propionyl-4(R)-spectinomycylamin trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-äthoxycarbonyl )propionyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (1096ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 150°C (Zers.) az) 4-N-(4-[Äthylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[äthylaminocarbonyl/)butyryl-4(R) -spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Rohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure F.: 135°C (Zers.) ba) 4-N-(4-[Isopropylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[isopropylaminocarbonyi/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 160°C (Zers.) bb) 4-N-(4-[Hexylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[hexylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 130°C (Zers.) bc) 4-M-(4-8Decylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-decylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 135°C (Zers.) bd) 4-N-(4-/Dodecylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktions von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[dodecylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 140°C (Zers.) be) 4-N- (4-/Tetradecylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomyCylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[tetradecylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 145°C (Zers.) bf) 4-N-(4-[Octadecylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[octadecylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1500C (Zers.) bg) 4-N- (4-BenzylaminocarbonyJl )butyryl-4 (R) -spectinomycylamin-trihvdrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[benzylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 140°C (Zers.) bh) 4-N-(4-/Phenylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[phenylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasser stoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 135°C (Zers.) bi) 4-N-(4-/Diäthylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[diäthylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 150°C (Zers.) bk) 4-N-(4-/Dihexylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[dihexylaminocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 13500 (Zers.) bl) 4-N- (4-/Dibenzylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-/dibenzylaminocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig), in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 135°C (Zers.) bm) 4-N-(4-[Pyrrolidinocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[pyrrolidinocarbony1/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 140°C (Zers.) bn) 4-N-( 4-/Morpholinocarbony1/) butyryl-$ (R) -spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[morpholinocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 150°C (Zers.) bo) 4-N-(4-[Thiomorpholinocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-/thiomorpholinocarbonyl/)butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff.und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 135°C (Zers.) bp) 4-N-(4-[{4-Benzyl}piperidinocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-[{4-benzyl}piperidinocarbonyl])butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 145°C (Zers.) bq) 4-N-(3-/Dodecylaminocarbonyl/)propionyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(3-/dodecylaminocarbonyl/) propionyl-4 (R) -spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 140°C (Zers.) br) 4-N-(5-/Dodecylaminocarbonyl/)valeryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydro chlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(5-/dodecylaminocarbonyl/)valeryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1500C (Zers.) bs) 4-N-(4-/Dodecylaminocarbonyl/)benzoyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-/dodecylaminocarbonyl/)benzoxyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1600C (Zers.) bt) 4-N-(5-/N-Dodecyl/amino)valeryl4(R) -spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(5-[N'-dodecyl/amino-)valeryl-4 (R)-spectinQmycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 165°C (Zers.) bu) 4-N-(Anilinocarbonyl)methyl-4-(R)-spectionomycylamin-trihydrochlorid aus 4-N-(Anilinocarbonyl)lTethyl-6,8-bis-benzyloxyearbonyl-4 (R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 175-180°C (Zers.) bv) 4-N-(Piperidinocarbonyl)methyl-4 (R)-spectinomycylamintrihydrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(piperidinocarbonyl)metnyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1800C (Zers.) bw) 4-N-(N'-Methylanilinocarbonyl)methyl-4(R)-spectionomycylamintrihydrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N2-methylanilinocarbonyl)-methyl-4(R) -spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 170-175 C (Zers.) bx) 4-N-[(4-Phenoxy)anilinocarbonyl)methyl-4(R)-spectionomycylamintrihydrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-[(4-phenoxy)anilinocarbonyl)methyl-4(R)-spectionomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 180°C (Zers.) bz) 4-N-[(4-Äthoxy)anilinocarbonyl)methyl-4(R)-spectionomycylamintrihydrochlo-ridaus 4-N-[(4-Äthoxy)anilinocarbonyl)methyl-6,8-bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectionomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 175-180 C (Zers.) ca) 4-N-[(4-Methyl)anilinocarbonyl)methyl-4(R)-spectionomycylamin-trihydrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxyzarbonyl-4-N-/(4-methyl)anilinocarbonyl)methyl-4(R)-spectionomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 180-185°C (Zers.) cb) 4-N-(Hexamethyleniminocarbonyl)methyl-4(R)-spectionomycylamintrihvdrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (hexamethyleniminocarbonyl)-methyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 170-175 C (Zers.) cc) 4-N-[(3-Acetyl)-(4-ß-methoxyäthoxy)anilinocarbony]methyl 4(R)-spectionomycylamin-trihydrochlorid aus 4-N-[(3-Acetyl)-(4-ß-methoxyäthoxy)anilinocarbony] methvl-6 r 8-bis-benzyloxyearbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 173-175°C (Zers.) cd) 4-N-(Isopropylaminocarbonyl)methyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxyzarbonyl-4-N-(isopropylaminocarbonyl) methy-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 165-1700C (Zers.) ce) 4-N-[(2-Methoxycarbonyl)anilinocarbonyl]methyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-/(2-methoxyearbonyl)anilinocarbonyl]methyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • Rf.: 0,37 (Kieselgel, Methanol/Chloroform/Ammoniak = 20/20/2) cf) 4-N-[N'-Methyl-N'-(1-methyl-2-hydroxy-2-phenyl)-äthylaminocarbonyl]methyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-8N' methyl-N'-(1-mXethyl-2-hydroxy-2-phenyl)-äthylaminocarbonyl]methyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • Rf.: 0,40 (Kieselgel, Alethanol/Chloroform/Ammoniak = 20/20/2) cg) 4-N-[(4-Äthoxycarbonyl)anilinocarbonyl]methyl-4(R)-spectinomycvlamin-trihydrochlorid aus 4-N-d,(4-Athoxyearbonyl)anilinocarbonyl/methyl-6,8-bisbenzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • Rf.: 0,74 (Kieselgel, Methanol/Chloroform/Ammoniak = 20/20/2) ch) 4-N-(Methylaminocarbonyl)methyl-4(R)-spectinomyCylamintr ihydro chlorid aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(methylaminocarbonyl) methyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 170-175°C (Zers.) ci) 4-N-(Benzylaminocarbonyl)methyl-4(R)-spectinomycylamin-trihyrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(benzylaminocarbonyl) rnethyl-4 (R) -spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 170-175°C (Zers.) ck) 4-N-/(Äthoxyzarbonyl)-methylaminocarbonylZmethyl-4(R) -spe ct;nomycyl amin-trihydro chlorid aus 4-N-[(Äthoxycarbonyl)-methyl-aminocarbonyl]methyl-6,8-bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • Rf.: 0,50 (Kieselgel, Methanol/Chloroform/Ammoniak = 20/20/2).
  • cl) 4-N-(4-Methoxy)phenacyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxyearbonyl-4-N-(4-methoxy)phenacyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium/Bariumsulfat in Äthanol.
  • Rf.: 0,38 (Kieselgel, Chloroform/Methanol/Ammoniak = 20/20/4).
  • cm) 4-N-(4-p-Fluorophenyl)-phenacyl-4(R)-spectinomycylamintrihvdrochlorid aus 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N- (4-p-fluorphenyl)phenacyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • Rf.: 0,36 (Kieselgel, Chloroform/Methanol/Ammoniak = 20/20/3) cn) 4-N- (AthOxycarbonyl)methyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid aus 4-N-(Athoxycarbonyl)methyl-6,8-bis-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Palladium-Kohle in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 155-1600C (Zers.) Beispiel 2 4-N-Glycyl-4(R)-spectrinomycylamin-trihydrochlorid 2,4 g (0,003 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)-glycyl-4(R)-spectinomycylamin, gelöst in 35 ml 3 % äthanolischer Salzsäure, werden in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle (10%ig) mit Wasserstoff unter Normalbedingungen hydriert (1 atm, Raumtemperatur), bis ein IR-Spektrum einer Probe die vollständige Abspaltung der Schutzgruppen zeigt.
  • Man trennt vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und trocknet im Hochvakuum. Das erhaltene Fertigprodukt ist analysenrein.
  • Ausbeute: 1,45 g (95 % der Theorie) F.: 1540C (Zers.) C16H30N407 x3HCl (499,94) Ber.: C 38,52 H 6,61 N 11,19 Gef.: 38,24 6,81 11,01 Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert: a) 4-N-ß-Alanyl-4(R) -spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)-ß-alanyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (109sig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 157°C (Zers.) b) 4-N-f-Aminobutrvl-4 (R) -spectinomvcvlamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)-γ-aminobutyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1720C (Zers.) c) 4-N-Isoseryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl) isoseryl-4 (R) -spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 114-118°C (Zers.) d) 4-N-(4'-Amino-2'-hydroxy)butyryl-4 (R)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4'-benzyloxycarbonylamino-2'-hydroxy)butyryl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer SaLzsäure.
  • F.: 134-136°C (Zers.) e) 4-N-(N'-Acetyl)glycyl-4(R)-spectinomycylamin-dihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-acetyl )glycyl-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 150°C (Zers.) f) 4-N-(N§-Methyl-N'-acetyl)glycyl-4(R)-spectinomycylamindihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-methyl-N'-acetyl)glycyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 122-128°C (Zers.) g) 4-N-eM'-Benzoyl)glycyl-4(R)-spectinomycylamin-dihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N"-benzoyl)glycyl-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 174°C (Zers.) h) 4-N-(N'-Athylcarbamoyl)isoseryl-4(R)-spectinomycylamindihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-äthylcarbamoyl)isoseryl-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 162-1650C (Zers.) i) 4-N-D-Alanyl-4 (R) -spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)-D-alany-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 147-1500C (Zers.) j) 4-N-(2'-Amino)valeryl-4(R)-spectrinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(2'-benzyloxycarbonylamino)valeryl-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure F.: 150-152 C (Zers.) k) 4-N-(3'-Phenyl)-ß-alanyl-4 (R)-spectinomycvlamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzylOxyCarbonyl-3g-phenyl)-ß-alanyl-4(R)-spectinomyCylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 160-162°C (Zers.) l) 4-N-(m,m'-Dichlor-p-amino)phenylglycyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6, 8-Bi-s-benzyloxycarbonyl-4-N- (N'-benzylOxycarbonyl-m,m'-dichlor-p-amino)phenylglyCyl-4 (R) -spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 132-133°C (Zers.) m) 4-N-D-Seryl-4(R)-spectrinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Eis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxycarbonyl)-D-seryl-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 139-1400C (Zers.) n) 4-N-(N'-Methyl)-ß-alanyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N'-benzyloxyCarbonyl-N'-methyl)-B-alanyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 141 0C (Zers.) o) 4-N-(N'-Dimethyl)-ß-alanyl-4(R)-spectrinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(N2-dimethyl)-ß-alanyl-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 153°C (Zers.) p) 4-N-(ß-Pyrrolidino)propionyl-4fR)-spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(ßpyrrolidino)propionyl-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 148-150 C (Zers.) q) 4-N-(ß-[4'-Benzylpiperidino])propionyl-4(R)-spectrinomycylamin-trihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(ß-[4'-benzylpiperidino/)propionyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (1096ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 164-1660C (Zers.) r) 4-N- (ß-Morpholino) propionyl-4 ( -spectinomycylamintrihydrochlorid durch Reduktion von 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(ßmorpholino)propionyl-4(R)-spectrinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (1096ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 127°C (Zers.) s) 4-N-(ß-[4'-Methyl-piperidino])propionyl-4(R)-spectrinomycylamin-tetrahydrochlorid durch Reduktion von 6 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4--(ß-/4'-methyl-piperazin o7 ) propionyl-4(R)-spectinomycylamin mit Wasserstoff und Palladium-Kohle (10%ig) in äthanolischer Salzsäure.
  • F.: 1150C (Zers.) Beispiel 3 4-N-(5-Amino)valeryl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid 1,0 g (0,0014 Mol) 6,8-Bis-benzyloxycarbonyl-4-N-(4-cyano)-butyryl-4(R)-spectinomycylamin, gelöst in 20 ml 3%iger äthanolischer Salzsäure, werden in Gegenwart von 1,0 g Palladium-Kohle (1096ig) mit Wasserstoff 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert.
  • Man trennt vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und trocknet die Festsubstanz im Hochvakuum.
  • Ausbeute: 0,7 g (92 % der Theorie) F.: 180°C (Zers.) C19H36N407 x3HCl (541,93) Ber.: C 42,11 H 7,25 N 10,34 Gef.: 42,23 7,36 10,47 Beispiel 4 4-N-(3-[N'-Methyl-N'-dodecyl]-aminocarbonyl)propionyl-4(R)-spectinomycylamin-d ihydro chlorid 2,0 g 6,8-Bis-(4-methoxy)benzyloxyearbonyl-4-N-(3-CN'-methyl-D dodecyl/-aminocarbonyl)propionyl-4(R)-spectinomycylamin wird in 10 ml Dioxan gelöst und unter Eiskühlung 15 ml 4N-Chlorwassserstoff in Dioxan zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde eingeengt, in Äthanol aufgenommen und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Man erhält 1,4 g farbloses Pulver.
  • F.: 120-125°C Massenspektrum der silylierten Verbindung: 830 = 614 + 3x72 902 = 614' + 4x72 974 = 614 + 5x72 1046 = 614 + 6x72 Berechnetes Molekulargewicht der freien Base: 614 (C31H58N408 Auf dieselbe Weise wurden dargestellt: a) 1,4-Bis-/4(R)-spectinomycyl-(4)-aminocarbonyl/butan-tetrahydrochlorid aus 1,4-Bis-[6,8-bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycyl-(4)-aminocarbonyl]-butan und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • F.: 175-180°C (Zers.) b) 1,7-Bis-[4(R)-spectinomycyl-(4)-aminocarbonyl]-3-oxo-4-azaheptan-tetrahvdrochlorid aus 1,?-Bis-/6,8-bis-(4-methoxy)benzloxycarbonyl-4(R)-spectinomycyl-(4)-aminocarbonyl]-3-oxo-4-aza-heptan und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • F.: 190-192°C (Zers.) c) 4-N-(5-Benzoyl)valeroyl-4(R)-spectinomycylamin-dihydrochlorid aus 4-N-t5-Benzoyl)valeroyl-6,8-bis-(4-methoxy)benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • F.: 145-155°C (Zers.) d) 4-N-(4-n-Hexylaminocarbonyl)benzoyl-4(R)-spectinomycylamindihydrochlorid aus 4-N-(4-n-Hexylaminocarbonyl)benzoyl-6,8-bis-(4-methoxy)-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • F.: 175-180°C (Zers.) e) 4-N-[4-(Aminocarbonyl)-methylaminocarbonyl]butyryl-4(R)-spectinomycylamin-dihydrochlorid aus 4-N-/4-(Aminocarbonyl)-methylaminocarbonyl/butvryl-6,8-bis- (4-rrethoxy) benzyloxycarbonyl-4 (R) -spectinomycylamin und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • F.: 160-1650C (Zers.) f) 4-N-[4-(N'-Methylpiperazinocarbonyl)butyryl]-4(R)-spectinorrycvlamin-dihydrochlorid aus 4-N-/4(N'-Methylpiperazinocarbonyl)butyryl/-6,8-bis(4-methoxy)-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • F.: 160-165°C (Zers.) g) 4-N-(2-Oxo)-n-propyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid aus 6t8-Bis-(4-methoxy)-benzyloxycarbonyl-4-N- (2-oxo)-npropyl-4(R)-spectinomycylamin und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • F.: 174-1760C (Zers.) h) 4-N-(4-Chlor)phenacyl-4(R)-spectinomycylamin-trihydrochlorid aus 4-N-(4-Chlor)phenacyl-6,8-bis-(4-metho=.y)-benzylOxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • F.: 165-170°C (Zers.) i) 4-N-(3,5-Dibrom-4-amino)phenacyl-4(R)-spectinom.yCylamintrihvdrochlorid aus 4-N-(3,5-Dibrom-4-amino)phenacyl-6,8-bis-(4-methOxy)-benzyloxycarbonyl-4(R)-spectinomycylamin und Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • Rf.: 0,79 (Kieselgel, Chloroform/Methanol/Ammoniak = 20/20/ 3).
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Trockenampullen mit 1 g 4-D3-Äthyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Trockenampulle enthält: Wirksubstanz 1000,0 mg, die Lösungsmittelampulle 5 ml Aqua pro Inj. und 200 mg Kochsalz.
  • Herstellunqsverfahren: In die Trockenampulle wird eine lyophilisierbare Lösung des Wirkstoffes in Wasser eingefüllt, gefriergetrocknet und keiiafrei verschlossen. Das Lösungsmittel wird mit Kochsalz isotonisch eingestellt und in die Ampulle keimfrei abgefüllt und sterilisiert. Zur Anwendung wird der Inhalt der Trockenampulle mit dem Lösungsmittel gelöst und injiziert.
  • Beispiel II Ampulle mit 1 g 4-N-Isopropyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 1 g Wirkstoff, 200 mg Kochsalz, Aqua pro Inj. ad 5 ml.
  • Kochsalz und Wirksubstanz wird im Wasser gelöst, die Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel III Kapseln mit 0,5 g 4-N-Propyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid 1 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatine-Kapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 0,5 g des Wirkstoffes enthält.
  • Beispiel IV Dragees mit 0,2 g 4-N-Isopropyl-4(R)-spectinomycylamintrihydrochlorid Ein Gemisch, bestehend aus 1 kg Wirksubstanz, 2,5 kg Lactose, 0,9 kg Kartoffelstärke, 0,05 kg Magnesiumstearat und 0,05 kg Talk- wird in üblicher Weise zu Dragée-Kernen gepreßt, derart, daß jeder Kern 0,2 g Wirkstoff enthält. Anschließend werden die Kerne in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen.

Claims (10)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1) Neue Spectinomycylamine der allgemeinen Formel in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-methylbenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Trichlorbenzylgruppe, eine Acetylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-hydroxybenzylgruppe, eine Dimethylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-methoxybenzylgruppe, die Methylendioxybenzylgruppe, die Cyclohexylgruppe; eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in der R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt; eine Gruppe der allgemeinen Formel III, in der R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe darstellt; eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, in der R5 die Methylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine durch Fluor substituierte Biphenylgruppe, die 3, 5-Dibrom-4-aminophenylgruppe , die Äthoxygruppe, die Methylamino-, Äthoxycarbonylmethylamino-oder Isopropylaminogruppe, die Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, die Benzylaminogruppe, die N-Methyl-(1-methyl-2-hydroxy-2-phenyl> -äthylaminogruppe, die Anilino-, N-Methylanilino-, eine Methylanilino-, eine Äthoxyanilino-, Phenoxyanilino-, thoxycarbonylanilino-, Methoxycarbonylanilino- oder die 3-Acetyl-4-(2-methoxy-)äthoxyanilinogruppe darstellt; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel V, in der R6 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI bedeutet, -(CH2)n-R7 (VI) in der R7 die freie Aminogruppe, die Methyl- oder Dimethylaminogruppe, die Pyrrolidino-, 4-Benzylpiperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe darstellt und n die Zahlen 1 bis 4 innehat, R6 kann auch eine Gruppe der allgemeinen Formel VII, in der m für die Zahlen 1 oder 2 steht, bedeuten, desweiteren eine Gruppe der allgemeinen Formel VIII, in der R8. die Methyl-, Hydroxymethyl-, Propyl-, Benzyl-oder 4-Amino-3,5-dichlorphenylgruppe bedeutet, oder auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IX, in der R9 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R10 die Acetyl-, Dodecyl- oder Benzoylgruppe und p eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellen, kann aber auch den 1-Hydroxt-2-(äthylaminocarbonyl)-aminoäthylrest bedeuten oder eine Gruppe der allgemeinen Formel X, -(CH2)q-CO-R11 (X) in der q die Zahlen 2, 3 oder 4 und R11 die Phenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylaminogruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 12 -Kohlenstoffatome enthalten, die Anilinogruppe, die Benzylaminogruppe, die Dibenzylaminogruppe, die Pyrrolidinogruppe, die 4-Benzylpiperidinogruppe, die Morpholino--, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino-oder Sminocarbonyl-methylaminogruppe bedeuten, desweiteren kann R6 eine Gruppe der allgemeinen Formel XI, in der R12 den Hexyl- oder Dodecylrest bedeutet, darstellen, schließlich kann R6 aber auch die Gruppen der allgemeinen Formeln XII und XIII zum Gegenstand haben, wobei in diesen Formeln Sp den Spectinomycyl- (4)-rest bedeutet; und R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2) Neue Spectinomycylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Mono-, Di- oder Trimethylbenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Trichlorbenzylgruppe, eine Acetylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Trihydroxybenzylgruppe, eine Dimethylaminobenzylgruppe, die Mono-, Di- oder Tri-rnethoxybenzylgruppe, die Methylendioxybenzyla,ruppe oder die Cyclohexylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3) Neue Spectinomycylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in der R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel III, in der R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe darstellt, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, in der Rg die Methylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine durch-Fluor substituierte Biphenylgruppe, die 3,5-Dibrom-4-aminophenylgruppe, die Athoxygruppe, die Methylamino-, Athoxycarbonylmethylamino- oder Isopropylaminogruppe, die Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, die Benzylaminogruppe, die N-Methyl-(1-rnethyl-2-hydroxy-2-phenyl) -äthylaminogruppe, die Änilino-, N-Methylanilino-, eine Methylanilino-, eine Äthoxyanilino-, Phenoxyanilino-, Äthoxycarbonylanilino-, Methoxycarbonylanilino-oder die 3-Acetyl-4- (2-methoxy-) äthoxyanilinogruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  4. 4) Neue Spectinomycylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel V bedeutet, in der R6 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI (CH2)nR7 (VI) darstellt, in der R7 die freie Aminogruppe, die Methyl- oder Dimethylaminogruppe, die Pyrrolidino-, 4-Benzylpiperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe bedeutet und n die Zahlen 1 bis 4 innehat, R1 kann aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formel V bedeuten, in der R6 entweder eine Gruppe der allgemeinen Formel VII worin m die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VIII, worin R8 die Methyl-, Hydroxymethyl-, Propyl-, Benzyl- oder 4-Amino-3,5-dichlorophenylgruppe bedeutet, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IX, in der Rg ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R10 die Acetyl-, Dodecyl- oder Benzoylgruppe und p eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellen, oder die 1-Hydroxy-2-(äthylamiocarbonyl)aminoäthylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel X, -(CH2)q-CO-R11 (X) in der q die Zahlen 2,3 oder 4 und R11 die Phenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylaminogruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten, die Anilinogruppe, die Benzylaminogruppe, die Dibenzylaminogruppe, die Pyrrolidinogruppe, die 4-Benzylpiperidinogruppe, die Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino- oder Aminocarbonyl-methylaminogruppe bedeuten, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel XI, in der R12 den Hexyl- oder Dodecylrest darstellt, oder aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formeln XII oder XIII bedeutet, worin Sp den Spectinomycyl-(4)-rest darstellt, und R2 ein Wasse-rstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  5. 5) Neue Spectinomycylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 die Äthyl-, Isopropyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, (3-Oxo)-butyl -, (4-Methyl-3-oxo)pentyl-, Lauroyl-, Palmitoyl-, (4-[Dodecylamino-carbonyl])-butyryl-, (4-[Tetradecylaminocarbonyl])butyryl-, (4-[Dodecylamino-carbonyl])-benzoyl-, (ß)-Alanyl-, (4'-Amino-2'-hydroxy)butyryl-, #-Aminobutyryl-, p-Methoxyphenacyl-, /p- (4-Fluor)phenyljphenacyl- oder (4-Amino-3,5-dibrom)phenacylgruppe und R2 ein rNasserstoffatom bedeuten und deren physiologisch verträgliche Säureaddditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  6. 6) Verfahren zur Herstellung neuer Spectinomycylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß aus einem 4-Spectinomycylaminderivat der allgemeinen Formel XIV die Reste Z mittels katalytischer Hydrogenolyse in wäßrigorganischen oder organischen Lösungsmitteln, mittels nascierendem Wasserstoff oder durch acidolytische Spaltung in organischen Lösungsmitteln abgespalten werden, wobei in der allgemeinen Formel (XIV) die Reste R1 und R2 wie oben definiert sind und Z eine aus der Peptidchemie bekannte, durch acidolytische Spaltung oder durch katalytische Hydrierung leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Brom- oder 4-Nitro- oder 4-Chlorbenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxy- oder 3,4-Dimethoxy-oder 34-Methylendioxy- oder 3,4,5-Trimethyl- oder 4-Decyloxy- oder 4-Acetoxy- oder 4-Äthoxy-carbonyloxy-benzyloxycarbonylgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Furyl-(2)-gruppe, eine p-Tolylsulfonylgruppe, ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil substituiert sein kann, beispielsweise die Furyl- (2) -methoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2-(p-Tolylsulfonyl)-äthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl-, 2- (2-Methoxyäthoxy)äthoxycarbonyl-, 3-Methylpentyl-(3)-oxycarbonyl-, insbesondere aber die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopentyloxycarbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe, die beide durch eine Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butylgruppe substituiert sein können, die Isobornyloxycarbonyl- oder die Adamantyl-(1)-oxycarbonylgruppe, eine Phenyl- oder Biphenylalkoxycarbonylgruppe, die im Phenlrest durch eine bis drei-Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sein kann und deren Alkylengruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie zum Beispiel die zur -Dimethyl-3,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl- oder 2-/Biphenylyl- ($)/-propyl (2) -oxycarbonylgruupe, die DiFhenylmethoxycarbonylgruppe, eine Phenyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Nitro-, Methoxy- oder Methylgruppe substituiert sein kann, eine Dialkylamino-oxycarbonylgrunpe, wie die Dimethylaminooxycarbonylgruppe oder die Piperidinooxycarbonylgruppe, eine AlkylthiocarbonylgrQtpe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Benzylthiocarbonylgruppe, die Formylgruppe oder eine sonstige aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls noch durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acylreste, oder durch eine Nitrogruppe substituiert sein kann, wie die Trifluoracetyl-, Acetoacetyl-, 2-Nitrophenoxy-acetyl-, -onochloracetyl-, 3-Chlor-butyroyl-, 3-Hydroxyisocaproylgruppe, desweiteren kann Z eine Benzoyl-, 2-Nitrobenzoyl-, 4-Toluolsulfonyl-, Benzylsulfonyl- oder ?-Methoxybenzolsulfonylaruppe oder auch eine Benzyl- oder Tritylgruppe sein, und gegebenenfalls anschließend ein so gewonnenes Spectinomycylamin mittels anorganischer oder organischer Säuren in sein Säureadditionssalz übergeführt wird.
  7. 7) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß für die katalytische Hydrogenolyse als Lösungsmittel Alkohole, Essigsäure oder Dimethylformamid verwendet wird und die Reaktion in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie valladium- oder Platinkatalysatoren, durchgeführt wird.
  8. 8) Verfahren gemäß Aspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die acidolytische Spaltung mit einer Halogenwasserstoffsäure, mit Essigsäure, Trifluoressigsäure, oder mit einer organische Sulfonsäure in Eisessig, Chloroform oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C durchgeführt wird.
  9. 9) Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
  10. 10) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Bekämpfung von Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes, zur Bekämpfung der Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, Systeminfektionen, Bronchitis, Arthritis und lokaler Infektionen.
DE19782851953 1978-12-01 1978-12-01 Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel Withdrawn DE2851953A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782851953 DE2851953A1 (de) 1978-12-01 1978-12-01 Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782851953 DE2851953A1 (de) 1978-12-01 1978-12-01 Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2851953A1 true DE2851953A1 (de) 1980-06-19

Family

ID=6056037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782851953 Withdrawn DE2851953A1 (de) 1978-12-01 1978-12-01 Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2851953A1 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0079125A1 (de) * 1981-10-23 1983-05-18 The Upjohn Company 3-Substituierte Spectinomycin-Analoge und ihre Herstellung
EP2195328A1 (de) * 2007-08-15 2010-06-16 Cytokinetics, Incorporated Bestimmte chemische einheiten, zusammensetzungen und verfahren
WO2011011783A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 University Of Tennessee Research Foundation Spectinamides as anti-tuberculosis agents
US8569304B2 (en) * 2004-01-05 2013-10-29 Dh Technologies Development Pte. Ltd. Active esters of N-substituted piperazine acetic acids, including isotopically enriched versions thereof
CN108148072A (zh) * 2018-02-11 2018-06-12 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种大观霉素衍生物及其制备方法和应用
CN108218886A (zh) * 2018-02-11 2018-06-29 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种新型大观霉素衍生物及其制备方法和应用

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0079125A1 (de) * 1981-10-23 1983-05-18 The Upjohn Company 3-Substituierte Spectinomycin-Analoge und ihre Herstellung
US8569304B2 (en) * 2004-01-05 2013-10-29 Dh Technologies Development Pte. Ltd. Active esters of N-substituted piperazine acetic acids, including isotopically enriched versions thereof
US8088793B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2195328A1 (de) * 2007-08-15 2010-06-16 Cytokinetics, Incorporated Bestimmte chemische einheiten, zusammensetzungen und verfahren
US8895582B2 (en) 2007-08-15 2014-11-25 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8759374B2 (en) 2007-08-15 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2195328A4 (de) * 2007-08-15 2011-06-15 Cytokinetics Inc Bestimmte chemische einheiten, zusammensetzungen und verfahren
EP2461805A4 (de) * 2009-07-24 2014-05-07 Univ Tennessee Res Foundation Spectinamide als mittel gegen tuberkulose
JP2013500270A (ja) * 2009-07-24 2013-01-07 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 抗結核剤としてのスペクチナミド類
CN102548552A (zh) * 2009-07-24 2012-07-04 田纳西大学研究基金会 作为抗结核剂的大观霉素酰胺
EP2461805A1 (de) * 2009-07-24 2012-06-13 University Of Tennessee Research Foundation Spectinamide als mittel gegen tuberkulose
WO2011011783A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 University Of Tennessee Research Foundation Spectinamides as anti-tuberculosis agents
AU2010275375B2 (en) * 2009-07-24 2016-01-21 University Of Tennessee Research Foundation Spectinamides as anti-tuberculosis agents
CN108148072A (zh) * 2018-02-11 2018-06-12 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种大观霉素衍生物及其制备方法和应用
CN108218886A (zh) * 2018-02-11 2018-06-29 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种新型大观霉素衍生物及其制备方法和应用
CN108218886B (zh) * 2018-02-11 2020-06-12 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种大观霉素衍生物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3579579A (en) Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE3236725C2 (de)
DE1470439B1 (de) Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2411504C3 (de) 6&#39;-Substituierte 6&#39;-Desoxylividomycine B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0002680B1 (de) 4-Spectinomycylamin und seine physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung und diese Stoffe enthaltende Arzneimittel
DE2712160A1 (de) Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DD211565A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4&#34;-epi-erythromycin a und derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle mittel
DE2851953A1 (de) Neue spectinomycylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel
US3784541A (en) Polyamine compounds and methods for their production
DE3026214C2 (de)
DE2502296A1 (de) Diaminocyclitol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3101376A1 (de) Sisomicin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2724597A1 (de) Verfahren zur herstellung von kanamycin c und dessen desoxyderivaten, die so hergestellten derivate und mittel, die diese derivate enthalten
HU198507B (en) Process for producing metal complexes of 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compouharmaceutical nds as active ingredient
DE69618694T2 (de) N-Acetylpiperazinderivat, antibakteriell und anti-ulcer Medikament
DE2954218C2 (de) Macrolid-Antibiotika und diese Antibiotika enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2310329A1 (de) Arabinofuranosylcytosine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2618009A1 (de) 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivate des 3&#39;-deoxykanamycins a und verfahren zur herstellung derselben
CH623596A5 (de)
DE3044970A1 (de) 3&#39;,4&#39;-dideoxyparomomycin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3308196A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6&#39;-alkyl-spectinomycin sowie alkyl-spectinomycin-analogen
DE2408666C3 (de) Antibiotische Verbindungen, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze und Hydrate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2756913A1 (de) Spectinomycinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2756912A1 (de) Spectinomycinderivate, ihre salze mit saeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE3227178A1 (de) 2&#39;-modifizierte kanamycinderivate, verfahren zur herstellung derselben sowie mittel mit antibakterieller wirkung, die diese modifizierten kanamycinderivate enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee