DE2848493A1

DE2848493A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zum abtoeten von inneren parasiten bei warmbluetern, welche als wirkstoff ein dinitriertes diphenylmethanderivat enthalten

Info

Publication number: DE2848493A1
Application number: DE19782848493
Authority: DE
Inventors: Bruce Adam Forsyth; Errol James Mcgarry; Colin Wilshire
Original assignee: ICI Australia Ltd
Current assignee: Orica Ltd
Priority date: 1977-11-08
Filing date: 1978-11-08
Publication date: 1979-05-10
Also published as: GB2009746A; US4251546A; AU4101678A; NL7810683A; FR2407910A1; ZA786163B

Description

PATENTANWALT
DR. RICHARD KNEJS'L 8, UGV. i37G

V/ider.rnr-ysrsir. 45 " AU ' 2 8 A 8 4 9 3

D-3033 [.ίαΝΓΚΞΝ 21
Tel. 039/2551 25

Mappe Au 10
Case 976

ICI AUSTRALIA LIMITED Melbourne, Victoria, 3001/Australien

Pharmazeutische Zusammensetzung zum Abtöten von inneren

Parasiten bei Warmblütern u<UL, '- ^li ]:;:

_{ . ; r Us

Priorität: 8.11.77 -Australien- PD.2341

909819/0969

' BAD ORiGINAU,

2 8 A a 4 9

BESCHREIBUNG:

Die Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zum Abtöten von inneren Parasiten bei Warmblütern. Sie bezieht sich insbesondere auf Zusammensetzungen zum Abtöten von Trematoden und Nematoden. Ein Beispiel für eine Trematode ist der Leberegel (Fasciola hepatica), ein Parasit in den Gallenkanälen der Leber von Wiederkäuern, wie z.B. Rindern, Schafen und Ziegen. Der.Leberegel verursacht jedes Jahr beträchtliche wirtschaftliche Verluste, und zwar nicht nur wegen des Tods des Wirtstiers, sondern auch wegen der Verringerung des Werts von Fleisch und Wolle, welche durch infizierte Tiere erzeugt werden. Bei Rindern, die mit Leberegeln infiziert sind, tritt außerdem ein Verlust der Milchleistung ein, und darüber hinaus entstehen auch beträchtliche Verluste, weil infizierte Leber für den menschlichen Verzehr nicht mehr in Frage kommt. Ein Beispiel für eine Nematode ist Haemonchus contortus, ein Nematodenparasit im Labmagen oder vierten Magen von Wiederkäuern. Es handelt sich um einen blutsaugenden Parasiten. Wenn er in einer großen Anzahl auftritt, dann kann er eine Anämie und schließlich den Tod des Wirtstiers verursachen. Er kann starke Verluste nicht nur im Wert der Tiere, die durch ihn getötet werden können, sondern auch im Hinblick auf die verringerte Produktion von Wirtschaftsgütern, wie z.B. Wolle und Fleisch, verursachen. Es besteht deshalb die wirtschaftliche Notwendigkeit, Tiere mit Chemikalien zu behandeln> die sowohl sicher sind als auch wirksam die Häufigkeit und die Stärke der durch sowohl Trematoden als auch Nematoden verursachten Krankheiten zu verringern.

Es wurde nunmehr eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, welche wirksam Trematoden und Nematoden abtöten.

Demgemäß betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Abtöten von inneren Parasiten von Warmblütern, welches dadurch ausgeführt wird, daß man das infizierte Tier mit einer wirk-

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samen Menge einer Zusammensetzung behandelt, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I:

worin R' und.R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, ggf. substituiertem Niederalkyl, ggf. substituiertem Kiederalkoxy, ggf. substituiertem Niederalkylthio, ggf. substituiertem Niederalkylsulfinyl, ggf. substituiertem Kiederalkylsulfonyl, ggf. substituiertem Aryloxy, ggf. substituiertem Arylthio, ggf. substituiertem Arylsulfinyl, ggf. substituiertem Arylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Thiocyano und der Gruppe NR³R⁴ (worin R³ und R^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl und Aryl oder R³ und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden) oder R und R² gemeinsam für =0, die Gruppe =NR⁵ (worin R-" ausgewählt ist aus Hydroxy, Niederalkyl, Aryl und Arylamino) oder die Gruppe =CR R^ (worin R^ und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Cyano, Amino, Nitro und Carbai,.oyl) stehen; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, ggf. substituiertem Niederalkyl, ggf. substituiertem Aryl, ggf. substituiertem Aryloxy, ggf. substituiertem Niederalkoxy, Mercapto, ggf. substituiertem Niederalkylthio, ggf. substituiertem Niederalkylsulf inyl, ggf. substituiertem Niederalkylsulfonyl, SuIfo, Niederalkoxysulfonyl, Thiocyano, Amino, Niederacylaminc, Niederalkylamino und Di(niederalkyl)amino; W und Z

für Wasserstoff oder OR bzw. OR ''•stehen; RO, R⁹, R¹⁰

11

und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl, Niederacyl, Niederalkenyl, Carboxymethyl, Nieder(alkoxy)carbony!methyl, Aryloxyacetyl, Nieder-

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(alkoxy)acetyl, Niederalkoxycarbonyl und Aroyl; ader ein
optisches Isomer oder ein Salz davon oder einen Träger
hierfür enthält.

Mit dem Ausdruck "Niederalkyl" und "Niederalkoxy" sind
Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gemeint. Mit dem
Ausdruck "Niederalkenyl" und "Niederacyl" sind Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gemeint.

Wenn beim erfindungsgemäßen Verfahren ein oder mehrere der

1 ' 2
Symbole R , R , X und Y in der Verbindung der allgemeinen

Formel I aus substituiertem Niederalkyl, substituiertem
Niederalkoxy, substituiertem Niederalkylthio, substituiertem Niederalkylsulfinyl oder substituiertem Niederalkylsulfonyl bestehen, dann sind geeignete Substituenten beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, Niederalkoxy- oder ggf. substituierte Arylgruppen.

Wenn beim erfindungsgemäßen Verfahren ein oder mehrere der Symbole R^, R^, X und Y in der Verbindung der allgemeinen
Formel I aus ggf. substituiertem Aryloxy bestehen, dann
ist ein geeignetes Aryloxy beispielsweise Phenyl, das ggf. durch ein oder mehrere aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Nitro und Cyano ausgewählte Atome und
Gruppen substituiert ist.

Wenn beim erfindungsgemäßen Verfahren ein oder mehrere der Symbole X oder Y oder fakultativen Substituenten einer Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylthiogruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel I aus ggf. substituiertem Aryl bestehen, dann ist ein geeignetes Aryl beispielsweise Phenyl, das ggf. durch ein oder mehrere aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy,.Nitro und Cyano ausgewählte Atome oder Gruppen substituiert ist.

O Q

Wenn eines oder beide der Symbole R° und R aus Wasserstoff

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bes^orien und/cder wenn eines oder beide der Symbole W und Z aus der Gruppe OH bestehen, dann können die Verbindungen der allgemeinen Formel I beim erfindungsgemäßen Verfahren in einer Derivatform verwendet v/erden, zweckmäßigerweise als Salz einer pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Base. Geeignete Basen sind z.B. pharmazeutisch zulässige Alkalimetallhydroxide, Erdalkalir.etallhydroxide und Amine, wie z.B. Ammoniak, Triäthanolamin und N-Kgthy!glutamin.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein oben bezeichnetes Verfahren, worin in der Verbindung der allgemeinen Formel I R¹ und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den Gruppen C ,.-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy und C₁ -Alkylthio (worin jede Gruppe ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen/ C₁ ,-Alkoxy und gcrf. durch ein oder mehrere der Substitu-

enter. Halogen, Nitro, Cyano und C._,--Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert ist), den Gruppen Aryloxy und Arylthio (worin jede Arylgruppe aus ggf.- durch ein oder mehrere der Sabstituenten Halogen, Nitro, Cyano und C₁__g-Alkoxy substituiertem Phenyl ausgewählt'ist) oder R¹ und R geneinsam die Gruppe =CR R^ (worin R^ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewühlt sind aus Wasserstoff und Halogen) bilden; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen; W und Z für Wasserstoff

Q Q

stehen; und R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁ ,-Alkanoyl, C_1-,-(Alkoxy)carbonyl und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform, betrifft die Erfindung ein oben bezeichnetes Verfahren, worin in der Verbindung der allgemeinen Formel I eines der Symbole

1 2

R' und R für Wasserstoff steht und das andere ausgewählt ist aus den Gruppen C^-Alkyl und C^-Alkoxy (worin jede Gruppe ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten HaIo-

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gen, C. ,-Alkoxy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C. ,-Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert ist) und der Gruppe Phenoxy (die ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C. ,-Alkoxy substituiert ist) oder R' und R gemeinsam die Gruppe =CC1₂ bilden; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen; W und Z

ο q

für Wasserstoff stehen; und R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein oben bezeichnetes Verfahren, worin in der Verbindung der allgemeinen Formel I entweder eines der Symbole R¹ und R für Wasserstoff steht und das andere

1 9

für οine C₁ ,-Halogenoalkylgruppe steht oder R und R^

I —D

gemeinsam die Gruppe =CC1_? bilden; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen; W und Z für Wasser-

Q Q

stoff stehen; und R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

Verbindungen, die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind z.B. die folgenden:

Br

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CK

OH

5C„K

O_nS

OH

Cl Cl

OH

O₂ O₂N

OCH,

Cl 909819/0969

OCH₀CH₉OCH, ² GTi ³

Viele der Verbindungen, die beim erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sind, sind neue Verbindungen. Deshalb betrifft die Erfindung weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R², W, X, Y, Z, R⁸ und R⁹ eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin, wenn

1 9

R und R^ unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C_1-,-

1 Alkyl ausgewählt sind oder wenn eines der Symbole R und

R² für Wasserstoff und das andere für eine C₁ ,--Chloroalkylgrujjpe steht, dann eines der Symbole X und Y ein anderer Substituent ist als Chlor, Brom oder Jod.

Die Verbindungen, die beim erfindungsgemäßen Verfahren ver wendet werden können, können durch an sich in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert wurden, dadurch hergestellt werden, daß man:

a) I Mol eines 2-(1-Hydroxyalkyl)phenols oder eines phenolischen Derivats davon mit 1 Mol eines p-substituierten Phenols oder eines phenolischen Derivats davon kondensiert und hierauf eine Nitrierung mit einem geeigneten Nitrxerungsmittel durchführt

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so.

OCK

b) 2 Hol eines p-substituicrten Phenols oder eines phenoliijchen Derivats davon mit 1 Mol eines halogensubsticuiercen aliphatischen Aldehyds kondensiert und hierauf eine Nitrierung mit einem geeigneten Nitrierungsmittel durchführt

OR³ R¹

R¹CHO

OR⁸ R¹

oder

c) ein 2,2'-Dihydroxy-3,3'-dinitrobenzophenon oder ein phenolisches Derivat davon zum entsprechenden Carbinol reduziert, das Carbinol zwecks Ersatz des alkoholischen Hydroxyls durch eine leicht abspaltbare Gruppe umsetzt

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und die so gebildete Verbindung mit einem Sauerstoffoder Schwefelnukleophil umsetzt, um die leicht abspaltbare Gruppe durch die nukleophile Gruppe zu ersetzen

0„N.

z.B. NaBH,,

OH j°^R

oder

d) ein 5,5'-disubstituiertes 2,2'-Dihydroxybenzophenon
oder ein phenolisches Derivat davon zum entsprechenden Carbinol reduziert, das Carbinol zwecks Ersatz des alkoholischen Hydroxyls durch eine leicht abspaltbare Gruppe umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einem Sauerstoff- oder Schwefelnukleophil umsetzt, um die leicht abspaltbare Gruppe durch die nukleophile Gruppe zu ersetzen, und das als Zwischenprodukt erhaltene Carbinol oder das Derivat davon nitriert, wobei ein 2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5'-disubstituiertes Diphenylmethan oder ein phenolisches Derivat davon erhalten wird; oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die gemäß der

Vorschrift von a), b), c) und d) oben hergestellt worden

1 2
ist, worin eines der Symbole R und R für Wasserstoff und das andere für eine oc-halogensubstituierte Alkylgruppe steht, einer Dehydrohalogenierung unterwirft.

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Die Kondensationsreaktionen, die in den Abschnitten a) und b; oben beschrieben sind, werden vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators ausgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin eines oder

c q
beide der Symbole R -und R nicht fär Wasserstoff stehen, kennen alternativ aus den entsprechenden Phenolen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, und zwar durch in der Technik an sich fär die Herstellung von phenolischen Derivaton bekannte Verfahren.

Beim erfindungsgernäßen Verfahren werden die Verbindungen vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung verwendet, die einen inerten Träger enthält.

Die Zusammensetzungen sind von besonderem Wert für die Behandlung von Fasciola sp. einschließlich Fasciola hepatica und Fasciola gigantica sowie Haemonchus sp. einschließlich Haenonchus contortus.

Für eine wirksame Behandlung sind gewisse Dosierungsmengen erwünscht, was von der verwendeten Verbindung, der Art des zu behandelnden Tieres und dem zu bekämpfenden Helminthen abhängt. En allgemeinen wird eine Wirksamkeit gegen Egel erreicht, wenn die Zusammensetzung in einer einzigen Dosis in einer Dosierungsinenge von ungefähr 1 bis 50 mg aktiver Bestandteil/kg Körpergewicht des Tieres und vorzugsweise ungefähr 1 bis 20 mg aktiver Bestandteil/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, was vom jeweiligen Tier, der bei einem solchen Tier üblicherweise angewendeten anthelmintischen Behandlung, den verwendeten Materialien und den zu bekämpfenden Helminthen abhängt. Es wird bevorzugt, sie in einer einzigen wirksamen oralen oder par-

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enteralen Dosis zu dem Zeitpunkt zu verabreichen, wenn eine Infektion durch Egel oder Nematoden erkannt oder vermuten wird. Sie können alleine oder in Kombination mit anderen Anthelmintika, Parasitiziden oder Bakteriziden verabreicht werden. Die Verbindungen können auch als Einschüttformulierungen -für dermale Anwendung verabreicht werden. Die Mengen der aktiven anthelmintischen Bestandteile in der Zusammensetzung wie auch die übrigen Bestandteile richten sich nach der Art: der angewendeten Behandlung, dem Gasttier und der jeweils zu behandelnden parasitären Erkrankung. Im allgemeinen sind jedoch Zusammensetzungen geeignet, die ein Gesamtgewicht an aktiven Verbindungen von 0,001 bis 95 Gew.-% enthalten, wobei der Rest aus irgendeinem geeigneten Träger besteht. Weiterhin sollten die Zusammensetzungen genug von dem aktiven Bestandteil enthalten, daß eine wirksame Dosierung für die richtige Behandlung der parasitären Erkrankung erzielt werden kann.

Es können die verschiedensten Behandlungsweisen verwendet werden. Die Behandlungsweisen bestimmen in gewissem Ausmaß die allgemeine Natur der Zusammensetzung. Beispielsweise können die anthelmintischen Zusammensetzungen an Haustiere in einer einheitlichen oralen Dosierungsform, wie z.B. Tablette, Pille, Kapsel oder Trank, oder in einer flüssigen für parenterale Verabreichung geeigneten Form verabreicht werden,oder sie können als Futtervorgemisch kompundiert werden, welches später mit der Tiernahrung vermischt wird.

Wenn die Zusammensetzungen feste einheitliche Dosierungsformen sind, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Pillen, dann können die anderen neben dem aktiven Bestandteil vorliegenden Bestandteile irgendwelche andere pharmazeutisch brauchbare Träger sein, die bei der Herstellung solcher Formen zweckmäßig sind. Vorzugsweise handelt es sich da-

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bei um /erfütterbare Materialien, wie z.B. Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, pflanzliche Gummis u. dgl. Wenn dagegen Kapseln verwendet werden, dann kann der aktive Bestandteil in einer im wesentlichen unverdünnten Form vorliegen, wobei das einzige äußere Material dasjenige der Kapsc-lhälse selbst ist, welche aus harter oder weicher Gelatine odor aus irgend ο iner.·. anderen pharmazeutisch zulässigen Uinkapseluncjsmaterial besteht. Wenn die Dosierungsfcrm i'J.r paiontorale Verabreichung dienen soll, dann wird da;; aktive Material in geeigneter Weise mit einem brauchbarer. Grundträger vermischt. Ir₁ allen solchen Formen, d.h. 7 = ;;Ic-_t:sn, Piller., Kapseln und injizierbaren Formulierun-7£-.-., lot die ak'ive Verbindung zveckxaSigervaise ir. einem Bereich von 5 bis 80 Gew.~%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, vorhanden.

Wenn die Einheitsdosierungsform in Form eines Tranks verwendet werden soll, dann kann der aktive Bestandteil mit Mitteln gemischt werden, welche die nachfolgende Suspendierung der aktiven Verbindung in Wasser unterstützen, wie z.B. Bentonit, Tone, wasserlösliche Stärke, Cellulosederivate, Gummi3, oberflächenaktive Mittel u. dgl., um eine trockene Zusammensetzung herzustellen, die dann kurz vor der Verwendung mit Wasser gemischt wird. In der trockenen Zusammensetzung können zusätzlich zum Suspendiermittel auch soicko Bestandteile wie Konservierungsmittel, Antischäumverbindungen u. dgl. vorhanden sein. Ein solches trockenes Produkt kann bis zu 9 5 Gew.-% von der aktiven Verbindung enthalten, v/o bei der Rest durch die Exzipienzien geliefert wird. Vorzugsweise enthält die feste Zusammensetzung 30 bis 9 5 Gew.-% der aktiven Verbindung. Es sollte dem festen Produkt genügend Wasser zugegeben werden, so daß die richtige Dosierungsform innerhalb einer zweckmäßigen Menge Flüssigkeit für eine einzige orale Dosierung erhalten wird. Flüssige Trankpräparate, die ungefähr 10 bis 50 Gew.-% an trockenen Bestandteilen enthalten, sind im allgemeinen ge-

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BAD ORiGiMAL

eignet, wobei der bevorzugte Bereich 15 bis 30 Gew.-I beträgt. Wenn die Zusammensetzungen als Futtermittel, Futtermittelergänzungen und Futtermittelvorgemische verwendet werden, dann werden sie mit geeigneten Bestandteilen der Tiernahrung gemischt. Die festen oral verabreichbaren Träger, die normalerweise für diesen Zweck verwendet werden, sind beispielsweise Trockenkörner aus Destillerien, Maismehl/ Citrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Attapulgit-Ton, Weizcnkleie, lösliche Molassenbestandteile, Maaskolbcmienl,,eßbare pflanzliche Substanzen, getoastetes enthülstes Sojamehl, Sojabohnenschrot, antibiotische Myzelien, Sojagries, zerkleinerter Kalkstein u. dgl. Die aktiven Verbindungen werden innig mit dem festen inerten Träger durch Methoden vermischt, wie z.B. Mahlen, Rühren oder Taumeln. Durch eine richtige Auswahl der Bestandteile und durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu aktivem Bestandteil können Zusammensetzungen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden. Futterergänzungsformulierungen, die ungefähr 10 bis 30 Gew.-% aktiven Bestandteil enthalten, sind besonders für die Zugabe zum Futter geeignet. Die aktive Verbindung wird normalerweise gleichförmig mit dem Verdünnungsmittel gemischt, aber in· einigen Fällen kann es vom Träger adsorbiert werden.

Diese Ergänzungen werden dem fertigen Tierfutter in einer ausreichenden Menge zugesetzt, daß eine EndVonzentration an aktivem Bestandteil erhalten wird, die für die Bekämpfung oder Behandlung der Helmintheninfektion über das Tierfutter erwünscht ist. Zwar hängt die bevorzugte Menge im Futter von der jeweils verwendeten Verbindung ab, aber die erfindungsgemäß verwendeten aktiven Bestandteile werden normalerweise in Mengen von 0,05 bis 25 % des Futters verabreicht. Wie oben bereits festgestellt, werden Tiere vorzugsweise zu einem Zeitpunkt behandelt, wenn die Infektion bereits aufgetreten ist oder vermutet wird. Die bevorzugteste Methode für solche Behandlungen ist die Technik mit

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ORIGINAL

einfacher oraler Dosis. Deshalb wird die Verabreichung eines medizierten Futters nicht bevorzugt, obwohl sie sicherlich verwendet werden kann. In ähnlicher Weise können die Mengen des im Futter anwesenden Wirkstoffs auf Werte in der Größenordnung von O,001 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Futters, verringert werden, wobei dann das medizierte Futter während" längerer Zeiten verabreicht wird. Dies gilt bei einer präventiven oder prophylaktischen Maßnahme, aber auch diese ist nicht die Verabroichuncsart der Wahl. Ein anderes Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an Tiere, deren Nahrungen üblicherweise pelletisiert werden, wie dies bei Schafen der Fall ist, besteht darin, sie direkt in die Pellets einzuverleiben. Beispielsweise können die Zusamr.ienserzungen leicht in nährwertmäßig ausgewogene alfaalfa-Peliets in einer Konzentration von 5 bis 250 g je kg Pellets für therapeutische Anwendung einverleibt werden. Niedrige Mengen von 200 bis 2 500 mg werden für prophylaktische Ar.wenc mg verwendet. Solche Pellets werden an die Tiere verfüttert. Die Zusammensetzungen können ggf. auch andere Wirkstoffs mit veterinärem Nutzen enthalten. Veterinäre Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Veterinären Zusammensetzungen vorliegen können, sind in Abhängigkeit von der Verabfolgungsweise beispielsweise Piperazin, 1-Diäthylcarbamyi-4-me-chylpiperazin, Tetrachloräthylen, organische und anorganische Arsenverbindungen, Tetramisol, 2-Phenylbenzimidazol, Thiabendazol, Phenotiazin, Mebendazol und PyranteIsalze.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können an das Tier auf parenteralem Wege verabreicht werden. Die Erfindung betrifft deshalb weiterhin injizierbare Zusammensetzungen, die aus einer sterilen Lösung bestehen, die 5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%,des aktiven Bestandteils in einem pharmazeutisch zulässigen Lösungsmittel enthalten.

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Die Zusammensetzungen können durch in der Technik an sich bekannte Verfahren sterilisiert werden, wie z.B. durch Ultrafiltration oder Gammabestrahlung.

Die Zusammensetzungen können auch durch Verabfolgung auf die Haut des Tiers vorabreich.t werden. Deshalb betrifft die Erfindung weiterhin eine flüssige Zusammensetzung für äußere Anwendung an das Tier, wobei die Zusammensetzung aus einer Lösung oder Suspension .besteht, die 1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%_rdes aktiven Bestandteils, in einem pharmazeutisch zulässigen flüssigen Träger enthält. Geeignete flüssige Träger sind beispielsweise pharmazeutisch zulässige Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Äther, Alkohole, Amide, Sulfone und Sulfoxide.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin alle Teile und Prozentangaben in Gewicht ausgedrückt sind, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Herstellung von 1-(5-Bromo-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-1-(S-chloro-Z-hydroxy-B-nitrophenyl)äthan (8)

0,5 g Natriumbcrohydrid wurden in kleinen Portionen zu einer gekühlten Lösung von 5 g 5-Chloro-2-hydroxyacetophenon in 50 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wurde 1/2 st bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis/Wasser geschüttet und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, worauf die ätherische Lösung mit Wasser und dann mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Die ätherische Lösung wurde über Na^SO. getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das farblose Öl kristallisierte aus Hexan/Äthylacetat. Dabei wurden 4,8 g 4-Chloro-2-(1-hydroxyäthyl)phenol mit einem Fp von 9 8°C erhalten.

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4_rO g 4-Chloro-2-(1-hydroxyäthyl)phenol wurden langsam zu einc-r Schmelze aus 7,9 g 4-Bromophenol und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure mit 100°C zugegeben. Die Schmelze wurde 3 st auf dieser Temperatur gehalten und dann abgekünlt. Das Produkt wurde aus Benzol/FIexan kristallisiert. Dabei wurden 3,3 g 1~(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-1-(5-chloro-2-Lycrcxyphenyl)äthan mit einem Fp von 167 C erhalten.

2,0 n;l konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 1,6 g 1-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-1-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)äthan in 16 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, worauf es in Eis/Wasser geschüttet wurde. Der gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Äthanol kristallisiert. Dabei wurden 0,7 g 1-(5-Bromo-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-1-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitro- phenyl)äthan mit einem Fp von 161⁰C erhalten.

Die Verbindungen 1 bis 7, 9 und 10 von Tabelle 1 wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien entsprechend dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt.

Beispiel 2

Horv.cc'iLuricr von 1 ,1 -Bis (5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl) -2,2,2-trifluoroäthan (53)

Ein Gemisch aus 51,2 g 4-Chiorophenol, 26 g Trifluoroacetaidehyd-methylhämiacetal und 16 ml Essigsäure wurde bei einer Temperatur von 14 C gerührt, worauf 60 ml konzentrierte Schwefelsäure langsam zugegeben wurden und die Temperatur des Gemischs unter 25 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann weitere 2 st bei einer Temperatur von 40°C gerührt« Das Gemisch wurde dann in Wasser geschüttet. Das Produkt wurde aus Cyclohexan/Diäthyläther kristallisiert. Dabei wurden 25 g 1,1-Bis(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-2,2,2-tri-

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- T,

fluoroäthan mit einem Fp von 144°C erhalten.

25 g 1,1-Bis(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-2,2,2-trifluoroäthan wurden entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Nitrierur.gsverf ahren nitriert, wobei 27 g 1 ,1-Bis- (5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2,2-trifluoroäthan mit einem Fp von 135°C erhalten wurden.

Die Verbindungen 11 bis 18 und 54 bis 56 von Tabelle 1 wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien durch das oben beschriebene allgemeine Verfahren hergestellt (die Verbindungen 14 bis 18 wurden durch Dehydrohalogenie-

rung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R für Trie
stellt).

für Trichloromethyl und R für Wasserstoff steht, herge-

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TABELLE I

Ve-rbin- dun-ί Nr.	R¹	f	^CF3	2	H	Subs tituenten	Y	R⁸ R⁹	Physikalische Daten - ~-
	H		^C2^F5	H	X ι	Cl	H	Fp, ⁰C
1	H	n-C₃F	H	Cl	F	H	179
2	H	^CF3	H	F	Br	H	134
3	CH₃		H	Cl	F	H	178
4		H	F	Cl	H	126
5	^CH3	H	F	Br	H	129
6	^CH3	H	F	Cl	H	119
7	CH₀	H	Cl	Br	H	161-3
α	CH₃	H	Br	I	H	162
10	CCl₃	H	Br	Cl	H	131
11	CCl₀	H	Cl	Br	H	233
12	^CC13	CCl₉	Br	F	H	211
13	ι ⁼	cci₂	F	Cl	H	174
1 λ -¹- τ	=	CCl₂	Cl	Br	H	166
15	=	cci₂	Br	F	H	213
Ιό	cci₂	F	Cl	COCH	108
17	K	Cl	Cl	CO CH	195
is	H	Cl	Cl	H	200
53	7 ^H	Cl	Cl	H	135
54	H	Cl	Cl	H	140
1 55	Cl	Br	H	102
56	Br		146

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Beispiel 3

Herstellung von 2,2'-Isopropyliden-bis-(4-fluoro-g-nitrophenol) (19)

30 ml Dimethylsulfat· wurden tropfenweise während 4 5 min zu einen gerührten Gemisch aus 32,4 3 g 5-Fluoro-2-hydroxyacetophenon und 40,5 g Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton zugegeben, und das Gemisch wurde 8 st-auf Rückfluß erhitzt. Konzentrierter Ammoniak wurde dann zugegeben, und die anorganischen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das Produkt wurde in Äther aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der ätherischen Lösung über Na₀SO. wurde der Äther unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand destilliert wurde. Dabei wurden 28,4 g 5-Fluoro-2-nethoxyacetophenon mit einem Kp von 58-64 C/0,2 mm erhalten.

10 g 5-Fluoro-2-methoxyacetophenon in 50 ml trockenem Äther wurden tropfenweise während 20 min zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (aus 1,6 g Magnesium und 4,05 ml Methyljodid) in 50 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 st bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 min unter mäßigem Rückfluß erhitzt. Eine eiskalte Lösung von Ammoniumchlorid wurde zugegeben, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt und über Na2S0. getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierten 9,1 g 2-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)propan-2-ol aus Hexan; Fp 69-7O°C.

6 g 2-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)propan-2-ol wurden in kleinen Portionen zu einer Schmelze aus 12g 4-Fluorophencl und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure bei 90°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt und dann abgekühlt und in Äther aufgelöst. Der Überschuß an p-Fluorophenol wurde durch Extraktion mit 5%~

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BAD ORIGINAL

iger wäßriger Natriumhydroxidlösung entfernt. Das in Alkali unlösliche Material wurde aus Hexan kristallisiert, wobei 3,9 g 2-{5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)propan als farblose Prismen- mit einem Fp von 90⁰C erhalten wurden.

1 ml Bor tribrcmid in 10 ml Dichloromethan v/urde tropfenweise zu einer Lösung von 0,5 g 2- (5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(b-fluoro-2-methoxyphenyI) propan in ',0 ml Dichloromethan bei -70°C zugegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 1 se lang gerührt, worauf dann Wasser zugegeben v/urde. Dis organische Schicht wurde abgetrennt und über Na₂SO getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein farbloses Produkt erhalten wurde, das aus Hexan kristallisierte. Dabei wurden 0,375 g farblose Prismen von 2,2'-Iaupropvliden-bis-(4-fluorophenol) mit einem Fp von 155°C erhalten.

0,85 ml konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise zu einer Lösung von 1,1 g 2,2'-Isopropyliden-bis-(4-fluorophenol) in 10 ml Eisessig zugegeben. Die Lösung wurde 15 jft bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis/Wasser geschüttet. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert. Dabei wurden 1,0g gelbe Nadeln von 2,2'-Isopropyliden-bis-(4-fluoro-6-nitrophenol) mit einem Fp von 138°C erhalten.

Beispiel 4

Herstellung von 2-(5-Chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-(5-fluoro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)propan (20)

2-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-propan _vFp 97°C) wurde hergestellt aus 2-(5-Fluoro-2-metho: phenyl)propan-2-ol und 4-Chlorophenol entsprechend dem in

909819/09S9 __

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- 31 -

Beispiel 3 für die Herstellung von 2- (5-FIuOrO-^--hydroxyphenyl) -2-(5-f luoro-2—inethoxyphenyl)propan beschriebenen Verfahren.

2-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl·)-propan (Fp 125°C) wu«rde hergestellt aus 2-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)~2~(5-fiuoro-2-methoxyphenyl)propan entsprechend dem in Beispiel 3 für die Herstellung von 2,2'-Isopropyliden-bis-(4-fiuorophenol) beschriebenen Verfahren. .

2-(5-Chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-(5-fluoro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)propan (Fp 160°C) wurde hergestellt aus 2-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)propan entsprechend dem in Beispiel 3 für die Herstellung von 2,2'-Isopropyliden-bis-(4-fluoro-6-nitrophenol) beschriebenen Verfahren,

Beispiel 5

Herstellung von 2,2'-Isopropyliden-bis-(4-chloro~6-nitrophenol) (21)

2-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)propan-2-ol (Fp 56°C) voirde hergestellt aus 5-Chicro-2-methoxyacetophenon entsprechend dem in Beispiel 3 für die Herstellung von 2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl)propan-2-ol beschriebenen Verfahren.

2-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-propan (Fp 137°C) wurde hergestellt aus 2-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)propan-2-ol und 4-Chlorophenol entsprechend dem in Beispiel 3 für die Herstellung von 2-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)propan beschriebenen Verfahren.

2,2'-Isopropyliden-bis-(4-chlorophenol) (Fp 142°C) wurde

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hergestellt aus 2-(S-Chloro-Z-hydroxyphenyl)-2-(5-chloro-2-niethoxyphenyl) propan entsprechend dem in Beispiel 3 für d:_e Herstellung von 2 , 2'-Isopropyliden-his- (4-fluorophenol) beschriebenen Verfahren.

2,2'-Isopropyliden-b.is-'4-chloro-6-nitrophenol) (Fp 188°C) wurde hergestellt aus 2,2*-I^ooropyliden-bis-(4-chlorophenol) entsprechend dem in Beispiel 3 für die Herstellung von 2,2'-Isopropyliden-bis-(4-chloro-6-nitrophenol) beschriebenen Verfahren.

Beispiel 6

Herstellung von Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-keton (22)

Bis-(5-chloro-2-methoxyphenyl)keton (Fp 1O8°C) wurde hergestellt durch Oxydation von 2,2^l-Methylen-bis-(5-chloroanisol) entsprechend dem von Moshfegh et al. (Acta Chem. Scand., 19 57, 40, 1157-66) für die Oxydation von 2,2'-Methylen-bis-(5-chlorophenetol) beschriebenen Verfahren.

Bis-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)keton (Fp 154°C; Bezugs-Fp 152-155°C) wurde hergestellt durch Demethylierung von Bi.-:- (5-chloro-2-methoxyphenyl) keton entsprechend dem von Moshfegh et al. (Acta Chem. Scand., 1957, 4£, 1157-66) für die Deäthylierung von Bis-(5-chloro-2-äthoxyphenyl)-keton beschriebenen Verfahren.

4 nl Salpetersäure wurden tropfenweise zu einer, gerührten Lösung von 2,7 g Bis-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)keton in 50 ml Eisessig zugegeben. Die Lösung wurde 1 st bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit schied sich ein gelber Feststoff aus der Lösung ab. Das Gemisch wurde in Eis/Wasser geschüttet, und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Dünnschichtchromatografie zeigte, daß

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das Produkt ein Geraisch aus zwei Verbindungen war, die durch Kolonrxenchroraatograf ie auf Silicagel getrennt wurden. Elution mit Hexan, das steigende Mengen Äthylacetat enthielt, lieferte 150 mg 5-Chloro-2-hydroxyphenyl-5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenylketon mit einem Fp von 153°C und dann 1,5 g· Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)koton mit einem Fp von 187 C.

Beispiel 7

herstellung von Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-methylchlcrid (23)

3,5 g Natriumborohydrid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 10 g Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)keton in 150 ml Ächanol zugegeben, wobei die Lösung auf einer Temperatur von O⁰C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur steigen gelassen, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, und mit Salzsäure angesäuert, und das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dabei wurden 9,0 g Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)methylalkohol erhalten, der nach ümkristallisation aus Äthanol/Hexan einen Fp von 180OC aufwies.

Ein Gemisch aus 4,5 g Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)methylalkohol und 50 ml Thionylchlorid wurde 3 st auf Rückfluß erhitzt. 0,1 g Dimethylformamid wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stun.'e auf Rückfluß erhitzt, überschüssiges Thionylchlorid wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das zurückbleibende rote öl wurde aus Äthanol kristallisiert. Dabei wurden 4 g Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)methylchlorid mit einem Fp von 180°C erhalten.

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Beispiel 8

Herstellung von Bis-(5-chloro-5-hydroxy-3~nitrophenyl)-methyl-isobutyl-ather (24)

Ein Gemisch aus 5 g -Bit;- (5-chloro-2-hydroxy~3-nitrophenyl) ir.c-cr./lchiorid und 50 ml Iyobutanol wurde bei einer Temperatur vor. O⁰C gerührt, und 1,0 g Natriumhydrid wurde porti-Gr:sv/Gine ^ugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und in Wasser geschüttet. Die wäßrige Losung wurde in Äther/Petroläther extrahiert, und die Lösungsmittel wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Petroläther (K? 40-6O⁰C) umkristallisiert, wobei 4,3 g Bis-(5-chloro-2-hyäroxy-3-nitrophenyl)methyl-isobutyl-äther mit einem Fp von 9 5°C erhalten wurden.

Beispiel 9

Die in der unten stehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden aus Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)methylchlorid und dem entsprechenden Alkohol oder Thiol durch das in Beispiel 8 für die Herstellung von Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)methyl-isobutyl-äther beschriebene Verfahren hergestellt. Tetrahydrofuran wurde nach Bedarf für die nukleophile Verdrängungsreaktion als Lösungsmittel verwendet. 1 Äquivalent Triäthylamin erwies sich als zufriedenstellende alternative Base für Natriumhvdrid.

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TABELLU 2

OH

Verbindung Nr.	Substi'auer.t	CH₃O	Physikalische · Daten Fp, ⁰C
25	Rl	C₂H₅O	149
56	(cii₃)₂cno	142
27	CH₃OC₉H₄O C₆S₅CH₂O	■ I50
28 29	(CH₃)₂CHS	110 120
30	(CH₃)₂CHCH₂S .	118
31	C₆H₅O	106
32	4-CK-C₆H₄O .	202
33	3-F-C₆H₄O	168
34	4-F-C₆H₄O	212
35	C₆H₅(CH₃)CHO	I39-4O
3ό	3-F-C₆H₄CH₂O	I28-I3O
37	4-Cl-C₆H₄CH₂O	123
3S	3-NO₂-C₆H₄CH₂O	I28
39	4-F-C₆H₄CH₂O	170
40	3,5-Cl₂-C₆H₃CH₂O	I54-I55
. 41	(C₆H₅)2CHCH₂CH₂O	I48
42	4-ci-2-CH₃O-C₅H₃CH₂O	52-55
43	4-(CH₀CONH)C₆H 0	IOO-I6I
44	CH₃CH₂CH₉S	158
45	(CH₃)₃CS"	118
46	C₉H (CH.)CHS	150
47	82

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TABELLE 2, Fortsetzung

I Verbindung Nr.	Substituent	Physikalische Daten Fp/ ⁰C
48 49 50 ii'I 52	R¹	I3I-I32 110-112 15S-156 218-220 I54-I56.
4-CH₃OC₆H₄CH₂S 4-ClC₀H₄CH₉S C₆H₅S 4-ClC₀H₄S • 4-NO₂C₆H₄S

Beispiel 10

Zusammensetzungen, die sich für die Verwendung als experimentelle injizierbare Lösungen eigneten, wurden durch Formulierung der Verbindungen als Lösungen ihrer Salze entweder in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und Äthylenglykoi oder aus Wasser und Polyäthylenglykol (PEG200) hergestellt.

Beispiel 11

Zusammensetzungen, die durch das Verfahren von Beispiel 10 hergestellt worden waren, wurden als einzige Dosis an Testschafe verabreicht, die mit dem Schafleberegel (Fasciola hepctica) infiziert waren. Die Anzahl der Leberegeieier in den Fäzes wurde zum Zeitpunkt der Behandlung und in ausgewählten Intervallen bis zu 30 Tagen nach der Behandlung ermittelt. Die Schafe wurden dann getötet, und die Anzahl der ausgewachsenen Egel in der Leber wurde gezählt. Die Menge und die Struktur des aktiven Bestandteils in einer jeden Zusammensetzung und die. Resultate der Behandlung bei einem Schaf mit dieser Zusammensetzung sind in der folgenden Tabelle 3 angegeben. Die Zusammensetzungen wurden durch subkutane Injektion (s/c) verabreicht.

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TABELLE 3

Flukizide Aktivität von Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten

ι Verbin dung Nr.	Dosierungs rate (ir.q/-kq)	- Zahl der Eier in den Filzes "iL-r/<i Fäziv-; (Tac)	Resultate post mortem Aazahl deir au^gewach- •sene;; Leberege 1
1	12,5	280(0), 0(7), 50(14-), 0(33)	0
3	12,5	110(0), 0(7), 0(14)	1
7	20,0	360(0), 0(7), 0(13)	0
7	12,5	240(0), 20(7), 0(14)	0
7	8,0	120(0), 0(7), 0(14)	0
7	5,0	400(0), 0(7), 50(14)	-
8	12,5	200(0), 0(7), 0(14)	0
S	8,0	100(0), 0(7), 0(14)	0
8	6,0	>20,000(0), 20(7), 10(14)	0
8	4,0	150(0), 110(7), 80(14)	-
9	"12,5	640(0), 0(7), 0(14).	0
10	12,5	700(0), 10(7), 90(14)	-
19	12,5	400(0). 210(7), 180(14)	-
20	12,5	1360(0), 400(7), 140(14)	-
11	5,0	500(0), 50(7), 0(14)	0
I4^a	12,5	210(0), 0(7), 0(14)	0
14	2,0	180(0), 60(7), 0(14)	0 '
14	0,5	90(0), 0(7),- 0(14)	0
15^b	12,5	270(0), 0(7), 0(14)	0
15	2,0	180(0), 0(7), 0(14)	0
16	12,5	220(0), 10(7), 10(14)	0
17	12,0	370(0), 110(7), 0(14)	0
18	12,0	140(0), 60(7), 0(14)	1

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TABELLE 3, Fortsetzung

Verbin dung Nr.	Dosierungs rate (mg/kg)	Zahl der Eier Fäzes Eier/g Fäzes	20(7) ,	in den (Tag)	Resultate post mortem Anzahl der ausgewach-i sehen Leberegel
24	6,0	200(0) ,	130(7)	10(14)	0
26	6,0	700(0) ,	310(7)	r 10(14)	0
29	6,0	ISO(O) ,	10(7),	, O(14)	0
30	• 12,0	550(0),	0(7) ,	0(14)	1
I 37	6,0	170(0) ,	0(7),	0(14)	2
40	6,0	130(0) ,	0(7) ,	0(14)	0
40	2,0	150(0) ,	10(7) ,	130(14)	-
4 5	12,0	550(0) ,	10(7) ,	0(14)	1 .
47	12,0	280(0) _r	100(7)	30(14)
: 50	12,0	220(0) ,	10(7) ,	r 0(14)	0
51	12,0	220(0) ,	0(7),	0(14)	0
53^C	6,0	100(0) ,	460(7)	0(14)	0
53	3,0	300(0),	0(7) ,	, 0(14)	0
54^d	6,0	320(0),	10(7) r	0(14)	0
54	2,0	300(0) ,	50(7),	0(14)	0
55	6,0	170(0) ,	20(7),	20(14)	0
55	2,0	300(0) ,	10(7) ,	0(14)	1
5t	6,0	370(0),	0(14)	0

a. 90,6 % wirksam gegen unreife Egel bei 10 mg/kg 100 % wirksam gegen unreife Egel bei 15 mg/kg

b. 91,4 % wirksam gegen unreife Egel bei 10 mg/kg 94 % wirksam gegen unreife Egel bei 15 mg/kg

c. 97 % wirksam gegen unreife Egel bei 15 mg/kg

d. 83 % wirksam gegen unreife Egel bei 15 mg/kg

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Beispiel 12

Die geringste wirksame Konzentration von Verbindungen der Formel I gegen lebende Fasciola hepatica wurde durch die direkte Anwendung dieser Testverbindung in Lösung auf lebende Fasciola hepafcica in einem Hedon-Fleig-Medium untersucht. Die Resultate sind in Tabelle 4 angegeben, worin die geringste v/irksame Konzentration 24 st nach der Behandlung mit der Testverbindung bestimmt wurde.

TABELLE 4

Verbindung	Geringste wirksame Konzentration
Nr.	CPprrO
32 ·	5
33	5
34	5
35	• ■ 5
36	1
33
39	0,5
41	10
42	1
43	5 ■ .
44	5
46	0,5 ■
4S	1
49	1,5
52	1
57	5
56	1 : ^

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Claims

PATENlANSPRÜCHE:

■ 1 . '. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Abtöten von inneren Parasiten bei Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I:

1 2
worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, ggf. substituiertem Niederalkyl, ggf. substituiertem Niederalkoxy, ggf. substituiertem Niederalkylthio, ggf. substituiertem Niederalkylsulfinyl, ggf. substituiertem Niederalkylsulfonyl, ggf. substituiertem Aryloxy, ggf. substituiertem Arylthio, ggf. substituiertem Arylsulfinyl, ggf. substituiertem Arylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Thio-

14 cyano und der Gruppe NR R (worin

4
und R unabhängig

voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl und Aryl oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden) oder R^

2 R ¹I

und R gemeinsam für =0, die Gruppe =NR (worin R ausgewählt ist aus Hydroxy, Niederalkyl, Aryl und Arylamine) oder die Gruppe =CR⁶R⁷ (worin R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Cyano, Amino, Nitro und Carbanioyl) stehen; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, ggf. substituiertem Niederalkyl, ggf. substituiertem Aryl, ggf. substituiertem Aryloxy, ggf. substituiertem Niederalkoxy, Mercapto, ggf„ sub-

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ORIGINAL HMSPtCTED

stituiertem Niederalkylthio, ggf. substituiertem Niederalkylsulfinyl, ggf. substituiertem Niederalkylsulfonyl, SuIfo, Niederalkoxysulfonyl, Thiocyano, Amino, Xiederacylamino, Niederalkylamino und Di(niederalkyl)-amino; W und Z für Wasserstoff oder OR bzw. OR

ο ο -IQ ι -ι

stehen; R , R , R« und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl, Niederacyl, Niederalkenyl, Carboxymethyl, Nieder(alkoxy)carbonylinethyl, Aryloxyacetyl, Nieder, (alkoxy) acetyl, Niederalkoxycarbonyl und Aroyl; wobei Niederalkyl, Niederaikoxy und Niederalkylthio definiert seien als Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niederalkenyi und Niederacyl definiert seien als Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder ein optisches Isomer davon oder ein Salz davon und einen inerten Träger hierfür enthält.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung, worin in der Verbindung der Formel I R und R^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Thiocyano, NR^JR (worin R ^ und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus"Wasserstoff, C₁ _c-

3 4

Alkyl und Ptienyl oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden), den Gruupen C₁ ,-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy, C₁ ,-Alkylthio, C_1-^-AIkYlSuIfinyl und C.^-Alkylsulfonyl (worin jede Alkylgruppe ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Hydroxy, C₁ -Alkoxy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, C.,_fi-Alkyl, C₁ g-Alkoxy, Hydroxy, Nitro und Cyano substituiertes Phenyl substituiert ist), den Gruppen Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl und Arylsulfonyl (worin jede Arylgruppe aus ggf.durch ein oder mehrere der Substituenten Kalogen, Hydroxy, C.,-Alkyl, C, _g-Alkoxy, Nitro und Cyano substituiertem Phenyl besteht) oder R und R" gemeinsam für =0, die Gruppe =NR⁵

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■c

(worin R ausgewählt ist aus Hydroxy, C, ,-Alkyl, Phenyl und Phenylamino) oder die Gruppe =CR R⁷ (worin R^ und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, Halogen, Cyano, Amino, Nitro und

I —ο

Carbairoyl) stehen; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Ha'logen, Cyano, Nitro, Mercapto,SuIfο, Thiocyano, Amino, C„_,-Acylamino, C₁_,-Alkylamino, Di(C. ,-alkyl)amino, den Gruppen C₁ ,-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy, C,,-Alkylthio, C. _,-Alkylsulfinyl, C₁ ,-Alkylsulfonyl .und C.__-Alkoxysulfonyl (worin jede Alkylgruppe ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Hydroxy, C₁,-Alkoxy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, C_1-,-Alkyl, C₁,-Alkoxy, Hydroxy, Nitro und Cyano substituiertes Phenyl substituiert ist) und den Gruppen Aryl und Aryloxy (worin jede Arylgruppe aus ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Hydroxy, C, ,-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy, Nitro und Cyano substituiertem

· 10

Phenyl besteht); W und Z für Wasserstoff oder OR

11 891Ο 11

bzw. OR stehen; und R , R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁ ,-

I —D

Alkyl, C₀ ,-Acyl, C₀ ,-Alkenyl, Carboxymethyl, C₁ ,-

Ζ~Ό Z — D I — D

(Alkoxy) carbony lmethyl, Phenoxyacetyl, C.,,-(Alkoxy) acetyl, C₁ ,-(Alkoxy)carbonyl und Benzoyl.

I —D

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin

1 2 in der Verbindung der Formel I R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den Gruppen C₁ ,-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy und C₁ ,-Alkylthio (worin jede Gruppe ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, C₁^-AIkOXy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C. ,-Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert ist) und den Gruppen Aryloxy und Arylthio (worin jede Aryigruppe aus ggf. durch ein oder mehrere der Substitu-

909819/0969

enten Halogen, Nitro, Cyano und C₁ -Alkoxy substi-

1 2

tuiertem Phenyl besteht) oder R und R gemeinsam die Gruppe -CR R (worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen) bilden; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen; W und Z für Wasserstoff stehen und R⁸ und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C, ,--Alkanoyl, C.,,-(Alkoxy) carbonyl and den Kationen von anorganischen oder organischen Basen.

Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin in der Verbindung der Formel I eines der Symbole R

2
und R für Wasserstoff steht und das andere ausgewählt ist aus den Gruppen C^g-Alkyl und C_1-6-AIkOXy (worin jede Gruppe ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, C, ,-Alkoxy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C₁_,-Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert ist) und der Gruppe Phenoxy (das ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C₁ ,-Alkoxy substituiert ist) oder R' und R gemeinsam die Gruppe =CC1₂ bilden; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen; W und Z für Wasserstoff stehen

C Q

und R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin in der Verbindung der Formel I entweder eines der Sym-

1 2
bole R und R für Wasserstoff und das andere für C- ,-

1 τ

Halogenalkyl steht oder R und R gemeinsam die Gruppe =CCl2 bilden; X und Y unabhängig,voneinander ausgewählt sind aus Halogen; W und Z für Wasserstoff stehen und

8 9
R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

909819/0909

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin in der Verbindung der Formel I entweder eines der Symbole R und R für Wasserstoff und das andere für Trichloromethyl, Trifluoromethyl, Pentafluoroäthyl und

1 2 Heptafluoro-n-propyl steht oder R und R gemeinsam die Gruppe =CC1₉ 'bilden; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor und Brom; W und Z für Wasserstoff stehen und r8 und r9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus 1,1-Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2,2-trichloroäthan,

1,1-Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2-dichloroäthylen,

1,1-Bis-(5-bromo-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2,2-trichloroäthan,

1,1-Bis-(5-bromo-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2-dichloroäthylen,

1,1-Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2,2-trifluoroäthan und

1,1-Bis-(5-bromo-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2,2-trifluoroäthan.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer sterilen injizierbaren Zusammensetzung aufweist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für topische Anwendung geeignete flüssige Form aufweist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweist.

9098 19/0969

11. Die Verbindungen der Formel I sowie die optischen Isomere und Salze davon, wie sie in Anspruch 1 defi-

1 ο

niert sind, wobei, wenn R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C .,,.-Alkyl

1 7 Io

oder wenn eines der Symbole R und R für Wasserstoff und das andere ßür eine C₁ -Chloroalkylgruppe steht,

I —ο

dann eines der Symbole X und Y für einen anderen Substituenten als Chlor, Brom oder Jod steht.

12. Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 11 de-

finiert sind, worin eines der Symbole R und R*" für Wasserstoff steht und das andere ausgewählt ist aus C₁ ,--Alkyl (das durch ein oder mehrere der Substituenten Fluor, C₁ ,-Alkoxy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C, _fi-Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert ist), den Gruppen C_1-6-AIkOXy und C_1-6-AIkYItIiIo (das ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, C_1-,-Alkoxy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C, ,-Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert ist) und den Gruppen Aryloxy und Arylthio (worin jede Arylgruppe aus ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C, -Alkoxy substituiertem Phenyl besteht) oder

io 6 7

R und R gemeinsam die Gruppe =CR R bilden (worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen);X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen; W und Z für Wasserstoff stehen und R° und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

13. Verbindungen der Formel I, wie_sie in Anspruch 11 de-

1 ο finiert sind, worin eines der Symbole R und R für Wasserstoff steht und das andere ausgewählt ist aus C, ,-Alkyl (das ggf. durch ein oder mehrere der Sub-

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stituenten Fluor, C_1-6-AIkOXy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C₁ ,-Alkoxy substituiertes Phenyl substituiert ist),

1 —b

der Gruppe C₁ ,-Alkoxy (das ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, C.,-Alkoxy und ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C_1-6-AIkOXy substituiertes Phenyl substituiert ist) und der Gruppe Phenoxy (die ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Halogen, Nitro, Cyano und C, -Alkoxy substituiert ist) oder R und

2 .10

R gemeinsam die Gruppe =CCl2 bilden; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen; W und

8 9

Z für Wasserstoff stehen und R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

14. Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 11 definiert sind, worin eines der Symbole R^ und R für Wasserstoff steht und das andere für eine C_n ,-Chloro-

I —D

alky!gruppe steht; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen und mindestens eines der Symbole X und Y aus Fluor besteht; W Und Z für Wasserstoff stehen; und R° und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von anorganischen und organischen Basen.

15. Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 11 de-

1 ⁹ finiert sind, worin eines der Symbole R und R" für Wasserstoff steht und das andere für eine C₁ -Fluoralkylgruppe steht oder r1 und R gemeinsam die Gruppe =CCl2 bilden; X und Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor und Brom; W und Z für Wasserstoff stehen; und R^ und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Kationen von organischen und anorganischen Basen.

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16. Verbindungen der Formel I_r wie sie in Anspruch Π definiert sind, wobei es sich um die folgenden handelt:

1,1-Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2-dichloroäthylen,

,1-Bis- (5-brorr.o-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2_r2-dichloroäthylen,

1,1-Bis-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2_r2-trifluoroäthan und

1,1-Eio-(5-bromo-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,2,2-triflcoroäthan.

17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 11 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man:

a) 1 Mol eines 2-(1-Hydroxyalkyl)phenols oder eines phenolischen Derivats davon mit 1 Mol eines p-substituierten Phenols oder eines phenolischen Derivats davon kondensiert und hierauf eine Nitrierung mit einem geeigneten Nitrierungsmittel durchführt; oder

b) 2 Mol eines p-substituierten Phenols oder eines phenolischen Derivats davon mit 1 Mol eines halogensubstituierten aliphatischen Aldehyds kondensiert und hierauf eine Nitrierung mit einem geeigneten Nitrierungsmittel durchführt; oder

c) ein 2,2'-Dihydroxy-3,3'-dinitrobenzophenon oder ein phenolisches Derivat davon zum entsprechenden Carbinol reduziert, das Carbinol zwecks Ersatz des alkoholischen Hydroxyls durch eine leicht abspaltbare Gruppe umsetzt und die^so gebildete Verbindung nit einem Sauerstoff- oder Schwefelnukleophil umsetzt, um die leicht abspaltbare Gruppe durch die nukleophiie Gruppe zu ersetzen; oder

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d) ein 5,5'-disubstituiertes 2,2*-Dihydroxybenzophenon oder ein phenolisches Derivat davon zum entsprechenden Carbinol reduziert, das Carbinol zwecks Ersatz des alkoholischen Hydroxyls durch eine leicht abspaltbare Gruppe umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einem Sauerstoff- oder Schwefelnukleophil umsetzt, um die leicht abspaltbare Gruppe durch die nukleophile Gruppe zu ersetzen, und das als Zwischenprodukt erhaltene Carbinol oder das Derivat davon nitriert, wobei ein 2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5'-disubstituiertes Diphenylmethan oder ein phenolisches Derivat davon erhalten wird; oder

e) eine Verbindung der Formel I, die gemäß der Vorschrift oben hergestellt worden ist, worin eines der Symbole R¹ und R für Wasserstoff und das an-" dere für eine Oi-halogensubstituierte Alkylgruppe steht, einer Dehydrohalogenierung unterwirft.

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