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DE2845857C2 - Benzo [d] thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Benzo [d] thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen

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Publication number
DE2845857C2
DE2845857C2 DE2845857A DE2845857A DE2845857C2 DE 2845857 C2 DE2845857 C2 DE 2845857C2 DE 2845857 A DE2845857 A DE 2845857A DE 2845857 A DE2845857 A DE 2845857A DE 2845857 C2 DE2845857 C2 DE 2845857C2
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DE
Germany
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formula
compounds
preparation
benzo
processes
Prior art date
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DE2845857A
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Pierre Herblay Delaunay
Jacky Palaiseau Legeai
Jacques Versailles Maillard
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Laboratoires Jacques Logeais Sa 92130 Issy-Les-Moulineaux Seine Fr
Original Assignee
Laboratoires Jacques Logeais Sa 92130 Issy-Les-Moulineaux Seine Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

(H)
in denen R für Wasserstoff oder einen Q — G»-AIkylrest und R' für Wasserstoff oder einen -Methylrest stehen, wobei R und R' nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, und X- ein durch eine pharmazeutisch unbedenkliche Säure gebildetes Anion ist
Z 6-MethyIamino-4^,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazol und seine Additonssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mit einem halogenierten Ketoester der allgemeinen Formel
Y C2H5OCO-CH2-CH-CO(CHj)2-COOCiH5 (ΠΙ)
in der Y ein Halogenatom ist, ein Thioamid der allgemeinen Formel
R-C-NH2
in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel umsetzt, b) das erhaltene Thiazol der allgemeinen Formel
C2H5OCO-CH2 (CH2)JCOOC2H5
35
(V)
in Gegenwart eines Alkalialkoholates in einem Äther oder einem gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff unter den üblichen Bedingungen der Dieckmann-Cyclisierung cyclisiert,
die erhaltene Verbindung heiß in einem sauren oder wäßrigen Medium oder einem wäßrigen Alkohol hydrolysiert
das hierbei erhaltene Keton der allgemeinen so Formel
O = C
(VII)
mit einem Amin der allgemeinen Formel R'-NH2, worin R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt und das hierbei erhaltene Imin der allgemeinen Formel
CH2
(VIII)
(CHj)2
hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
4. Arzneimittelzubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I oder 2 zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft 4,5,6,7-TetrahydroHenzothiazo-Ie, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen, wie in den Ansprüchen dargelegt.
Als Additionssalze kommen insbesondere solche mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und pharmazeutisch unbedenklichen organischen Säuren in Frage.
Die Verbindungen der Formel (I) können wie folgt hergestellt werden:
In der Stufe a) des Herstellungsverfahrens kann das Lösungsmittel, insbesondere ein Alkohol wie Äthanol sein und die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin erfolgen.
In der Stufe b) kann das Alkalialkoholat z. B. Natriumathylat und der aromatische Kohlenwasserstoff z. B. Benzol sein.
Die beiden Arbeitsschritte in der Stufe (d) können gleichzeitig oder nacheinander durchgeführt werden.
μ Beispielsweise kann das Amin R'NHj in einer Wasserstoffatmosphäre unter Druck bei gewöhnlicher Temperatur oder in der Wärme in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, und in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, umgesetzt werden. Es ist
61S auch möglich, allein das Amin der Formel R'NH2 in alkoholischer Lösung umzusetzen, das gebildete Imin der Formel (VIII) zu isolieren und es in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, Platinkohle oder
Platinoxyd, zu hydrieren.
Die Verbindungen der Formel (II) werden in üblicher Weise durch Einwirkung einer Säure auf eine Verbindung der Formel (1) in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (!) und (II) wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht
Beispiel 1
a)3-Brom-4-oxo-äthylpimelat(Formel III)
115 g (0,5 Mol) 4-Oxo-äthylpimelat werden in 150 ml Äthyläther gelöst Der Lösung werden 80 g (0,5 Mol) Brom unter Rühren zugesetzt Nach vollständiger Umsetzung des Broms wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand neutral gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und in roher Form für die folgenden Reaktionen verwendet
b)2-MethyI-5-äthoxycarbonylmethyl-
4-(2-ätho*ycarbonyIäthyI)-thiazol
(Forme! V; R = CHj)
Das in der Stufe (a) erhaltene rohe Produkt wird in 150 ml wasserfreiem Äthanol mit 37,5 g (0,5 Mol) Thioacetamid gelöst Das Gemisch wird 70 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf das Äthanol abdestilliert und der Rückstand hi Wasser und Äthyläther aufgenommen wird. Die Ätherphase wird mehrmals mit 2n-Schwefelsäure extrahiert und dann mit der wäßrigen Phase vereinigt Diese wird auf pH 7 eingestellt Das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert und unter vermindertem Druck destilliert
Siedepunkt 135-140°C/0Z" mbar; Gewicht 78,5 g; Gesamtausbeute 54%.
c) 2-Methyl-7-äthoxycarbonyl-6 oxo-4,5,6.7-tetrahydrobenzo[d]thiazol
Eine frische Suspension von Natriumäthylat in Äthyläther wird durch Auflösen von 5,7 g (0,248 g-Atom) Natrium und 200 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt Das Äthanol wird abgedampft und der Rückstand in 200 ml wasserfreiem Äther aufgenommen. Zum Gemisch werden 70,5 g (0,248 Mol) des in der Stufe (b) erhaltenen Produkts gegeben. Das Gemisch wird 40 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 15 g (0,250 Mol) Essigsäure versetzt und zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird in Wasser und Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und destilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
Siedepunkt 135-140°C/0,4 mbar (mit leichter Zersetzung); Ausbeute 95%.
Die Stellung der Äthoxycarbonylgruppe könnte sich gemäß der Dickmannschen Cyclisierungsrichtung ä priori am 7-Kohlenstoff (Formel A) oder am 5-Kohlenstoff (Formel B) befinden. Der Zweifel wurde durch das NMR-Spektrum behoben, das das Fehlen der Kupplung mit dem isolierten Proton, das sich an dem die Gruppe COOC2Hs tragenden Kohlenstoffatom befindet, anzeigt. Dies ist nur mit der Formel A vereinbar.
CH3
(A)
C2H5OCO H
d) 2-Methyl-6-oxo-4A6,7-tetraliydrobenzo[d]thiazol
(Formel VII;R=CH3)
Ein Gemisch von 10 g (0,042 Mol des in der Stufe (c) erhaltenen Ketoesters und 100 ml 1 η-Salzsäure wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt Nach Entfärbung mit Kohle wird die Lösung auf pH 5 eingestellt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 6 y(86%) eines Öls erhalten, das kristallisiert
Schmelzpunkt 95 - 96° C.
e)2-MethyI-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-
benzo[d]thiazolhydrochlorid
(Formel II; R = CH3; R' = H, X = Cl)
In 200 ml Äthanol werden 9 g (0,054 Mol) des in der Stufe (d) erhaltenen Produkts gelöst Die Lösung wird mit 20 g Ammoniak und 5 g Raney-Nickel in einen Autoklaven gegeben. Der Autoklav wird mit Wasserstoff unter einem Gesamtdruck von 55 bar gefüllt und 2 Stunden bei 1000C erhitzt Nach der Abkühlung, Filtration des'Katalysators und nach dem Eindampfen des Alkohols wird das als Rückstand verbleibende Öl fraktioniert
Siedepunkt 110- 130° 00,67 mbar.
Die Base wird in Form des Carbonats gereinigt,
indem CO2 in eine Lösung in Äther eingeleitet wird. Das
ausgefällte Carbonat wird abgenutscht mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet Die Base (V) wird durch Erhitzen auf 100° C unter 20 mbar isoliert
Siedepunkt 120- 130°C/0,665 mbar.
Auf Grund ihrer Oxydierbarkeit wird die Base durch Zusatz von wasserfreier Salzsäure im leichten Unterschuß in Ätherlösung unmittelbar in das Hydrochlorid umgewandelt
Schmelzpunkt 255° C (Zers.). Gesamtausbeute 67%.
Beispiel 2
2-Methyl-6-methylamino-4,5,6,7-tetra-
hydrobenzo[d]thiazol
(Formel I; R = R' = CHj)
Zu einer Lösung von 10 g (0,062 Mol) des in der Stufe so (d) von Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 200 ml Äthanol wenden 20 g Methylamin und 5 g Raney-Nickel gegeben, worauf im Autoklaven unter einem Druck von 55 bar unter den in Beispiel 1 (e) genannten Bedingungen hydriert wird. Die Base wird durch Abdampfen des Lösungsmittels in einer Ausbeute von 72% erhalten. Siedepunkt 86-88°C/0,133 mbar.
Die Base wird mit wasserfreiem HCI in Ätherlösung quantitativ in das Hydrochlorid umgewandelt (Formel (lI),m=1,n=2,R = R' = CHJ.X = CI).
Schmelzpunkt 260°C (Zers.).
Beispiel 3
a)5-Äthoxycarbonylmethyl-4-(2-äthoxy-
carbonyläthyl)-thiazol
(Formel V; R = H)
212,5 g (0,68 Mol) 3-Brom-4-oxoäthylpimelat (in der Stufe (a) von Beispiel 1 erhalten) werden in 380 ml
wasserfreiem Äthanol gelöst Zur Lösung werden 41,6 g (0,68 MoI) frisch hergestelltes Ihioformamid gegeben. Nach der exothermen Anfangsreaktion wird das Gemisch 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Das in Äther unlösliche Hydrobromid des gebilc!??cn Produkts wird abgenutscht, in der Mindesunenge Wasser gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH ύ eingestellt. Die Base wird mit Äthylacetet extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert
Siedepunkt 139-148°C/0,67 mbar. Gewicht 84 g (45%).
b) 7-Äthoxycarbonyl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazol
Diese Verbindung wird aus dem in der Stufe (a) erhaltenen Produkt auf die in Beispiel 1 (c) beschriebene Weise hergestellt Das Produkt das kristallisiert wird aus Isopropyloxyd umkristallisiert
Schmelzpunkt 47 - 500C Ausbeute 72%.
25
c)6-Oxo-4A6,7-tetrahydrobenzo[djthia7.oI (Formel VII; R = H)
Diese Verbindung wird durch Hydrolyse und Decarboxylierung des in der Stufe (b) erhaltenen Ketoesters auf die in Beispiel 1 (d) beschriebene Weise hergestellt Ausbeute 85% (an der Luft wenig stabiles Produkt).
d)6-MethyIamino-4,5,6,7-tetrahydro-
benzo[d]thiazolhydrochlorid (Formel II; R = H, R' = CH3, X = Cl)
Die Verbindung wird durch Einwirkung von Methylamin auf das in der Stufe (c) erhaltene Keton in Gegenwart von Wasserstoff und Raney-Nickel auf die in Beispiel 1 (e) beschriebene Weise hergestellt Die Base de. Formel (I) wird unter vermindertem Druck destilliert
Siedepunkt 88 - 90° C/0,67 mbar.
Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von in Äthyläther gelöster wasserfreier Salzsäure im leichten Unterschuß gebildet
Schmelzpunkt 224 - 225° C Ausbeute 75%.
In den folgenden Tabellen sind die Kennzahlen der gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen der Formel (I) (Tabelle I) sowie die Kennzahlen anderer Verbindungen der Formeln (I) und (II), die in analoger Weise hergestellt worden sind (Tabelle Umgenannt
Tabelle Π
Beispiel
Ausbeute,
Siedepunkt, °C/mbar
1 CH3 H Cl — 25 S (Zers.)
2 CH3 CH3 Cl löö 260 {Zers.)
3 H CH3 Cl 75 224-225
4 nCjH7 CH, Cl 99 245
5 IC3H7 CH3 Cl 90 245 (Zers.)
6 11C4H9 CH3 Cl 98 235
15
35 Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze der Formel (H) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die in allgemeiner Weise auf einer Wechselwirkung mit den Aminen des sympathischen Nervensystems, insbesondere mit Dopamin, beruhen. Sie weisen somit je nach den L' ständen hypertensive oder hypotensive, anorexägene, i.n?!getische und entzündungshemmende, stimulierende oder sedierende Wirkungen auf das sympathische Nervensystem im zentralen oder peripheren Teil auf.
Diese Eigenschaften wurden mit Hilfe der folgenden klassischen Tests nachgewiesen:
1) Für das Zentralnervensystem:
Messung der Spontanmotiütät der Maus, Verstärkung des mit Nembutal bei der Maus
hervorgerufenen Schlafs,
Verstärkung der mit d-Amphetamin bei der Ratte
hervorgerufenen Stereotypien,
Antagonismus der bei der Ratte mit Reserpin
hervorgerufenen Ptosis.
2) Für die Analgesie:
Antagonismus der Schmerzkrümmungen, die als Folge der intraperitonealcn Injektion von
0.75%iger Essigsäure bei der Maus auftreten (Koster-Test),
Unterdrückung des Schmerzes bei der auf eine Heizplatte gestellten Maus (Eddy-Test).
3) Für die Entzündung:
Hemmung des durch subkutane Injektion von Carrageenin bei der Ratte hervorgerufenen Ödems am Fuß.
Tabelle I
Bei R R' Ausbeute, Siedepunkt
spiel % C/mbar
1 CHj H 67 120-130/0,67
2 CHj CH3 72 86-88/0,133
3 H CH3 37 88-90/0,67
4 nCjH7 CH3 45 109-110/0,33
5 JC3H7 CH3 56 107-109/0,53
6 nC4H9 CHj 58 118-120/0,2
4) Für das kardiovaskuläre System:
Messung des Blutdrucks, des Durchflusses durch die Femoralarterie und der Herzfrequenz und Suche nach einem Antagonismus oder einer Verstärkung der Wirkung dtr Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) auf diese Parameter beim Hund;
Untersuchungen über eine Wirkung auf die glatten Fasern der isolierten Vena sphena des Hundes und auf die isolierte Arterie des Kaninchenohrs in vitro.
Die untersuchten Verbindungen wurden in Form der Hydrochloride entweder intraperitoneal (oder bei den kardiovaskulären Versuchen intravenös) oder oral verabreicht.
Die untersuchten Verbindungen zeigen im allgemeinen in unterschiedlichem MaOe
a) eine zentral stimulierende Wirkung (Steigerung der Spontanmotalität, der auf Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien, Antagonismus von Reserpin) begleitet zuweilen von einer anorexigenen Wirkung (Verringerung der Futteniufnahme bei der Ratte),
b) eine zuweilen starke analgetische Wirkung sowie eine entzündungshemmende Wirkung und
c) eine zweiphasige kardiovaskuläre Wirkung, die
in
gekennzeichnet ist durch Hypotension und Vasotli· latation bei geringen Dosen und durch eine Hypertension, die ihren Ursprung in einer sowohl in vitro als auch in vivo zu beobachtenden Vasokonstriktion hat,bei hohen Dosen.
Diese Wirkungen kommen insgesamt denen nahe, die bei Katechnlaminen und insbesondere bei dopaminergisehen Stimulantien beobachtet werden.
Nachstehend werden als Beispiele die b;ii gewissen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse genannt.
Tabelle III
Verbin Wirkung auf das ZNS Analgetische Wirkung DE50 p. o. Entzündungs Kardiovaskuläre Wirkung
dung von (oral) . mg/kg hemmende (intravenöse Verabreichung)
Beispiel Wirkung
Nr. Test, DE50 p. o.
DE«, P- ο mg/kg
mg/kg
Hemmung der durch
Reserpin ausgelösten
Ptosis bei 10 mg/kg
(40%)
Steigerung der durch
Amphetamin ausgelösten Stereotypien
und anorexigene Wirkung bei 3 mg/kg
Steigerung der Spontanmotilität und der
Amphetamin ausgelösten Stereotypien
bei 3 mg/kg
Anorexigene Wirkung
bei 3 mg/kg
30
<3
30 Hypotension bei 0,5 mg/kg
Hypertension bei 1-5 mg/kg
Kontraktion der isolierten Venen und Arterien bei 2x10" g/ml
< 10 Hypotension bei 0,5 mg/kg
Hypertension bei 1 mg/kg unter
Steigerung des Durchflusses
durch die Femoralarterie;
Kontraktion der isolierten Venen und Arterien bei 2 X 10"s g/ml
<30 Hypertension bei 1 bis 5 mg/kg
mit starker Steigerung des Durchflusses durch die Femoralarterie; Kontraktion der isolierten Vene
bei 10"5 g/ml
0 bei der isolierten Arterie
Außerdem übt die gemäß Beispiel 3 hergestellte Verbindung einen deutlichen zerebralen Schutzeffekt gegenüber hypoxischer Asphyxie unter vermindertem Sauerstoffdruck aus. Andererseits hemmt die gleiche Verbindung stark das Auftreten von durch Streß hervorgerufenen Magengeschwüren bei der Ratte.
Die akute Toxizität bei der Maus ist sowohl bei intraperitonealer als auch oraler Verabreichung gering.
55
Tabelle IV
Verbindung von
Beispiel Nr.
Akute Toxizität, DL50, mg/kg i. p. p. 0.
60
<100
>100
>200
>200 >200 >200
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze der Formel (II) können als Stimulantien des sympathischen Nervensystems, als Regulatoren des allgemeinen Gefäßsystems und insbesondere des zerebralen Gefäßsystems, als Anaigetika und entzündungshemmende Mittel sowie als Mittel gegen Geschwürsbildung verwendet werden. Die in Beispiel 3 beschriebene Verbindung erweist sich in dieser Hinsicht als besonders interessant, ohne nennenswerte Toxizität bei den wirksamen Dosen zu zeigen.
Die Verbindungen werden dem Menschen oral oder rektal in Form der Basen oder Salze (als Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Suppositorien) oder parenteral in Form von wäßrigen Lösungen der wasserlöslichen Salze verabreicht Diese verschiedenen Arzneiformen können 50 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten. Die Tagesdosis beim Erwachsenen kann von 50 mg bis 2 g in Abhängigkeit von den vorliegenden therapeutischen Indikationen variieren.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung besitzen besonders stimulierende Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf dem Niveau der zentralen Dopaminrezeptoren.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden mit dem Piribedil und dem Amineptine verglichen, die bekannt sind und als Stimulantien des Zentralnervensystems verwendet werden.
Die Versucbsmethode bestand darin, daß die zu untersuchenden Verbindungen Ratten subkutan verabreicht wurden und daß die minimale aktive Dosis bestimmt wurde, die die Erscheinung von Stereotypien hervorruft.
Für alle geprüften Verbindungen wurde gleichfalls die zentrale stimulierende dopaminergische Wirkung charakterisiert, indem man einen spezifischen Antagonisten für diese Rezeptoren verwendete, und zwar das Haloperidol. das vor der subkutanen Injektion der zu priifenden Verbindungen intraperitoneal in einer Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde. In allen Fällen unterdrückte das Haloperidol die Stereotypien. Dies bestiitigt die Identität des Wirkungsmechanismus der Verbindungen gemäß der Erfindung mit den Vergleichsverbindungen.
Die DL,n wurde intraperitoneal an der Maus bestimmt.
Verbindung
Minimale aktive Dosis mg/kg subkutan
DL5n i. p.
DL50
minimale aktive Dosis
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 5
Beispiel 6
Piribedil
Amineptine
3
3
3
>100
80
200
370
75
57
140
420
27
67
123
7,5
5,7
4,7
<4,2
Aus den Ergebnissen ist klar ersichtlich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung einen günstigeren therapeutischen Index haben als die Vergleichsverbindungen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazole der allgemeinen Formel
(Q
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze der allgemeinen Formel
DE2845857A 1977-10-24 1978-10-21 Benzo [d] thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen Expired DE2845857C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7731891A FR2406635A1 (fr) 1977-10-24 1977-10-24 Nouveaux derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2845857A1 DE2845857A1 (de) 1979-04-26
DE2845857C2 true DE2845857C2 (de) 1982-10-28

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