DE2726754A1

DE2726754A1 - Substituierte (3-niedrigalkylamino- 2-acyl-0-propoxy)-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2726754A1
Application number: DE19772726754
Authority: DE
Inventors: John James Baldwin
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1976-06-15
Filing date: 1977-06-14
Publication date: 1977-12-29
Also published as: CH632499A5; FR2355007A1; NL7705883A; FR2355007B1; DK236477A; SE7706182L; GB1545708A; JPS52153972A; US4119721A; US4119630A; SE428685B; US4053605A

Description

Patentanwälte ^ onJ c η ς /

Dr.-lng. Walter Abitz ^{ψ L} ' ^{L Ό} ' ° *

Dr. Dieter F. Morf
Dipl.-Phys. M. Gritschneder

8 München 8b, Pienzenaueretr. 28 -■

W7 15 906

MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Substituierte (3-Niedrigalkylamino-2-acyl-0-propoxy)-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Die Erfindung betrifft neue cyanosubstituierte (5-Niedrigalkylamino-2-acyl-O-propoxy)-pyridine, ihren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Pyridine sind Vasodilatoren mit antihypertonischer bzw. blutdrucksenkender Aktivität mit schnellem Beginn und verlängerter Dauer und sie zeigen eine verminderte Neigung unerwünschte Tachychardie zu verursachen. Sie sind weiterhin ß-adrenergische Blockierungsmittel.

Die Erfindung betrifft cyanosubstituierte 2-(3-Niedrigalkylamino-2-acyl-O-propoxy)-pyridine, die eine blutdrucksenkende Aktivität mit schnellem Beginn und verlängerter Dauer zeigen und die ß-adrenergische Blockierungsmittel sind.

Der Hochdruck kann bei Menschen und anderen Säugetieren mit verschiedenen chemischen Mitteln behandelt werden. Eine dieser Klasse von Mitteln ist die Klasse, die als ß-adrenergische Blockierungsmittel oder ß-Blocker bekannt sind. Obgleich diese Klasse von Mitteln eine blutdrucksenkende Aktivität aufweist, erfolgt der Beginn dieser Aktivität im allgemeinen langsam. Die Struktur und die Aktivität der ß-Blocker wird allgemein in "Clinical Pharmacology and Therapeutics" 10, 252, 306 (1969) diskutiert. Substituierte carbocyclische ß-adrenergische Arylblockierungsmittel werden in der britischen Patentschrift 1 206 420, der britischen Patentschrift 1 304 303, der US-Patentschrift 3 644 636, der US-Patentschrift 3 459 782, der belgischen Patentschrift 707 050 und der niederländischen Patentschrift 69.0700 beschrieben. Substituierte ß-adrenergische N-Heteroarylblockierungsmittel werden in der DOS 2 406 930, ihrem Gegenstück, der südafrikanischen Patentschrift 74 28 204, der britischen Patentschrift 1 305 644, Journal of Medicinal Chemistry 16, 1113 bis 1114 (1973) und Journal of Medicinal Chemistry 15, 1321 (1972) beschrieben.

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Eine andere Klasse von blutdrucksenkenden Mitteln sind die Vasodilatoren. Vasodilatoren verursachen im allgemeinen jedoch eine unerwünschte Tachychardie.

Es wurden jetzt neue cyanosubstituierte (3-Niedrigalkylamino-2-acyl-O-propoxy)-pyridine gefunden. Diese Verbindungen besitzen eine blutdrucksenkende Aktivität mit schnellem Beginn und verlängerter Dauer und sie sind ßadrenergische Blockierungsmittel.

Gegenstand der Erfindung sind neue cyanosubstituierte (3-Niedrigalkylamino-2-acyl-0-propoxy)-pyridine und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die einen schnellen und langdauernden blutdrucksenkenden Effekt zeigen und die ebenfalls ß-adrenergische Blockierungsmittel sind.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel:

-CH CH₂-HHR

worin R C,- bis C^-verzweigt es Alkyl und

L CLj- bis C^Q-Alkyl, Phenyl, mono- und disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe C^- bis C^-Alkyl, C₁- bis C^-Alkoxy und Halo, bedeuten

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die Gruppe L kann beispielsweise bedeuten lineares und verzweigtes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, n-Decyl, tert.-

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Butyl, Isoamyl, n-Heptyl und ähnliche Gruppen, wobei C₁- bis C^-Alkyl bevorzugt ist, mono- und disubstituiertes Phenyl, wie 4-tert.-Butoxyphenyl, 2,6-Dibronphenyl, 3-Methylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Jodphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, p-Fluorphenyl und ähnliche Gruppen, wobei monosubstituiertes Phenyl bevorzugt ist. Der Ausdruck Halo umfaßt Cl, Br, F und J, wobei Cl bevorzugt ist. R bedeutet Isopropyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, wobei tert.-Butyl bevorzugt ist.

Mehr bevorzugte Verbindungen sind solche, worin L -CH,, -C(CH,), oder p-Methoxyphenyl bedeutet, wobei -C(CH^), bevorzugt ist.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die mehr bevorzugten Verbindungen, worin R tert.-Butyl bedeutet.

Die erfindungsgemäßen substituierten Pyridine umfassen alle optisch isomeren Formen, d.h. Gemische aus Enantiomeren, beispielsweise die Racemate wie auch die einzelnen Enantiomeren. Diese einzelnen Enantiomeren werden normalerweise entsprechend der optischen Drehung, die sie ergeben, bezeichnet, und zwar mit (+) und (-), (L) und (D), (1) und (d) oder Kombinationen dieser Symbole. Die Symbole (S) und (R) stehen für Sinister bzw. Rektus und bedeuten die absolute räumliche Konfiguration des Enantiomeren. Wenn für eine Verbindung keine isomere Bezeichnung gegeben wird, liegt die Verbindung als Racemat vor.

Die erfindungsgemäßen Pyridine können nach irgendeinem verfügbaren Verfahren hergestellt werden.

Die Pyridine der Formel I werden zweckdienlich hergestellt, indem man das entsprechende Pyridin, worin der 2-Propoxysubstituent -OH ist, mit einem geeigneten Acylierungsmittel,

- 3 709852/0898

wie einem Acylhalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, Pivaloylchlorid, p-MethoxybenzoylChlorid, BenzoylChlorid, einem Anhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, und ähnlichen Verbindungen behandelt. Die Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:

-CH-CH₂-

η j

°* I ÜO-CH₂-CH-CH₂-NHR

II

I Ü_OCH₂CHCH₂

Es werden an sich bekannte Acylierungsbedingungen verwendet.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Pyridine. Diese Salze sind im allgemeinen Salze der Pyridine und organischer oder anorganischer Säuren. Diese Salze werden hergestellt, indem man das Pyridin mit einer geeigneten Menge einer geeigneten Säure, im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Beispiele nützlicher organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isäthionsäure, Bernsteinsäure, Pamoasäure, Oxalsäure, Pivalinsäure und ähnlichen. Geeignete anorganische Säuren sind Hydrohalogensäuren, wie HCl, HBr, HJ, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine blutdrucksenkende Aktivität mit schnellem Beginn und sie sind ebenfalls ß-adrenergische Blockierungsmittel. Man nimmt an, daß diese blutdrucksenkende Aktivität die Folge einer peripheren Vasodilatation über einen Mechanismus ist, der nicht direkt mit der ß-adrenergischen Blockade in Beziehung steht. Es ist ein Vorteil der erfindungsgemäßen Pyridine

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gegenüber gewöhnlichen ß-adrenergischen Mitteln, daß die blutdrucksenkende Wirkung sofort einsetzt und im allgemeinen länger dauert.

Der schnelle Beginn der blutdrucksenkenden Aktivität wird bestimmt, indem man ein beispielhaftes erfindungsgemäßes Pyridin spontan hypertonischen (SH)-Ratten verabreicht und den Einfluß auf den Blutdruck mißt. Ein Beispiel einer beispielhaften Verbindung, die diese blutdrucksenkende Aktivität aufweist, ist S-2-(3-tert.-Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der erfindungsgemäßen Pyridine wird bestimmt, indem man die Fähigkeit von beispielhaften Pyridinen bestimmt, die durch Isoproterenol induzierte ß-adrenergische Stimulationswirkungen, wie Herzratenerhöhung, Unterdruck und Bronchodilatation, bei Tieren zu blockieren.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Pyridine, den Blutdruck in einer SH-Ratte schnell und während längerer Zeit zu vermindern, zeigt an, daß die erfindungsgemäßen Pyridine und ihre Salze zur Behandlung des Hochdrucks bei Menschen nützlich sind. Ähnlich zeigt die beobachtete ß-adrenergische Blockierungsaktivität dieser Pyridine an, daß sie bei Menschen als ß-adrenergische Blockierungsmittel nützlich sind.

Für die Verwendung als blutdrucksenkende Mittel und/oder ß-adrenergische Blockierungsmittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, durch Inhalation, als Suppositorien oder parenteral, beispielsweise intravenös, intraperitoneal usw., und in irgendeiner geeigneten Dosisform verabreicht werden. Die Verbindungen können zubereitet werden (1) für die orale Verabreichung, beispielsweise als

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Tabletten, zusammen mit anderen Verarbeitungsbestandteilen (Verdünnungsmitteln oder Trägern), wie sie üblicherweise verwendet werden, wie Talk, Pflanzenöle, Polyole, Benzylalkohole, Stärken, Gelatine und ähnliche, oder gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger oder in Kapseln oder eingekapselt in einem geeigneten Elnkapselungsmaterial, oder (2) für die parenterale Verabreichung, gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel oder (3) als Aerosol oder (A) als Suppositorien. Das Verhältnis an aktivem Bestandteil (erfindungsgemäßes Pyridin) zu Verarbeitungsbestandteilen wird entsprechend der gewünschten Dosisform variieren. An sich bekannte Verfahren können zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Die Dosismenge der erfindungsgemäßen Verbindungen kann von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg pro kg Tierkörpergewicht pro Tag variieren. Tägliche Dosen im Bereich von etwa 0,04 bis etwa 2,5 mg/kg sind bevorzugt, wobei etwa 0,08 bis etwa 1,25 mg/kg ein nehr bevorzugter Bereich ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Abhängig von der Einheitsdosis kann man entweder eine Dosis oder mehreren Dosen täglich verabreichen.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine blutdrucksenkende und/oder ß-adrenergische blockierende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Pyridine. Sofern keine isomere Bezeichnung angegeben ist, ist das Produkt das Racemat. Sofern nichts anderes angegeben, sind alle Teile durch das Gewicht

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ausgedrückt. Das 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin des Beispiels 1 ist ein Zwischenprodukt, das bei Beispiel 2 verwendet wird.

Beispiel 1

S-2- (3-tert. -Butylamlno-2-hydroxypropoxy) -3-cyanopyridinhydrochlorid:

Zu 7 g (0,03 Hol) S^-Phenyl^-tert.-butyl-S-hydroxymethyloxazolidin in 35 ml N_tN-Dimethylformamid (DMF) gibt man 1,3 g (0,03 Mol) Natriumhydrid (57#ige Dispersion in Mineralöl). Dieses Gemisch wird 5 min über Dampf erhitzt und dann 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. 4,1 g (0,03 Mol) 2-Cnlor-3-cyanopyridin in 20 ml DMF werden zugegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird A h bei Zimmertemperatur gerührt. Wasser wird dann zugegeben und es scheidet sich ein Öl ab. Dieses Öl wird dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck (20 mm) über Dampf konzentriert. Man erhält das Produkt S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-(3-cyaao-2-pyridyloxymethyl)-oxazolidin als Öl. Dieses Öl wird dann in 50 ml In-HCl suspendiert, 5 min über Dampf erhitzt und dann 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 25 ml Diäthyläther extrahiert. Zu der extrahierten wäßrigen Schicht gibt man gesättigte wäßrige NatriumcarbonatlÖsung bis zur basischen Reaktion. Diese wäßrige Lösung wird dann mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert und die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatlösung wird dann bei vermindertem Druck (20 mm) über Dampf konzentriert. Man erhält ein Öl. Dieses Öl wird an Aluminiumoxid chromatographiert. Die chromatographischen Fraktionen werden konzentriert. Man erhält ein Öl, welches in Diäthyl-

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äther gelöst wird. Äthanolische HCl (gesättigte Lösung) wird zu dieser Ätherlösung zugegeben, bis die Feststoffabtrennung im wesentlichen vollständig ist. Der abgetrennte Semifeststoff wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert (Äther wird zu dem Isopropanol bis zum Trübungspunkt zugegeben). Man erhält 1 g S-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin-hydrochlorid, Fp 161 bis 163°C.

Im Beispiel 1 wurde das S-Isomere des Pyridinsalzes hergestellt. Das Racemat wird hergestellt, indem man einen racemischen (R,S) Oxazolidinreaktionsteilnehmer verwendet. Das R-Isomere wird unter Verwendung des R-Oxazolidinreaktionsteilnehmers hergestellt.

Das freie Amin wird aus dem Salz von Beispiel 1 nach irgendeinem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Salzes mit einer Base (beispielsweise NaOH) in Lösung und Extraktion des freien Amins daraus, erhalten.

Beispiel 2

2-(3-tert.-Butylamino-2-acetoxypropoxy)-3-cyanopyridin:

Zu 1,4 g (0,005 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)· 3-cyanopyridin in 10 ml Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5°C 0,39 g (0,005 Mol) Acetylchlorid. Die Lösung wird 15 min bei 0 bis 5°C und dann 18h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck (25 mm) konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Chloroform und gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Na₂SO. getrocknet und bei vermindertem Druck (25 mm ) konzentriert. Der Rückstand wird in 5 ml Acetonitril gelöst. Eine Lösung aus 0,005 Mol Maleinsäure in

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Acetonitril wird zugegeben. 2-(3-tert.-Butylamino-2-acetoxypropoxy)-3-cyanopyridin scheidet sich ab. Es wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 350 mg des Maleatsalzes, Fp 153 bis 155°C.

Unter Verwendung von Trimethylacetylchlorid anstelle von Acetylchlorid erhält man 2-(3-tert.-Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-3-cyanopyridin, das als Hydrochloridsalz gereinigt wird. Fp 217 bis 218°C.

Unter Verwendung von p-Methoxybenzoylchlorid anstelle von Acetylchlorid erhält man 2-[3-tert.-Butylamino-2-(4-methoxybenzoyloxy)-propoxy]-3-cyanopyridin, das als Hydrogenmaleatsalz gereinigt wird. Fp 175 bis 176°C.

Isopropyl- oder see. -Butylaminoanaloge der Verbindungen der obigen Beispiele werden erhalten, indem man geeignete Oxazolidine, beispielsweise 2-Fhenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidin, (S) -2-Methyl-3-sec. -butyl-5-hydroxymethyloxazolidin, 3-Isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidin anstelle des (S)-2-Phenyl-3-tert. -butyl-5-hydroxymethyloxazolidin-Reaktionsteilnehmers verwendet.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls quaternäre Ammoniumsalze und N-Pyridinoacide der Verbindungen der Formel I.

Die quaternären Ammoniumsalze besitzen die Formel:

CH₂-NR(R )

III

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worin R und L die oben gegebenen Definitionen besitzen, R eine Alkyl-, beispielsweise CL.- bis C^-Alkyl-, oder Aryl-, beispielsweise Benzylgruppe bedeutet und X ein Halogen bedeutet, insbesondere Cl, Br oder J. Diese quaternären Salze können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel I mit einem Alkyl- oder Arylhalogenid, wie Methyljodid oder Benzylchlorid, behandelt. Man erhält dabei das entsprechende quaternäre Salz der Formel: XII.

Gegenstand der Erfindung sind somit N-Pyridinoxide der Formel:

CH-NHR

IV

worin R und L die oben gegebenen Definitionen besitzen, und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze. Diese N-Oxide werden ebenfalls unter Verwendung an sich bekannter Reagentien und Verfahren hergestellt. Beispielsweise besteht ein geeignetes Verfahren zur Herstellung dieser Oxide darin, daß das Zwischenprodukt 2-Chlor-3-cyanopyridin mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise HpOp> unter Verwendung an sich bekannter Reaktionsbedingungen unter Bildung eines oxidierten Zwischenprodukts der Formel behandelt wird:

- 10 -

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/f*

Die Verbindung der Formel V wird dann anstelle des 2 Chlor-3-cyanopyridins im Beispiel 1 verwendet und man erhält dann das N-Pyridinoxid der Formel:

OH

O-CH₂-CH-CH^NH-t-Butyl, VI

welches seinerseits unter Bildung des entsprechenden N-Oxids der Formelt

O-C-L 0-CH₀-CH CH.-NH-t-Butyl

VII

acyllert wird.

Die Acylierung von Verbindungen der Formel II unter Her-

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stellung von Estern der Formel I kann ebenfalls unter Verwendung der folgenden Acylierungsmittelsysteme erfolgen:

(a) L-C-OH/Naphthalinsulfonsäure

oder Dicyclohexylcarbodiimid,

ο
L-C-O—^3) N0₂Aaida2olt..

O CH,

(c) L-C-O-C—— CHg/Toluolsulfonsäure,

(d) H₂C=C=O (man erhält nur Ester, worin L CH, bedeutet), (e)

CH, CH_

/N-C
_CH Ii V (vgl. JACS 91 2162

^Crf3 o / (1969)),

(vgl. Angewandte Chemie, 75, 841, (1963)5.

Andere Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel I werden in den folgenden Reaktionsgleichungen erläutert, worin X Halogen, bevorzugt Cl, J oder Br, bedeutet.

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-A_lkalMetall ₊ L-'cU

I_n ^IJ_.O-CH₂-CK-CH₂-NHR "

l' *

Q R¹ '

Il 1

^H3 ⁾

vorin R" C₁- bis C^-Alkyl bedeutet, C) ο

^VN X L-C

o-ch^-ch-ch.-nhr > Est

2 2 2 ΐΊ₂ ^α03 ^mel

L-C-OH

> Ester der For-

DMT

Bei der Stufe C) können anstelle von Dimethylform amid (DMF) andere aprotische Lösungsmittel verwen det werden.

N 0-C-CH₃ L-C-O-CH₃

0-CH₂-CH-CH₂-NHR — > E»"fe*r der Formel I

■ * 3

-L

Ester der Formel I

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Die Reaktionen A) bis E) werden unter Verwendung an sich bekannter Reaktionsbedingungen durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Ester können ebenfalls durch eine Eliminations- (Dehydrations-, Entacylierungs-) Reaktion hergestellt werden, wie es in den folgenden Gleichungen erläutert wird:

ν ■ I O—PH -CS—ΓΉ -NMR "

_v\ >-O CH₂ JJI CH₂ NH* ₍_„^_{0 or O}__C__L)

O-C-L 7> Ester der

Formel I

O O

worin Z=C-NH₂- CH=NOH oder -CH=N-O-C-L

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel 1 besteht darin, daß man (1) ein geeignetes Kuppeln eines R-Halogenids mit oder (2) eine reduktive Alkylierung mit einem Ketaon, beispielsweise Aceton, von einem unsubstituierten Amin durchführt, wie es in der folgenden Gleichung erläutert wird.

Il

o-c-l

-CH₀-CH CH -NH Ester der

2 2 2\ Formel I

Alkyiierung IV

Die oben beschriebenen präparativen Verfahren werden in den folgenden Beispielen erläutert. Alle Temperaturen sind, sofern nichts anderes angegeben, in ⁰C ausgedrückt.

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Beispiel 3

Zu 1,4 g (0,005 Mol) 2-(3-tert.-Buiylainino-2-hydroxypropoxy)· 3-cyanopyridin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril gibt man 1,0 g (0,005 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid. Dazu gibt man tropfenweise unter Rühren 0,5 g (0,005 Mol) Trimethylessigsäure. Bei Zimmertemperatur wird 5 h gerührt und bei vermindertem Druck wird konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform/wäßrigem Natriumcarbonat gelöst. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Na₂SO^ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben . 2- (3-tert. ^Butylamino-2-trimethylacetoxypropoxy)-3-cyanopyridin scheidet sich als Maleatsalz ab.

Beispiel 4

Ein Überschuß an Keten wird in eine Lösung von 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin (2 g) in 50 ml Äther geblasen. Das Reaktionsgemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Äther wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst. Eine Lösung von Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben und 2- ( 3-tert. -Butylamino-2-acetoxypropoxy ) -3-cyanopyridin scheidet sich als Maleatsalz ab.

Beispiel 5

3,84 g (0,02 Mol) (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridin und 1,84 g (0,01 Mol) 2-Isopropyliden-5,5-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan und 100 mg K₂CO, werden am Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von CO₂ aufhört. 50 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch wird dreimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird über

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^Na2^S04 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Man erhält 2-(3-tert.-Butylamino-2-isobutyroxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 3 g (0,01 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-brompropoxy)-3-cyanopyridin in 25 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 1,5 g (0,02 Mol) Lithiumcarbonat. 1 g (0,01 Mol) Trimethylessigsäure wird unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach 17 h wird das Reaktionsgemisch aus Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und konzentriert. Der entstehende Rückstand wird auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben. 2-(3-tert.-Butylamino-2-trimethylacetoxypropoxy)-3-cyanopyridin scheidet sich als Maleatsalz ab.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) 3-tert.-Butylamino-2-acetoxy-1-propanol in 20 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 0,48 g (0,01 Mol) Natriumhydrid (50#ig in Mineralöl). Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur gerührt und 1,4 g (0,01 Mol) 2-Chlor-3-cyanopyridin werden portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit In-HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit wäßriger Na₂CO* neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und konzentriert. Man erhält 2-(3-tert.-Butylamino-2-äcetoxypropoxy)-3-cyanopyridin.

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Beispiel 8 ¹^

Zu 10 ml Essigsäureanhydrid gibt man 3 g (0,01 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy )-ni c ο t inal dehydoximhydrochlorid. Das Gemisch wird unter Rühren 1 h am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit CHCl, und wäßrigem Na₂CO, behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Na₂SO^ getrocknet und konzentriert. Man erhält 2-(3-tert.-Butylamino-2-aceto3cypropoxy)-3-cyanopyridin.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 16,6 g (0,06 Mol) 2-(3-Amino-2-trimethylacetoxypropoxy)-3-cyanopyridin in 25 ml Methanol gibt man 5n-HCl in Methanol (4 ml, 0,02 Mol) und anschließend 5,8g (0,1 Mol) Aceton und 0,3 g (0,06 Mol) LiBH₃CN. Die Lösung wird 72 h bei 25°C gerührt. Nach dem Konzentrieren zur Trockene wird der Rückstand mit Chloroform und wäßrigem Na₂CO, behandelt. Der CHCl^-Extrakt wird abgetrennt und über Na₂SO^ getrocknet und konzentriert. Man erhält Z-^-Isopropylamino^-trimethylacetoxypropoxy)-3-cyanopyridin.

Ende der Beschreibung.

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Claims

272675A Merck & Co., Inc. 15 906 Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel:

.O-CH -CH

worin R C^- bis C^-verzweigtes Alkyl bedeutet und

L C^- bis C^Q-Alkyl, Phenyl, mono- und dlsubstituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt werden unter C^- bis C^-Alkyl, Cj- bis C^-Alkoxy und Halo,

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Konfiguration des S-Isomeren besitzen.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R tert.-Butyl bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzoichnet, daß L C₁- bis C^-Alkyl, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch A, dadurch gekennzeichnet, daß L CH,, -C(CH,), oder p-Methoxyphenyl bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Konfiguration des S-Isomeren besitzen.

709852/0898 ORIGINAL INSPECTED

15 906 2, 272675A

7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine blutdrucksenkende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine ß-adrenergisch blockierende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

9. Verbindungen der ^Formel:

-CK--CK — CH-,-NnR

worin R und L die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und ihre quaternären Ammoniumsalze.

10. Verbindungen der Formel:

Il

O-C-L

¹ ' 1 ^T 0-CH₀-CH —CK₂-NR(R )₂ X

worin R und L die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, R Alkyl oder Aryl bedeutet und X Halogen bedeutet.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

709852/0898

ff

CN O-C-L

JD-CH₂-CK -

und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und ihren Pyridin-N-oxiden, worin R C,- bis C^-verzwelgtes Alkyl bedeutet und

L Cj- bis C.Q-Alkyl, Phenyl und mono- und disubstituiertes Phenyl bedeutet, worin die Substituenten unabhängig ausgewählt werden unter C₁- bis C^-Alkoxy, Halo und C₁-bis C^-Alkyl,

dadurch gekennzeichnet, daß man A) 1.) eine Verbindung der Formel:

. CN OK

Il '

'!— 0-CH₀-CK-CH-NHR

mit einem geeigneten Acylierungsmittel umsetzt, 2.) eine Verbindung der Formel:

CN O-Alkalimetall O-CH -CH-CH -NKR

mit einem geeigneten Acylhalogenid umsetzt,

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906 H

3.) eine Verbindung der Formel:

V^r- CN S

O-C-CH

N'

mit R»X und

umsetzt, worin R" C₁- bis C^-Alkyl und X Halogen bedeuten,

4.) eine Verbindung der Formel;

U-CK -CH-CH--NHR

0 π

worin X Halogen bedeutet, mit L-C-OH in Anwesenheit einer Base umsetzt,

5.) eine Verbindung der Formel:

0-C-CH₃ H

N ⁷^ Q-CH₂-CH-CH₂- N-R

Il

mit L-C-OCH, umestert,

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6.) eine Verbindung der Formel:

-CN ¹J—Halogen

mit einer Verbindung der Formel:

O-C-L

worin M ein Alkalimetall bedeutet., kuppelt, OH

Il

7.) HgO oder L-C-OH aus der Gruppe in der 3-Stellung der Verbindung der Formel:

O-C-L ι

OH HO

eliminiert, worin Z -C-NH₂, -C=N-OH oder -C=N-O-C-L bedeutet,

8.) eine Verbindung der Formel:

2

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mit einem Alkylhalogenid RX umsetzt, oder 9.) eine Verbindung der. Formel:

. CN Il

,-CH₂-CS-CH₂-MH₂

mit einem Keton reduktiv alkyliert, und
B) gegebenenfalls

1.) ein Salz der Verbindung der Formel I durch Behandlung der Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure oder einem Alkylhalogenid herstellt oder

2.) das Pyridin-N-oxid der Verbindung der Formel I oder sein Salz durch Behandlung der Verbindung oder des Salzes mit einem geeigneten Oxidationsmittel herstellt.

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