DE2725390A1

DE2725390A1 - Dragee und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2725390A1
Application number: DE19772725390
Authority: DE
Inventors: Noboru Hoshi; Hideyuki Maekawa; Kinzaburo Noda
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd; Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd; Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1976-06-09
Filing date: 1977-06-04
Publication date: 1977-12-22
Also published as: JPS5535366B2; US4176175A; JPS52151717A; FR2354094B1; GB1560854A; DE2725390C2; AT353416B; CH630258A5; FR2354094A1; ATA407077A

Description

JAEGER, GRAMS & PONTANI

I^J AT lsi N TA N WA LT Ia

OiPL-CHEM. OR. KLAUS JAEGER DIPL.-ING. KLAUS D. GRAMS DR.-ING. HANS H. PONTANI

GAUTING · BERGSTR. 4β'/> 8031 STOCKOORF ■ KREUZWEG 34 Θ762 KLEINOSTHEIM · HIRSCHPFAD

SHI-10

Shionogi & Co., Ltd.

12, Doshomachi 3-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan und Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.

6-1, Otemachi 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan

Dragee und Verfahren zu seiner Herstellung

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TELEPHON: (Ο89) 85Ο2Ο3Ο; 8574Ο8Ο; (Ο6Ο27) 8825 ■ TELEX: 5 21 777 Isar d

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Dragee und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

"Dragee" im Sinne der Erfidnung ist jede feste galenische Dosis oder Darreichungsform, die mit einem Zuckerüberzug versehen ist. Das Innere des Dragees, die eigentliche galenische Formulierung, ist im folgenden kurz als "Kern" bezeichnet.

Der Kern eines Dragees ist gebräuchlicherweise zunächst von einem Grundüberzug umgeben, auf dem seinerseits eine glättende Mittelschicht liegt, die ihrerseits mit einer gebräuchlicherweise gefärbten Deckschicht überzogen ist. Die Zerfalldauer solcher Zuckerdragees, die gebräuchlicherweise Gelatine als Bindemittel enthalten, nimmt bekannterweise mit der Zerfallzeit zu. Diese Verlangsamung der Zerfallgeschwindigkeit ist auf ein Aushärten der im Zuckerüberzug enthaltenen Gelatine zurückzuführen. Die Verlangsamung der Zerfallgeschwindigkeit prägt sich besonders stark in neutralen Medien, beispielsweise in Wasser als Prüfflüssigkeit aus. Diese Verlangsamung der Zerfallgeschwindigkeit ist in saueren Medien, beispielsweise in solchen Lösungen weniger stark ausgeprägt, die als Magensaft-Simulationsflüssigkeiten eingesetzt werden.

Diese Erscheinung wiederum wird auf das gebräuchlicherweise in den Zuckerdrageeüberzügen ebenfalls vorhandene Calciumcarbonat zurückgeführt, das sich in saueren Medien schneller als in neutralen Medien löst und in saueren Medien den Zerfall des Zuckerüberzugs mechanisch beschleunigt. In neutralen Medien kann sich dieser Effekt, der die Zerfallverlangsamung durch die Gelatine kompensiert, nicht auswirken.

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Dieser Kompensationseffektfällt jedoch auch bei jenen Patienten aus, die an einer Magensäureunterproduktion leiden. Zumindest ist dieser kompensierende zerfallbeschleunigende Effekt bei solchen Patienten stark vermindert.

Da diese Effekte bekannt sind, hat es nicht an zahlreichen Versuchen gefehlt, den Zerfall von Zuckerdragees in Wasser oder in neutralen Medien zu verbessern. Es ist bekannt, zu diesem Zweck dem Puderzucker, der zur Herstellung des Grundüberzuges eines Dragees eingesetzt wird, das Natriumsalz einer carboxymethylierten Stärke, ein Metallsalz einer Carboxymethylcellulose und/oder Cyamopsis tetragonoloba-Gummi zuzusetzen (JA-OS 49-31 816). Die durch solche Zusätze erhaltenen Ergebnisse können jedoch nicht als zufriedenstellend bezeichnet werden.

Angesichts dieses Standes der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die Zerfallseigenschaften von Dragees zu verbessern, und zwar insbesondere die Zerfallseigenschaften in Wasser auch nach längerer Lagerung der Dragees, wobei es keine Rolle spielen soll, welche Formen diese Dragees im einzelnen haben, ob sie als Tabletten, Pillen, kapseiförmig, tropfenförmig oder in beliebiger anderer Weise ausgestaltet sind.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Dragee der eingangs genannten Art vorgeschlagen, das erfindungsgemäß die im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 genannten Merkmale aufweist. Weiterhin schlägt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Dragees vor, das die im Anspruch 8 genannten Merkmale aufweist.

Die Erfindung schafft also ein Dragee, bei dem zumindest die direkt mit dem Kern in Berührung stehende Zuckerüberzugsschicht Hydroxypropylcellulose enthält.

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Zur Herstellung des Dragees wird den Zusammensetzungen, mit denen der Grundüberzug und gegebenenfalls auch die glättende Zwischenschicht hergestellt werden eine niedrigsubstituierte Hydroxypropylc ellulose zugesetzt. Unter einer niedrigsubstituierten Hydroxypropylc ellulose (im folgenden kurz LHPC) wird dabei im Rahmen der Erfindung eine Cellulose verstanden, die einen relativ geringen Gehalt an Hydroxypropoxygruppen enthält. Die erfindungsgemäß den Gemischen zur Herstellung der Grundschicht und gegebenenfalls auch der Glättungsschicht des Dragees zugesetzte LHPC enthält 4-16 Gewichtsprozent, vorzugsweise 7-13 Gewichtsprozent Hydroxypropoxygruppen. Die Korngrößenverteilung dieser zugesetzten LHPC ist dabei erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß mehr als 95% der Teilchen eine Korngröße von kleiner als 147 μΐη haben.

Die Dragees der Erfindung zeigen eine verbesserte Zerfallcharakteristik in Wasser, und zwar selbst nach längerer Lagerung. Dabei weist der überzug des Dragees der Erfindung aber gleichzeitig eine unverminderte mechanische Festigkeit auf, und zwar insbesondere gegen einen innernen, vom Kern des Dragees ausgeübten überdruck. Solche Überdrücke treten in Dragees durchaus nicht selten durch eine Gasentwicklung auf, die beispielsweise durch partielle Zersetzungsreaktionen einer oder mehrerer Bestandteile des Kerns gebildet werden können.

Zur Herstellung des Dragees wird die 4-16 Gewichtsprozent, vorzugsweise 7-13 Gewichtsprozent Hydroxypropoxygruppen enthaltende LHPC im Zuckersirup suspendiert, der zur Herstellung der Überzugsschichten dient. Diese konzentrierte Zuckerlösung wird durch Lösen eines Zuckers, beispielsweise von Sucrose, in Wasser hergestellt. Dieser Lösung wird gegebenenfalls Gelatine und/oder ein Gummi zugesetzt, beispielsweise gummicumlarabicum oder Guargummi (Cyamopsis tetragonoloba). Der so hergestellte Beschichtungssirup

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" i

wird auf die Oberfläche des Kerns gegossen oder gesprüht. Insbesondere bei der Tablettenherstellung kann dieses Überziehen des Kerns mit dem Beschichtungssirup gleichzeitig mit dem Aufstäuben eines Pulvers erfolgen, das aus Talk, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Puderzucker besteht. Auch dieses Aufstäubpulver kann mit einer bestimmten Menge LHPC versetzt sein. Alternativ kann der Grundüberzug des Dragees auf dem Kern auch aus einer Kombination eines keine LHPC enthaltenden Zuckersirups und einem LHPC enthaltenden Bestäubungspulvergemisch hergestellt sein. In dem auf das Aufbringen der Grundschicht folgenden Schritt des Aufbringens der glättenden Zwischenschicht kann erforderlichenfalls ebenfalls eine LHPC-Suspension verwendet werden.

Das Dragee der Erfindung kann gleicherweise aber auch ohne die zusätzliche Verwendung eines Bestäubungspulvers hergestellt werden, indem auf den Kern nur der die dispergierte LHPC enthaltende Uberzugssirup aufgebracht wird, und zwar durch Aufgiessen oder Aufsprühen. Statt des gleichzeitigen oder zusätzlichen Aufstäubens des Beschichtungspulvers kann dieses Pulver alternativ aber auch dem Uberzugssirup direkt zugesetzt und in diesem suspendiert werden.

Entscheidend bei all den vorstehend beschriebenen möglichen Verfahrensweisen ist erfindungsgemäss lediglich, dass die direkt mit der Oberfläche des Kerns in Berührung stehende Uberzugsschicht des Dragees eine bestimmte Menge LHPC enthält.

Der LHPC-Zusatz zumindest zur Grundüberzugsschicht des Dragees verbessert die Zerfallcharakteristik des Dragees überraschenderweise besser als dies der Zusatz von carboxymethylierter Stärke, Metallsalzen der Carboxymethylcellulose oder Guargummizusätze vermögen. Ein Vergleich der Zerfallzeit im sauren Medium zwischen einem mit einem bekannten

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Zusatz, insbesondere mit dem Natriumsalz einer carboxymethylierten Stärke versetzten Dragees und dem Dragee der Erfindung zeigt, dass beide Dragees praktisch die gleiche Zerfallcharakteristik, insbesondere Zerfalldauer, aufweisen. Gegenüber den bekannten Dragees weist das Dragee der Erfindung aber eine deutliche Verbesserung der Zerfallscharakteristik in neutralen Medien, speziell in Wasser, auf. Im Gegensatz zu den bekannten Dragees ist die Zerfallsdauer des Dragees der Erfindung in Wasser praktisch gleich der Zerfallsdauer des Dragees im nachgestellten Magensaft. Darüber hinaus weisen beispielsweise erfindungsgemäss dragierte Multivitaminkomplextabletten eine ausreichende mechanische Festigkeit auf, um dem Innendruck des Zersetzungsgases standzuhalten, das im Kern solcher dragierten Tabletten nach dem Dragieren gebildet wird. Diese Vorteile werden durch den Zusatz der LHPC zum Dragierüberzug erzielt, und zwar speziell durch den Zusatz der LHPC zur Grundüberzugsmasse oder zur Grundüberzugsmasse und zur glättenden Zwischenbeschichtung des Überzugs.

Die im Rahmen der Erfindung eingesetzte LHPC ist eine Hydroxypropylcellulose mit relativ niedrigem Substitutionsgrad. Die verwendete LHPC enthält 4 bis 16 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 13 Gew.-%, Hydroxypropoxygruppen. Diese LHPC wird dem Uberzugssirup in einer Menge von 2 bis 20 Gew,-%, vorzugsweise 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der festen Bestandteile im Sirup, zugesetzt. Bei Zusatz geringerer Mengen LHPC wird keine ausreichende Verbesserung der Zerfallscharakteristik des Dragees erzielt. Bei Zusatz grösserer Mengen LHPC wird das Beschichtungsverhalten des Uberzugssirups auf der Oberfläche des Kerns verschlechtert. Insbesondere tritt eine Verschlechterung der Ausbreitung der überzugsmasse auf der Kernoberfläche auf, die zu weniger glatten und weniger gleichförmigen Überzugs-

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-ν.

schichten führt.

Den Bestäubungspulvern wird die LHPC vorzugsweise in einer Menge zugesetzt, die doppelt so gross wie die dem Überzugssirup zugesetzte Menge ist. Die dem Bestäubungspulver zugesetzte LHPC-Menge liegt jedoch unabhängig davon im Bereic: von 2 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 20 Gew.-*. Bei geringeren Zusätzen wird die Zerfallscharakteristik des Dragees nicht ausreichend verbessert. Bei grösseren LHPC-Zusätzen treten Komplikationen beim Aufstäuben des Pulvers auf, die zu rauheren Oberflächen der Überzugsschichten führen.

Bei Verwendung einer LHPC mit einem Gehalt von weniger als 4 Gew.-* Hydroxypropoxygruppen weisen die erhaltenen Dragees nicht die erforderliche Bindefestigkeit auf. Bei einem Gehalt von über 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen in der verwendeten LHPC werden aufgrund der zu guten Wasserlöslichkeit ebenfalls Dragees mit nicht zufriedenstellender Verfallscharakteristik erhalten.

Von ebenfalls beachtlichem Einfluss ist die Korngrössenverteilung der verwendeten LHPC. Vorzugsweise wird eine LHPC verwendet, deren Teilchen zu mehr als 95 % kleiner als 147 um, insbesondere zu 95 % kleiner als 74 um, sind.

In der direkt mit dem Kern des Dragees in Berührung stehenden Uberzugsschicht beträgt die Endkonzentration der LHPC 0,5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Uberzugsschicht. Diese Konzentration der LHPC in der Überzugsschicht wird durch eine entsprechende Formulierung der Konzentration der LHPC im Uberzugssirup und/oder aufzustäubenden Pulver eingestellt.

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Prinzipiell kann die angestrebte Wirkung dadurch erhalten werden, dass die LHPC entweder dem Uberzugssirup oder dem Aufstäubpulver, insbesondere beim überzuckern von Tabletten, zugesetzt wird. Vorzugsweise werden jedoch sowohl der Uberzugssirup als auch das aufzustäubende Pulver mit der zuzusetzenden Menge LHPC vermischt. Die auf diese Weise hergestellten Dragees oder dragierten Tabletten zeigen noch etwas bessere Zerfallcharakteristiken als die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Dragees.

Die zuckerüberzogenen Tabletten mit der in entsprechender Menge LHPC enthaltenden Grundschicht zeigen selbst dann sehr gute Zerfallscharakteristiken, wenn weder die Glättungsschicht noch die äussere Farbschicht des Dragees LHPC enthalten. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die LHPC in der Grundschicht durch das durch die Glättungsschicht und die Farbschicht hindurchdringende Wasser quillt. Dadurch wirkt aber die LHPC auf den Zerfall der gesamten Drageebeschichtung ein, und zwar in der Weise, dass die Verlängerung der Zerfallzeit kompensiert wird, die durch ein Härten der Gelatine bewirkt wird. Die in der Grundschicht der Drageebeschichtung vorhandene LHPC verbessert ausserdem die mechanische Festigkeit der Gesamtheit der Dragierschichten, indem sie die Grundschicht zu einer festen Basis für die Zwischenschicht und die äussere Schicht werden lässt. Die LHPC erfüllt so in der Grundschicht ihre Funktion am wirksamsten. Dies schliesst jedoch keineswegs aus, dass die LHPC durchaus auch der Zwischenschicht der dragierenden Hülle zugesetzt werden kann, wenn dies aus bestimmten Gründen erforderlich ist.

Bei der Herstellung von Zuckerüberzügen auf Tabletten, Pillen, Kapseln oder Körnchen, bei der ein Glättungsüberzug

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und eine Aussenschicht unter Verwendung einer sirupösen Überzugsmasse aufgebracht werden, ohne dass zuvor eine Grundschicht auf den Kern aufgebracht wird, wird die LHPC der Suspension für die Glättungsbeschichtung zugesetzt.

Wird auch keine Glättungsbeschichtung aufgebracht, so wird die LHPC in der für die Färbung verwendeten Suspension zugesetzt. Die LHPC wird also in jedem Fall zumindest der Schicht des Dragierüberzuges zugesetzt, die in unmittelbarer Berührung mit der Oberfläche des Kerns steht.

Die Herstellung der Dragierüberzüge wird vorzugsweise im Wirbelbett durchgeführt, wenn und so weit dies möglich ist. Das Wirbelbettverfahren kann also insbesondere für kleinere und festere Kerne, insbesondere sogenannte Perlen, durchgeführt werden, die kleiner als gebräuchliches grösserkörniges Granulat sind.

Für die Herstellung der Grundbeschichtung der Dragees können die verschiedensten Arten aufstäubbarer Pulver eingesetzt werden. Diese pulvrigen Bestandteile der Grundbeschichtung des Dragees können aber auch in der sirupösen überzugsmasse für die Glättungsschicht suspendiert sein. Diese pulvrigen Bestandteile der Uberzugszusammensetzungen sind insbesondere Talk, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Puderzucker oder Titan(IV)-oxid, wobei diese Substanzen allein oder in Kombination zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden können- Zu beachten ist dabei lediglich, dass diese pulvrigen Zuschläge sich nicht ungünstig auf die Haftung der Uberzugsschichten, insbesondere auf die Hafteigenschaften der Grundschicht und der Glättungsschicht auswirken dürfen. Die Einstellung solcher Formulierungen sind dem Fachmann an sich geläufig.

Die sirupösen Beschichtungsmassen für die Grundbeschichtung

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und die Glättungsbeschichtung können auch für die Durchführung des Verfahrens der Erfindung Gelatine enthalten. Gelatinezusätze wirken dabei grundsätzlich zerfallzeitverlängernd. Der Zusatz der Gelatine erfolgt vorzugsweise im Gemisch mit einem Gummi und LHPC. Sie ist insbesondere in dieser Form ohne jede Schwierigkeit in den sirupösen Beschichtungsmassen dispergierbar und suspendierbar.

Die vorstehende Beschreibung zeigt also, dass der grundlegende Erfindungsgedanke auf dem Einsatz und der Verwendung der Quelleigenschaften wasserunlöslicher LHPC in den Schichten der Zuckerüberzüge eines Dragees zur Verbesserung der Zerfallscharakteristik des Dragees beruht. Ein besonders überraschender Effekt ist in diesem Zusammenhang, dass durch den LHPC-Zusatz gleichzeitig auch die mechanische Festigkeit der Drageeüberzüge deutlich verbessert wird.

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Etwa 1000 ml einer sirupösen überzugsmasse werden durch Lösen von 850 g Zucker, 10 g Gelatine und 30 g gummicum arabicum in 450 g Wasser hergestellt. Daneben wird ein Aufstäubpulver durch Mischen von 950 g Talk und 50 g LHPC hergestellt. Die LHPC weist einen Gehalt von 9 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen auf. Mehr als 95 % aller Teilchen der eingesetzten LHPC weist einen Teilchendurchmesser von kleiner als 74 μπι auf. Als zu dragierende Kerne dienen Tabletten, die die Vitamine B1, B2 und B6, Nicotinsäureamid und Vitamin C enthalten. Die Tabletten hauen einen Durchmesser von 8 mm und wiegen 155 mg je Stück.

Auf diesen Tabletten als Kernen wird aus der sirupösen

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Beschichtungsmasse und dem Aufstäubpulver, die im Gewichtsverhältnis von 1 : 1,4 eingesetzt werden, ein Grundüberzug hergestellt. Dieser Überzug wird in einer Gesamtmasse von 155 mg je Tablette aufgebracht. Auf diesen Grundüberzug wird anschliessend in einer Menge von 85 mg je Tablette ein Glättungsüberzug aufgebracht. Die Beschichtungsmasse für den Glättungsüberzug wird durch Dispergieren von 1000 g Calciumcarbonat in 100 ml der für den Grundüberzug verwendeten sirupösen Beschichtungsmasse hergestellt. In einer Menge von 15 mg je Tablette wird schliesslich eine ebenfalls sirupöse farbgebende Beschichtungsmasse aufgebracht, die Gelatine in einer Konzentration von 7 g/l enthält. Diese farbgebende Beschichtungsmasse ist dabei im übrigen nach der Arzneimittelgesetzgebung des jeweilig anwendbaren Rechtes prinzipiell beliebig zusammengesetzt. Die auf diese Weise mit den drei Uberzugsschichten versehene Tablette wird dann in gebräuchlicher Weise zum fertigen Dragee endverarbeitet.

Die auf diese Weise hergestellten Dragees werden bei 45 ⁰C bis zu 60 Tagen gelagert. Die Anzahl der dabei je 100 Dragees spontan und ohne äussere Einwirkung geborstenen Dragees ist in der Tabelle I zusammengestellt. Diese Ergebnisse sind den für Vergleichsdragees erhaltenen Ergebnissen gegenübergestellt. Die Vergleichsdragees werden in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt, und zwar lediglich mit der Abänderung, dass statt der LHPC eine carboxymethylierte Stärke (im folgenden kurz CMS) in Form ihres Natriumsalzes zugesetzt wird.

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Tabelle 1

Laqerzeit (d) bei	45· C	30	40	50	60
Anzahl qeborste- ner Dragees je	Erfindq.	0	0	0	0
100 Dragees	Verql.	0	0	6	13

Die während der Lagerung bei 45 ⁰C nicht geborstenen Dragees werden auf ihre Zerfallscharakteristik in Wasser untersucht. Die Zerfallsdauer ist sowohl für die Dragees der Erfindung als auch für die Dragees nach dem Stand der Technik in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

	Erfindq.	Mittel	0	10	20	30	60
Lagerzeit (d) bei 45°C	Verql. ohne LHCP	Bereich	15	16	19	20	23
Zerfall zeit (min)	Vergl. mit CMS	Mittel	14-17	14-18	17-21	18-23	19-25
(12 Proben)	Erfindq.	Bereich	27	35	41	52	Di
	Verql. mit CMS	Mittel	24-29	31-38	34-46	40-58	53-69
	Bereich	12	-	13	15	16
Zerfall zeit (min) in simu liertem Maqensaft	Mittel	11-13	-	12-15	14-16	15-17
(12 Proben)	Bereich	10	-	12	14	15
Mittel	9-11	-	11-14	12-15	13-16
Bereich	12	-	25	26	27
11-13	-	23-30	24-30	22-32

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Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Dragierverfahren wird mit der Abänderung wiederholt, dass das Zusatzpulver durch Vermischen von 570 g Calciumsulfat, 380 g Talk und 50 g LHPC hergestellt wird. Die verwendete LHPC weist eine Hydroxypropoxygruppenkonzentration von 11 Gew.-% auf. 95 % der Teilchen dieser eingesetzten LHPC haben einen Teilchendurchmesser von kleiner als 147 μπι.

Die in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben geprüften Dragees liefern die in den Tabellen 3 und 4 zusammengestellten Ergebnisse. Die Vergleichsdragees werden in der gleichen Weise wie vorstehend im Beispiel 2 beschrieben hergestellt, jedoch mit der Abänderung, dass der Dragierbeschichtung keine LHPC zugesetzt ist.

Tabelle 3

Laqerzeit (d) bei if5·C	Erfindq.	30	0	50	60
Anzahl geborste ner Draaees je 100 Dragees	Vergl.	0	0	0	0
0	0	8

Tabelle	4	Erfinda.	Mittel	U*	10	20	30	60
		Bereich	12-15	15	15	19	23
Laaerzeit (d) bei45*C	Vergl.	Mittel	25	13-17	12-16	1i»-20	IÖ-25
Zerfall	Bereich	21-27	32	}&		59
zeit (min)			28-36	31-^	kO-%	52-67
(12 Pro ben)

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Beispiel 3

Das im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Dragees wird mit der Abänderung wiederholt, dass 50 g einer LHPC eingesetzt werden, die 13 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält. Diese eingesetzte LHPC weist eine Korngrössenverteilung auf, bei der über 95 % der Teilchen
kleiner als 74 um sind. Diese 50 g LHPC werden zu 1000 ml der sirupösen Beschichtungsmasse zugesetzt. Als Zusatzpulver wird Talk verwendet, dem keine LHPC zugesetzt ist.

Die so erhaltenen Prüflinge werden in der im Beispiel 1
beschriebenen Weise untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 5 und 6 zusammengestellt.

Tabelle 5

Lagerzeit (d) bei 45*C	Erfindg.	30	40	50	60
Anzahl der ge borstenen Dra gees je 100 Draqees	0	0	0	3

Tabelle 6

Lagerzeit (d) bei 45*C	Eriindq.	Mittel	O	10	20	30	60
ierraiχ — zeit(min) (12 Pro ben)	Bereich	17	18	23	25	30
13-16	16-21	20-26	22-29	2it-32

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-■»ν«

Beispiel 4

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Dragees wird mit der Abänderung wiederholt, dass die im Beispiel 3 verwendete sirupöse Beschichtungsmasse mit dem im Beispiel 1 verwendeten Pulver eingesetzt wird Die mit den so hergestellten Dragees erhaltenen Prüfergebnisse sind in den Tabellen 7 und 8 zusammengestellt

Tabelle 7

Laqerzeit (d) bei ^5*C	Erfindg.	30	0	50	60
Anzahl der gebor stenen Dragees je 1QO, nragew	0	0	0

Tabelle 8

Lagerzeit (d) _bei ^.q	Erfinda	Mittel	0	10	20	30	60
zertalizei (min) 12 Pro ben)	Bereich	11		13	15	20
12-Ii₊	11-15	12-16	ilf-20	18-22

Beispiel 5 Etwa 1000 ml sirupöser Beschichtungsmasse werden durch Lösen

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von 850 g Zucker, 5 g Gelatine und 20 g gummi arabicum in 450 g Wasser hergestellt. Daneben wird ein Trockenpulver durch Vermischen von 980 g Talk mit 20 g LHPC fertiggestellt. Die verwendete LHPC weist einen Gehalt an Hydroxypropoxygruppen von 9 Gew.-% und eine Korngrössenverteilung auf, bei der über 95 % aller Teilchen kleiner als 74 um sind. Acetylsalicylsäure enthaltende Körnchen mit einem Durchmesser von 1 mm werden unter Verwendung der sirupösen Beschichtungsmasse und des Trockenpulvers im Gewichtsverhältnis 1 : 1,4 mit einem Grundüberzug versehen. Dieser Grundüberzug wird in einer Masse von 150 mg je 1000 mg Granulat aufgebracht. Dieser Grundüberzug wird anschliessend mit einem Glättungsüberzug beschichtet. Die Beschichtungsmasse, aus dem dieser Glättungsüberzug hergestellt wird, wird durch Dispergieren von 300 g Calciumcarbonat in 1000 ml der sirupösen Beschichtungsmasse erhalten. Der Glättungsüberzug wird mit einer Masse von 100 mg je 1000 mg Granulat aufgezogen. Anschliessend wird eine gefärbte und farbgebende sirupöse an sich gebräuchliche und nach den jeweiligen Gesetzesvorschriften zusammengestellte Farbmasse als Aussenüberzug aufgebracht, wobei diese sirupöse Beschichtungsmasse für den äusseren überzug 5 g/l Gelatine enthält. Dieser gefärbte Aussenüberzug des Dragees wird in einer Masse von 50 mg je 1000 mg Granulat aufgezogen. Die so erhaltenen Dragees werden in gebräuchlicher Weise der Endfertigung unterzogen.

Die auf diese Weise hergestellten Dragees werden bei 45 ⁰C bis zu 60 Tagen gelagert. Anschliessend wird die Zersetzungszeit der Dragees in Wasser bestimmt. Zum Vergleich werden Dragees in gleicher Weise, jedoch ohne Zusatz von LHPC in dem Grundüberzug, hergestellt. Die erhaltenen Prüfergebnisse für die Dragees der Erfindung und die Vergleichsdragees sind in der Tabelle 9 zusammengestellt.

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Tabelle 9

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Lagerzeit (d)	bei 45· C	Mittel	0	10	20	30	60
Zerfallzeit (min)	Erfindg.	Bereich	3	5	8	9	12
(best.für 0,2g Dragees)	Vergl.	Mittel	2-4	2-6	5-9	7-π	10-14
	Bereich	3	11	16	21	28
	2-4	7-13	12-10	Ιβ-22	22-32

Beispiel 6

Zur Herstellung von 1000 ml einer sirupösen Beschichtungsmasse werden 850 g Zucker und 5 g Gelatine in 4 50 g Wasser gelöst. Ausserdem werden etwa 1100 ml einer Suspension hergestellt, indem 30 g einer LHPC und 300 g Calciumcarbonat in 1000 ml einer wie vorstehend beschrieben hergestellten sirupösen Beschichtungsmasse dispergiert werden. Die LHPC enthält 11 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen und weist eine Korngrössenverteilung auf, bei der über 95 % aller Teilchen einen Teilchendurchmesser von kleiner als 74 μΐη haben.

Als Drageekerne wird das auch im Beispiel 5 verwendete Acetylsalicylsäuregranulat verwendet. Dieses Granulat wird durch Aufsprühen der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Suspension geglättet. Bei diesem Aufsprühen wird der Überzug mit einer Masse von 150 mg je 1000 mg Granulat aufgezogen. Anschliessend wird das so geglättete Granulat durch Aufbringen einer Farbstoff enthaltenden sirupösen Beschichtungsmasse eingefärbt, wobei die sirupöse Beschichtungsmasse die gleiche Zusammensetzung aufweist wie die zu Eingang dieses Beispiels 6 beschriebene sirupöse Beschichtungsmasse. Diese Farbüberzugs-

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schicht wird in einer Masse von 50 mg je 1000 mg Granulat aufgezogen. Die so erhaltenen gefärbten Dragees werden schliesslich in der gebräuchlichen Weise dem Finishing unterzogen.

Die erhaltenen Dragees werden bei 45 ⁰C bis zu 60 Tagen gelagert. Anschliessend wird die Zerfallzeit der so gelagerten Dragees in Wasser geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 10 zusammengestellt. Diese Ergebnisse sind den für Vergleichsdragees erhaltenen Ergebnissen gegenübergestellt, wobei die Vergleichsdragees in gleicher Weise, jedoch ohne Zusatz von LHPC, hergestellt werden.

Tabelle 10

Lagerzeit (d) bei ^5*C	Erfindg.	Mittel	0	3	10	20	30	60
Zerfallzeit (min) (best.für 0,2g Dra gees)	Vergl.	Bereich	z-k	k	6	β	10
Mittel	3	2-5	k-7	6-9	a-12
Bereich		β	12	17	21
7-9	9-13	H-19	19-23

Beispiel 7

ETwa 1000 ml einer sirupösen Beschichtungsmasse werden durch Lösen von 685 g Zucker und 5 g Gelatine in 565 g Wasser hergestellt.

Zur Herstellung einer Suspension werden in 1000 ml einer in gleicher Weise hergestellten sirupösen Beschichtungsmasse 20 g LHPC, 50 g Talk und 3 g Titan(IV)- oxid zusammen mit einer kleinen Menge Tartrazin (Tetranatrium-dihydroxytartrat-

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diphenyl-osazondisulphonat) dispergiert. Die verwendete LHPC enthält 13 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen und weist eine Korngrössenverteilung auf, bei der über 95 % aller Teilchen eine Korngrösse von kleiner als 61 um haben.

Als Drageekerne dienen Perlen eines Antihistaminwirkstoffes. Diese Perlen werden durch Aufsprühen der Suspension unter Bildung eines Überzugs mit einer Hasse von 200 mg je 100 mg der Perlen beschichtet. Die so erhaltenen dragierten Perlen werden bei 45 ⁰C gelagert und anschliessend auf ihre Zerfallzeit in Wasser untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 11 zusammengestellt. Die Vergleichsperlen, deren Ergebnisse in der Tabelle 11 ebenfalls zusammengestellt sind, werden in der gleichen Weise, jedoch ohne Zusatz der LHPC, hergestellt.

Tabelle 11

Lagerzeit (d) bei 45"C	Erfindg.	Mittel	0	10	20	30	60
Zerfallzeit (min)	Vergl.	Bereich	1	1.5	1.5	2	2
(best, für 0,2 g Dra gees)	Mittel	0.5-1.5	1-2	1-2	1-3
	Bereich	1	2	3	3	k
0.5-1.5	1-3		2-5	3-5

Claims

Patentansprüche

Hi Dragee mit einer oder mehreren Zuckerüberzügen, dadurch gekennzeichnet , dass zumindest die in direktem Kontakt mit der Oberfläche des Drageekerns stehende Uberzugsschicht 0,5 bis 25 Gew.-% einer Hydroxypropylcellulose enthält, die ihrerseits 4 bis Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält.
2. Dragee nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydroxypropylcellulose 7 bis 13 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält.
3. Dragee nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die direkt mit dem Drageekern in Berührung stehende Uberzugsschicht 1 bis 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthält.
4. Dragee nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydroxypropylcellulose nur dem Grundüberzug zugesetzt ist.
5. Dragee nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydroxypropylcellulose in Abwesenheit eines Grundüberzuges dem Glättungsüberzug zugesetzt ist.

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ORIGINAL INSPECTED
6. Dragee nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydroxypropylcellulose sowohl dem Grundüberzug als auch dem Glättungsüberzug zugesetzt ist.
7. Dragee nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydroxypropylcellulose eine Korngrössenverteilung aufweist, bei der mehr als 95 % der Hydroxypropylcelluloseteilchen einen Ter.lchendurchmesser von kleiner als 147 μΐη aufweist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Dragees nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydroxylpropylcellulose zumindest der Dragierüberzugsmasse zugesetzt und mit dieser vermischt wird, die direkt auf die feste Dosierungsform, den sogenannten Drageekern, aufgebracht wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylpropylcellulose der sirupösen Zuckerbeschichtungsmasse für den Grunddragierüberzug zugesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydroxypropylcellulose einem für die Herstellung des Grundüberzuges verwendeten

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Trockenpulver zugemischt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet , dass die sirupöse Zuckerbeschichtungsmasse 2 bis 20 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, bezogen auf das Gesamtfeststoffgewicht in der Beschichtungsmasse, enthält.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet , dass das Trockenpulver 2 bis 30 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthält.

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