DE2719365A1

DE2719365A1 - Verfahren zur herstellung von dialkylamino-alkylchlorid-hydrochloriden

Info

Publication number: DE2719365A1
Application number: DE19772719365
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Ing Dr Reisinger
Original assignee: Technochemie GmbH Verfahrenstechnik
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1977-04-30
Filing date: 1977-04-30
Publication date: 1978-11-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Dialkyl-
amino-alkylchlorid-hydrochloriden Die Dialkylamino-alkylhalogenide, besonders die niederen Vertreter mit einer Alkylkettenlänge von 2 - 4 C-Atomen, sind für die präparative organische Chemie wichtige Zwischenprodukte. Beispielsweise dienen sie zur Einführung der Dialkylaminoalkylgruppe in organische Moleküle, wobei pharmakologisch wertvolle Substanzen entstehen, die Anwendungen als Lokalanaesthetika, Antihistaminica und Psychopharmaka (Neuroleptica) finden.
Da Dialkylamino-alkylhalogenide in Form der freien Basen wenig stabil und schwer zu reinigen sind, henutzt man für präparative Zwecke meist die Salze dieser Basen mit starken Säuren. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit werden die Hydrochloride bevorzugt. Die Herstellung geschieht üblicherweise in der Form, daß das entsprechende Brom-Chlor-alkan in einem inerten, wasserunmischbaren Lösungsmittel mit dem im Oberschuß angewandten Dialkylamin umgeetzt wird. Der Überschuß (meist 100 - 140%) ist erforderlich, um den freiwerdenden Bromwasserstoff zu binden. Nach der Abtrennung des Dialkylamin-hydrobromides, etwa durch Filtration oder Abziehen der gesättigten Salzlösung nach Wasserzusatz, wird in die organische Phase Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Dabei fällt das gewünschte Dialkylaminoalkylchlorid-hydrochlorid R1, R2 = Alkylgrupnen x=2-4 in fester Form aus. Es kann durch Filtration abgetrennt und getrocknet werden.
Diese Arbeitsweise ist jedoch in mehrfacher Hinsicht für die technische Durchführung wenig geeignet.
Zunächst ist es nachteilig, daß ein großer Überschuß des entsprechenden Dialkylamins angewandt werden muß, der in Form von wertlosem Dialkylamin-hydrobromid verloren geht und außerdem einen unangenehmen Abfall darstellt. Wird aber der Oberschuß an Dialkylamin von mindestens 2 Mol pro Mol Brom-chlor-alkan vermindert, so fallen die Ausbeuten auf ein untragbares Maß.
Außerdem lassen sich die Dialkylamino-alkylchlorid-hydrochloride aufgrund ihrer schlecht ausgebildeten Kristallstruktur und der starken Hygroskopizität durch Filtration oder Zentrifugieren nur schlecht isolieren. Die Trocknung stellt ebenfalls besondere Anforderungen an Feuchtigkeitsausschluß und die Vermeidung von Klumpenbildung. Die Eniprodukte sind in trockener Form nur begrenzt lagerstabil, und die Zahl der Verunreinigungen nimmt durch Nebenproduktbildung stetig zu.
Es wurde nun ein Herstellungsverfahren für Dialkylamino-alkylchlorid-hydrochloride gefunden, welches die beschriebenen Nachteile völlig vermeidet und damit zu einem sehr wirtschaftlichen, technisch leicht durchführbaren Prozess wird. Die wesentlichen Merkmale des neuen Verfahrens sind: 1. Das entsprechende Brom-Chlor-alkan wird mit einem nur geringen Oberschuß ( 5 - 10 % der Theorie) an Dialkylamin in einem Zweiphasensystem, bestehend aus einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, sowie wäßriger Natronlauge unter Zusatz von geringen Mengen eines wasserlöslichen quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalzes folgender Struktur umgesetzt: R1, R2, R3, R4 = Alkyl-, Aralkyl-, oder Arylgruppen X = Stickstoff oder Phosphor Hal = Cl, Br, J Die erforderliche Menge Natronlauge liegt bei 0 - 5 % Oberschuß der zum Binden des entstehenden Bromwasserstoffes erforderlichen Menge. Die Menge an quaternären Ammonium- oder phosphoniumsalz liegt bei durchschnittlich 0,01 Mol pro Mol angewandtes Brom-chloralkan.
2. Die Herstellung wir so durchgeführt, daß anstelle von gasförmigem Chlorwasserstoff wäßrige Salzsäure zur Salzbildung der Dialkylamino-alkylchlorid-Base verwendet wird und somit das Endprodukt in Form einer ca. 60 teigen wäßrigen Lösung gewonnen wird.
Diese zeichnet sich durch hohe Anfangsreinheit und eine ausgezeichnete Lagerstabilität aus. Da es für die meisten Verwendungszwecke keine Rolle spielt, ob das Dialkyl-aminoalkylchlorid-hydro-chlorid vor Freisetzung der Base und der weiteren Umsetzung in fester oder gelöster Form vorliegt, läßt sich die Herstellung dieser Produktklasse auf diese Weise sehr rasch und wirtschaftlich durchführen. Es entfallen sämtliche Isolierungs-, Trocknungs- und Abfallschwierigkeiten.
Die Ausbeuten des Verfahrens liegen bei 86 - 90 t der Theorie und entsprechen damit völlig den hisher üblichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Arbeitsweise näher erläutern: Beispiel 1: Dimethyl-aminopropyl-chlorid-hydrochlorid Zu einer Mischung von 250 Raumteilen Toluol und 157,4 Gewichtsteilen 1-Brom-3-chlor-propan läßt man bei 35 - 400 C 49,6 Teile Dimethylamin (fliissig) zufließen. Anschließend werden 2,3 Teile Trimethyl-benzyl-ammonium-hromid und innerhalb 1 Stunde bei 35 - 400 C, 84 Teile 50 %oder Natronlauge zugegeben. Während des ganzen Vorganges muß kräftig gerührt werden. Nach 1-stündigem Erwärmen auf 45 - 500 C wird soviel Wasser zugegehen, daß der gebildete Kristallbrei gerade in Lösung geht. Die wäßrige, untere Phase wird abgetrennt und das Reaktionsgemisch nochmals mit 100 Teilen Wasser gewaschen.
Danach läßt man zur organischen Phase 50 Teile entsalztes Wasser und 90 Teile konzentrierte Salzsäure (36 teig) zufließen, bis ein pH-Wert von 4,5. - 5,0 erreicht ist. Nach dem Absitzen wird die untere, wäßrige Phase abgetrennt. Es werden 237,0 Teile einer wasserhellen, klaren, öligen Flüssigkeit erhalten.
Der Gehalt an Dimethylaminopropylchlorid . HCl liegt bei 60,4 % entsprechend einer Ausbeute von 90,5 % der Theorie, bezogen auf 1-Brom-3-chlor-propan. Die mittels GC und DC nachweisbaren Verunreinigungen liegen unter 0,2 . Lagerversuche bis zu 1 Jahr bei 400 C ergaben eine Zunahme der Verunreinigxngenumnur 0,15 %.
Beispiel 2: Diäthylaminopropylchlorid-hydrochlorid Aus 157,4 Teilen 1-Brom-3-chlor-propan, 80,4 Teilen Diäthylamin, 84 Teilen Natronlauge (50 %zig) werden in 250 Raumteilen Toluol unter Zusatz von 3,7 Teilen Triphenyl-äthyl-phosphoniumbromid, wie in Beispiel 1) 267 Teile einer farblosen, Zaren wäßrigen Lösung Mit eene olt von 59,9 % DiSthvlaminopropylchlorid -hydrochlorid erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 85,9 % der Theorie, bezogen auf 1-Brom-3-chlorpropan.
Die Reinheit des Produktes (bezogen auf wasserfreie Substanz) liegt bei 99,7 t. Der Lagerstabilitätstest zeigt nach 1 Jahr nur eine Abnahme der Reinheit auf 99,5 %.

Claims

Patentansprüche: Verfahren zur Herstellung von Dialkylamino-alkylchloridhydro-chloriden folgender Formel: R1 und R2 = Alkylgruppen x =2-4 durch Umsetzung der entsprechenden Rrom-chlor-alkane mit Dialkylaminen und anschließende Salzbildung, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Brom-chlor-alkans mit den stöchiometrisch im wesentlichen äquivalenten Mengen an Dialkylamin und wäßriger Natronlauge unter Zusatz katalytisch wirkender Mengen eines quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalzes folgender Struktur R1, R2, R3, R4 = Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen X = Stickstoff oder Phosphor Hal = C1, Br, J zum entsprechenden Dialkyl-amino-alkylchlorid durchgeführt und dieses anschließend in das Hydrochlorid übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung des Dialkylamino-alkylchlorides in das Hydrochlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, unter Zugabe von wäßriger Salzsäure durchgeführt und das Reaktionsprodukt in Form einer konzentrierten wäßrigen Salzlösung isoliert wird.