DE2713584A1

DE2713584A1 - Oxothiaverbindungen

Info

Publication number: DE2713584A1
Application number: DE19772713584
Authority: DE
Inventors: Raymond Dr Bernasconi; Pier Giorgio Dr Ferrini; Richard Dr Goeschke; Jacques Dr Gosteli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-04-09
Filing date: 1977-03-28
Publication date: 1977-10-20
Also published as: SE432930B; KE3185A; AR224614A1; FR2347363B1; CY1138A; PL111459B1; JPS52125158A; IE44987B1; NO771231L; PL110653B1; DE2713584C2; JPS6218556B2; FR2347363A1; SE7704033L; IL51847A0; CA1112248A; HU180438B; FI69461C; US4320138A; CS207393B2

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

DR. ERLEND DINNÖ

Case 4-10429/1+2/= 28 b^r ε μ e^Ln

UHLANDSTRASSE

Deutschland

Oxothiaverbindungen

Die Erfindung betrifft Oxothiaverbindungen, insbesondere 2-0x0-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbindungen der Formel

X R₁

Ph CH C N (I)

^C-O

L 11

S^^

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, X flir Sauerstoff oder Schwefel steht, R, einen, Über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest darstellt, und R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, und ihrer Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder Salze derselben enthalten, und die'Verwendung solcher Verbindungen.

Die obigen 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbindungen können auch in tautomerer Form, d.h. als 2-Hydroxy-benzo Ib}thiophen-Verbindungen, vorliegen.

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Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Ein Über ein Kohlenstoffatom gebundener organischer

Rest ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, z.B. ein aliphatischer, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, oder insbesondere Kohlenwasserstoffrest aromatischen Charkaters, d.h. ein Über ein Kohlenstoffatom gebundener, gegebenenfalls substituierter aromatischer oder heteroaromatischer Rest.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist: insbesondere Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalki- nyl, ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest z.B. Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, vorzugsweise mit bis zu 8 Ringgliedern»und ein cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasser stoff rest, z.B. Cycloalkylniederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 8 Ringgliedern im cycloaliphatischen Teil, während ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest insbesondere monocyclisches Arylniederalkyl, d.h. Phenylniederalkyl, ist. Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie monocyclisches Aryl, d.h. Phenyl.

Ein heteroaromatischer Rest ist insbesondere ein monocyclischer heteroaromatischer Rest mit 5 oder Ringgliedern, wobei mindestens ein Ringglied ein Heteroatom, z.B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.

Substituenten der obengenannten organischen Reste, insbesondere eines aromatischen oder heteroaromatischen Restes R,, wie auch des 1,2-Phenylenrestes Ph sind u.a. Niederelkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy,

Halogen, Trifluormethyl

oder Nitro, wobei zwei benachbarte Kohlenstoffatome, insbesondere eines heteroaromatischen Restes, auch durch gegebenenfalls, z.B. wie ein aromatischer Rest, substituiertes l,3-Butadien-l,4-ylen, d.h. unter Ankondensation eines aromatischen Restes und unter Bildung eines bicyclischen, insbesondere eines benzoheteroaromatischen Restes, substituiert sein kann.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tert.-Butyl, wahrend Niederalkenyl z.B. Allyl oder Methallyl, und Iliederalkinyl z.B. Propargyl, ist.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl,

Cyclohexyl oder Cycloheptyl, und Cycloalkenyl z.B. in irgendeiner geeigneten Stellung die Doppelbindung

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aufweisendes Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cyiloheptenyl, wahrend Cycloalkylniederalkyl z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-CyclohexylSthyl darstellt.

Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyiathyl.

Ein heteroaromatischer Rest mit einem Heteroatom ist u.a. monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaryl, z.B. Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Furyl, wie 2-Furyl, Thienyl, wie 2-Thienyl. Ein entsprechender Rest mit zwei Heteroatomen ist u.a. 6-gliedriges monocyclisches Diazaaryl, z.B. Pyridazinyl, wie 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrimidinyl, wie 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, wie 2-Pyrazinyl oder 5-gliedriges monocyclisches

Oxazaaryl oder Thiazaaryl, wie Oxazolyl, z.B.

2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl.oder Isothiazolyl, z.B. 2-Isothiazolyl. Entsprechende heteroaromatische Reste, worin zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch l,3-Butadien-l,4-ylen substituiert sind, d.h. benzoheteroaromatische Reste, sind u.a. bicyclisches Benzoazaaryl, z.B, Chinolinyl, wie 4-Chinolinyl,oder Isochinolinyl, oder bicyclisches Benzooxaaryl oder Benzothiazaaryl, z.B. Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl,

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z.B. 2-Benzthiazolyl.

Niederallcoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyi.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis 39, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, vor allem Metall- oder Ammoniumsalze. Metallsalze sind dabei vor allem von Metallen der Gruppen Ia, Ib, Ha und Hb des Periodischen Elementsystems abgeleitete Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- oder Kupfersalze. Ammoniumsalze sind vor allem Salze mit sekundären oder tertiären organischen Basen, z.B. mit Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Dimethyl- bzw. Diethylamin oder Triäthylamin, in zweiter Linie aber auch Salze mit Ammoniak. Die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I erfolgt dabei wahrscheinlich aus der tautomeren 2-Hydroxy-benzo[bJthiophen-form heraus.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Im Vordergrund des Wirkungsspektrums stehen periphere analgetische Wirkungen, die sowohl and der Maus im Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-Test, als auch an der Ratte im Essigsäure-Writhing-Test analog der von Krupp et al., Schweiz, med. Wsch., Bd. 105, S. 646 (1975), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. Zusätzlich weisen sie antiinflammatorische Wirkungen auf, die z.B. im Kaolinödem-Test an der Ratte analog der von Menasse" und Krupp,

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Toxicol. Appl. Pharmacol. Bd. 29, S. 389 (1974) beschriebenen Methode In Dosen von etwa 30 mg/kg bis etwa 100 mg/kg p.o. nach gewiesen werden können. In vitro hemmen diese Verbindungen ausserdem auffallend stark das Prostaglandin-Synthetase-System in Do sen von 0,1 - 50 pg/ml (Methode: White und Glassman, Prostaglandins, Vol. 7, No. 2, S. 123 (1974). Ferner weisen sie uricosurische Wirkungen auf, die z.B. im Phenolrot-Ausscheidungstest, analog der von Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 189, S. 129 (1971), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden. Die Verbindungen werden deshalb als periphere Analgetika, z.B. zur Behandlung von Schmerzzust«nden verschiedenster Genese oder als Antiphlogistika, z.B. zur Behandlung arthritischer Entzündungen, oder zur Beeinflussung trauma tischer Entztlndungs- und Schwellungszustande, sowie als Uricosurika, z.B. zur Behandlung von Gicht verwendet.

Die neuen Verbindungen zeigen ebenfalls antithrombo- tische Wirkungen, die am Kaninchen in der experimentellen Lungenembolie analog der von Silver et al., Science, Bd. 183, S. 1085 (1974), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 3 mg/kg bis etwa 30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. Sie können deshalb auch als Thrombolytika verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder- alkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Tri fluorine thy I und/oder Nitro substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff oder in zweiter Linie für Schwefel steht, R₁ Niederal-

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kyl, NIederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkylniederalkyl, oder einen gegebenenfalls im Phenyl durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenylniederalkyl- oder in erster Linie Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Tri fluorine thy 1 und/oder Nitro substituierten, gegebenenfalls Benzo-enthaltenden 6-gliedriger Mono- oder Diazaaryl- oder 5-gliedrigen Oxa-, Thia-, Oxaza- öder Thiazaarylrest, insbesondere entsprechendes Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Benzofuryl, Benzothieny1, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl oder Isothiazolyl, darstellt, und R₂ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkoxy-, z.B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, R, Niederalkyl, einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkoxy-, z.B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomunner bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl,

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Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, oder

Isothiazolyl, ———————.—

z.B. 3-Isothiazolyl, bedeutet, und R₂ fUr Wasserstoff oder in zweiter Linie fUr Niederalkyl, z.B. Methyl, steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylon ist, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl,' Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, wobei sich solche Substituenten in erster Linie in 5 und/oder 6-Stellung des 2,3-Dihydro-benzo(b)-thiophenrings befinden, X fUr Sauerstoff steht, R₁ gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z.B. Fluor oder Chlor, substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Nieder alkyl, z.B. Methyl, substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B 5-Methyl-3-isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, oder Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl, bedeutet, und R₂ für Wasserstoff steht.

Die Verbindungen der vorliegenden.Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhalt man sie e.B., Indem man in eine Verbindung der Formel

\ IL

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eine Gruppe der Formel -C(=X)-N(R₁)(R₂) (Ia) einfuhrt.

Das 2-0x0-2,3-dihydro-benzo(b]thiophen-Ausgangsmaterial der Formel II kann auch in tautomerer Form, d.h. als 2-Hydroxy-benzo[b]thiophen-Verbindung, vorliegen.

Die Einführung der Gruppe der Formel Ia kann direkt oder schrittweise erfolgen. So kann man diese direkt einfuhren, in dem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel

(in)

worin R_Q fUr eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und R₂ die Bedeutung von R» hat, oder worin R und R₂ zusammen eine Bindung bilden, umsetzt.

Eine verätherte Hydroxygruppe R ist vorzugsweise durch

einen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Halogenniederalkyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, und in erster Linie durch gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro enthaltendes Phenyl verathertes Hydroxy, und stellt z.B. Niederalkoxy, wie

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- 2Λ--

Methoxy oder Aethoxy, Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, oder Phenyloxy dar, wahrend eine veresterte Hydroxygruppe vorzugsweise durch eine starke Mineralsäure verestert: ist und in erster Linie Halogen, insbesondere Chlor bedeutet. Eine substituierte Aminogruppe enthält einen und vorzugsweise zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste,wie Niederalkyl und/oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiertes Phenyl als Substituenten und stellt z.B. Niederalkylamino, wie Methylamino oder Aethylamino, Diniederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Phenylamino und vorzugsweise Diphenylamino dar, wobei der Phenylrest gegebenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Nitro, Substituiert sein kann. Eine disubstituierte Äminogruppe R kann jedoch auch fllr den Rest der Formel -N(R-) (R₂) stehen.

Die obige Reaktion wird Üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines entsprechenden anorganischen oder organischen Mittels vorgenommen. Als anorganische Basen kommen in erster Linie Salz-, insbesondere Alkalimetallsalz-bildende Mittel, wie Alkalimetallhydride oder -amide, sowie Alkalimetallcrganische Verbindungen, wie

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-JUr-

entsprechende Niederalkanolate, ferner entsprechende Niederalkyl- oder Pheny!verbindungen, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, n-Butyllithium oder Phenyllithium, in Frage. Geeignete organische Basen sind in erster Linie Amine, wie tertiäre Amine, vorzugsweise Triniederalkylamine, z.B. Triäthylamin, heterocyclische tertiMre Basen, insbesondere vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, oder quaternclre Basen, wie Tetraniederalkylammonium- oder Triniederalkyl-phenylniederalkyl-anunaniumhydroxide. In Gegenwart der Base kommt das Ausgangsmaterial der Formel II in anionischer, d.h. in Salzform, zur Umsetzung mit dem Ausgangsmaterial der Formel III.

Letztere sind der Formel III entsprechende Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Isocyanate, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen.

Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa + 120⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

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Die schrittweise Einführung einer Gruppe der Formel Ia in ein Ausganssmaterial der Formel II, kann so durchgeführt wtrck-r.

dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung dor

b a ab

Formel R -C(=X)-R (IV), worin R und R unabhängig voneinander für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe stehen, umsetzt, und eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung der Formel

CH C R_{0 (1Ia)}

mit einem Amin der Formel R,- HN - R„ (V) behandelt.

Verätherte oder veresterte Hydroxygruppen R und R haben z.B. die oben für den entsprechenden Rest R gegebenen Bedeutungen und sind z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor. Geeignete Verbindungen der Formel IV sind z.B. Diniederalkylcarbonate, z.B. Diäthyl- oder Diphenylcarbonat, Phosgen oder Halogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisensa*ureisobutylester, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen. Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel Ha mit einer Verbindung der Formel IV wird Üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie einer der obgenannten, z.B. eines Alkalimetallhydrids oder eines

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- WT-

TriniederalkyLaniins durchgeführt. Ueblichcrweise wird ein Zwischenprodukt der Formel Ha nicht isoliert, sondern direkt mit dem Ainin der Formel V umgesetzt.

Die obigen Verfahrensschritte werden in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kllhlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa +120⁰C, in einem geschlossenen Gefdss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man ein von einem gegebenenfalls wie fUr Ph angegeben substituierten C clohexanon abgeleitetes Enamin mit einem Cyanessigsäureester umsetzt, den erhaltenen 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-ß-carbonsäureester an der Aminogruppe acyliert, das Reaktionsprodukt mit Schwefel dehydriert und den erhaltenen 2-Acylamino-benzothiophen-3-carbonsäureester mit Natronlauge behandelt, oder indem man ein entsprechendes Benzothiophenyl mit Butyllithium in die 2-Lithiumverbindung Überführt, diese mit Borsäuretributylester umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasserstoffperoxid oxydiert. Ein insbesondere zur Herstellung von halogensubstituierten Verbindungen der Formel II geeignetes Verfahren besteht darin, dass man einen entsprechenden Benzo-

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thiophen-2-carbonsäureester mit Hydrazin in das Säurehydrazid Überfuhrt, dieses mit salpetriger SMure zum Azid umsetzt, dieses zum Isocyanat umlager, das Isocyanat durch Alkoholyse in das Urethan Überführt, dieses zur Carbaminsäure hydrolysiert, diese decarboxyliert und dies erhaltene 2-Iminobenzothiophen hydrolysiert.

Verbindungen der Formel III können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln R_Q -C(=X)-R* (IV) und HNR₁R₂ (V) _m

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

Ph CH C N^ (VI)

\h f-° ^Xr2

R
ο

worin R^ für eine verMtherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, oder ein Salz davon ringschliesst.

Ein Salz des Ausgangsmaterials der Formel VI ist z.B, ein Alkalimetallsalz.

Eine Gruppe R_Qkann z.B. die oben gegebene Bedeutung haben und steht z.B. fUr Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor, ferner fUr Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Dinier

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deralkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino, Phenylarriino oder Diphenylarnino, oder auch die Gruppe der Formel -N(R,)(R₂).

Die obige Ringschlussreaktion kann in an sich bekannter Weise, wenn notwendig in Gegenwart eines üblicherweise basischen Kondensationsmittels, wie eineSj Salz-, z.B. Alkalimetallsalz-bildenden Mittels, u.a. auch eines Alkalimetallniederalkanolates, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, vorgenommen werden. Dabei arbeitet man in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wenn notwendig, unter Kühlen eier Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 150⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Die Ausgangsstoffe der Formel VI können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man in die benzylische Methylengruppe einer Verbindung der Formel R-S-Ph-CH₂-R_x (VII), worin R den Rest der Formel -C(=X)-N(R,)(^Ro) (^Ia) ^oder den Rest der Formel -C(=O)-R^ darstellt,

Vi O

und R für Wasserstoff oder vorzugsweise eine Mercaptoschutzgruppe, wie hydrogenolytisch abspaltbar.e or-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, steht, eine Gruppe der Formel -C(=X)- -N(R₁)(R₂)einführt, indem man eine Verbindung der Formel VII

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mit einem geeigneten Derivat der Kohlen- bzw. Thiokohlensäure, wie einem entsprechenden Ester, z.B. Diniederalkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat,

oder Diphenylcarbonat, Dihalogcnid, z.B. Phosgen oder Thiophosgen, Halogenester, z.B. Halogenatr.eisensäureniederalkylester, Harnstoff oder Thioharnstoff, ferner Isocyanat oder Isothiocyanat, üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalircetallhydrids, -amids oder niederalkanolats, oder einer organischen Base, z.B. Triethylamin, umsetzt. Eine Mercaptoschutzgruppe kann dann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, abgespalten und so die Mercaptogruppe freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

Ph CH C N (VIII)

worin R eine gegebenenfalls substituierte, hydrolytisch

in die Oxogruppe UberfUhrbare Iminogruppe darstellt, hydro lysiert.

In einer substituierten Iminogruppe R ist ein Substituent z.B. ein gegebenenfalls substituierter Kohlen-

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wasserstoffrest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Phenyl, oder eine von einer Carbonsäure oder einem Halbester der Kohlensäure abgeleitete Acylgruppe, z.B. Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Benzoyl, oder Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII, das auch in

der tautomeren Form einer entsprechenden 2-(H-R )-Benzo(bjthiophen-Verbindung vorliegen kann, worin die Gruppe -R -H fUr eine gegebenenfalls monosubstituierte Aminogruppe steht, wird durch Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide, oder einer Mineralsäure, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, in die gewünschte Verbindung der Formel T. Übergeführt.

Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter KUhlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -1O°C bis etwa + 120⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt .

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel

Ph C C OH

A R-H

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-*β- 271358Α «Τ

worin R vorzugsweise eine unsubstituierte Iminogruppe darstellt und die Gruppe -R -H deshalb in erster Linie flir eine primäre

Aminogruppe steht, z.B# mit Phosgen oder einem Chlorameisensäure-niederalkylester umsetzt, und eine so erhältliche Verbindung der Formel

Ph — c q Il I

C=O

gegebenenfalls nach Einführen eines Substituenten in eine Wasserstoff-enthaltende Iminogruppe R , z.B. durch Behandeln

mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetallverbindung-bildenden Reagens, mit einem Amin der Formel R^ - HN - R_z (V) behandelt und, wenn erwünscht, in einem Ausgangsmaterial der Formel VIII, worin R für eine unsubstitu-

ierte Iminogruppe steht, oder in einem Tautomeren davon, worin -R-H für eine unsubstituierte Aminogruppe steht, diese Imino- bzw. Aminogruppe, z.B. durch Niederalkylieren oder Acylieren, letzteres z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten symmetrischen, gemischten oder inneren Anhydrid einer Carbonsäure, substituiert.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen-Ausfüh-

rungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen

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Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausfuhrt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingsngs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen fuhren.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate,welche Verbindungen der Formel I enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen bzw. lokalen Verwendung an Warmblüter, welche den pharmakologisehen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von

etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgenia'sse pharmazeutische Präparate sind beispielsweise solche in Elixier-, Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsform, wie Dragäes, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.

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Die pharmazeutischen Präparate der Erfindung v?erden.in an sich bekannter V/eise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

Präparate zur oralen Anwendung kann man z.B. erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trageretoffcn kombiniert,

ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das

Gemisch bzv?. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig

V.
nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder

Drage'e-Kerner verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogcnphosphat, ferner Bindemittel, wie Starkckleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-mathylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, v/enn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgcnannten Starken, ferner Carboxymethylstärke, quervcrnetztes Pplyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel Sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyathylenglykol. Drage"c-

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Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-reslstenten Ueberzügon versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungcn,welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäuhylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittclgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten UeberzUgen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparatcn, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ucberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefugt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Stcckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiums tearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

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Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppo'sitorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundroasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenvasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffa in Frage.

Zur parentcralen Verabreichung eignen sich i.n erster

Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen

des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige InjeUtionssuspcnsior.en, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette OcIe, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B.Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

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Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Oel-in-Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Trafakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Antiinf lainmatorika, Analgetika, Uricosurika, Antiallergika und/oder Thrombolytika, vorzugsweise in Form von pharma

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zcutischen Präparaten. Die Tagesdosis, die in erster Linie vom Zustand des zu behandelnden Organismus und/oder von der Indikation abhängt, beträgt fllr einen Warmblüter von etwa 70 kg von etwa 300 mg bis etwa 1 g.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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271358A St

Beispiel 1

Eine Suspension von 16 g einer 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 500 ml Hexamethylphosphorsäuretrianid wird unter Kühlen tropfenweise mit einer Lösung von 50 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen in 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt, wobei die Temperatur unter gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden unter Aussenkühlung porthionsweise 77 g N-(2-Fluorphenyl)-carbaminsäurephenylester zugegeben. Man rührt bei Raumtemperatur 16 Stunden nach und giesst das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 300 ml 2n-Salzsäure und 3000 ml Eiswasser aus. Es scheidet sich ein OeI ab, das nach etwa 2 Stunden kristallisiert. Das kristalline Produkt, das Lösungsmittel einschliesst, wird in 1000 ml Diäthylather gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Diäthylather umkristallisiert und ergibt das N-(2-Fluorophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b]thiophencarboxamid, F. 155-156°.

Beispiel 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:

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N-(2,4-Difluorphenyl)-2-oxo-3,2-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, F. 158-161° (nach Umkristallisieren aus Isopropanol/ Petrolather), wobei man von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 16,6 g N-(2,4-Difluorphenyl)-carbaminsäurephenylester ausgeht.

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man folgende Verbindungen, die aus der Reaktion als Rohkristallisat anfallen, das kein Lösungsmittel einschliesst und direkt umkristallisiert werden kann:

M-(2-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-beno[b]thiophencarboxan)id, F« 167-169° (nach Umkristallisieren aus Isopropanol; ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 16,5 g N-(2-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-phenylester),

N-(4-Fluor-phenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencar- boxamid, F. 169-170° (nach Umkristallisieren aus Diäthyläther; ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 15,4 g N-(4-Fluor-phenyl)-carbaminsäure-phenylester),

N-X-Chlorphenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, F. 159-171° (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Metha nol und Wasser; ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b] thiophen und 16,5 g N-(4-Chlor-phenyl)-carbaminsäurephenylester),

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N-Phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, F. 146-147° (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Wasser; ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 14,2 g N-Phenyl-carbaminsäure-phenylester) und

N-(2-Thiazolyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b]thiophencarboxamid, F. 288° (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser; ausgehend von 7,5 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo [blthiophen und 11 g N-(2-Thiazolyl)-carbaminsäurephenylester).

Beispiel 4

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 14,3 g N-(2-Pyridyl)-carbaminsäure-phenylester umgesetzt. Nach 16-stUndigera Rühren bei Raumtemperatur und Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf das Salzsäure-Wasser-Gemisch erhält man einen braunvioletten Niederschlag, der abfiltriert und in 3000 ml Aceton am RUckfluss ausgekocht wird. Das ungelöste kristalline Material wird abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt. Das in der Kälte auskristallisierte Material ist mit dem ersten Kristallisat identisch. Das so erhältliche N-(2-Pyridyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid schmilzt Über 280°.

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Beispiel 5

Eine Suspension von 5,9 g einer 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension in 180 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Kühlen tropfenweise mit einer Lösung von
18,2 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzolb]thiophen in 60 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt, wobei die Reaktionstemperatur
unter 15° gehalten wird. Nach einstUndigem Rlihren bei Raumtemperatur werden unter ÄussenkUhlung portionsweise 30,4 g N-(3-Chlorphenyl)-carbaminsäurephenylester zugegeben. Man rührt
bei Raumtemperatur 16 Stunden nach und giesst auf ein Gemisch von 100 ml 2n-Salzsäure und 1000 g Eis, wobei sich ein OeI
abscheidet, dass nach einigen Stunden Stehenlassen kristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt und in 300 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether umkristallisiert und ergibt das N-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[blthiophencarboxamid vom F. 175-177°.

Beispiel 6

Zu einer siedenden Suspension von 7 g N-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid in 200 ml Aceton gibt man 2 ml Morpholin hinzu, wobei alles in Lösung geht. Die nunmehr klare Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml

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Petroläther verdünnt, wobei das Morpholinsalz des N-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamides auskristallisiert, das abfiltriert und getrocknet wird. Es schmilzt bei 172,5-173,5°.

Beispiel 7

2,2 g N-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]-thiophencarboxamid werden in einem Gemisch aus 7,5 ml n-Natronlauge und 30 ml Wasser gelinde erwärmt, wobei bei etwa 50° alles in Lösung geht. Man versetzt mit einer Lösung von 1,1 g Zinksulfat-Heptahydrat in 5 ml Wasser, filtriert nach etwa 30 Minuten den kristallinen Niederschlag des Zinksalzes von N-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides ab und trocknet dieses.Das Salz schmilzt bei etwa 172° (unter Gasentwicklung).

Beispiel 8

Zu einer gerUhrten Suspension von 1,93 g 50%-iger Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 10° bis 20° eine Lösung von 6 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[bJ thiophen in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrllhren und tropft dann langsam 5,5 g 3-Fluor-phenylisocyanat zu, wobei exotherme Reaktion erfolgt. Dann lässt man eine Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 40° nachrllhren, giesst auf eine Mischung von 500 ml Eiswasser

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und 50 ml 2n-Salzsäure, saugt den zunächst öligen, alsbald kristallisierenden Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus Aceton/Petroläther um. Man erhält das N-(3-Fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-3-carboxamid vom F. 169-171°.

Beispiel 9

20 g N-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[bl thiophen-carboxamid werden in 250 ml Aceton suspendiert und mit 66 ml η-Natronlauge versetzt, worauf Lösung eintritt. Man dampft zur Trockne ein, verrührt den Eindampfrtickstand zu nächst mit Toluol und dann mit Diäthylather, saugt ab und trocknet. Man erhält das Natriumsalz des N-(3-Chlorphenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides, F.> 255 °.

Beispiel 10

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ferner:

N-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, F. 201-203° (ausgehend von 12 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 22,5 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäurephenylester),

N-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-

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carboxamid, F. 181-183° (ausgehend von 12 g 2,3-Dihydro-2-oxobenzo(b]thiophen und 19,4 g N-(4-Methoxyphenyl)-carbaminsäurephenylester),

N-(2-Methylphenyl)-2-oxo-2,3-dlhydro-3-benzo{b]thiophen-carboxamid, F. 153-155° (ausgehend von 12 g 2,3-Dihydro-2-oxobenzofb]thiophen und 18,1 g N-(2-Methylphenyl)-carbaminsäurephenylester),

N-(3,5-Bistrifluortnethylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b] thiophen-carboxamid, F. 169-171° (ausgehend von 7,5 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoib]thiophen und 17,5 g N-(3,5-Bistrifluorphenyl)-carbaminsäurephenylester),

N-(4-Methylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzoIblthiophen-carboxamid, F. 176-179° (ausgehend von 12 g 2,3-Dihydro-2-oxobenzo[b)thiophen und 18,1 g N-(4-Methylphenyl)-carbarainsäurephenylester),

N-(4-Aethoxyphenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, F. 149-151° (ausgehend von 20,5 g N-(4-Aethoxyphenyl)-carbaminsäurephenylester und 12 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b] thiophen,

N-(4-Bromphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, F. 178-180° (ausgehend von 7,5 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thio-

ophen und 14,6 g N-(4-Bromphenyl)-carbaminsäurephenylester) , co

*- N- [3-(5-Methylisoxazolyl)]-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophenro

^ carboxamid, F. 194-196°,

^ N- (2-Methoxycarbanylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzoIb]thiophencarboxamid, F. 147-149°, sowie durch Hydrolyse desselben N-(2-

271358A

Carboxyphenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzoIb1thiophen-carboxamld,

N-(3_t4-Dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzoIb1thiophencarboxamld , F. 194-196° (ausgehend von 12 g 2,3-Dihydro-2-oxobenzo[b]thiophen und 21,8 g N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-carbaminphenylester),

N-(2-Methoxyphenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, F. 140-142° (ausgehend von 12 g 2,3-Dihydro-2-oxobenzo[b]thiophen und 19,5 N-(2-Methoxyphenyl)-carbaminsäurephenylester), und

N-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, F. 192-194° (ausgehend von 17,9 g 2,3-Dihydro-2-oxobenzo[b]thiophen und 16,9 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäurephenylester).

Beispiel 11

470 mg Z-Oxo-Z.S-dihydro-S-benzolbJthiophen-carbonsäureäthylester (2,11 mM) und 206 mg Anilin (2,22 mM) werden in 3 ml Xylol 5 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abktlhlen wird das Produkt durch Zusatz von Hexan (3 ml) ausgefallt. Nach weiterem Verdünnen mit 5 ml Aether und Rühren wird kristallines N-Phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo(b]thiophen-

<=> carboxamid vom F. 140-142° erhalten und abgesaugt. co

J! In analoger Weise erhalt man ferner N-Butyl-2,3-dihydro-

"^ 2-oxo-3-benzo[blthiophen-carboxamid und N-Benzyl-2,3-dihydro-2-

k> oxo-3-benzoIb]thiophen-carboxamid. cn

Beispiel 12

Zu einer auf 5° gekühlten Lösung von 6,0 g (32.5 mM) 5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[bIthiophen in 75 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden 1,63 g Natriumhydrid (5%-ige Suspension) gegeben und bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung geruht (etwa 10 Minuten). Das Kältebad wird entfertn und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgeführt. Nach erneutem Abkühlen werden protionsweise 8,43 g N-(3-Chlorphenyl)-carbaminsäurephenylester zugeben. Nach vollendeter Zugabe wird der Ansatz eine Stunde bei Raumtempratur belassen, in eine Mischung von 1 1 Eiswasser und 20 ml 2n-Salzsäure eingetragen und zweimal mit je 300 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum bleibt N-(3-Chlorphenyl)-5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen-carboxamid-kristallin zurück. Es wird mit 100 ml Aether-Hexan (1:1) und anschliessend mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhalt fast farblose Kristalle vom F. 160-163°.

Analog können N-(2-Thiazol)-5-chlor-2,3-dihydro-2-oxobenzolbIthiophen-carboxamid, F. 296-9°, und N-Phenyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophencarboxamid, F. 170-2°, gewonnen

^ werden.

Das als Aüsgangsmaterial verwendete 5-Chlor-2,3-dihydro-benzoIbIthiophen kann folgendermassen hergestellt werden: 8,00 g 5-Chlor-2-benzo[b1thiophen-carbonsäurehydrazid vom F. 254-255° (35.3 mM) wird mit 10 ml Hydrazinhydrat in ml absolutem Aethanol 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die

abgekühlte Suspension und mit 100 ml Eiswasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Es wird mit zwei Portionen a 40 ml Metha nol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält das 5-Chlor-2-benzolbJthiophen-carbonsäurehydrazid vom F. 254-255°.

Eine auf 15° gekühlte Suspension von 7,5 g 5-Chlor- 2-benzolb]thiophen-carbonsäurehydrazid (33 ,1 mM) in 100 ml Eisessig wird unter RUhren tropfenweise mit einer Lösung von 2,51 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Zur Erreichung

"1

vollständiger Lösung werden weitere 100 ml Eisessig zugegeben. Dann wird bei Raumtemperatur 15 Minuten ausgerührt und anschlies- 8end mit 500 ml Eiswasser versetzt. Das ausgefallene 5-Chlor-2- benzo[b)thiophen-carbonsäureazid wird abgesaugt, mit Eiswasser ausgewaschen und seine Lösung in 200 ml Methylenchlorid, nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht Über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum bei 20° hinterbleiben gelbliche Kristalle vom F. 90-91°.

7,0 g 5-Chlor-2-benzo[bJthiophen-carbonsäureazid

(28,3 mM) werden in 15 ml absolutem Alkohol gelöst

und 6 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach Einengen der Lösung Im Vakuum und Umkristallisieren aus 30 ml Methanol erhalt man das 2-Aethoxycarbonylamino-5-chlor-benzolb]thiophen in Form braunlicher Kristalle vom F 133-135°. Aus dem MutterlaugerUck- etand kann durch Chromatographie an Silicagel und Elution mit Benzol weiteres Produkt gewonnen werden.

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Ein Gemisch von 37,1 2-Aethoxycarbonylamino-5-chlorbenzo[b]thiophen (145,2 mM), 300 ml Eisessig, 50 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Schwefelsaure wird 75 Minuten unter RUckfluss gekocht. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in 5 1 Eiswasser gegossen wobei das 5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thio phen-kristallin ausfällt. Es wird abgesaugt und mit Wasser gut ausgewaschen. Das feuchte Rohprodukt wird in 300 ml Methylenchlo rid gelöst, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zwecks weiterer Reinigung wird in 200 ml Benzol/Hexan (1:1) gelöst und die Lösung durch eine Kieselgelsäule von 300 g geschickt. Das im Vakuum eingeengte Eluat besteht aus reinem Produkt: farblose Kristalle vom F. 113-114°.

Beispiel 13

Wie in Beispiel 12 beschrieben wird eine Lösung von 6,0 g 5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 1,63 g Natriumhydrid in 75 ml HexamethylphosphorsMuretriamid bereitet. Dazu werden 8,76 g (34,1 mM) N-(4-Aethoxyphenyl)-carbamins«urephenylester protionsweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerllhrt. Aufgearbeitet wird ebenfalls wie in Beispiel 12 angegeben, wobei rohes N- (4-Aethoxyphenyl)-5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo[b] thiophen-carboxamid erhalten wird. Dieses schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, bei 202-205°.

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Wie in Beispiel 12 beschrieben wird eine Lösung von 6,0 g und 1,63 g Natriumhydrid in 75 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid hergestellt. Dazur werden 7,88 g N-(2-Fluorphenyl)-carbaminsäurephenylester protionsweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt. Bei der Aufarbeitung wird Verfahren wie in Beispiel 12 angegeben, wobei bei der Extraktion mit Essigester zwecks besserer Phasentrennung Kochsalzlösung zur wässrigen Schicht zugesetzt wird. Beim Einengen der organischen Schicht im Vakuum auf ein kleines Volumen fällt das N-(2-Fluorphenyl)-5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzolb]thiophen-carboxamid vom F. 205-207° Kristallen aus Eis wird abgenutscht, mit kaltem Essigester und Hexan gewaschen und getrocknet. Weiteres Produkt kann aus den Mutterlaugen gewonnen werden.

Beispiel 15

Tabletten enthaltend 0,1 g N-(2-Flurophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzolb]thiophencarboxamid,werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):

N-(2-Fluorophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzolb]thiophencarboxamid 100,00 g

Lactose 50,00 g

Weizenstärke 73,00 g Kolloidale Kieselsäure 13,00 g Magnesiumstearat 2,00 g

Talk 12,00 g

Wasser q.s.

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Das N- (2-Fluorophenyl) -2-oxo-2 ,3-dihydro-3-benzo [b Jthiophenc.arboxamid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizens tiirke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 nun Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstarke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.

In analoger Weise können Tabletten enthaltend jeweils 0,1 g der Übrigen in den Beispiel 1- genannten N-Phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamide, insbesondere des

N-(4-Aethoxyphenyl)-5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides,

N-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamides,

N-(2,4-Difluorphenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo[b] thiophen-carboxamides,

N-(3-Fluorphenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides ,

N- (2-Fluor phenyl) -S-chlor^ [b]thophencarboxamides, oder

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HT . · 271358Α

N-(3-Chlorphenyl)-2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-3-benzo[b J thiophen-carboxamides oder dessen Natrium-, Zink- oder Morpholinsalzes hergestellt werden.

Beispiel 16

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben können ausgehend von 5-Carboxy- bzw. 5-Methoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-benzo(b]thiophen N-Phenyl-5-carboxy-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, N-(2-Methylphenyl)-5-carboxy-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, N-(2-Chlorphenyl)-5-carboxy-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid und N-(3-Chlorphenyl)-5-carboxy-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo(b]thiophencarboxamid sowie deren Niederalkylester, vor allem Methylester hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial kann ausgehend von 3-Methyl-4-nitrobenzoesäureäthylester durch Bromierung der Methylgruppe, Umsetzung des erhaltenen 3-Brommethyl-4-nitro-benzoesäureäthylester mit Kaliumcyanid und anschliessend mit Benzylmercaptan zur 3-Cyanomethyl-4-benzylmercapto-benzoesaureathylester, Hydrolyse desselben unter Ringschluss zum 5-Carboxy-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b) thiophen und gewUnschtenfalls Veresterung desselben hergestellt werden.

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Beispiel 17

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben können ausgehend von 6-Chlor-2-benzolbJthiophencarbonsfiurehydrazLd, erhältlich aus dem Methyl- oder Aethylester durch Umsetzung mit Hydrazin, N-(2-Fluorphenyl)-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-b«?nzo IbJthiophen-carboxamid, F. 187-190°, N-Phenyl-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, F. 201-204°, N-(3-Chlorphenyl)-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, F. 212-215° und N-(2-Chlorphenyl)-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo(b]thiophen-carboxamid, F. 169-170° hergestellt werden.

Beispiel 18

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben können ausgehend von 6-Methoxy-2-benzolb)thiophen-carbonsäurehydrazid, erhältlich durch reduktive Enthalogenierung von 3-Chlor-6-methoxy-2-benzo[bjthiophen-carbonsäuremethylester und anschliessende Umsetzung mit Hydrazin, N-Phenyl-2,3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzo(b1thiophen-carboxamid, N-(2-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzolbJthiophencarboxamid, N-(3-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid und N-(2-Fluorphenyl) 2,3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid sowie ausgehend von 5-Nitro-2-benzo[b]thiophen-carbonsäurehydrazid, zu-

sj gänglich aus dem Methylester und Hydrazin, N-Phenyl-2,3-dihydroo

<° 5-nitro-2-oxo-3-benzo[b)thiophencarboxamid, N-(2-Chlorphenyl)-oo

ro 2,3-dihydro-5-nitro-2-oxo-3-benzo(b]thiophen-carboxamid, N-(3- ° Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-nitro-2-oxo-2-benzo[b)thiophen-carbox- £J amid und N-(2-Fluor phenyl)-2,3-dihydro-5-nitro-2-oxo-3-benzo[b1 thiophen-carboxamid hergestellt werden. *

Claims

Patentansprüche: Oxothiaverbindungen der Formel

_Ph _CH _c _N (!)

I N

C=O

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R, einen, Über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest darstellt, und R« Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet,oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base .
2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes -1,2-Phenylen darstellt, X fUr Sauerstoff oder Schwefel steht, R| Niederalkyl, Niederelkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkylniederalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitre substitu-

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iertes Phenyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes, gegebenenfalls Benzo-enthaltendes Mono- oder Diazaaryl mit 6 Ringgliedern im heterocyclischen Teil oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes, gegebenenfalls Benzo-enthaltendes Oxaza- oder Thiazaaryl mit 5 Ringgliedern im heterocyclischen Teil darstellt, und R2 fUr Wasserstoff oder Niederalkyl steht, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.
3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit Atomnummer bis zu 35 oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X fUr Sauerstoff steht, Rj, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, und R2 fUr Wasserstoff oder Niederalkyl steht, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.
4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1,

worin Ph 1,2-Phenylen darstellt, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis

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35 substituiert sein kann, X fUr Sauerstoff steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, und/oder Halogen

mit Atomnummer bis 35 substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, und R^ fUr Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.
5. N-(2-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamidjoder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.
6. N-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.
7. N-(3-Chlorphenyl)-5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b] thiphen-carboxamid, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.
8. N-(2-Fluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, N-(2,4-Difluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, N-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, N-(4-0hlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, N-Phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, N-(2-Thiazolyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-

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benzo[b]thiphencarboxamid, N-(2-Pyridyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, N-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid, N-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophencarboxamid, N-(2-Methylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophencarboxamid, N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid, N-(4-Methylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid, N-(4-Aethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid, N-(4-Bromphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid, N- 3,4- Dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophencarboxamid, N-(2-Methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid , N-(3,4-Dichlorphenyl)-2-OXO-2,3-dihydro-2-benzo-[b]thiophen-carboxamid, N-(4-Aethoxyphenyl)-5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid, N-(2-Fluorphenyl)-5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid.
9. Verfahren zur Herstellung von Oxothiaverbindungen der Formel

X R₁ Ph CH C N (I)

I V

vorin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, X fUr Sauerstoff oder Schwefel steht, R^ einen Über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest darstell und R₂ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls sub·

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stituierten Kohlenwasserstoffres aliphatischen Charakters bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel

PH CH₉

I ² (ID

c—* ο

eine Gruppe der Formel -CC=X)-N(R₁)(R₂) (Ia) einfuhrt, oder dass man eine Verbindung der Formel

Ϊ J₁

Ph CH C K <^VI>

V I \

worin R. fUr eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, oder ein Salz davon ringschliesst, oder dass man in einer Verbindung der Formel

XTf S Λ

Ph CH C XC (VIII)

\ ^ ^R2

worin R eine gegebenenfalls substituierte, hydrolytisch

in die Oxogruppe ÜberfUhrbare Iminogruppe darstellt, R zu Oxo hydrolysiert und gewUnschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz Überfuhrt.

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10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest der Formel Ia in ein Ausgangsmaterial der Formel II einfuhrt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel

C N^ (III)

R \r° ^Ro ^XR2

worin R für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und R₂ die Bedeutung von R« hat, oder worin R und R₂ zusammen eine Bindung bilden, umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III einsetzt, in der X die Oxogruppe bedeutet.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest der Formel Ia in ein Ausgangsmaterial der Formel II einfuhrt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R -C(=X)-R^Ä (IV)₁ worin ^R _o und R unabhängig voneinander fUr eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe stehen, umsetzt und eine als Zwischenprodukt erhaltliche Verbindung der Formel

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I _a

Ph CH - C R₀

mit einem AmIn der Formel R,- HN - R2 (V) behandelt.
13. Verfahren ,nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man auf einer beliebigen Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausfuhrt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet.
14. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 beschriebenen Verbindungen.

15· Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 8 beschriebenen Verbindungen als pharmakologisch wirksame Stoffe.

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