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DE2712031A1 - Pharmazeutische zusammensetzung mit einem gehalt an liposomen - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung mit einem gehalt an liposomen

Info

Publication number
DE2712031A1
DE2712031A1 DE19772712031 DE2712031A DE2712031A1 DE 2712031 A1 DE2712031 A1 DE 2712031A1 DE 19772712031 DE19772712031 DE 19772712031 DE 2712031 A DE2712031 A DE 2712031A DE 2712031 A1 DE2712031 A1 DE 2712031A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
liposomes
composition according
composition
contain
phosphatidylcholine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19772712031
Other languages
English (en)
Inventor
John Thomas Dingle
John Laurie Gordon
Geraint Jones
Clive Graham Knight
John Saunders Lowe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
National Research Development Corp UK
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
National Research Development Corp UK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd, National Research Development Corp UK filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of DE2712031A1 publication Critical patent/DE2712031A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H. Fl N C K E β monchen 5. 1 g ,
DIPL.-ING. H. BOHR M0ii.r.»rOe.31
DIPL.-ING. S. STAEGER F.rnruf: (089Γ246060
DR. rer. nat. R. KNElSSL !"!"T^?TΓ"*""
Tel·«, S23903 claim d
ICI Case Z/PH 28631A
UiFERIAL CHEMICAL INDL1STRIEs LTD. London, Großbritannien
und
NATIONAL RESEARCH DEVELOPiSNT CORPORATION London, Großbritannien
Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt gn Liposomen
Priorität: 19. März 1976
Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung und insbesondere auf eine Formulierung von Stoffen für die Behandlung einer Entzündung an Stellen mit einem Hohlraum, wie z.3. die Entzündung in synovialen Gelenken, wie sie bei rheumatischen Erkrankungen auftritt.
Die Entzündung, die ein Merkmal der rheumatischen Erkrankungen ist, wird klinisch durch die verschiedensten Wirkstoffe behandelt. Jedoch beschränken die ungünstigen Nebenwirkungen dieser
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V.'irkrtof fe oTtmals ihre Verwendung, und zwar insbesondere bei der L^ng/.eiLtherapie, die bei einer chronischen rheumatischen Krkmnkung erforderlich ist. Zwar ist die Behandlung einer Entzündung an Stellen mit einem Hohlraum durch direkte Verabreichung einen aktiven Stoffs in diesen Hohlraum bekannt, es wurcU; jedoch festgestellt, daß der aktive Stoff relativ leicht aus diesem Hohlraum entweicht, wodurch der therapeutische Effekt verringert wird.
In den letzten Jehren bestand ein zunehmendes Interesse für die Verwendung von Liposomen als Träger für Wirkstoffe und Enzyme und auch als immunologische Hilfsstoffe. Liposome sind in der Literatur vielfach beschrieben. Ihre allgemeine Struktur ist allgemein bekannt. Es hsndelt sich um zwiebelartige Strukturen, die eine Reihe von Lipidschichten aufweisen, die voneinander durch ein wäßriges Material getrennt sind, v/obei die äußerste Schicht aus Lipid besteht. Formulierungen mit Liposomträgern werden in allgemeinen intravenös, subkutan oder oral verabreicht. Sie besitzen den Vorteil, daß durch den Einschluß des Wirkstoffs in ein Liposom die Stärke eines physiologischen Effekts beschränkt wird, der durch den Wirkstoff entsteht, bevor er die gewünschte Stelle der Wirkung erreicht.
Gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an Liposomen, die entweder ein antiinflammatorisches Steroid ohne lipophilen Substituenten oder eine nichtsteroide antiinflammatorische Verbindung enthalten, vorgeschlagen, wobei Liposome ausgeschlossen sind, die (a) Eilecithin, Cholesterin und Dicetylphosphat und entweder Cortison, Cortisonacetat, Corticosteron, Cortisol, Cortisolacetat oder Chlorochin enthalten, (b) Eilecithin, Cholesterin und Methotrexat ggf. zusammen mit Dicetylphosphat oder Stearylamin enthalten und (c) Rinderphosphatidylcholin, Cholesterin und Colchicin enthalten.
Durch direkte Verabreichung der erfindungsgemäßen Liposome in einen Hohlraum, in welchem eine Entzündung vorliegt, ist es möglich, eine erhöhte Retention des Mittels an der gewünschten Wirkungsstelle zu bewirken, wodurch ein Vorteil sowohl hin-
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sichtlich der Wirkung gegen die Entzündung als auch hinsichtlich der Beschränkung irgendwelcher Nebeneffekte erzielt wird. Zv/nr findet die vorliegende Erfindung besondere Anwendung bei der Behnndlung von rheumatischen erkrankungen, wobei die Liposome intranrtikulär verabreicht werden, sie ist eber auch bei der Behandlung von Entzündungen an anderen Stellen mit einem Hohlraum anwendbar, wie z.B. bei den Augen, der Lunge, den Hoden und in r>nuchfell.
Erfindungsgemäße Liposome können das antiinflammatorische Mittel entweder in den wäßrigen oder in den Lipidschichten enthalten, Je nach der Natur des Mittels. Insbesondere, wenn ein Teil des Mittels einen lipophilen Charakter und ein anderer einen lipophoben Charakter aufweist, dann können die Moleküle des Mittels auch quer zu den Lipid/Wasser-Grenzflächen liegen oder sich sogar über die äußerste Lipidschicht hinaus erstrecken. Es wird jedoch bevorzugt, daß das antiinflammatorische Mittel einen beträchtlichen Grad von entweder lipophilem oder hydrophilem Charakter aufweist, um die Pesthaltung des Mittels durch das Liposom zu erleichtern.
Die ersten Stufen der Herstellung von Liposomen gemäß der Erfindung folgen zweckmäßig in der Technik beschriebenen Verfahren, d.h., daß die Lipidausgangsmaterialien in einem Lösungsmittel aufgelöst werden, das dann eingedampft wird, worauf die resultierende Lipidschicht in dem gewählten wäßrigen Medium dispergiert wird. Im Gegensatz zur üblichen - raxis wird es jedoch bevorzugt, die so hergestellten Liposome nicht zu beschallen, da hierdurch ihre Größe verringert wird. Die durch ein solches Verfahren hergestellten Liposome besitzen üblicherweise einen Größenbereich. Die erfindungsgemäßen Liposome besitzen vorzugsweise einen Durchmesser von mehr als 100 nm, insbesondere mehr als 250 nm und ganz besonders mehr als 500 nm. Es ist beispielsweise bekannt, daß Liposome mit einem Durchmesser bis zu 5 000 nm leicht phagocytosiert werden können. Es wird deshalb bevorzugt, daß die durch diese Technik hergestellten Liposome fraktioniert v/erden, um im wesentlichen alle diejenigen zu entfernen, die Durchmesser von weniger als 100 nm,
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Λ-
auf;"//eine weniger οίε 2SO nm und ^nnz besonders v/eniger al:; [X)O nm «ufweioen. Die Fraktionierung erfolgt zweckmäßig durch Itolekularsiebchromatografie. Die Größe des Siebs wird entsprechend der gewünschten Liposomgröße ausgewählt.
En k?<nn eine große Reihe von Lipidmaterialien zur Herstellung der Liposome verwendet v/erden, jedoch werden lipide, die nichtimmuno<~en und biologisch abbaubar sind, bevorzugt. Die Eigenschaften des Lipids, beispielsweise seine Fhasenübergangstemperatur, können einen wesentlichen Einfluß auf die Retention und Aufnahme der Liposome im Hohlraum haben, und aus diesem Grunde v/erden die gut definierten synthetischen Lecithine den natürlichen Lecithinen vorgezogen. Beispiele für synthetische Lecithine, die verwendet v/erden können, sind zusammen mit ihrer entsprechenden Phasenübergangstemperatür in der Folge aufgeführt: Di(tetradecanoyl)phosphatidylcholin (230C), Di(hexadecanoyl)phosphatidylcholin (410C) und Di(octadecanoyl)phosphatidylcholin (55°C). Andere synthetische Lecithine, die verv/endet v/erden können, sind ungesättigte synthetische Lecithine, wie z.B. Di(oleyl)phosphatidylcholin und Di(linoleyl)phosphatidylcholin. Bevorzugte synthetische Lecithine sind Di(hexadecanoyl)phosphatidylcholin und Di(octadecanoyl)phosphatidylcholin (letzteres ggf. mit einem ungesättigten Lecithin, so daß das Gemisch eine Phasenübergangstemperatur aufweist, die niedriger als diejenige des erwähnten Octadecanoylderivats liegt, beispielsweise eine Phasenübergangstemperatur im Bereich von 35 bis 45°C). Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Gemisch von Lecithinen und insbesondere ein Gemisch von synthetischen Lecithinen verwendet, welches eine beständige Abgabe des Steroidderivats innerhalb des Hohlraums ergibt. Zusätzlich zu dem hauptsächlichen liposombildenden Lipid oder den hauptsächlichen liposombildenden Lipiden, die üblicherweise Phospholipide sind, können auch andere Lipide mit verwendet werden. Beispielsweise kann Cholesterin verwendet werden, die Struktur der Liposommembran zu modifizieren, damit sie fließfähiger oder härter wird, je nach der Natur des hauptsächlichen liposombildenden Lipids oder der hauptsächlichen liposombildenden Lipide. Eine fakultative dritte Komponente ist
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ORIGINAL INSPECTED
ein Material, das eine negative Ladung beisteuert, wie z.B. Phosphatidinsäure, Dicetylphosphat oder Rinderhirngangliosid, oder ein solches, welches eine positive Ladung beisteuert, wie z.B. Stearylaminacetat.
Es wird darauf hingewiesen, daß die steroiden antiinflammatorischen Mittel, die in den erfindungsgemäßen Liposomen vorliegen, keinen lipophilen Substituenten tragen, obwohl das Mittel selbst aufgrund seiner gesamten chemischen Struktur lipophil sein kann. Geeignete steroide Mittel sind antiinflammatorische Corticosteroide, beispielsweise Corticosteron oder Cortisol (d.h. Hydrocortison oder 17-Hydroxycorticosteron) und Derivate dieser Steroide, einschließlich des Δ -Dehydro-,/ocLer 9-Fluoroderivats, wie z.B. Prednisolon ( <Δ -Dehydrocortisol), Methylprednisolon (6C^-Methyl-,Δ -dehydrocortisol), Paramethason (6<X-Fluoro-16<X-methy!prednisolon) , Fluocinolonacetonid (6<Z,9<l-Difluoro-16tthydroxyprednisolon-16,i7-acetonid), Fludrocortisonacetat (9(X-Fluorocortisol-21-acetat), Triamcinolon (9QE-Fluoro-16Ci-hydroxy-■Δ -dehydrocortisol) und Dexamethason ^QE-Fluoro-ieoL-methyl- Λ -dehydrocortisol). Eine bevorzugte Gruppe besteht aus antiinflammatorischen Corticosteroiden, die einen 11-Hydroxysubstituenten tragen.
Geeignete nicht-steroide antiinflammatorische Mittel sind z.B. Colchicin, Allopurinol und verwandte Alkaloide, Chlorochin und verwandte Antimalariale, Goldsalze, Penicillamin, Radioisotope (für chemische Synovectomie), antiinflammatorische Peptide, immunosuppressive Mittel (z.B. Methotrexat), Chalone, Arylcarbonsäuren (z.B. Salicylate), Fenaminsäuren, Aryl- und Heteroarylalkansäuren (z.B. Ibuprofen, Waproxen und Indomethacin) und enolische Säuren (z.B. Phenylbutazon) sowie Inhibitoren für hydrolytische Enzyme, Inhibitoren für lysosomale Enzymfreigabe und Inhibitoren für den Lipoxygenaseweg von Prostaglandinsynthetase.
+ englisch: phosphatidic acid
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Die erfindungsgemäßen Liposompräparate werden üblicherweise direkt in den Hohlraum, in welchem eine Entzündung vorliegt, verabreicht. Teilchen mit einer Größe von mehr als 250 nm können nicht leicht aus synovialen Gelenken entv/eichen. Die synovial fixierten Kakrophagen können leicht die in das Gelenk eingespritzten Liposome phagocytosieren, so daß der größte Teil des injizierten pharmakologisch aktiven Materials die Zellen erreicht, die es erreichen soll. Dies bedeutet, daß die Dosen von den üblichen 50 mg für z.B. Cortisol auf annähernd 1/1000 dieses Werts verringert werden können (wodurch gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Nebeneffekten verringert wird). Zwar hängt die Dosierung von dem verwendeten modifizierten St eroidderivat ab, jedoch sind Ifengen von nur 1 mg bis hinunter zu 50 pg oder sogar noch weniger oftmals ausreichend. Es wird darauf hingewiesen, daß die Art dieses speziellen Formulierungsverfahrens auch die Verabreichung von Stoffen gestattet, die zu giftig sind, als daß sie durch übliche Verfahren verabreicht werden könnten.
Anwendungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei anderen als rheumatischen Erkrankungen sind die Behandlung durch topisches Aufbringen bei gewissen inflammatorischen Augenerkrankungen, die Aerosolanwendung auf die Lunge bei allergischen und anderen Entzündungen und Hohlrauminjektionen zur Entzündungsbekämpfung in den Hoden und im Bauchfell.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Liposome wurden in einem 250 ml fassenden Bundkolben hergestellt, der sorgfältig mit Chromsäure gereinigt, wiederholt mit destilliertem Wasser und dann mit Methanol und abschließend mit Chloro form gespült worden war. 50 mg Eilecithin, 5»"1 mg Dicetylphosphat und 6,5 mg D»2,6,7(n)-'Hj-Cortisol (1,52 uCi/mg) wurden in insgesamt 5»5 ml Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde dann in den Kolben eingebracht, der wie oben beschrieben vorbereitet worden war. Das Chloroform wurde durch einen trockenen
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Stickstoffgasstrom, der in den Kolben eingeblasen wurde, abgedampft, währenddessen der Kolben und der Inhalt von Hand geschwenkt wurde. 5 ml 5 mM Phosphatpuffer (pH 7,4) wurden dann in den Kolben eingebracht, und der Lipidfilm wurde verteilt, um Liposome zu bilden, indem der Kolben gegen den Vibrationskopf eines Bench-Wirbelmischers gehalten wurde.
Der.Phosphatpuffer bestand aus folgendem:
Dinatrium-hydrogen-orthophosphat-dihydrat 3,22 g Natrium-dihydrogen-orthosphosphat 0,156 g
Destilliertes Wasser auf 2 1
Sofern der pH nicht 7,4 betrug, wurde er mit entweder N Natriumhydroxid oder N Salzsäure auf diesen Wert eingestellt.
Zu diesem Zeitpunkt wurden 50 ul-Duplikatproben der Suspension zur Bestimmung der Radioaktivität durch Szintillationszählung entnommen. Die Liposomsuspension wurde 1 st auf Raumtemperatur gehalten und mit 5 mM Phosphatpuffer (pH 7,4·) auf 20 ml verdünnt. Die verdünnte Suspension wurde in ein Viscosedialyserohr von 25 cm Länge eingeschlossen, und die Suspension wurde gegen 800 ml 5 mM Phosphatpuffer (pH 7 ,4) dialysiert. Das Dialysat wurde durch 800 ml frischen 5 mM Phosphatpuffer (pH 7,4) während der nächsten 45 st 5mal ersetzt, und am Ende dieses Zeitraums wurde die gereinigte Liposomsuspension in ein 25 ml fassendes Ultrazentrifugenrohr überführt. Die Suspension wurde dann 1 st bei 40 000 g ultrazentrifugiert, und der Überstand wurde vom Liposompfropfen entfernt. Der Pfropfen wurde dann wieder in 5 ml 5 mM Phosphatpuffer (pH 7,4) auf einem Wirbelmischer dispergiert. 50 ul-Duplikatproben der fertigen Suspension wurden für Szintillationszählung entnommen, und die Einverleibung des Cortisols in die Liposome wurde aus dem Verhältnis der Radioaktivität der Liposomsuspension vor und nach der Reinigung errechnet. Bei einem typischen Versuch blieben zwischen und 30 ug des Cortisols mit den Liposomen nach der Reinigung verknüpft.
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Reinpiel 2
100 mg Eilecithin, 48,4 mg Cholesterin und 6,7 mg Stearylaminacetat wurden in einen 250 ml fassenden Rundkolben (vorbereitet wie in Beispiel 1) in Form von Chloroformlösungen mit einem gesamten Volumen von 5 nil eingebracht. Das Chloroform wurde langsam durch Schwenken des Kolbens von Hand abgedampft, bis ein gleichförmiger Lipidfilm an der Wandung des Kolbens gebildet war. Die letzten Spuren Chloroform wurden durch Einblasen eines trockenen Stickstoffgasstroms in den Kolben während einiger Minuten entfernt. 3 ml einer Lösung, welche 12 mg H-Piethotrexat-Natrium (spezifische Aktivität 0,67 μθχ/g) in 5 mM Phosphatpuffer (pH 8,5) enthielt, wurden dann in den Kolben eingebracht, und der Film wurde vollständig durch Rühren auf einem Bench-Vibromischer dispergiert, so daß eine milchige Suspension von Liposomen entstand. (Der Phosphatpuffer (pH 8,5) wurde durch Einstellen von 5 mM Phosphatpuffer (pH 7,4; siehe Beispiel 1) auf pH 8,5 mittels N Natriumhydroxid hergestellt.)
50 ul Duplikatproben der Liposomsuspension wurden in 10 ml einer Triton/Toluol-SzintillationslÖsung verteilt, und die Radioaktivität wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler
■χ gemessen. Die Liposome wurden von nicht-eingekapseltem ^H-Methotrexat-Hatrium freigewaschen, indem die Suspension nit 5 mM Phosphatpuffer (pH 8,5) auf 25 ml verdünnt und 60 min bei 275 000 g ultrazentrifugiert wurde. Der klare Überstand wurde entfernt, der Liposompfropfen wurde dann in frischer Pufferlösung (pH 8,5) dispergiert, und das Waschverfahren wurde wiederholt. Der gewaschene Liposompfropfen wurde abschließend mit Phosphatpuffer (pH 8,5) auf 5 ml dispergiert, und die Radioaktivität der Suspension wurde wie oben beschrieben gemessen. Die Einverleibung von ^H-Methotrexat-Natrium in die Liposome wurde aus dem Verhältnis der Aktivität vor und nach dem Waschen errechnet. Sie war 20 % der anfangs zugegebenen Menge.
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Beispiel 5
Negativ geladene Eilecithinliposome, die Methotrexat-Natriun enthielten, wurden durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei jedoch das Stearylaminacetat durch 14,45 mg Dicetylphosphat ersetzt wurde. Die Einverleibung des ^H-Kethotrexat-Natriums in die negativ geladenen Liposome betrug 36 % der anfangs zugegebenen Menge.
Beispiel 4
Ein 25O ml fassender Rundkolben wurde wie in Beispiel 1 vorbereitet. 16,1 mg Eilecithin, 0,95 mg Stearylaminacetat und 1 mg Phenylbutazon wurden in den Kolben als Chloroformlösungen in einem Gesamtvolumen von 2,5 ml eingebracht. Das Chloroform wurde langsam durch Schwenken des Kolbens von Hand abgedampft, wobei ein gleichmäßig gemischter Lipid/Phenylbutazon-Film gebildet wurde. Die letzten Spuren Chloroform wurden durch Einblasen eines trockenen Stickstoffgasstroms in den Kolben entfernt. 5 ml 5 mN Phosphatpuffer (pH 7»4) wurden dann in den Kolben eingebracht, und der Lipidfilm wurde zur Bildung der Liposome mit Hilfe eines Bench-Wirbelmischers dispergiert. Die Liposome wurden 1 st bei Raumtemperatur gehalten und dann in ein 25 ml fassendes Ultrazentrifugenrohr überführt, mit 5 mM Phosphatpuffer (pH 7,4) auf 25 ml gebracht und 1 st bei 275 000 g ultrazentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem Liposompfropfen entfernt, und der Pfropfen wurde erneut in 25 ml frischem 5 mM Phosphatpuffer (pH 7*4) dispergiert. Die Suspension wurde erneut zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde entfernt, und der Liposompfropfen wurde mit 5 mM Phosphatpuffer (pH 7,4) auf 5 ml gebracht.
Die Konzentration des Phenylbutazone in den Liposomen wurde wie folgt gemessen:
Eine Eichkurve wurde durch folgendes Verfahren gewonnen;
Sechs Lösungen, die verschiedene Konzentrationen an Phenylbutazon zwischen 0 und 10 μg/ml enthielten, wurden jeweils in 4 ml
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Äthanol plus 1 ml Rohliposomen hergestellt (die letzteren Rohliposome wurden mit den gleichen Konzentrationen an Eilecithin und Stearylaminaeetat wie im Test für Phenylbutazonliposome hergestellt, enthielten aber kein Phenylbutazon)» Die optische Dichte einer jeden Lösung bei 265 mu wurde auf einem Unicam SP 8000 Spektralphotometer unter Verwendung von Äthanol als Leerlauf gemessen. Dann wurde eine grafische Darstellung der optischen Dichte gegen die Phenylbutazonkonzentration angefertigt. Es wurde festgestellt, daß sie linear war.
Eine 1 nl-Probe der Testliposomsuspension wurde dann in einem Duplikat zu 4 ml Äthanol zugegeben, und die optischen Dichten der resultierenden Lösungen wurden gemessen. Die Konzentration an Phenylbutazon in den Liposomen wurde dann mit Hilfe der Eichkurve ermittelt. Die Einverleibung des Wirkstoffs in die Liposome wurde aus dem Verhältnis der Phenylbutazonkonzentration vor und nach dem Waschen der Liposome errechnet* Im Falle von positiv geladenen Eilecithinliposomen dieses Beispiels betrug die Menge 17 % der anfänglich zugegebenen Wirkstoffmenge.
Beispiel 5
Ein 250 ml fassender Rundkolben wurde wie in Beispiel 1 vorbereitet. 16,1 mg Eilecithin, 0,95 mg Stearylaminaeetat und 1 mg Indomethacin wurden in den Kolben in Form von Chloroformlösungen bis zu einem Gesamtvolumen von 2,5 ml eingebracht. Das Verfahren der Liposombildung und -waschung war das gleiche wie in Beispiel 4.
Die Konzentration des Indomethacins in den Liposomen nach dem Waschen wurde spektralphotometrisch wie folgt gemessen:
Eine Eichkurve wurde durch das folgende Verfahren gewonnen:
Sechs Lösungen, die verschiedene Konzentrationen an Indomethacin zwischen 0 und 10 ug/ml enthielten, wurden jeweils in einem Gemisch aus 2,4 ml Isopropanol, 0,3 ml 2S Natriumhydroxid und 0,3 ml Rohliposomen hergestellt (die Rohliposome wurden mit den
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gleichen Konzentrationen an Eilecithin und Steirylaminocetat wie im Test für Indomethacinliposome hergestellt, enthielten aber kein Indomethacin). Die optische Dichte einer jeden Lösung bei 280 πιμ wurde dann auf einem Unicam SP 8000-Spektralphotometer unter Verwendung von Isopropanol als Leerlauf gemessen. Eine graphische Darstellung der optischen Dichte gegen die Indomethacinkonzentration wurde dann angefertigt. Es wurde festgestellt, daß sie linear war.
0,3 ml-Duplikatproben dieser Testliposomsuspension wurden jeweils zu 2,4 ml Isopropanol und 0,3 ml 2N Natriumhydroxid zugegeben, und die optischen Dichten der resultierenden Lösungen wurden dann bei 2SO mu gemessen. Die Konzentration an Indomethacin in den Liposomen wurde dann mit Hilfe der Sichkurve ermittelt. Die Einverleibung des Wirkstoffs in die Liposome wurde aus dem Verhältnis der Indomethacinkonzentration vor und nach dem Waschen der Liposome ermittelt. Im Falle der positiv geladenen Eilecithinliposome gemäß diesem Beispiel war diese Menge 54 % der anfangs zugegebenen Wirkstoffmenge.
Beispiel 6
Positiv geladene Di(hexadecanoyl)phosphatidylcholin-Liposome, die Indomethacin enthielten, wurden im wesentlichen wie in Beispiel 5 hergestellt, außer daß das Eilecithin durch 14,9 ng Di(hexadecanoyl)phosphatidylcholin ersetzt wurde und die Liposomherstellungs- und -Waschprozeduren die gleichen wie in Beispiel 4 waren. Der gewaschene Liposompfropfen wurde mit 5 mM Phosphatpuffer (pH 8,5) auf 5 ml gebracht und dispergiert. Die Bestimmung wurde dann im wesentlichen wie iii Beispiel 5 durchgeführt, außer daß 0,3 ml der positiv geladenen rohen Di(hexadecanoyl)phosphatidylcholin-Liposome durch die rohen Eilecithinliposome in den Eichlösungen ersetzt wurden. Die Einverleibung von Indomethacin in die positiv geladenen Di(hexadecanoyl)-phosphatidylcholin-Liposome war bei diesem Beispiel 24 %.
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Claims (1)

1» rh'1T1ITK'/.ο Uo in ehe Zusammensetzung mit einem Gehalt en Lipor.onc-n, dndurch gekennzeichnet, daß sie entweder ein ?ntiinflnnr-ip· torisches Steroid ohne lipophilen Substituenten oder eine nicht-steroioe antiinflammotorisehe Verbindung enthalten, wobei Liposome ausgeschlossen sind, die (a) ülecithin, Cholesterin unc Dicetylphosphst und enT-vreder Cortison, Cortison^cetat, Corticosteron, Cortisol, Cortisol'icetat oder Chlorochin enthalten, (b) Eilecithin, Chole;-terin und Methotrexnt ££± . zus^nmen nit Dicetylphosphat oder otefirylenin enthalten und. (c) Rinderphosphatidylcholin, Cholesterin.und Colchicin enthalten.
2. Fh=Tm=VZeUt is ehe Zusammensetzung mit einem Gehalt en Iiposonen, öadurch fje^ennzeicnnet, daß diese Liposome einen Durchmesser von wenieer als 100 nm aufv;eisen, v/obei diese Liposome entv:eder ein antiinf lanmatorisches Steroid, das keinen lipophilen oubstituenten trä^t, oder eine nicht-steroide antiinflsmmatorische Verbindung enthalten.
?. 7r.s?nrr!enoetzuns nach einen der Ansprüche 1 oder 2, dadurch ftekennzeichnet, daß die Liposome einen Durchmesser von nehr als 250 nm aufweisen.
4-, Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome einen Durchmesser von mehr als 500 nm aufweisen.
y. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome aus ein oder mehreren natürlichen Lecithinen, ggf. zusammen mit ein oder mehreren synthetischen Lecithinen hergestellt sind.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch, gekennzeichnet, daß die Liposome aus ein oder mehreren synthetischen Lecithinen hergestellt sind.
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et^u.ng n;:ch Anspruch ft, dadurch gekennzeichnet, d".i •tv-η synthetische Lecithin aus 71i( tetrf!decano3rl)phosph/itidy3 cholin, Di(hexr!decanoyl)phosph«tidylcholin, Di(octodecanoyl' phosphatidylcholin, Di(oleyl)phosphatidylcholin oder Di(Iinoleyl)phosphatidylcholin besteht.
G. Zui-.rjnmensotaunG nach einen der Ansprüche 5 bis ?, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome aus einem Lecithingemiseh gebildet sind, das so eingestellt ist, daß sich eine beständige Abgabe des Steroidderivats innerhalb eines Hohlraums ergibt.
9. Zusammensetzung nach einen der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome ein I.ipid enthalten, v/elches die Liposommembran fließfähiger oder härter macht, je nach der Natur des hauptsächlichen liposombildenden Lipids oder der hauptsächlichen liposombildenden Lipide.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome ein Material enthalten, das eine negative Ladung liefert.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das raterial, das die negative Ladung liefert, aus Fiiosphatidinsäure, Dicetylphosphat oder Rinderhirngangliosid besteht.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome ein Material enthalten, welches eine positive Ladung liefert.
13· Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Material, welches die positive Ladung liefert, aus Stearylaminacetat besteht.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid ein antiinflammatorisches Corticosteroid ist.
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1f/. /'zusammensetzung nach Anspruch rn-, dadurch gekennzeichnet, daß das Corticosteroid einen 11-Hydroxysubstituenten trägt.
16. Zusammensetzung nach Anspruch I5, dadurch Gekennzeichnet, floß das Corticosteroid aus Corticosteron oder Cortisol oder einem Λ -Dehydro- oder 9-Fluoroderivat davon besteht.
17· Zusammensetzung; nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat aus Prednisolon, lie thy !prednisolon, Parair.ethason, Fluocinolonacetonid, Fludrocortisonacetat, Trio mc inc· lon oder Dexamethason besteht.
16. Zusammensetzung; nach eine:?, der Ansprüche 1 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß die nicht-steroide antiinflammatorische Verbindung aus Colchicin, Allopurinol oder einem verwandten Alkaloid, Chlorochin oder einem verwandten Antiimiarial, einen Coldsalz, Penicillamin, einem Radioisotop, das für die chemische Synovectomie vervendet wird, einem antiinflanmatori.schen Peptid, einem immvjiosuppressiven Mittel, einem Chalon, einer Arylcarbonsäure, einer Fenaminsäure, einer Aryl- oder lieteroarylalkansäure, einer Snolsäure, einem Inhibitor für hydrolytische Enzyme, einem Inhibitor für lysosomale Enzynfreigabe oder einem Inhibitor für den c von Prostaglandinsynthetase besteht.
9· Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht-steroide antiinflammatorische Verbindung aus liethotrexat, einem Salicylat, Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin oder Phenylbutazon besteht.
i» r τ ~ V iu. S. i
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