DE2700216A1 - Ester- und amidderivate von pyrimido eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu chinolin-4(3h)-on- 2-carbonsaeuren sowie diese enthaltende mittel gegen peptische ulcera - Google Patents

Description

Unsere Nr. 20 736 F/La

Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Ester- und Amidderivate von ΡγΓΐιη1αο[1»,5-&3<ϊη1ηο11η-Ί(3Η)-on-2-carbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel gegen peptische Ulcera

Vorliegende Erfindung betrifft Alkylester-und Amidderivate von Pyrimido[i|,5-bjchinolin-¹l(3H)-on-2-carboneäuren und deren Salze sowie derartige Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Mittel gegen peptische Ulcera für die Human- und Veterinärmedizin, welche oral und/oder intraperitoneal verabreicht werden.

Es sind eine Anzahl von Pyrimido[*l,5-b]chinolinen (1,3-Diazoacridinen) bekannt /vgl. J. Chem. Soc, 1927, S.727; J. Hetero. Chem., Bd. 7, S. 99 (1970); J. Am. Chem. Soc, Bd. 78, S. 5108 (1956) und J. Chem. Soc, 19Ί8, S. 552/. Jedoch enthält keine dieser Verbindungen eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat derselben, d.h. ein Ester, Aarid oder Säurechlorid, mit Ausnahme.von 2,4-Dihydroxy-pyrimido-C^tS-bJehinolin-S-carbonsäure, deren Methylester, Amid und Säurechlorid; 1,3-Dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido[4,5-b J-chinolin42,ⁱl-dion-5-carboneäuremethylester sowie 10-Methyl-2,3» *, lO-tetrahydro-pyrimidot¹!, 5-b ]chinolin-2,4-dion-5-carbonsäure und deren Methylester. Es wurde nachgewiesen, daß diese 709830/1015

Verbindungen potentielle Riboflavinantagonisten sind. In J. Am. Chem. Soc, Bd. 78, S. 5IO8 (1956) ist 2-Methylpyrimido£ⁱ»,5-b3chinolin-¹l(3H)-on beschrieben; in 2-Stellung carboxylsubstituierte Derivate sind jedoch nicht bekannt geworden.

Aus der BE-PS 813 571 sind Pyrimido[1,5-b]chinolin-1<3H)-on-2-carbonsäuren, deren Ester und einfache Amide (-CONHp) sowie entsprechende 2-Hydroxamsäuren als Antiallergika bekannt geworden.

Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgenden Alkylester und Amide von PyrimidoC¹!,5-^]ChInOlIn-¹K3H)-ön-2-carbonsäuren sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze bzw. kationischen Salze wirksame Antiulcermittel sind, wenn sie intraperitoneal verabreicht werden. Viele derselben sind auch wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Diese Produkte beschleunigen nicht nur die Heilung derartiger Ulcera sondern sie schützen auch vor der Bildung von Ulcera , und einige erniedrigen auch den Ausstoß an Magensäure bei Menschen und Tieren. Infolgedessen können sie als brauchbare Wirkstoffe gegen Magengeschwüre bezeichnet werden.

Die eine Antiulcerwirkung aufweisenden Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

709830/1015

worin R₀ eine C₁- bis C₁₁-Alkoxygruppe, die Gruppe-NHZ, worin Z ein Wasserstoffatom, eine C_- bis C^-Hydroxyalkyl- oder C₂- bis C^-Aminoalkylgruppe ist; eine C₁- bis C^-Alkylgruppe oder die Gruppe -CaIk)-(O)-W bedeutet, worin (alk) eine C₁- bis C^-Alkylengruppe ist, wobei, wenn η a I ist, Calk) eine C₃- bis C^-Alkylengruppe bedeutet, W eine Pyridyl- oder Imidazolylgruppe oder die Gruppe

ist, bei der X ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Carboxy-, Hydroxy-, C₁- bis C₁.-Alkyl- oder C₁- bis C₁.-Alkoxygruppe bedeutet,und m sowie η O oder 1 bedeuten, wobei, wenn η = 1 ist, m ebenfalls 1 ist;

Y ein Was8erstoffatom, eine Methyl-, Carboxyalkylgruppe mit 1 bis Jj Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder eine Carbalkoxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen jeweils in der Alkyl- und Alkoxygruppe;

R₁ ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₁^-Alkyl- oder Phenylgruppe;

Rp, R, und Rj. jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₁.-Alkyl-, C₁- bis C₁.-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, die Hydroxy-, Benzyloxy-, Benzoyloxy-, eine C₁- bis C^-Alkanoyl- oxy-, die Thiol-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Benzylthio- oder Benzylsulfinylgruppe, wobei nicht mehr als 2 der Substituenten Rp, R, und R₁. verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind und, wenn 2 der Substituenten R₂* R, und Ru verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind, diese Gruppen in nicht benachbarten Stellungen vorliegen; oder R₂ und R, oder R, und R₁. zusammen die Nethylendioxy- oder Xthylendioxygruppe bedeuten, wobei lediglich eines dieser Substituentenpaare die Nethylendioxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen;

709830/1015

sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben und die pharmazeutisch brauchbaren kationischen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen W die Carboxyphenylgruppe oder Y eine Carboxyalkylgruppe bedeuten.

Unter dem Begriff "pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungs· salze" sind Salze mit Mineralaäuren, wie z.B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, oder organischen Säuren zu verstehen, wie z.B. mit Essig-, Propion-, Butter-, Benzoe-, Zitronen-, Malein-, Pumar-, Apfel-, Glycol-, Milch-, Wein-, 2-Hydroxynaphthoe-, Sulfosalicyl- sowie Salicylsäure.

Unter dem Begriff "pharmazeutisch brauchbare kationische Salze" sind solche Salze zu verstehen, wie die Alkalimetallsalze, z.B. das Natrium- und Kaliumsalz, die Erdalkalimetallsalze, wie z.B. das Calcium- und Magnesiumsalz, ferner Aluminiumsalze, Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Basen, beispielsweise Aminsalze wie Salze von Triäthylamin, Tri-n-bütylarain, Piperidin, N-Xthylpiperidin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin und Pyrrolidin.

Verbindungen der obigen Formel, worin Z eine Hydroxyalkyl- oder Aminoalkylgruppe oder die Gruppe -(alk) -(O) -W bedeutet, sind neu.

Verbindungen von besonderem Interesse sind diejenigen, welche am benzoiden Ring bis zu 2 Substituenten aufweisen.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen

(a) bei denen R., Rp, R,, R^ und Y jeweils ein Wasserstoffatom; R_Q die Gruppe -NHZ, wobei Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(alk)_m-(O)_n-W; m und η jeweils 1; und W die Gruppe

709830/1015

bedeuten, wobei X die zuvor genannte Bedeutung besitzt;

(b) bei denen R₁, R~ und Y jeweils ein Wasserstoffatom; R, und R₁. jeweils die Methoxygruppe; R_Q die Gruppe -NHZ, wobei Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(alk) -(0) -W; m und η jeweils 1; und W die Gruppe

bedeuten, wobei X die zuvor genannte Bedeutung besitzt;

(c) bei denen R₁ und R 'jeweils ein Wasserstoffatom; R, und Rj. jeweils die Methoxygruppe; Y eine Carbalkoxyalkylgruppe; und R_Q die Gruppe -NHZ bedeuten, wobei Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(alk) -(0) -W bedeutet; ms 1, η = 0 oder l,und W die Pyridylgruppe darstellen.

Unter den zuvor genannten Untergruppen sind folgende Verbindungen bevorzugt:

diejenigen der Gruppe (a), bei denen X ein Waaserstoffatom

oder die Aminogruppe ist;

diejenigen der Gruppe (b), bei denen X ein Wasserstoffatom

oder die Aminogruppe ist; sowie diejenigen der Gruppe (c), bei denen η = 1 ist.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe , bei denen R_Q eine Alkoxygruppe ist, werden nach den in der BE-PS 813 571 beschriebenen

709830/1015

Verfahren hergestellt. Das bevorzugte dort beschriebene Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel I besteht in nachfolgender Reaktionsfolge:

II

,^N NH Dialkyloxalat

oder "3 ^COR0 -oxamat

Alkoxy)

NHZ)

CONH,

Hierbei wird das entsprechende 2-Nitrobenzaldehydderivat (II) mit einem aktiven Methylennucleophilen, wie e.B. Cyanacetamid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie e.B. absolutem Xthanol, in Qegenwart eines Katalysators (Natriumäthylat, Piperidin) bei etwa 0 bis etwa 50⁰C umgesetzt. Das 4-Cyan-&-(2-nitrophenyl)-acrylamidderivat (III) wird sodann durch eines der verschiedenen Reagentien, wie z.B. Kombinationen aus Netall und Säure (Zihk/HCl, Pe/Essigsflure oder

709830/1015

Zinkstaub/Alkali) oder durch katalytische Hydrierung reduziert. Das reduzierte Produkt cyclisiert spontan, wobei das entsprechende 2-Aminochinolin-3-carboxamid (IV) erhalten wird, welches mit einem Dialkyloxalat oder Alkyloxamat unter Bildung der tricyclischen Verbindung (I-A) umgesetzt wird. Die Alkylierung des Natriumderivats von Verbindungen der Formel I-A mit dem entsprechenden Y-Halogenid führt zu den Esterprodukten der Formel I (R_Q = Alkoxy; Y /H). Es können aber auch Zwischenprodukte der Formel III auf gleiche Weise alkyliert werden, wobei sich ein N-(Y-sub8tituiertes)-a£-Cyanß-(2-nitrophenyl)-acrylamid bildet, welches durch weitere Reüktion nach den dargestellten Verfahrensstufen zu den Verbindungen I, bei denen Y / H ist, führt.

Verbindungen I, bei denen R_Q die Gruppe -NHZ ist, werden zweckmäßigerweise und bevorzugt durch Amidierung mit dem entsprechenden Amin HpNZ aus Verbindungen I hergestellt, bei denen R_Q eine Alkoxygruppe ist. Die Amidierung kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden, beispielsweise durch Kombination der Reaktionsteilnehmer in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Xthanol. In der Regel wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 5O^ bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugt sind Temperaturen von etwa 50 bis 100⁰C. Die Umsetzung ist innerhalb von wenigen Stunden gewöhnlich vollständig, was in erster Linie selbstverständlich von der Art der Reaktionsteilnehmer und der Temperatur abhängt. Das Produkt wird durch Entfernung des Lösungsmittels gewonnen. Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer sollte mindestens 1:1 betragen, da die Verwendung von weniger als einem Moläquivalent Amin pro Mol Ester zu einer unvollständigen Amidierung führt. Das bevorzugte Molverhältnis von Ester zu Amin beträgt etwa

709830/1015

1:2 bis etwa 1:4. Größere Oberschüsse an Amin scheinen keinen Vorteil zu bieten. Dieses Verfahren, die Amidierung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wird bevorzugt, insbesondere wenn das Amin bei der Reaktionstemperatur ein Peststoff oder wenn es nicht leicht zugänglich ist.

Bei einer Modifikation der Amidierung wird der entsprechende Ester I und das entsprechende Amin unverdünnt, d.h. in Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels, umgesetzt. Bei diesem Verfahren wird ein Überschuß an Amin verwendet, welcher nicht nur als Lösungsmittel dient, sondern auch eine maximale Umwandlung des Esters zum Amid gewährleistet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 50 bis 15O°C, wünschenswerterweise bei etwa 75 bis etwa 100°C, bei Atmosphärendruck durchgeführt. Selbstverständlich wird die Umsetzung in einen geschlossenen Gefäß, wie z.B. einer Bombe aus Glas oder rostfreiem Stahl, durchgeführt, wenn das Amin hochflUchtig ist.(wie z.B. Methylamin oder Xthylamin).Das Produkt, wird durch geeignete Mittel, beispielsweise durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, in dem das Produkt unlöslich ist, wie z.B. mit Chloroform, und Filtration gewonnen. Es kann aber auch das überschüssige Amin durch Abdampfen unter vermindertem Druck, durch Extraktion oder andere Mittel entfernt werden, und der Rückstand wird mit Salzsäure behandelt, um das Hydrochlorid des Produktes auszufällen.

Eine weitere Modifikation der Amidierung umfaßt die Umsetzung des entsprechenden Esters mit dem entsprechenden Amin oder dessen Säureanlagerungssalz, wie z.B. dem Hydrochlorid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen bis äquivalenten Menge einer nicht-nucleophilen Base (wie z.B. Natriumhydrid). Geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrahydrofuran und N,N-Dimethy!formamid. Das

709830/1016

Molverhältnis von Ester zunAmin schwankt normalerweise von etwa 1:1 bis etwa 1:4. Das Produkt wird durch herkömmliche Mittel, wie z.B. Abfiltrieren von unlöslichen Stoffen, Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels, gewonnen.

Aus den entsprechenden Y-substituierten Estern I können nach den zuvor beschriebenen Verfahren auch Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R_Q die Gruppe -NHZ ist, und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Derartige Verbindungen können auch durch Alkylierung des entsprechenden Amids der Formel I (R_Q = -NHZ, Y = H) mit dem Y-Halogenid, Y-Tosylat oder Y-Mesylat hergestellt werden. Die Natriumderivate werden leicht erhalten, indem man das entsprechende Amid der Formel I (Y = H) mit einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten nicht-sauren Lösungsmittel, wie z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umsetzt.

Die Verbindungen I, bei denen Rp, R, oder R₁. Benzyloxy-, Benzylthio- oder Methylthiogruppen sind, dienen als Zwischenprodukte für Verbindungen, bei denen R-, R* oder R₁. Hydroxy-, Alkanoyloxy-, Thiol-, Methylsulfinyl- oder Benzylsulfinylgruppen sind. Eine Debenzylierung wird zweckmäßigerweise erreicht, indem man den Benzylather oder Benzylthioäther mit Trifluoreseigsäure oder Schwefelsäure behandelt. Die debenzylierten Produkte werden als Trifluoracetate erhalten. Die Hydroxy- und Thiol-Verbindungen ihrerseits sind Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender Alkanoyloxy- und Benzyloxyderivate, welche durch Acylierung unter Verwendung des entsprechenden Säureanhydrids, wie z.B. Essigsäureanhydrid, erhalten werden. Eine katalytische Menge an p-Toluolsulfoneäure wird im allgemeinen zur Reaktionsbeschleunigung verwendet.

709830/1015

Verbindungen, bei denen einer der Substituenten R₂, R, oder R₁₁ ein Benzylsulfinyl- oder Methylsulfinylrest ist, werden aus den entsprechenden Thioäthern leicht durch Oxidation mit einem entsprechenden Oxidationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxid oder einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Kombinationen der Reste Methylsulfinyl oder Benzylsulfinyl mit Nethylthio und/oder Benzylthio in der gleichen Verbindung werden erhalten, indem man beispielsweise eine Verbindung III, bei der zumindest 2 der Substituenten R-, R, oder Rj. Chloratome sind, mit so viel Natriummethyl- oder Benzylmercaptid umsetzt, daß lediglich ein Chlorsubstituent ersetzt wird. Normalerweise bildet sich selbstverständlich ein Isomerengemisch. Das Monomethyl- oder Benzylderivat wird sodann zum Sulfinylderivat oxidiert, und der festliche Chlorsubstituent bzw. die restlichen Chlorsubstituenten wird bzw. werden auf zuvor beschriebene Weise durch Methylthio- oder Benzylthioreste ersetzt.

Die erforderlichen Aminreagentien (HgNZ), sind, sofern nicht schon in der Literatur beschrieben, nach herkömmlichen Verfahren leicht erhältlich. Beispielsweise sind, wenn HpNZ HpN-CaIk)-O-W ist, wobei alk und W die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, die erforderlichen Amine nach der Williamson-Reaktion herstellbar, indem man das entsprechende Alkanolamin mit dem entsprechenden Reaktionsteilnehmer Cl-W oder Br-W umsetzt. Sie können aber auch durch Umwandlung des entsprechenden Alkancarbonsäureamids (W-O-A-CONHp) sum ent sprechenden Amid W-O-A-CH₂NH₂ durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden. (Bei den vorstehenden 2 Formeln bedeutet A den Alkylteil des Alkancarbonsäureamids.) Die Xtheramide W-O-A-CONH₂ ihrerseits werden nach der Williamson-Reaktion des entsprechenden Chlor-(oder Brom-)-Alkancarbonsäureamids mit dem entsprechenden Phenol oder Alkohol W-OH hergestellt.

709830/1015

Die zuvor beschriebenen Verbindungen sind, worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, wertvolle Antiulcermittel. Sie sind alle nach intraperitonealer Verabreichung wirksam, und viele von ihnen sind ebenfalls nach oraler Verabreichung wirksam. Sie können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher unter Zugrundelegung des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, welche derartige Exzipientien wie Polyvinylpyrrolidon, nicht-flüchtige, feste Polyäthylenglycole ( wie z.B. das Handelsprodukt "Carbowax" der Carbide and Carbon Chemicals Corporation, insbesondere Carbowax 6000), Stärke, Milchzucker oder dergleichen enthalten, oder in Form von Kapseln allein oder im Gemisch mit diesen oder gleichwertigen Exzipientien. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, welche Geschmacksund Färbemittel enthalten, oder können parenteral injiziert werden, d.h. beispielsweise intramuskulär oder subkutan.

Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen Lösung angewandt, welche entweder wässrig sein kann, wie z.B. gelöst in Wasser, isotonischer Dextroselösung, isotonischer Kochsalzlösung oder Ringer¹s-Lösung; oder nicht-wässrig, wie z.B. in Fettölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Mais- oder Sesamöl) sowie anderen nicht-wässrigenVehikeln, welche die therapeutische Wirksamkeit der Zubereitung nicht stören und die in dem angewandten Volumen oder Anteil nicht toxisch sind (wie z.B. Glycerin, Propylenglycol und Sorbit). Ferner können vorteilhafterweise Zusammensetzungen zubereitet werden, welche zur Herstellung von Lösungen an Ort und Stelle, unmittelbar vor Verabreichung geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, wie z.B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin und Sorbit ., Puffer sowie Lokal-

709830/1015

anästhetika und anorganische Salze enthalten, um erwünschte pharmakologische Eigenschaften zu gewährleisten.

Sowohl bei oraler als auch intraperitonealer Verabreichung ist eine Dosierung im Bereich von etwa 100mg bis etwa 700 mg pro Tag wirksam. Der Dosierungsgrad kann, unter sorgfältiger überwachung, aber auch bis zu 3 g pro Tag betragen. Propylenglycol ist ein geeigneter Träger und ein zweckmäßiges Verdünnungsmittel bei intraperitonealer Anwendung. Ein bevorzugtes Exzipiens für eine orale Anwendung ist Carbowax 6000. Zusammensetzungen mit einem Gehalt von etwa 50 bis etwa 90 Gew.-S an Polyvinylpyrrolidon oder Carbowax 6000 sind bei oraler Verabreichung^ besonders wirksam. Höhere oder niedrigere Mengen an Exzipientien können selbstverständlich ebenfalls angewandt werden, sie scheinen jedoch keine Vorteile über die zuvor genannten Mengen zu bieten. Zur intraperitonealen Anwendung werden die Polyvinylpyrrolidon-Pormulierungen in Trägern, wie z.B. Wasser, oder in einer Kochsalzlösung mit einem Gehalt an 1 % Carboxymethylcellulose und 0,1 % Polyoxyäthylenäthern von partiellen Fettsäureestern und Hexitanhydriden, die von Sorbit abgeleitet sind, (Handelsprodukt Tween 80 der Atlas Chemical Industries, Inc.) suspendiert. Die wasserlöslichen Wirkstoffe werden zweckmäßigerweise in wässriger Lösung verabreicht.

Die Wirksamkeit der Verbindungen als Antiulcerwirkstoffe wurde nach dem im folgenden beschriebenen Test mit in der Kälte gehaltenen gestreßten Ratten ermittelt:

An nicht-nüchterne, weibliche Ratten vom Stamm Charles River C-D mit einem Gewicht von 70 bis liO g wurde der Wirkstoff oder der Träger (Kontrolltiere) intraperitoneal oder oral (in Kochsalzlösung mit einem Gehalt an 1 t Carboxymethyl-

709830/1015

cellulose und 0,1 % des zuvor definierten, im Handel erhältlichen Polyoxyäthylenäthers) verabreicht, wonach sie 3 Stunden später mit Äther leicht anäsihesiert und in Rücken^ lage auf einzelne Plexiglasplatten festgebunden wurden. Nach Beendigung der Betäubungswirkung wurden die in ihrer Bewegungsfreiheit gehemmten Tiere horizontal in einen auf 10 bis 12°C gehaltenen Kühlschrank gelegt, und 3 Stunden später durch Halswirbelbruch getötet. Es wurde der Bauch jeder Ratte geöffnet, der Pylorus abgeklemmt, der Nagen über einen oral eingeführten Schlauch mit Kochsalz aufgefüllt, die Speiseröhre abgeklemmt, und der Magen herausgeschnitten. Die Mägen wurden dann zur Härtung der äußeren Schichten und zur Erleichterung der Prüfung etwa 30 Sekunden in eine 0,$ Zige PormaldehydlÖBung gebracht. Jeder Magen wurde sodann entlang der größeren Krümmung aufgeschnitten, und der Drüsenteil (Hintermagen) wurde hinsichtlich einer Schädigung untersucht. Die Anzahl von Magenerrosionen, ihre Intensität und die Farbe der Mägen wurdenaufgezeichnet. Zum Vergleich der mittleren Anzahl von Magenerrosionen in der Kontrollgruppe mit der mittleren Anzahl von Magenerrosionen in jeder mit Arzneimittel behandelten Qruppe, wurde der Reihensummentest nach Mann,Whitney und Wilcoxon angewandt, um zu ermitteln, ob diese sich statistisch unterschieden (vgl. Dixon u.a., "Introduction to Statistical Analysis", 3. Ausgabe, McQraw-Hill Book Company, New York, 1969, Seite 3¹»¹» - 3*»7).

Die Antiulcerwirksamkeit verschiedener Verbindungen ist im nachfolgenden zusammengestellt:

709830/1015

H	H	H
CHjO	CHjO	H
CHjO	CHjO	H
CHjO	CHjO	H
CHjO	CHjO	H

CMjO QIjO H

QIjO	CHjO	H
CHjO	QIjO	H
CHjO	QIjO	H

CHjO	QtjO	H
CHjO	CHjO	CH2COOH
CHjO	CHjO	CH2COOC2H5
QIjO	QIjO	CHj
CHjO	CHjO	(CH2)3COOC
CH3O	CHjO	CH2COOC2H5
H	H	H ,
CH3O	CHjO	H

^Ro

NH,

NH.

NHCHj

NHC₂H₅

NHCH₂CH₂OH

NH-(2-pyridyl) NHCH₂QI₂-(2-pyridyl)

Π

NH(CH₂)₂-CH-Ql-N-C-NH NHCH₂CIl₂-O-C₆H₅

₂QI₂-O-(2-pyridyl) NHCH₂CH₂-O-C₆H₅ NHCH₂QI₂-O- (2-pyridyl).

NH

OC₂H₅ OC₂H₅

OC₂H₅ OC₂H₅ Verabreichung~ (if)

wirkeam bei am./kg. _

i.p.

i.p. . p.o. p.ο.

i.p. i.p.

i.p. p.o.

i.p. p.o.

i.p. i.p.

i.p.

i.p. i.p.

i.p. . p.o. p.ο.

i.p. . i.p.

i.p. p.o.

i.p. p.o.

i.p. i.p»

p.o. p.o.

32

32 32 10

32 32

32 32

32 32

32 32

(b)

₃₂

(b)

32 32

10

32 32

32 32

32 32

32

100

32

10

Cb) ,(b)

(b)

709830/1015

(a)i.p. = intraperitoneal; p.ο. = oral

(b) - = oral unwirksam bei 32 mg/kg

(c) = oral unwirksam bei 25 mg/kg

(d) = intraperitoneal unwirksam bei 10 mg/kg

Beispiel 1

7,8-Dimethoxypyrimido[^,5-b Jchinolin-fr(3H)-on-2-carboxamid

In ein Gemisch aus 300 mg (9>00 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimido-Cⁱ»,5-b3chinolin-1(3H)-on-2-carbonsäureäthylester u. 75 ml absolutem Äthanol wurde während 15 Minuten wasserfreier Ammoniak einperlen gelassen. Es bildete sich eine klare Lösung, wonach nach wenigen Minuten ein Niederschlag ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Druckbombe (aus Monel) gebracht und in einem Ölbad von 95⁰C über Nacht erwärmt. Die Bombe wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und entleert. Die Bombe wurde mit Äthanol gewaschen und das vereinte Reaktionsgemisch plus Waschäthanol wurde filtriert, wobei das Produkt erhalten wurde. Der Filterkuchen wurde mit Xthanol gewaschen und sodann an der Luft getrocknet. Ausbeute: 260 mg (95 %)I P. = 310⁰C (Zers.).

Beispiel 2

N-(2-Phenoxyäthyl)-7,8-dimethoxypyrimido[1,5-b Jchinolin-Ί(3H)-on-2-carboxamid

Ein Gemisch von 0,987 g (3,00 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimido-[*,5-b]chinolin-¹l(3H)-on-2-carbonsäureäthylester und 1,23 g (9»00 mMol) 2-Phenoxyäthylamin wurde erwärmt und bei 90°C 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Chloroform verdünnt, wobei die ge wünschte Verbindung ausfiel. Sie wurde im Vakuum getrocknet;

709830/1015

Ausbeute: 0,82 g (55 Oi P. ' 267 - 269⁰C Analyse; (für

ber.: gef.:

C %

62,87 62,17

H %

1,79 1,72

N f 13,32 13,10

NMR-Spektrum: (

.TMS

^₃CO₂I

: 3,58 - 1,66 (M,11,CH₂CH₂ und 2-OCH₃ bei 1,23 und 1,31); 6,83. - 7,58 (M,5, Phenyl); 7,76 (BS,2,H₆ und H_g-Aromat); 9*70 (S,1,H -Aromat).

Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das 2-Phenoxyäthylamin durch das entsprechende Amin ersetzt wurde, wurden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(2-Pyridyiathy1)-7,8-dimethoxypyriraido[1,5-b Jchinolin-1(3H)-on-2-carboxamid;

Diese Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Chloroform gereinigt; P. - 261 - 267⁰C; MS (Molekularion) = ΊΟ5;

Analyse: (für C	21H19N	ber.:	3, Ii	C	i	1	H %	N	t
		gef.:		60,	86	1	,86	16	,90
			60,	86		,52	17	,08
		O2D ):			(BD /U
	-TMS		50 ΛΛ	- 1,00 Ii cc		,2,CH2);
NMR-Spektrum: (	CP C

1,00 - 1,55 (M,8,CH₂ und 2-OCH₃) 8,00 - 8,93 (M,1,Pyridinaromat); 9,76 (S, 1,H--Aromat).

709830/1016

N- (2-Pyridy 1) -7,8-dimethoxy pyrimido [l», 5-b Jchinolin-l» (3H) -on-2-carboxamid:

Das Produkt wurde aus Chloroform umkristalliaiert; P.> 3OO°C; MS (Molekularion) = 377;

TMS NMR-Spektrum: ( S _{cp c0 D} ): ^,25 (8,3,OCH₃);

³ * **,37 (S,3,OCH₃);

7,27 - 8,60 (M,6, H₆ und H sowie Pyridinaromaten); 9,73 (S,1,H -Aromat).

N- (3-Amino-2-phenoxy äthyl) -7, e-dimethoxypyrimidoC¹!, 5-b J-chinolin-M(3H)-on-2-carboxamid:

0
ümkrietallisation aus Chlorform führte zum reinen Produkt;

P. - 233 - 236°C; MS (Molekularion) = 1*35; Analyse;, (für C₂₂H₂₁N₅O₅-I^ H₃O)

C % H % N *

ber.: 57.13 5,23 15,Ii

gef.: 57,59 M,86 15,00

TMS NMR-Spektrum: (^_{cp co D} ): 3,66 - M,66 (M,10,CH₂CH₂ und 2-OCH₃

^{3 2} bei 1,25 und M,33);

7,00 - 7,91 (M,6,H₆ und H₉ sowie H-Phenyl-Aromaten); 8,86 (BS,2, -NH₂); 9,73 (S,1,H₅-Aromat).

709830/1015

- *ft -

Beispiel 3

N-Methy1-7,8-dimethoxypyrimido[H,5-b ]chinolin-1(3H)-on-2-carboxamid

Ein Gemisch von 300 mg (0,90 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimido[1,5-l»3-chinolin-¹»(3H)-on-2-carbonsäureäthyle8ter und 75 ml Äthanol, welches mit wasserfreiem Monomethylamin gesättigt war, wurde in einer Bombe aus roetfreiem Stahl 2k Stunden auf 95⁰C erwärmt. Die Bombe mit Inhalt wurde gekühlt, der Inhalt entnommen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 250 mg (Ausbeute: 88 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 33¹I⁰C (Zers.) erhalten wurden;
MS (Molekularion) = 31¹»;

TMS NMR-Spektrum: (6_{cp c0 D}): 3»26 (8,3,N-CH₃);

^{3 2} H,26 (S,3,OCH₃); 4,35 (S,3,OCH₃); 7,80 und 7,83 (2-S,2,H₆ und H₉-Aromat);
9,8 (S,1,H₅-Aromat).

Beispiel *t

N-Äthy1-7,8-dimethoxypyrimido[ή,5-* Jchinolin-Ί(3H)-on-2-carboxamid-hydrochlorid-dihydrat

Eine Bombe aus rostfreiem Stahl wurde mit einem Qemisch von 50 ml wasserfreiem Xthylamin und 1,00g (3,00 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimidoft, 5-*Jchinolin-¹! (3H)-on-2-carboxylat beschickt und 18 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Bombe mit Inhalt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der Inhalt entnommen und mit 10 ffiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Hierbei

709830/1015

27002Ί6

fiel das Hydrochloridsalz aus, welches abfiltriert wurde.

Die Umkristallisation aus Methanol führte zu O,l8Jg (Ausbeute:

18 %) des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 237 - 238⁰C

(Zers.);

MS (Molekularion) = 328; Analyse: (für C₁₆H₁₆N₁₁O₁₁-HCl^H₂O)

C % H*. NI Cl ί

ber.: 47,95 5,28 13,98 8,84

gef.: 48,41 4,79 13,52 8,10

_rTMS NMR-Spektrum: (ο_{βρ CQ ß}): 1,46 (T,3,J = 7Hz, CH₃);

^{3 2} 3,78 (Q,2,J = 7Hz, CH₂); 4,25 (S,3,OCH₃); 4,36 (S,3,OCH₃); 7,80 und 8,03 (2-S,2,H₆ und H_g-Aromat); 9,8 (S,1,H₅-Aromat).

Beispiel 5

N- [2- (2-Pyridy loxy) -äthyl^-carbäthoxymethyW, 8-dimethoxy- pyrimldo[*>,5~* 3chinolin-4(3H)-on-2-carboxamid

Eine Lösung von 0,415 g (1 mMol) 3-Carbäthoxymethyl-7,8-dimethoxypyrimido[4,5-H Jchinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthy1-ester und 0,276 g (2 mMol) 2-(2-Pyridyloxy)-äthylamin in 10ml Chloroform wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Zugabe von Xther bis zur vollständigen Ausfällung kristallisiert. Ausbeute: 0,41 g (8l %); P. = 170 - l80°C; MS (Molekularion) - 507;

709830/1015

Analyse: (für

C %

ber.: 59,16 gef.: 58,58

H %

1,96 5,03

Nl 13,80 IM,19

TM8

_fTM8 NMR-Spektrum: (ö_{cp CQ D}>: 1,53 (T,3,J - 7, CH₃);

³² 416 516 (M123CH

i,l6 - 5,16 (M,12,3-CH₂ und 2-OCH

bei 1,35 und 1,i5);

5,66 (BS,2, -CH₂CO₂-);

7,56 - 8,00 (M,1,Hg₁H₉ und 2-Pyridin-

Aromaten);

8,33 - 8,93 (M,2, 2-Pyridin-Aromaten);'

9,80 (S,1,H₅-Aromat).

Beispiel 6

N-[2-(3-Aminophenoxy)-äthy1]-pyrimido[1,5-b]chinolin-M(3H)- on-2-carboxamid

Nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei jedoch anstelle von 2-(2-Pyridyloxy)-äthylamin das entsprechende Amiη verwendet wurde, wurden folgende Verbindungen erhalten:

N-[2-(2-Aminophenoxy)-äthyI3-pyrimido[M,5-b]chinolin-H(3H)-on-2-carboxamid; diese Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Chloroform gereinigt; P. = 250 - 252°C; MS (Molekularion) = 375;

Analyse: (für ^c ₂o^Hif^N5°3^

	C I	1	H I	N	I
ber.:	63,99	1	,57	18,	66
gef.:	63,22	.Ί8	18,	81

709830/1015

_fTMS
NMR-Spektrum: (ö_{cp CQ D}): 1,00 - 1,58 (M,1,CH₂);

^{3 2} 7,00 - 9,00 (M,8,Aromaten); 10,11 (S,1,H₅-Aromat).

N- (2-Hydroxyäthyl)-7,8-dimethoxypyrimido[1,5-H jchinolin-1 (3H)-on-2-carboxamid*H₂NCH₂CH₂0H-H₂O

Diese Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Chloroform gereinigt; P. = 311 - 313°C;

TMS
NMR-Spektrum: (^_{cp CQ D}): 3,36 - 1,13 (M,11,Methylengruppen

^{3 2} und 2-OCH₃ bei 1,25 und 1,36); 7,80 (S,2,Hg und Hq-Aromaten); 9,76 (S,1,H₅-Aromat);

Analyse; (für C₁₆H₁₆N₁₁O₅^H₂₂₂₂

C % H % Ni

ber.: 51,05 5,95 l6,5i

gef.: 51,61 5,15 15,61

1.

Das Äthanolamin wurde durch Behandeln des Produktes mit einer äquimolaren Menge verdünnter Salzsäure entfernt.

N-[2-(2-Pyridyloxy)-flthyl]-pyrimido[1,5-ri3chinolin-1( 3H)-on-

2-carboxamid;

diese Verbindung wurde aus Chloroform umkristallisiert; F. =

270 - 273°C;

_f TMS
NMR-Spektrua (O _{cp CQ β}): 1,26 - 5,16 (M,10,2-CH₂ und 2-OCH₃

^{3 2} 1 11)

^{3 2} bei 1,33 und 1,13);

7,56 - 8,00 (M,1,H₆, H₉ und 2-Pyridin-Aromaten); 8,11 - 9,00 (M,2, Pyridin-Aromat); 9,85 (S,1,H₅-Aromat).

709830/1015

Beispiel 7

N-[2-(4-oder 5 -ImidazolyD-äthylJ^ie-dimethoxypyrimido- L 4,5-b ]chinolin-4(3H)-on-2-carboxamid

Ein Gemisch von 2,0 g (11 mMol) Histamindihydrochlorid, 1,64 g (5 mMol) 7,8-Dimethoxypyrimido[4,5-*]chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter trockenem Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde zuerst mit Chloroform und sodann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 80°C wurden 0,964 g des gewünschten Produkts (Ausbeute: 17 %) vom Schmelzpunkt 268 - 271°C erhalten;

Analyse; (für ^ciq^Hi8^N6°4^

C % H % N Ϊ

ber.: 55,33 4,88 20,37

gef.: 55,46 4,62 19,58

TMS NMR-Spektrum: (ö„-, _{nn n}): 3,16 - 3,66 (M,2,Methylen);

³ 3,83-4,50 (M,CH₂ und 2-OCH, bei 4,28 und 4,38); 7,50 (S,l,5-Imidazol-Aromat); 7,81 (S,2,H₆ und H₉-Aromat); 8,70 (S,l,2-Imidazol-Aromat);

9,76 (S,1,H₅-Aromat).

Beispiel 8

N-(2-Phenoxyäthyl)-3-(carboxymethyl)-7,8-dimethoxypyrimido- [^, 5-li 3chinolin-M (3H) -on-2-carboxamid

Ein Gemisch von 0,319 g (2,3 mMol) Bromessigsäure, 0,22 g (1,6 mMol; 50 Xig) Natriumhydrid, 1,0 g 1

709830/1015

(2,2 mMol) N-(2-Phenoxyäthyl)-7,8-dimethoxypyrimido[4,5-*3-chinolin-4(3H)-on-2-carboxamid und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,476 g (Ausbeute: 43 %) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 310 bis 315°C erhalten wurden;

Analyse:

	C	%	4	H %	11	N %
ber. :	59,	13	4	,75	12	.«9
gef.:	58,	64	,26	,09

_fTMS NMR-Spektrum: (d_{cp co D})

^{3 2}

3,83-4,58 (M,12,2-CH₃, 2-OCH₃ bei 4,23 und 4,31 und -NCH₂CO₂-methylen bei 4,53);

6,83 - 7,55 (M,5,Phenyl-Aromaten);

7,75 (BS,-2,H₆ und H_g-Aromat); 9,70(S,1,H₅-Aromat).

Beispiel 9

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 (bei Ammoniak und flüchtigen

Aminen, wie z.B. CH₅NH₂,)

oder dem Verfahren des Beispiels

2 wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden Pyrimido[4,5-H]chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäurealkylestern und den entsprechenden Aminen H₂NZ hergestellt:

709830/1015

v>

Rl	T) t R2	' H	R3	H	F	RA	H	V	H	Z	CH3
C6H5	H	H	H	H	H	H-C4H9
U	H	H	H	H	U	t-C4H9
H	H	OCH3	Cl	OCH3	H	"-C4H9
H	H	OCH3	H	OCH3	CH3
H	H	H	OCH3	H	1-C3H7
H	OCH3	H	H	OCH3	CH3
H	OCH3	H	H	OCH3	11-C3H7
H	H	OCH3	OCH3	OCH3	C2Hj
H	H	OC2Hj	0-H-C4H,	9 H	C2H5
H	H	OC2Hj	OC7H7	H	CH3
H	H	OC2H5	OC7H7	H	H-C4H9
H	H	OC2H5	OC2H5	H	CH3
H	H	OC2H5	OC2H5	H	1-C4H9
H	H	OC7H7	OCH3	H	CH3
C6H5	H	OCH3	OC7H7	H	CH3
H	H	OC7H7	H	H	C2Hj
H-C4H9	H	-OCH2	CH2O-	H	H-C4Il9
CH3	H	-OCH2	CH2O-	H	C2Hj
H	H	OC7H7	H *	CH3
C6H5	H	F	H	CjHj
H	H	F	H	H-C4H9
H	H	η	H	C2H5
H

709830/1015

V

Cl

R *

H

F

-0-CH2-O-

V

H

m

OC7Il7

ρ I R5

H

Z

CT3

C2H5

H

OCT3

H

H

F

H

H

H

H

Cl

OCT3

H

OCT3

CT3 '

CT3

H

H

OCH3

OCT3

C6H5

H

OH

OCH3

H

C2H5

C6H5

H

OH

H

H

CT3

H-C4H9

H

OCT3

OH

H

H

H

OCT3

OH

H

"-C4H9

CT3

H

OH

H

H

C2H5

H-C4H9

H

H

H

H

CT2CT2OH

H

H

H

H

H

(CT2)40H

H

H

OCT3

OCT3

H

(CT2)2ÜK

C6H5

H

H

H

H

(CT2)2CH(OH)CT3

n"C4H9

H

OCT3

0CH3

H

(QIj)4OH

CT3

H

OC2H5

OC2H5

H

CTjCTjOH

H

H

OCH3

OC7H7

H

CT2CT2OH

H

H

0CH3

OC7Il7

H

CT2CIl(CH3)CT2OH

CT3

H

OC7H7

OCH3

H

(CH2)30H

H

H

-OCT2CHjO-

H

CHjClljOH

CT3

H

-OCHjCTjO-

H

(CTj)4OH

H

H

H

CT2CT4OH

C6H5

H

H

(QIj)5OH

H

H

H

(CHj)3OH

H

H

H

CT3

C6H5

709830/1015

ΛΙ

^R2

n-C₃H.

C₂H₅ ^C6^H5 H H H H H H

^C6^H5 H

^C6^H5 CH₃

OCH.

OCH.

OCH.

Br

Cl

CH,

II

OCH.

Cl

OCH,

-OCHjO- -OCHjO-

-OCHjO-

-OCHjO-

ⁿ~^C3^H7

OCH₃

OCH₃

OCH₃

OC₇H₇

OC₇H₇

OC₇H₇

OCH,

OCH₃

H-C₃H.

OCH₃

OCH₃

OCH₃

OCH₃

OQI₃

OC₇H₇

-OCHjCHjO- -OCH^CH.O-

OCH₃

OCH₃

OCH,

CHjCHjOH CHjCHjOH

QI₂CH(QI₃)CHjOH

CHjQIjOH

(CHj)₃OII

CHjQIjOH

QIjQI(CjH₅)OH

QljCHjOH

(QIj)₄OH

(CHj)₃OH.

CH₂CH(CH₃)OH

QIjCHjNHj

(QIj)₄NHj

(CHj)₃NHj

(QIj)₃NHj

CHjQIjNHj

(QIj)₃NHj

709830/1015

*1	H	R2	H	' R ♦ R3	V	R » R5	H	Z	CCH2)3NH2
H		H	-OCH2O-	OClI3	H	(QL)-NH
H		H	-OCH2O-	OCH3	Cl	&a J £m CH2CH2NH2
CH3	CH3	Cl	H	Cl	(CH )4NH
H	H	Cl	Br	H	QI-CH-NH.
H	H	F	H	H	im L· L· (Qi2)3NH2
H	OC7H7	H	H	H	CII2CH2NIl2
H	H	H-C3H7	H	H	(CTL)4NH2
H	H	C-C4H9	H	H	Ql-QLNH ie ir &
H	H	H	H	H	CH2Ql2NH2
C6H5	H	OC7H7	OC7H7	H	QI2CH2NH2
CH3	H	OH	OQI3	H	(Ql2)3NH2
H	H	OCH3	OH	II	CH-CH-NH.
H	H	OH	H	H	L 4m JL (CH ) NH-
H	H	OH	H	H	Ql2CH2OH
H	H	OH	OCH3	H	QI3
n-CAH9	H '	SCH3	H	H	H-C3H7
H	H	SCH3	H	H	QLCH9OH
C6H5	H	SCH3	H	H	*m mm (CH2)40H
H	H	SCH3	H	H	QI2CH2NH2
H	H	SQI3	H	H	C2H5
C2H5	SQl3	SCH3	H	Ql2CH(CH3)CH2OH
C2H5	SQI3	SCH3	H	(CI12)4NH2
SQI3	SQI

709830/1016

Rl	H	V	H	0 r R3	RA	H	■a t R5	H	Z
H	H	SC7H7	C2H5	H	I C2H5
H	H	SC7H7	SC7H7	H	H-C4H9
CH-	H	H	SC7H7	H	QI3
H	SC7H7	H	H	SC7H7	H-C4H9
C6H5 .	H	H	H	H	C2Hj
i-CH	H	SC7II7	SC7H7	H	QI2CH2OH
H	SC7H7	H	H	SC7H7	(Ql2)^OH
C6H5	H	H	C2H5	H	(QI2) 30H
K	H	SC7H7	SC7H7	H	QIjCHjNHj
H	H	H	H	H	(CHj)4NHj
H	H	SOCH3	SOCH3	H	CH3
H-C4H9 '■	H	SOCH3	H	H	1-C3H7 I
H	H	SOQI3	H	H	H-C3H7
CH3	H	SOC7H7	SOC7H7	H	C2Hj
H	H	H	H	H	t-C4H9
C6H5	H	SOCH3	SOCH3	H	QI2CH2OH
1-C3H7	H	SOCH3	SOC7H7	H	(CH2)40H
H	H	H	C2H5	H	QI2CH2NHj
C6H5	H	SOC7H7	H	H	(QIj)4NHj
H	H	SOC7H7	H	H	(QIj)3NHj
CH3	H	SH	H	H	C2Hj
H	H	SH	C2Hj	H	C2H5
H	SH	SH	H	SH	-C4H9
H	C2H5

709830/10 1B

	V	H	V	H	V	SH	£7,00216	H	CH3
H	H	H	SH	H
CH3	H	SH	H	H	QI2CH2OH
H	H	SH	H	H	(QI2)4OH
H	H	SH	H	H	QI2Ql2NH2
C2H5	H	H	SH	H	(CH2)4NH2
H	H	H	H	H	CH3
CH3	H	H	H	H
CH3	H	H	H	H	H-C4H9
CH3	H	H	H	H	C2H5
	H	OQl3	OCH3	H
Ql3	H	H	H	H	H-C3H7
CH3	H	Cl	H	H	CH3
11-C3H7	CH3 H H H	CH3 H H H	CH3 OC2H5 H OCH3	OCH3 OC2Il5 H H	CH3 37 C2H5
C6H5 C6H5	H	Cl	Cl	H	H-C4H9
C6H5	H	H	H	H	(CH2)3OH
CH3 v	H H	OCH3 CH3	OCH3 Cl	H H	Ql2Ql2OH
C2H5 C6H5	H	H	H	H	CH2QI2-NH2
C6H5	H	H	Ql3	CH3	(QI2)4NH2
C6H5	H	Cl	Cl	H	C2H5
H	H H	SOCH3	Cl Cl	H H	C2H5 C2H5
H H	H H	Cl	SC7H7 SCH3	H H	C2H5
H 11	H	Cl	SOCH3	H	C2H5
H	\ X X X X	SCH3 SC7H7 SC7H7 SH	SOCH3 Cl SQI3	XXXX	C2H5 C2H5 C2H5 C2H5
BBBB

709830/1015

- je -

Beispiel 10

Xthyl-7-acetoxy-8-methoxypyrimidoCⁱ*,5-fc]chinolin-M(3H)-on- 2-(N-äthylcarboxamid)-p-toluolsulfonat

Ein Gemisch von *i ml Essigsäureanhydrid, 157 mg (0,5 mMol) 7-Hydroxy-8-methoxypyrimido[*», 5-* ]chinolin-1 (3H) -on-2-(N-äthylcarboxamid) und 95 mg (0,5 mMol) p-ToluolsulronsSur» wurde 24 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Das Essigsäureanhydrid wurde sodann im Vakuum vom Reaktionsgemisch abgezogen. Der feste Rückstand wurde in warmem Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt. Zu der entfärbten Lösung wurden 4 Volumina Benzol zugegeben; danach wurde die Lösung mit Eis abgekühlt. Die sich ausscheidenden Kristalle wurdeiiabfiltriert und an der Luft getrocknet.

Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls nach diesem Verfahren erhalten, wobei jedoch anstelle von Essigsäureanhydrid das entsprechende Säureanhydrid und die entsprechende Hydroxylverbindung eingesetzt wurde:

709830/1015

	H	R2	H	V	.Ri °B	«-H	OCOc3H7	R5	H	Z	CH3
	H	H	\f		- C-NHZ	0CH3	H	CH3
	C6H5	H	Λ		0	OQI3	H	C2H5
	H	H	1V			H	H	C2II5
Rl	H	H			OCOCTI3	H	QI3
H	OCOC3H		0CH3	H	H	C2H5
II	H		0COCH3	H	H	CH3
H	H		. OCOQL·	OCOC6H5	H	n-C4«9
H	H		OCOH	OCH3	H	CHjCHjOH
H	H		OQI3	OCOC.H- 0 j	H	CHjQI(CH1)CHjOH ·
H	H	7	OCH3	OCOC6H5	H	(CHj)3NHj
H	H		OCOC.H.	OCOC,H_ 0 j	II	(CIIj)6NHj
C6H5	H		H	H	H	C2II5
H-C4H9	H		OCOC6H5	OQI3	H	CH3
C6H5	H		Cl	OCOCH3	H	CH3
CH3	H		OGH3	OCH3	H	(CHj)3NHj
n-C4H9	C2H5		F	H	H	(QIj)4NHj
C6H5	H ,		OCOCH3	OCH3	H	QI2CHjNHj
C6H5	H		OCOC6H5	OCH3	H	Ql-CTI.NH-
CU	H		F	OCOC6H5	H	(CHj)3NH2
Tr H	H		OCOC6H5	H	H	QIjQljNHj
H	H		OCOCH3	OCH3	H	CHjCHjOH
H	H		OCOQI3	H	H	C2H5
		OCOC6H5
		OCH3
		OCOCjH5
		OCOCH3
	OCOCH3

709830/1015

27002Ί6

Beispiel 11

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurden nachfolgende Verbindungen aus entsprechenden Pyrimido[M,5-1>]chinolin-M(3H)-on-2-carbonsäurealkylestern und entsprechenden Aminen HpNZ hergestellt:

^Rl V ^R3 ^RA V

H H H H H CH₂CH₂-O-(A-H₂NCgH₄) C₆H₅ H - H H H CH₂CH₂-O-CgH₅ CHj H H H H (CH₂)₃-O-CgH₅

H H HH H

H H OCH₃ OCH₃ H CH₂Ql₂-O-(A-CH₃CgH₄) HH¹H H H (CH₂) ₃-0-(A-Ii-C₄H₉CgII₄) C₆H₅ HH H H CH₂CH₂-O-(2-QI₃OC₆H₄) H H H OCH₃ H (Ql₂)3-O-(3-C₂H₅CgH₄) H HH H H QI₂CH₂-O-(A-O-C₄H₉OCgH₄) A-C₄H H HH H Ql₂CH₂-O-(2-HOCgH₄)

„HH H H (Ql₂) 3-O-(A-IlOCgU₄)

H H H H H Ql jQlj-O-(A-HOOCCgH₄) C₆H₅ H OCH₃ OCH₃ H (QIj)₄-O-O-HOOCC₆H₄) CgH₅ H OC₇H₇ OCH₃ H CHjQI₂-O-O-H₂NCgH₄) H H OCH₃ OH H QI₂CH₂-O-O-H₂NCgH₄) H H -OCH₂CH₂O- H QI₂QI -0-C₅H₅ Gl H -OCH₂CH₂O- H (CHp₃-O-(A-IlOCgH₄) H -OCH-O- OQI H Ql₂CH₂-O-(2-H₂NCgH₄)

709830/1015

Tt < R₂

^R3

^C6^H5 H

H H H H

H H H H H H H H H

-OCH₂O- -OCH₂O-

OC₇H₇ H

OC₇H₇

CH₃

SC₇H₇

H '■

OCH₃

CH₃

OC₇H₇ H

Cl

Br

OCH₃

SCH₃

SCH₃

SCH₃

SC₇H₇

OCH₃

Cl

OCH₃ OCH₃

OCH₃

OC₇H₇

OC₇H₇

OCH₃

OC₇H₇

SCH₃

C₂H₅

OCH₃

OCH,

OCH. H SCH.

-0-CH₂-O-H

OCH. OH H

-OCH.

Cl

SC₇H₇ QL

OC₇H₇ H H H

H H H H H

Br

SC₇H₇

SC₇H₇

I₃-O-(A-HOOCC₆H₄)

(Cll₂)₄-(2-n-C (CH₂J₃-O-C₆H₅

(CH₂)₃-0-(3-HOC₆H₄) CH₂CH₂-O-(A-CH₃C₆H₄)

₃-o-(3-H₂NC₆H₄)

"^C6^H5

-0-(2-11,NCuH.) 1 Z ο «t

CH „ CH--C^-H₁.

(CH)₂-(A-HOC₆H₄) (ClL). -(3-OT-CH.) CIl₂CH₂-(2-HOOCC₆H₄) Ql₂-(A-H₂NC₆H₄) (Ql₂) ₃-(2-CH₃OC₆H₄)

Ql2C6H5	4
C6H5
A-ILNC1-H ί b	6HA
2-HOCH, 6 A	HA
A-HOOC-C	4
2-Ql3OC6
3-ILNCH t 0

709830/1015

^O '

^R2

P '

^R3

^C6^H5

^C6ⁿ5 H

C₂H₅

11-C₃H₇

^C6^H5 CH₃

OC₇H₇

SOC₇H₇

SOCH₃

H '

OCH₃

OCH₃

OQl₃

Br

SQI₃

OH

SH

SH

OCH₃

SOC₇H₇

SOC₇H₇ .H

H OCH,

OC₇H₇

OCH₃

OC₇H₇

OCH₃

OH

OH

SOCH₃

C₂H₅

OCH₃

OCH,

Cl

SC₇H₇

SCH₃

SOQl₃

SOCH₃

OCH₃

OC₇H₇

OH

OCH,

-OCH₂CH₂O- -0-CH₂-O-Br H Cl Cl SCH,

OCH

OCH. OCH.

SOCH₃

SOC₇H₇

H .

CH₂C₆H₅

Ql₂-(2-C₂H₅OC₆H₄) Ql₂-(A-CH₃C₆H₄) Gi--(3-110OCC-H.)

Z O *»

^C6ⁿ5 2-CH₃OC₆H₄

3-H₂NC₆H₄ CH₂CH₂-O-C₆H₅

CH₂-(A-CH₃C₆H₄)

^C6^H5
2-HOOCC₆H₄

CH₂-(2-C₂H₅C₆H₄) A-CH₃C₆H₄

3-C₂H₅C₆H₄ CH₂-O-HOC₆H₄)

CH₂C₆H₅ ^C6^H5

CH₃

A-HOOCC₆H₄

(Ql₂)₂-(2-lmidazolyl) (Ql₂)₃-(2-lmldazolyl) Cllj-(2-imidazo IyI)

709830/1015

Beispiel 12

Die im folgenden zusammengestellten Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhalten, wobei jedoch der entsprechende Pyrimido[1,5-b]chinolin-i»(3H)-on-2-carbonsäure- ester und die entsprechenden Amine H_?NZ, worin Z die Gruppe

-(alk) -(O) -W war, verwendet wurden: m η

R ' R2 1	Rl 1	O 1	H-H '>- C-NHZ Il
			Il O
V

709830/1015

ν	V	H	R3	H	-OCH2	Br	R · R4	H	B ' R5	H	Z
Λ. H	H	H	-O-CH	OCH,	H	H	(Qy4-O-C6H5
CfcH,	H	H	-O-CH	j SCH3	H	H	(CH2)3-0-(2-pyridyl)
6 5 CH,	H	H	OC7H7	H	H	(CH2)3-O-(4-H2NC6H4)
3 n-CAHQ	H	H	OC7H7	H	H	(CH2)3-O-(2-CH3C6H4)
H	H	OCH,	/ / OC7H7	OCH-	H	(QI2)2-0-(4-imidazolyl)
H	H	F	H	H	H	(CH2)4-0-(2-pyridyl)
C,HC	H	OC H	F	OCII3	H	(CH2)2-0-(2-pyridyl)
6 5 H	H	OCH3	SOQI3	OCH	H	(CH2)2-0-(2-imidazolyl)
H	H	CH3	CH,	H	(CH2)3-O-(4-pyridyi)
CH,	H	Cl	Cl	H	(CH2)4-0-(2-pyridyl)
3 H	H	CH2O-	H	(CH2)3-0-(4-pyridyl)
H	H	2-o-	. H	(CH2)2-0-(4-pyridyl)
H	OCH,	2-o-	H	(CH2)3-0-(2-pyridyl)
H	J H '	H	Br	(Ql2)4-O-(3-pyridyl)
K	H	OCH,	OCH3	(CH2)2-O-(3-pyridyl)
H	H	H	H	(QI2)3-0-(4-pyridyl)
	CH1.	H	H	(CH2)2-0-(2-pyridyl)
6 5 H	2 5 H	H	H	(QI2) 2-O-(3-pyridyl)
H	C2H	H	H	(QI2) 3-0-(4-pyridyl)
n-C,Hq	Z. J H	SC7H7	H	(Ql2)2-0-(2-pyridyl)
H	H	OC7H,	H	(QI2)4-O-(3-pyridyl)
H	H	/ / H	Il	(QI2)2-0-(4-iraidazolyl)
C6H5	(Ql2)2-0-(2-iraidazolyl)

709830/1015

-kv

	P * R2	H	R3	V	H	R5	H	Z
U-C4H9	SOC7H7 SC7H7 . H	SOCH3	H H OC7H7	XXX	(Ql2)2-0-(2-imidazolyl)
XXX	H C2H5 H	II H OCH3	XXO	XXX	(CH2)2-0-(2-pyridyl)" (CH2)2~0-(2-pyridyl) (CH2)3-0-(4-imidazolyl)
H H	SH	OCH3 OH OH	H	H	(QI2)2-0-(2-pyridyl) (CH2)2-0-(4-imidazolyl) (QI2)3~0-(4-pyridyl)
H	H H	H	OCH3 Cl	H H	(CH2)2-O-(2-pyridyl)
H U	H	OCH3 SCH3	Cl	H	(QI2)2-2-pyridyl (QL)--0-(2-pyi idyl)
H	H	SOCH3	SCH3	H	(CH2)2-0-(2-pyridyl)
H	H	SOCH3	OCH3	H	(CH2)2-0-(2-pyridyl)
CH3	H	OCH3	H	H	4-pyridyl
H	H ,	SQI3	OCH3	H	3-pyridyl
H	H	OC7H7	CH2O-	H	2-pyridyl
C6H5	H	-OCH2		H	2-pyridyl
H	H	-0-QI	H	H	2-pyridyl
H-C4H9	H	SOQI3	C2H5	H	3-pyridyl
H	H	SC7H7	C2H5	H	2-pyridyl
H	H	SOC7H7	OC7H7	Br	4-imidazolyl
H	OC7H7	OQI3	H	H	4-imidazolyl
C2H5	H	OCH3	H	H	2-imidazolyl
C6H5	H	Ql--(2-imidazolyl)

709830/1015

Rl	H	V	H	R3	H	V	CH2O-	V	H	Z
H	II	-OCH7	SCH.	2-o-	H	(CH2)3-(2-pyridyl)
H	Cl	-O-CH	j SOCH-	H	H	(CH2)2-(A-pyridyl)
H	H	H	SQI-	H	(CH2)4-(2-pyridyl)
H	H	H	SOCH3	H	CH2-(3-pyridyl)
H	SC H.	SC H	H	SC7H7	CH2-(3-pyridyl)
H	/ / SOC7H-	Cl	H	SOC7H7	(ai2)2-(3-pyridyl)
H	7 7 H	Cl	H	H	(CIl2) 2-(3-pyridyl)
H	H	CH-	OC7H7	H	(CH2)2-(A-imidazolyl)
H	H	J OC H7	OH	H	(CH2)2-(2-imidazolyl)
CH-	H	/ / OCH,	CH	H	(Ql2)2-(2-iraidazolyl)
3 H	H	j OCH,	H	II	CH2-(2-imidazolyl)
H	H v	j SCH,	H	H	(CH2)4-O-(2-pyridyl)
H	H	J H	OCH	H	(CH2)3-0-(A-pyridyl)
H	H	H	H	H	(QI2)A-0-(2-pyridyl)
CH,	H	H	H	(QI2)4-O-(3-pyridyl)
3 C6H5	H	H	H	(CH2)3-0-(A-imidazolyl)
(CH2)A-0-(A-imidazolyl)

709 8 30/1015

27002Ί6

Beispiel 13

Aus entsprechenden Aminen und entsprechenden 3-substitut.-Pyrimido['l,5-fc]chinolin-¹l(3H)-on-carboneäurealkylestern wurden nach dem Verfahren des Beispiels 5 nachfolgende Verbindungen erhalten:

709830/1018

■Hfc

Ot

«sr

gCOCM SfCCMX- CMSl- XCM

moo m moio m υ mmmmoo mm moo

OXlOX COXIOOXOXXXXQIXX CO X O O O CMCO CMX CMCOO CMO CM CM CM CM O C CMcMX CMO O

οο ι οουο ι οοοοοοοοο ι ο ο ο ο ο ο

CMpO CMQOOO CMCMQ COOOOO STOOOOO ST ST

CMOO CMQOOO CMCMQ COOOOO STOOOOQ "cM O O *~CM O O O O ^CM *"cM O '"cm O O O O *~CM O O O 8 O

CMS CMCMCMCM

sSBBS

st mi

CM CM ST X ST X ST

Qu ^j £C T^j Τ7*ι ΐχΐ S^ ^O ScJ ^O ^»^

^^ C^ ^M ^^ ^O ^^ ^f ^^ ^y^ t^ ^D ^3 f| \ JjJ PO C^

st m sTO cmcmGcm "co srmcMOx cmo cm cm

O COCOX COCOO COCMCOXX CMXOOXXXÖX CM X X

cöÖo^DDcDÖöSügSc cü^srcMCMtoB^S

ρΓ *- ρΓ ^Kr>

ο ο u C wo

χχοχ,χχχχοχχχχηχχοχχχχηχ w

m rotüffi ι ιλ (^ OSA**^

υοοο ιοιο CMÖX οχοο

OXXXOO CMOXO CMOCMXXOOOSBOOOOX

δ ¹CMO 3

CM X CM CM

co

6ΟΧ er» . _

ο - ^Ä "

O O O st O

r-— r~- ι ||Oi t*>

CO COXXCO I COXO CO COCO

BX r^ r^ X C X r>. XX XX

OOOG 1 MOOU Ör-lCo OXOOOO feX O PQUlMO(LItOOXOOX

CM PH

co

r^

5 O ..... a o x

OS

IO -»

B ro fO CO O

o° x XMxSraxÖxxSas i

709830/101S

• *ι	H	R » R2	R ' R3	SCH3	-OQi2	V	2-°-	R ' R5	H	Z	Y
H	OCH3	-0-CH	SOCH3	SCH3	H	H	(Qi2)3-O-(4-HOOCC6H4)	(CHj)jCOOCH3
C2H5	H	t-C4H9	OH	Cl	H	H	(CH2)2-0-(4-CH3C6H4)	CH2COOC2H5
II	H	SH	OC7H7	QI3	OH	' H	2-CH3OC6H4	CH2COOCH3
H	H	OCH3	OCH3	SCH3	0-n-C4Hg	H	(Qi2)2-O-C6H5	(CH2J3COOC2H5
H	H	OC2H5	H	H	C6H5	(CH2J4COO-H-C4H9
H	H	H	H	H	(CHj)3-0-(4-HjNC6H4)	QI2COO-H-C4H9
C6H5	H	H	H	H	(Qij)j-O-(4-imidazolyl)	CH2COOCjH5
H	H	F	OCH3	H	(CH2)2-0-(2-pyridyl)	QIjCOOCH
H	H	OCH3	OCH3	H	(QI2)2-(4-imidazolyl)	(QIj)jCOO-n-C3H7
H	H	OCH3	OQi3	H	(QIj)j-O-(2-pyridyl)	Qi2COOCH3
CH3	H	OC7H7	QI3	H	(CHj)2-O-(3-pyridyl)
H	H		CH2O-	H	(CH2)4-0-(2-pyridyl)	(QO_C00-n-C.Ho 2'2 4 9
C6H5	H	-OCH2	H	H	(CH2)j-0-(4-pyridyl)	CH2COOCjH5
H-C4H9	H	H	H	(QIj)j-O-(2-pyridyl)	CHjCOOC2H5
n-C4H9	Ή	H	H	(CHj)j-O-(2-pyridyl)	CHjCOOC2H5
H-C4II9	C2H5	H	H	(QIj)2-O-(2-imidazolyl)	CH2COO-H-C3H7
H	C2H5	OCH3	H	(CH2)j-O-(2-imidazolyl)	CH2COO-Ii-C3H7
H	H	CH2O-	H	(CH2) j-(2-pyridyl)	CH2COOC2H5
H	H	SCH3	H	(CHj)3-(2-pyridyl)	(CHj)4COOCH3
H	H	OC7H7	H	JH2-(3-pyridyl)	CH2COO-Ii-C3H7
Ql3	H	CTl3	H	(Qlj)j-(2-imidazolyl)	(CHj)3COOQl3
H	H	H	H	CHj-(2-imidazolyl)	CH2COOC2H5
H	3-pyridyl	Ql2COOCH

O O N>

H	H	OCH3	-0-CH2	OC7H7	* Br
H	H	OCH3		H
H	OC7H7	OCH3	H	H
H	H	F	OCH3	H
C6H5	H	H	H	H
CH-j	H	H	H

4-imidazolyl

2-pyridyl

2-imidazolyl

(CH₂)₄-0-(2-pyridyl)

(CH₂)₄-O-(3-pyridyl)

(CT₂)₃-0-(4-imidazolyl) CH₂COOC₂H₅

CH₂COOC₂H₅

CH₂COOCH₃

(CH₂J₃COOC₂H₅

CH₂COOC₂H₅

(CH₂J₃COOCH₃

V^, 270Q216

Beispiel IM

Nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei die entsprechenden Pyrimido[¹»,5-fc3chinolin-¹<(3H)-one und die entsprechenden Bromalkancarbonsäuren eingesetzt wurden, wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:

ρ ' ρ

709830/1015

•so

"ro

O 333333 333533 333333

8OOO ooo οσο ooo ooo ooo

35 I 3535033015035350330350333!CJOKOS

ο <r ο ο no -το ooo no sr ο co ο ο ■* no ν ο

O <~» O O <^* O ^""» O S-* O O ^^-"* O <^> O '"^ O O ν-χ κ-Ν ο ^~» O O CMOO CMO CMO CMOO CMO CMO CMOO CMCMO CMO CM35 NNS CMfC CM35 CMCMS CMS CMS CMfMSScMS CM

ossososossososossoösos ^ C υ ^ υ ^* ο ^ν^ ο ö'^s'O^'O^v'Oo *' ^^ υ ο

M35 NNS MfC 35

gossososos
^ C υ ^ υ ^* ο ^ν-^ ο

<ri-»S-^^*35-J· «* ο

S >,M3S<f^S 3! N

vO-OüvOSOvD \O ιή

O -HOOvOOO O Ό

2; Mcng;oo!a Z <^ ·Η

CM >,SCMOOCM CM <* e

s»n D.ömsss«ns s«n <r s>i «h

lS IISIIISI IS S vOS^ri

rOvO CMCMvOrOsJ-<r\DCM CMvO VD OvOS»*

v^»u ^^^•t_)"^'^v-'*-'O^-' -J-^^O-ifO lOOvO ^^

Il I I I I I I I I <f SIISO SOOI OO OOOOOOOOS VOOO vOO\ N o\ o> O Ii iiiiiiiivo oiios«nossi CMCM cMcMcncMrOsrcOcMO O COcMO SiS I <T<fcM

/->/-^ «-^/-nx-n^-s^-v^-v^-^^-^Z P")/^^oO VOCMOO/-N

CMCM CMCMCMCM.CMCMCMCMCMmS CMCMOIO¹«-^! I CM

= S COSSSSSSSSSSOSSSC CMCMCWS ÖOSOOOÖOÜOOI vOlOOI IS35I IO

^'v^{J>^^/\^^xv'v/^^v^ro OcM^'^v^fj OOtt ^^

PC

Ä3S33353SS3333SÄSS33S3SS35SOTS35

ro CO co C* Ό Ό co co JS Ό co CO Ό

55 5 'cm 555 5 ο" SSS ,5

SO OSSSOSOOOSOO10OOSS35OOS

CM CM

5 B

ο ο

co ro pc ro ro co ro co PC **Ί

55 o^ S^is^SrHoSSo^ δ

SOOSSSO OOOOOOlOOOWSW OS

CM

O I-

S r^ to co r^ ο S

3SSSSS35SSSS 5sSSOS3SWSOS35

ir» ir» ir» sr sr

SSfOros Oro OfO

vO vo S 33 ^D I 33 I SS

33S0S0Dsb0SS3J33SS CÖS3S3! 0033

709830/1015

Rl

H

H

V

R ' R3

SQI3

SOCH3

R ' R5

H

Z

Y

(CH2J4COOH

H'

H

'SOCH3

OCH3

OH

H

CH2-(3-pyridyl)

(CHj-COOH

H-C4H9

H

Cl

OCH3

H

H

(CH2)2-(2-imidazolyI)

CH2COOH

H

H

SOOT3

OCH3

H

(CH2)2-0-(2-imidazolyl)

CH2COOH

-J

H-C4H9

H

-O-CH. 4

SCH3

H

H

2-pyridyl

(CH2)3C00H

V_J CD

CH3

H

H

OCH3

H

3-pyridyl

(CH2J4COOH

OO co

H

OC

H '

H

H

4-pyridyl

CH2COOH

σ

H

H

7H7

OCH3

H

2-imidazolyl

CH2COOH

O

H

H

H

H

(CH2J4-O-(2-pyridyl)

(CH-J0COOH

cn

CH3

H

H

H

(QI2)4-0-(3-pyridyl)

CH2COOH

w ·

C2H5

H

H

H

(CH2)3-0-(4-imidazolylJ

(CH.J.COOH Z H

(GO4-O- (4-imidazolyl)

Beispiel 15

Die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium-, Triäthylamin-, Tri-n-butylamin-, Piperidin-, Triäthanolarain-, N-Äthylpiperidin-, Pyrrolidin-, Diäthylaminoäthylamin- und N,N¹-Dibenzyläthylendiaminsalze der Verbindungen, welche Carboxylgruppen aufweisen, wurden hergestellt, indem man die zugrundeliegende Verbindung mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden Metallhydroxids, Ammoniak bzw. Amin in Wasser oder in Äthanol umsetzte. Die Salze wurden, wenn sie unlöslich waren, durch Filtration, oder, wenn das Salz löslich war, durch Abdampfen dee Lösungsmittels gewonnen.

Beispiel 16

Die Säureanlagerungssalze der Verbindungen wurden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in Wasser, Methanol oder Xthanol umsetzte. Die Salze wurden, wenn sie unlöslich waren, durch Filtration oder, wenn sie im Lösungsmittel löslich waren, durch Abdampfen des Lösungsmittesl erhalten. Auf diese Weise wurden das Hydrochlorid, Acetat, Propionat, Butyrat, Benzoat, Citrat, Maleat, Furaarat, Lactat, Tartrat, SuIfosalicylat sowie Salicylat hergestellt.

Präparat A 3-Aminophenoxyacetamid

Eine Lösung von 50 Jigem Natriumhydrid (5,76 g, 0,12 Mol), 13.09 g (0,12 Mol) 3-Hydroxyanilin und 11,22 g (0,12 Mol) Chloracetamid wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zur Zersetzung restlichen Natriumhydrids

709830/1015

mit Wasser verdünnt und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Chlorformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Durch Zugabe von Chloroform wurde es zur Kristallisation gebracht Ausbeute: 10,0 g (50 %); P. = 107 - 111°C; MS (Molekularion) = 166;

. TMS
NMR-Spektrum: ( ^ _DMS0__d ): ¹»»31 (S,2,Methylen);

5,06 (bd. S, 2,Amino); 6,03 - 6,38 (M,3,Aromat); 6,78 - 7,13 (M,l,Aromat); 7,38 (bd. S,2, Amid).

Auf gleiche Weise wurden aus entsprechenden Verbindungen W-OH und Chloractamid, Chlorpropionamid bzw. Chlorbutyramid folgende Verbindungen hergestellt:

	3-NIl2	H2N-CO-(CH2) -0-W	W	2-OH	£
W	3-NH2	£	3-OH	2
2-NH2	2	A-OH	3
2-NH2	3	A-OH	1
A-NH2	3	A-OH	2
A-NH2	2	A-COOH	3
H	2	A-COOH	3
H	3	3-C00H	2
H	k	2-COOH	A
A-Ol3	2	2-pyridyl	2
3-CH3	3	2-pyridyl	2
3-CH3	2	2-pyridyl	3
3		A
A

709830/1015

-SV

W	£	W	£
4-H-C4H9	3	3-pyridyl	2
3-C2H5	3	4-pyridyl	3
2-n-C3lI7	4	4-pyridyl	2
2-OCH3	1	3-pyridyl	4
2-OCH3	2	3-OCH3	1
4-OCH3	1	3-OC2H5	2
A-O-H-C4H9	2	4-CH3OC6H4	1
3-H2NC6H4	1	3-C2H5OC6H4	1
3-H2NC6H4	2	4-H-C4H9C6II4	1
2-H2NC6H4	1	2-HOC6H4	1
2-H2NC6H4	2	3-HOC6H4	2
4-H_NC,H, 2 6 4	1	4-HOC5H4	1
H	1	4-HOC6H4	. 2
H	2	4-HOC6H4	3
H	3	4-HOOCC6H4	1
4-CH3C6H4	1	4-HOOCC6H4	2
3-CH3C6H4	3	3-HOOCC6H4	3
3-CH3C6H4	2	2-HOOCC6H4	1
4-H-C4H9C6H4	1	2-pyridyl	1
3-C2H5C6H4	2	2-pyridyl	2
2-H-C3H7C6H4	3	2-pyridyl	3
2-CH3OC6H4	1	3-pyridyl	3
2-CH3OC6H4	2	4-pyridyl	2
4-H-C4II9OC6H4	1	4-pyridyl	1
2-imidazo] yl	1	3-pyridyl	1
4-imidazolyl	1

709830/1015

Präparat B 2-(3~Aminophenoxy)-äthylamin

Ein Gemisch von 10,0 g (0,05 Mol) 3-Aminophenoxyacetamid, 6,8 g (0,18 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml Äther wurde unter trockenem Stickstoff ή Tage unter Rückfluß erwärint. Es wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach zur Zersetzung nicht umgesetzten Hydrids Wasser langsam hinzugegeben wurde. Die ausgefällten Salze wurden abfiltriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Das rohe öl wurde an Silikagel unter Verwendung von 20 % Methanol/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Nach dem Einengen entsprechender Fraktionen wurden M,83 g (Ausbeute: 53 %) des gewünschten Produkts als öl erhalten; dieses wurde ohne weitere Reinigung weiter verwendet.

Auf gleiche Weise wurden die restlichen Amide des Präp^ats A in die entsprechenden Amine übergeführt.

Präparat C 2-(2-Pyridyloxy)-äthylamin

Ein Gemisch von 6,1 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthylamin und 50 Xigem Natriumhydrid (4,8 g , 0,1 Mol) sowie 50 ml Dioxan wurde Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde mit 11,36 g (0,1 Mol) 2-Chlorpyridin versetzt und sodann 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach es mit 35 ml Wasser verdünnt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde

7098 30/1015

über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, welches ±u Vakuum destilliert wurde. Ausbeute:
11.5 g (83 *); Kp. = 70 - 72°C bei 0,6 Torr;

NMR-Spektrum: (6

TMS

³ * *»,90 (T,2,J =

7,*3 - 7,83 (M,2,Pyridin-Aromat); 8,26 - 8,80 (M,2,Pyridin-Aromat).

Auf entsprechende Weise wurden durch Umsetzung entsprechender Chlorpyridine und Bromimidazole mit entsprechenden Hydroxyalky!aminen nachfolgende Verbindungen hergestellt:

	H	W	2N-(alk)-0-W	W
-(alk)-	3-pyridyl	-(alk)-	4-imidazolyl
-(CH2)2-	4-pyrldyl	-(CH2)2-	4-iraidazolyl
-(CH2)2-	2-pyridyl	-(CH2)3-	4-imidazolyl
-(CH2)3-	A-pyridyl	-(CH2),-	2-imidazolyl
-(CH2)3-	2-pyridyl	-(ai2>2-	2-imidazolyl
-(CH2)A-	3-pyridyl	-(CH2),-
-(CH9),-

709830/1015

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   j lj. Alkylester- und Amidderivate von Pyrimido[4,5-l»Jchinolin- ^(3H)-on-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel

   in der Z eine C₃- bis (^-Hydroxyalkyl- oder C₃- bis Aminoalky!gruppe oder die Gruppe

   -(.ik)_a-(o)_n-w

   bedeutet, worin m und η jeweils 0 oder 1 ist, wobei, wenn η = 1, m ebenfalls 1 ist, (alk) eine C₁- bis C^-Alkylengruppe bedeutet, wobei, wenn η = 1 ist, (alk) eine C„- bis Cjj-Alkylengruppe ist, und W eine Pyridyl- oder Imidazolylgruppe oder die Gruppe

   bedeutet, in der X ein Wasserstoffatom, die Amino-, Carboxy-, Hydroxy-, eine C₁.- bis C₁.-Alkyl- oder C₁- bis Cj.-Alkoxygruppe darstellt;

   Y ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder eine Carbalkoxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- und Alkoxygruppe;

   7098 30/1015 original inspected

   R₁ ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C^-Alkyl- oder die Phenylgruppe;

   Rp, R, und Rj. jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C^-Alkylgruppe, C₁- bis C^-Alkoxygruppe, ein Halogenatomi die Hydroxy-, Benzyloxy-, Benzoyloxy-, eine C₁- bis C₁.-Alkanoyloxy-, die Thiol-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Benzylthio- oder Benzylsulfinylgruppe; wobei nicht mehr als 2 der Substituenten R₂, R^ und R₁₄ verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind, und, wenn 2 der Substituenten R-, R, und R₁₁ verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind, diese Gruppen an nicht benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen; oder R₂ und R, oder R, und R₁. zusammen die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bedeuten, wobei lediglich eines dieser Substituentenpaare die Methylendioxy- oder Xthylendioxygruppe darstellt)

   sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben und die pharmazeutisch brauchbaren kationischen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen W die Carboxyphenylgruppe oder Y eine Carboxyalkylgruppe sind.

   2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, Rp, R,, Ru und Y jeweils ein Wasserstoffatom, und

   Z die Gruppe -(alk)-(O) -W bedeuten.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W die Oruppe

   und m sowie η jeweils 1 sind.

   . Verbindungen gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom,und der Rest -(alk)- -CH₂CH₂' sind.

   709830/1011

   5· Verbindung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß X die 3-Aminogruppe und der Rest -(alk)- -CHpCH-- sind.

   6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, Rp und Y jeweils Wasserstoff; R_ und R₁. jeweils eine Alkoxygruppe, und Z die Gruppe -(alk) -(O) -W sind.

   7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß m und η jeweils 1; -(alk)- -CH₂CHp-; R₅ und R^ jeweils die Methoxygruppe, und W die Gruppe JC^r*" sind.

   8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.

   9. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X die 3-Aminogruppe ist.

   10. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß W di« 2-Pyridylgruppe ist.

   11. Verbindung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rj. jeweils die Methoxygruppe; m und η jeweils 1, und -(alk)- -CH₂CH₂- sind.

   12. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R., R₂ und ¥ jeweils ein Wasserstoff atom; R, und R₁, jeweils die Methoxygruppe, und Z die Hydroxyäthylgruppe sind.

   13· Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom; R, und R. jeweils eine Alkoxygruppe; Y eine Carbalkoxyalkylgruppe, und Z

   eine Gruppe -(alk) -(O)-W sind.

   m η

   709830/1015

   14. Verbindungen gemäß Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₁. jeweils die Methoxygruppe; Y die Carbäthoxymethylgruppe; m und η jeweils 1 und W die 2-Pyridylgruppe sind.

   15. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß W die 2-Pyridylgruppe ist.

   16. Oral und/oder intraperitoneal zu verabreichendes Arzneimittel gegen peptische Ulcera, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der Rq eine C₁- bis C^-Alkoxygruppe, die Gruppe -NHZ, worin Z ein Wasserstoffatom, eine C₂- bis C^-Hydroxyalkylgruppe, eine C.- bis C^-Aminoalkylgruppe ist; eine C₁- bis

   C_h-Alkylgruppe oder die Gruppe -(alk) -(O) -W bedeutet, η mn

   in der m und η jeweils O oder 1 ehd ₉ wobei, wenn η * 1, m ebenfalls = 1 ist; (alk) eine C.- bis C^-Alkylengruppe ist, wobei, wenn η = 1 ist, (alk) eine Cp-* bis C^-Alkylengruppe ist; und W die Pyridyl- oder Imidazolylgruppe oder die Gruppe

   ist, in der X ein Wasserstoffatom, die Amino-, Carboxy-, Hydroxy-, eine C₁- bis C^-Alkyl- oder C₁- bis C^-Alkoxygruppe darstellt;

   709830/1015

   Y ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen sowohl in der Alkyl- als auch Alkoxygruppe; R₁ ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C^-Alkyl- oder die Phenylgruppe; und

   Rp, R, und Rj. jeweils ein Wasserstoff atom, eine C₁- bis C₁J-Alkyl- oder C₁- bis C₁.-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, die Hydroxy-, Benzyloxy-, Benzoyloxy-, eine C₁- bis C^-Alkanoyloxygruppe, die Thiol-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Benzylthio- oder Benzylsulfinylgruppe bedeuten, wobei nicht mehr als 2 der Substituenten Rp, R, und R₁₄ verzweigtkettige Alkyl- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen sind und, wenn 2 der Substituenten Rp, R, und R₁. verzweigtkettige Alkyl- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen sind, diese Gruppen nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen; oder in der

   Rp und R, oder R, und R₁. zusammen genommen eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen, wobei lediglich eines dieser Substituentenpaare die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bedeuten;

   oder an einem-pharmazeutisch brachbaren Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen oder pharmazeutisch brauchbaren kationischen Salz derjenigen Verbindungen, bei denen W die Carboxyphenyl- oder Y eine Carboxyalkylgruppe ist.

   17. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 2.

   18. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 3.

   709830/1015

   19. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch Ί.

   20. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 5.

   21. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 6.

   22. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 7.

   23. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 9.

   2k. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 11.

   25. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 12.

   26. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, bei der R₁, R₂ und Y jeweils ein Wasserstoff atom, R, und Rj, jeweils die Nethoxygruppe und R_Q eine Alkoxygruppe ist.

   27. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, bei der R₁, R₂ und Y jeweils ein Wasserstoff atom, R, und R₁₁ jeweils die Methoxygruppe, und R₀ die Xthoxygruppe ist.

   Für: Pfizer Inc.

   New YorA, JMT., V.St.A.

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

   709830/1015